NO333230B1 - Taxol-forsterkende forbindelser, farmasoytiske preparater omfattende slike samt slike forbindelser i kombinasjon med paclitaxel eller en paclitaxelanalog for behandling av kreft - Google Patents

Taxol-forsterkende forbindelser, farmasoytiske preparater omfattende slike samt slike forbindelser i kombinasjon med paclitaxel eller en paclitaxelanalog for behandling av kreft Download PDF

Info

Publication number
NO333230B1
NO333230B1 NO20040096A NO20040096A NO333230B1 NO 333230 B1 NO333230 B1 NO 333230B1 NO 20040096 A NO20040096 A NO 20040096A NO 20040096 A NO20040096 A NO 20040096A NO 333230 B1 NO333230 B1 NO 333230B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
paclitaxel
methylcyclopropyl
taxol
cancer
Prior art date
Application number
NO20040096A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20040096L (no
Inventor
Mitsunori Ono
Keizo Koya
Shoujun Chen
Lijun Sun
Zhi-Qiang Xia
Noriaki Tatsuta
Yaming Wu
Original Assignee
Synta Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synta Pharmaceuticals Corp filed Critical Synta Pharmaceuticals Corp
Publication of NO20040096L publication Critical patent/NO20040096L/no
Publication of NO333230B1 publication Critical patent/NO333230B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A45—HAND OR TRAVELLING ARTICLES
    • A45D—HAIRDRESSING OR SHAVING EQUIPMENT; EQUIPMENT FOR COSMETICS OR COSMETIC TREATMENTS, e.g. FOR MANICURING OR PEDICURING
    • A45D8/00—Hair-holding devices; Accessories therefor
    • A45D8/004—Hair-holding devices; Accessories therefor with decorative arrangements or form
    • A45D8/006—Interchangeable ornaments attached to hair holding devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/56—Amides of thiocarboxylic acids having nitrogen atoms of thiocarboxamide groups further bound to another hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

En utførelsesform av oppfinnelsen er en forbindelse representert ved strukturformel (I) hvor Y er en kovalent binding av en substituert eller usubstituert rettkjedet hydrokarbylgruppe. I tillegg er Y sammen med begge >C=-grupper hvortil den er bundet en substituert eller usubstituert aromatisk gruppe. Fortrinnsvis er Y en kovalent binding eller - C(RR)-. Ri er en alifatisk gruppe, en substituert alifatisk gruppe, en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe eller en substituert ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe, R-Ruavhengig er -H, en alifatisk gruppe, en substituert alifatisk gruppe, en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe, en substituert ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe, en arylgruppe eller en substituert arylgruppe, eller Ri og Rsammen med karbon- og nitrogenatomene som de er bundet til, og/eller Rog Rsammen med karbon- og nitrogenatomene som de er bundet til, danner en ikke-aromatisk heterocyklisk ring eventuelt kondensert til en aromatisk ring. R-Rer uavhengig -H, en alifatisk gruppe, en substituert alifatisk gruppe, en arylgruppe eller en substituert arylgruppe. R7 og Rer hver uavhengig -H, en alifatisk eller substituert alifatisk gruppe, eller Rer -H, og Rer en substituert eller usubstituert arylgruppe, eller Rog Rsammen er en C-Csubstituert eller usubstituert alkylengruppe. Z er =0 eller =S. Videre er farmasøytiske preparater omfattende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel beskrevet.

Description

TAXOL-FORSTERKENDE FORBINDELSER
BESLEKTETE SØKNADER
Denne søknaden krever prioritet fra U.S. Provisional Application No. 60/304,252, innlevert 10. juli 2001 og U.S. Provisional Application Serial No. 60/361,936, innlevert 6. mars 2002.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Mange nye medikamenter er nå tilgjengelige som vil bli anvendt av
oncologister ved behandling av pasienter med kreft. Ofte er tumorer mer mottagelige for behandling når anti-kreft medikamenter blir administrert i en kombinasjon til pasienten enn når samme medikamenter blir administrert enkeltvis og sekvensielt.
En fordel ved dette er at anti-kreftmidler ofte virker synergistisk fordi tumor-cellene angripes samtidig med midler som har multiple virkningsmåter. Således er det ofte mulig å oppnå raskere reduksjoner i tumorstørrelse ved administrering av disse medikamenter i kombinasjon. En annen fordel ved kombinasjonskjemoterapi er at tumorer mer sannsynlig blir fullstendig utryddet, og det er mindre sannsynlig å
utvikle resistens mot anti-kreft medikamentene som anvendes for å behandle pasienten.
En alvorlig begrensning ved kombinasjonskjemoterapi er at anti-kreftmidler generelt har alvorlige bivirkninger, selv når de blir administrert individuelt. For eksempel forårsaker det velkjente anti-kreftmiddel taxol neutroperi, nevropati,
mucosit, anemi, trombocytopeni, bradycardi, diaré og kvalme. Uheldigvis er toksisiteten til anti-kreftmidler generelt additiv når medikamentene blir administrert i kombinasjon. Som resultat derav blir visse typer av anti-kreft medikamenter generelt ikke kombinert. De samlede toksiske bivirkninger av anti-kreft-medikamentene som blir administrert samtidig kan medføre alvorlige begrensninger på mengdene som kan anvendes i kombinasjon. Ofte er det ikke mulig å anvende nok av kombinasjonsterapien for å oppnå de ønskede synergistiske effekter. Det er derfor et presserende behov for midler som kan øke de ønskelige tumorangreps-egenskapene til anti-kreftmidler uten ytterligere å øke deres uønskede bivirkninger.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Det er nå funnet at visse bis[tio-hydrazid amid]-forbindelser øker betydelig anti-kreftaktiviteten til taxol. For eksempel ble Forbindelse (1) anvendt i kombinasjon med taxol (Paclitaxel) for å behandle tumorer fremkalt hos hårløse mus med den humane brysttumorcellelinje MDA-435. Tumorvolumet var omtrent fem ganger mindre etter 24 dagers behandling hos mus som var blitt administrert 5 mg/kg taxol og 25 mg/kg forbindelse (1) enn hos mus som bare var blitt administrert 5 mg/kg taxol eller hos mus som bare var blitt administrert 50 mg/kg av forbindelse (1) (Eksempel 7). Disse resultater er vist grafisk i Figur 1. Strukturen til forbindelse
(1) er vist nedenfor:
Det er også funnet at disse bis[tio-hydrazid amid]-forbindelser har minimale toksiske bivirkninger. For eksempel viste musen behandlet med taxol og Forbindelse (1) liten om overhodet noe som helst vekttap gjennom behandlingstiden (se Figur 2). Basert på disse resultater er nye forbindelser som øker anti-kreftaktiviteten til taxol, farmasøytiske preparater omfattende disse forbindelser og slike forbindelser for anvendelse som et medikament i kombinasjon med en effektiv mengde av paclitaxel eller en paclitaxelanalog for behandling av et individ med kreft beskrevet her. Én utførelsesform av oppfinnelsen er en forbindelse representert ved den følgende strukturformel: hvor Y' er en kovalent binding eller -CR7R8- eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: a) Ri og R2begge er cyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er-H; b) Ri og R2begge er cyklopropyl; R3og R4begge er etyl; R7og Rg begge er -H; c) Ri og R2begge er cyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7er metyl; Rg er -H; d) Ri og R2begge er 1 -metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; Y' er binding; e) Ri og R2begge er 1 -metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; f) Ri og R2begge er 1 -metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7er metyl og Rg er -H; g) Ri og R2begge er 1 -metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7er etyl og Rg er -H; h) Ri og R2begge er 1 -metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7er n-propyl og Rg er -H; i) Ri og R2begge er 1 -metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er metyl; j) Ri og R2begge er 1 -metylcyklopropyl; R3og R4begge er etyl; R7og Rg begge er -H; k) Ri og R2begge er 1-metylcyklopropyl; R3er metyl og R4er etyl; R7og Rg begge er -H; 1) Ri og R2begge er 2-metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; m) Ri og R2begge er 2-fenylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; n) Ri og R2begge er 1 -fenylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; o) Ri og R2begge er cyklobutyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; p) Ri og R2begge er cyklopentyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; q) Ri og R2begge er cykloheksyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er-H; r) Ri og R2begge er cykloheksyl; R3og R4begge er fenyl; R7og Rg begge er -H;
s) Ri og R2begge er metyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H;
t) Ri og R2begge er metyl; R3og R4begge er r-butyl; R7og Rg begge er -H;
u) Ri og R2begge er metyl; R3og R4begge er fenyl; R7og Rg begge er -H;
v) Ri og R2begge er r-butyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H;
w) Ri og R2er etyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; eller x) Ri og R2begge er w-propyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er
-H.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel og en forbindelse representert ved strukturformelen over. Fortrinnsvis omfatter det farmasøytiske preparatet en effektiv konsentrasjon av forbindelsen.
Enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen er slike forbindelser som beskrevet over for anvendelse som et medikament i kombinasjon med en effektiv mengde av paclitaxel eller en paclitaxelanalog for behandling av et individ med kreft.
De beskrevne forbindelser øker anti-kreftaktiviteten til taxol- og taxol-analoger. I tillegg har disse forbindelser minimale toksiske bivirkninger. Følgelig er det mulig å øke effektiviteten av taxol og analoger derav når de blir anvendt i kombinasjon med de beskrevne forbindelser, selv når de høyeste tolererte doser av taxol blir nådd. Således er det forventet at kombinasjonsterapi med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil gi forbedrete kliniske resultater for pasienter med kreft som behandles med taxol. Ved ko-administrering av de beskrevne forbindelser med taxol er det også mulig å oppnå samme terapeutiske effektivitet som tidligere ble oppnådd med høyere doser av taxol og derved redusere bivirkningene og forbedre livskvaliteten til pasienten.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 er en kurve som viser gjennomsnittstumorvolumet i milliliter over tid (i dager) i hårløse mus behandlet med konstituent (•); Forbindelse (1) (25 mg/kg)
(♦); Paclitaxel (15 mg/kg) (|); eller Forbindelse (1) (25 mg/kg) og Paclitaxel (15
mg/kg) ( ). Tumorene ble dannet fra den humane brysttumorcellelinje MDA-435.
Figur 2 er en kurve som viser prosent vektforandring over tid i hårløse mus behandlet med konstituent (•); Forbindelse (1) (25 mg/kg) (♦); Paclitaxel (15 mg/kg) (J); eller Forbindelse (1) (25 mg/kg) og Paclitaxel (15 mg/kg) ( ). Musen ble som behandles for tumorer dannet fra den humane bryst-tumorcellelinje MDA-435.
Figur 3 er strukturen til taxol (Paclitaxel)
Figur 4 er strukturen til taxotere (Docetaxol)
Figurene 5-25 viser alle strukturen til en taxolanalog.
Figur 26 er strukturen til en polymer omfattende en taxolanaloggruppe som henger fra polymerens grunnkjede. Polymeren er en terpolymer av de tre monomere enheter som er vist.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse representert ved den følgende strukturformel:
hvor Y' er en kovalent binding eller -CR7R8- eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: a) Ri og R2begge er cyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er - H; b) Ri og R2begge er cyklopropyl; R3og R4begge er etyl; R7og Rg begge er -H; c) Ri og R2begge er cyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7er metyl; Rg er - H; d) Ri og R2begge er 1-metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; Y' er binding; e) Ri og R2begge er 1-metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; f) Ri og R2 begge er 1-metylcyklopropyl; R3 og R4 begge er metyl; R7 er metyl og Rg er -H; g) Ri og R2begge er 1-metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7er etyl og Rger-H; h) Ri og R2begge er 1-metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7er n-propyl og R8er -H;
i) Ri og R2 begge er 1-metylcyklopropyl; R3 og R4 begge er metyl; R7 og Rg
begge er metyl;
j) Ri og R2begge er 1 -metylcyklopropyl; R3og R4begge er etyl; R7og Rg begge
er-H;
k) Ri og R2begge er 1 -metylcyklopropyl; R3er metyl og R4er etyl; R7og Rg
begge er -H;
1) Ri og R2 begge er 2-metylcyklopropyl; R3 og R4 begge er metyl; R7 og Rg
begge er -H;
m) Ri og R2begge er 2-fenylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg
begge er -H;
n) Ri og R2begge er 1 -fenylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg
begge er -H;
o) Ri og R2begge er cyklobutyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H;
p) Ri og R2begge er cyklopentyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -
H;
q) Ri og R2begge er cykloheksyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -
H;
r) Ri og R2begge er cykloheksyl; R3og R4begge er fenyl; R7og Rg begge er -H;
s) Ri og R2begge er metyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H;
t) Ri og R2begge er metyl; R3og R4begge er /-butyl; R7og Rg begge er -H;
u) Ri og R2begge er metyl; R3og R4begge er fenyl; R7og Rg begge er -H;
v) Ri og R2begge er f-butyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H;
w) Ri og R2er etyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; eller
x) Ri og R2begge er w-propyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H.
Foretrukket er forbindelsene over med følgende strulturformler:
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel og en forbindelse som definert over.
Oppfinelsen omfatter også preparat for anvendelse ved behandling av kreft, idet preparatet omfatter en effektiv mengde av en forbindelse som definert over, hvor preparatet er for administrering i kombinasjon med en effektiv mengde av paclitaxel eller en paclitaxel analog.
Foretrukket er preparatene over, hvor paclitaxelanalogen er representert ved en struktur vist i hvilken som helst av figurene under, hvor paclitaxelanalogen er kopolymeren av 7V-(2-hydroksypropyl)metakrylamid, metakryloylglycin-2-hydroksypropylamid og [2aR[2a,4p,4p\6p,9a (2R,3S),lip,12a,12a,12a]]-6,12b-diacetoksy-9-[3-benzamido-2-(metakryloyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-leucyl.glycyloksy)-3-fenylpropionyloksy ] -12 -benzoyloksy-4,11 -dihydroksy-4a,8,13,13 -tetrametyl-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodecahydro-1H-7,11 -metanocyklodeca[3,4]benz[ 1,2-b]okset-5-on
Ytterligere foretrukket er preparat som definert over, hvor paclitaxelanalogen er docetaxel.
Oppfinnelsen omfatter også forbindelsene som definert over for anvendelse som et medikament i kombinasjon med en effektiv mengde av paclitaxel eller en paclitaxelanalog for behandling av kreft.
De beskrevne forbindelser er forsterkere av anti-kreft-aktiviteten til taxol og taxol-analoger. En forbindelse forsterker anti-kreft-aktiviteten til taxol eller en taxol-analog når aktiviteten til taxol eller taxol-analogen er større ved administrering i kombinasjon med forbindelsen enn ved administrering alene. Graden av økningen i aktivitet avhenger av mengden av forbindelse som blir administrert. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor anvendes i kombinasjon med taxol eller taxol-analoger for å behandle individer med kreft. Eksempler omfatter kolonkreft, pankreaskreft, melanom, nyrekreft, sarkom, brystkreft, eggstokk-kreft, lungekreft, magekreft, blærekreft og cervikal kreft.
Et "individ" er et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, men kan også være et dyr med behov for veterinærbehandling, f.eks. kjeledyr (f.eks. hunder, katter), gårdsdyr (f.eks. kuer, sauer, griser, hester) og laboratoriedyr (f.eks. rotter, mus, marsvins).
For å oppnå en forbedring av anti-kreft-aktiviteten til taxol og taxol-analoger, blir en effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en effektiv mengde av taxol eller analog av taxol administrert til individet. Med hensyn til taxol eller en analog av taxol er en "effektiv mengde" en mengde hvor anti-kreft- effekter normalt blir oppnådd. Med hensyn til en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er en "effektiv mengde" mengden hvor en større anti-kreft-effekt blir oppnådd når forbindelsen administrert sammen med taxol eller en taxol-analog sammenlignet med når taxol eller taxol-analogen blir administrert alene. Forbindelsen og taxol (eller taxol-analog) kan administreres sammen til individet som del av samme farmasøytiske preparat eller alternativt som separate farmasøytiske preparater. Når de blir administrert som separate farmasøytiske preparater, kan forbindelsen eller foreliggende oppfinnelse og taxol (eller taxol-analog) administreres samtidig eller på forskjellig tider, forutsatt at økningen av effekten av forbindelsen beholdes.
Mengden av forbindelse og taxol (eller taxol-analog) som blir administrert til individet vil avhenge av typen og alvorlighetsgraden av sykdommen eller tilstanden og av individets tilstand, så som generelle helse, alder, kjønn, kroppsvekt og toleranse overfor medikamenter. Den vil også avhenge av graden, alvorligheten og typen av kreft. Fagfolk vil være i stand til å bestemme passende doser avhengig av disse og andre faktorer. Effektive doser for taxol og taxol-analoger er velkjente og varierer typisk fra mellom ca. 1 mg/mm<2>pr. dag og ca. 1000 mg/mm<2>pr. dag, fortrinnsvis mellom ca. 10 mg/mm<2>pr. dag og ca. 500 mg/mm<2>pr. dag. Effektive mengder av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse varierer typisk mellom ca. 1 mg/mm<2>pr. dag og ca. 10 gram/mm<2>pr. dag og fortrinnsvis mellom 10 mg/mm<2>pr. dag og ca. 5 gram/mm<2>.
De beskrevne forbindelser blir administrert ad hvilken som helst egnet vei, omfattende for eksempel oralt i kapsler, suspensjoner eller tabletter eller ved parenteral administrering. Parenteral administrering kan for eksempel omfatte systemisk administrering, så som by intramuskulær, intravenøs, subkutan eller intraperitoneal injeksjon. Forbindelsene kan også administreres oralt (f.eks. dietary), topisk, ved inhalering (f.eks. intrabronkial, intranasal, oral inhalering eller intranesedråper) eller rektalt, avhengig av typen kreft som skal behandles. Oral eller parenteral administrering er foretrukne administreringsmetoder. Egnete administreirngsmetoder for taxol og taxol-analoger er velkjente på området og omfatter parenteral administrering som beskrevet ovenfor for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Egnete administreirngsmetoder for taxol og analoger derav er velkjente og omfatter bl. a. parenteral og oral administrering.
De beskrevne forbindelser kan administreres til individet sammen med en akseptabel farmasøytisk bærer som en del av et farmasøytisk preparat for behandling av kreft. Formulering av forbindelsen som skal administreres vil variere i henhold til administreringsveien som blir valgt (f.eks. løsning, emulsjon, kapsel). Egnete farmasøytiske bærere kan inneholde inerte bestanddeler som ikke interagerer med forbindelsen. Standard farmasøytiske formuleringsteknikker kan anvendes, så som de som er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Egnete farmasøytiske bærere for parenteral administrering omfatter for eksempel sterilt vann, fysiologisk saltvann, bakteriostatisk saltvann (saltvann inneholdende ca. 0,9% mg/ml benzylalkohol), fosfat-bufret saltvann, Hank's løsning og Ringer's-laktat. Metoder for innkapslende preparater (så som i et belegg av hard gelatin eller cyklodekstrasn) er kjente på området (Baker, et al, "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986). Egnede formuleringer for taxol og taxol-analoger er velkjent på området.
De beskrevne forbindelser kan fremstilles i henhold til metoder beskrevet i Eksemplene 1-12 og også i henhold til metoder beskrevet i den samtidig verserende US Provisional Application med tittelen SYNTHESIS OF TAXOL ENHANCERS, U.S. Provisional Application No. 60/304,318, innlevert 10. juli 2001.
Foreliggende oppfinnelse er illustrert ved de følgende eksempler.
EKSEMPLIFISERING
Eksempel 1.
Fremstilling av N- malonvl- bislT^- fenvl- N^ tioacetvDhvdrazidl En blanding av fenylhydrazin (30 ml) og etylmalonat (i xylen (150 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Fellingene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol, hvilket ga N-malonyl-bis(N'-fenylhydrazid) som et hvitt, fast stoff (14 g). Hydrazidet (3,4 g) ble oppslemmet i eddiksyreanhydrid (30 ml) og avkjølt i et isbad. Til dette sattes dråpevis perklorsyre (57% i vann, 3 ml). Reaksjonsblandingen gikk over til klar løsning først og stivnet deretter raskt. Etter henstand ved romtemperatur i 1 time ble eter (50 ml) tilsatt. Den resulterende oppslemningen ble filtrert og vasket med eter (2 x 00 ml), hvilket ga perkloratsaltene som et hvitt, fast stoff (5,7 g). Saltene ble tatt opp i aceton og satt som en oppslemning over 5 min til Na2S (0,6 M i vann, 90 ml) rørt ved romtemperatur. Etter 30 min ble reaksjonen surgjort med HCl(c), hvilket ga en gul oppslemning. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (20 ml) og eter (2x25 ml), hvilket ga N-malonyl-bis[N'-fenyl-N'-(tioacetyl)hydrazid] som et gråhvitt, fast stoff (3,6 g).<J>H NMR (DMSO-d6): 811,5 (m, 2H); 7,5 (m, 10 H); 3,2 (m, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,5 (s, 3H). MS beregnet (400,1); Funnet: 423,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 2.
Fremstilling av tiocykloheksansvre- N- fenylhydrazid
Fenylhydrazin (5,4 g, 50 mmol) ble oppløst i tørt diklormetan (50 ml) i en 250 ml rundkolbe. Di-tert-butyl-dikarbonat (10,9 g, 50 mmol) ble deretter tilsatt under røring ved 0 °C. Den resulterende løsning ble deretter rørt under tilbakeløp i 3 timer. Fjerning av de flyktige komponentene under redusert trykk ga et fargeløst, fast stoff, som ble vasket med heksan og tørket i vakuum. 10 g (utbytte 96%) av produktet ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff, som kan anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning. 2,5 g (12 mmol) av dette materialet ble oppløst i tørt pyridin (5 ml). Cykloheksanekarbonylklorid (2,0 ml, 15 mmol) ble deretter tilsatt langsomt ved 0 °C. Den røde løsningen ble rørt ved 0 °C i en halv time, og den resulterende gule suspensjonen ble rørt ved rt i 3 timer før den ble helt i is-H20 (100 ml). Fellingsproduktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket grundig med H2O. Etter én omkrystallisering fra EtOH/H20 ble 3,63 g (95%) N-fenyl-N-cykloheksyl-N'-ter/-butoksykarbonylhydrazid oppnådd som et hvitt pulver; sm.p. 141-143 °C;<!>H NMR (CDCI3) 5 0,9-2,3 (m, 11H), 1,4 (s, 9H), 6,9 (br, 1H), 7,4 (m, 5H) ppm.
Til en løsning av N-fenyl-N-cykloheksyl-N'-/er/-butoksykarbonylhydrazid (1,1 g, 3,46 mmol) i diklormetan (6 ml) sattes trifluoreddiksyre (6 ml) ved 0 °C. Den resulterende løsning ble rørt ved 0 °C i en halv time. Flyktige komponenter ble deretter fjernet under redusert trykk, hvilket ga en sirup, som gikk over i et fast stoff ved henstand; dette materialet ble kort blandet med kald 2 N NaOH (5 ml) i noen få minutter ved 0 °C. Fast produkt ble deretter oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra heksan, hvilket ga cykloheksansyre-N-fenylhydrazid (0,6 g, 80% utbytte) som et hvitt pulver;<J>H NMR (DMSO-d*) 8 0,8-3,2 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 7,0-7,7 (m, 5H); ESMS beregnet (Ci3Hi8N20): 218,3; funnet: 241,1 (M + Na)<+>.
En blanding av cykloheksansyre-N-fenylhydrazid (0,25 g, 1,15 mmol) og Lawesson's Reagens (0,46 g, 1,15 mmol) i tørt toluen (20 ml) ble rørt under
tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel (5 g) som var forvasket med benzen. Fjerning av benzen ga råproduktet som et fast stoff som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av heksan/EtOAc (4 : 1 volum/volum) som elueringsmiddel. 0,15 g (60%) tiocykloheksansyre N-fenylhydrazid ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff.<J>H NMR (CDC13) 5 0,8-2,4 (m, 11H), 5,65 (br, 1H), 7,1-7,6 (m, 5H); ESMS beregnet (Ci3Hi8N2S): 234,1; funnet: 235,1 (M+H)<+>.
Eksempel 3.
Til en omrørt løsning av cykloheksansyre N-fenylhydrazid (0,1 g, 0,45 mmol) i tørr benzen (5 ml) sattes P2Ss(0,2 g, 0,45 mol). Den resulterende suspensjon ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med benzen (5 ml) og filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel (2 g), vasket med benzen og 2:1 heksan/EtOAc (15 ml hver). Filtratet og vaskevæskene ble samlet og inndampet, hvilket ga et fast stoff. Krystallisert fra heksan for å oppnå mellomproduktet tiocykloheksansyre-N-fenylhydrazid som et gråhvitt, fast stoff;;<J>H NMR (CDCI3) 5 0,8-2,4 (m, 11H), 5,65 (br, 1H), 7,1-7,6 (m, 5H); ESMS beregnet (Ci3Hi8N2S): 234,1; funnet: 235,1 (M+H)<+>.
Eksempel 4.
Cyklopropylbromid (4,8 g, 40 mmol) ble satt til en 50 ml vannfri THF-løsning inneholdende magnesiumpulver (1,1 g, 45 mmol), rørt i 30 min og tilbakeløpskokt i 30 min til. Etter at den var avkjølt, ble den klare reaksjonsløsningen satt til karbondisulfid (4 ml, 67 mmol) ved 0 °C og rørt i 30 min ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble deretter satt til metylhydrazin (8 ml, 150 mmol) ved 0 °C og rørt i 2 timer til. Til denne løsningen sattes vann (40 ml), og det ble ekstrahert med EtOAc (60 ml x 3). Den organiske løsningen ble konsentrert til minimumsvolum og underkastet silikagelkolonnekromatografi (1:1 etylacetat: heksaner; etylacetat), hvilket ga tiocyklopropyl-karboksylsyre-N^metyl hydrazid (2,8 g, 55 %).<J>H NMR (300MHz, CDC13): 5 5,21 (br., 2H), 3,62 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 0,98 (m, 2H). ESMS ber. (C5H10N2S): 130,1; funnet: 131,1 (M+H)<+>. Til hydrazid EtOAc løsningen (2,8 g, 22 mmol, 40 ml) inneholdende TE (2,2 g, 22 mmol) sattes malonylklorid EtOAc løsning (1,6 g, 11 mmol, 4 ml) ved 0 °C, og reaksjonsblandingen ble rørt ved rt i 20 min. 20 ml vann ble tilsatt for å stoppe reaksjonen, og EtOAc-sjiktet ble kontinuerlig vasket to ganger med vann (20 ml x 2). EtOAc-løsningen ble konsentrert til minimumsvolum og underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: 1:1-1:2 heksaner : etylacetat), hvilket ga SBR-11-5685 (2,1 g, utbytte: 60%). (2,1 g, utbytte: 60%).<J>H NMR (300MHz, CDC13): 5 10,01-8,95 (m, 2H), 3,78-3,41(m, 6H), 2,34-0,82 (m, 10H). ESMS ber. (Ci3H2oN402S2): 328,1; funnet: 327 (M-H)<+>. Eksempel 5 - Fremstilling av 2-metylmalonyl-bis(2-amino-2,3-dihydro-isoindol-l-tion)
2-karboksybenzaldehyd (150 mg, 1 mmol) og karbazinsyre (132 mg, 1 mmol) i 40 ml metanol ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Til denne løsningen sattes Pd/C (60 mg, inneholdende 50 % H2O), reaksjonen ble holdt under H2-atmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble avdampet. Det resulterende
residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. (elueringsmiddel: 20% til 50 %, EtOAc i heksaner) for å oppnå 50 mg produkt.<J>H NMR (300MHz, CDC13): 8 8,71-7,45 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), l,61(s, 9H). Det resulterende produkt ble oppløst i CF3COOH (5 ml) og rørt i 30 min. CF3COOH ble inndampet og residuet ble underkastet silikagel-
kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 50% til 0%, heksaner i EtOAc), hvilket ga 2-amino-2,3-dihydro-isoindol-l-on (26 mg) som et hvitt, fast stoff.<J>H NMR (300MHz, CDC13): 5 7,85-7,39 (m, 4H), 4,54 (s, 2H). MS: 149 (M+H). Etter Lawesson's tiolering og DCC-kobling med 2-metylmalonsyre under betingelser beskrevet ovenfor oppnåddes 2-metylmalonyl-bis(2-amino-2,3-dihydro-isoindol-l-tion) som et gult pulver. 'H NMR (CDCI3) 5 10,35 (s, 2H), 8,21-7,51(m, 8H), 5,15(s, 4H), 1,62 (s, 3H); ESMS ber.
(C20H18N4O2S2): 410,09; funnet: 411,1 (M+H).
Eksempel 6. De følgende forbindelser vist nedenfor ble fremstilt ved metodene beskrevet ovenfor. Analytiske data er avgitt for disse forbindelser.
<J>H NMR (DMSO-d6) 8 0,9-l,8m, 22H), 3,1-3,5 (m, 2H), 7,2-7,6 (m, 10H), 11,1 - 11,7 (ms, 2H) ppm; ESMS beregnet (C29H36N402S2):536,3; funnet: 537,3(M-H)<+.>
<J>H NMR (CDCI3): 5 3,6-3,4 (m, 8H), 2,7-2,5 (m, 6H); ESMS ber. for C9H16N402S2: 276,1; funnet: 274,9 (M-H)<+>.
<J>H NMR (CDCI3): 5 2,63 (s, 2H); 2,18 (s, 6H); 1,25 (s, 18H). MS beregnet for Ci5H28N402S2: 360,2; funnet: 383,1 (M+Na)<+>.
H NMR (CDCI3): 5 7,3 (m, 10H); 3,2 (m, 2H); 2,45 (t, J=7,4 Hz, 4H); 2,21 (t, J=7,4 Hz, 4H); 1,90 (m, 8H). MS beregnet for C25H28N4O6S2: 544,15; funnet: 567,2 (M+Na)<+>.
<J>H NMR (CDCI3): 5 7,8-7,4 (br s, 8H), 3,75-3,5 (m, 2H), 3,95-3,8(m, 4H), 2,58 (s, 6H), 1,4 (m, 6H). ESMS ber. for C23H28N4O2S2: 456,2; funnet: 479,2 (M+Na).
<J>H NMR (CDCI3): 5 8,3-8,05 (m, 4H), 7,75 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,1 (br s, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,38 (s, 6H). ESMS ber. for Ci7H18N602S2: 402,1. Funnet: 403,1 (M+H)<+>.
<J>H NMR (CDCI3): 5 7,38 (m, 10 H), 2,40 (s, 6H), 1,5-1,6 (6H); ESMS ber. for C21H24N4O2S2: 564,1; funnet: 565,2 (M+H)<+>.
Metoden var den samme som én anvendt i syntese av 4783, oksalylklorid ble anvendt istedenfor malonyldiklorid.<J>H NMR (300MHz, DMSO): 8 11,95 (s, 2H), 7,48-7,07(m, 10H), 3,52(s, 6H). ESMS ber. (Ci8Hi8N4O2S2):386,09; funnet: 387
(M+H)<+>.
<J>H NMR (300MHz, CDC13): 5 9,66-8,83 (m, 2H), 3,73-3,23(m, 6H), 2,10-1,20 (m, 20H). ESMS ber. (Ci5H28N4O2S2):360,17; funnet: 359 (M-H)<+>.
<J>H NMR (300MHz, CDC13): 8 3,66-3,42(m, 6H), 2,84-2,58(m, 4H), 1,40-1,19(m, 6H). ESMS ber. (CnH2oN402S2):304,10; funnet: 303 (M-H)<+>.
<J>H NMR (300MHz, CDCI3): 5 4,15-3,40(m, 6H), 2,00-1,01(m, 14H). ESMS ber.
(Ci4H22N402S2):342,12; funnet: 341 (M-H)<+>.
<l>H NMR (300MHz, CDC13): 5 3,90-3,18(m, 6H), 2,ll-0,91(m, 10H). ESMS ber.
(Ci2Hi8N402S2):314,09; funnet: 313 (M-H)<+>.
<J>H NMR (300MHz, CDC13): 5 10,08-9,01(m, 2H), 3,68-3,20(m, 6H), 2,59-1,12(m, 16H). ESMS ber. (Ci5H24N402S2):356,13; funnet: 355 (M-H)<+>. lU NMR (300MHz, CDCI3): 5 10,22-9,41(m, 2H), 7,48-7,20(m, 5H), 3,82-3,02(m, 6H), 2,38-0,82(m, 7H). ESMS ber. (Ci6H2oN402S2): 364,10; funnet: 363 (M-H)<+.>
<J>H NMR (300MHz, CDCI3): 5 10,03-9,02(m, 2H), 3,71-3,42(m, 6H), 2,80-0,81(m, 16H). ESMS ber. (Ci3H24N402S2): 332,13; funnet: 331 (M-H)<+>.
<J>H NMR (300MHz, CDC13): 5 3,78-3,08(m, 6H), l,90-0,81(m, 18H). ESMS ber.
(Ci5H24N402S2): 356,13; funnet: 355 (M-H)<+>.
<J>H NMR (300MHz, CDCI3): 5 10,00-8,79(m, 2H), 3,65-3,07(m, 6H), 2,79-l,08(m, 24H). ESMS ber. (C19H32N4O2S2): 412,20; funnet: 411 (M-H)<+>.
<J>H NMR (300MHz, CDC13): 5 9,79(br, 2H), 3,79-3,41(m, 6H), l,60-0,75(m, 18H). ESMS ber. (Ci^24^02S2): 356,13; funnet: 355 (M-H)<+>.
<J>H NMR (300MHz, CDC13): 5 10,03-9,14(m, 2H), 4,21-3,39(m, 4H), 2,20-0,76(m, 18H). ESMS ber. (CisHmN^S^: 356,13; funnet: 355 (M-H)<+>. <!>H NMR (300MHz, CDCI3): 5 7,57(br, 2H), 3,72(s, 6H), 2,95(m, 6H), l,96-0,81(m, 10H). ESMS ber. (C2iH36N4O2S2):440,13; funnet: 439 (M-H)<+>.
<J>H NMR (300MHz, CDC13): 5 10,09-8,95(m, 2H), 3,78-3,05(m, 6H), 2,04-l,22(m, 20H). ESMS ber. (Ci7H28N402S2):384,17; funnet: 383 (M-H)<+>. lU NMR (300MHz, CDC13): 5 10,09-8,51(m, 2H), 7,41-7,01(m, 10H), 3,62-3,02(m, 6H), l,78-l,03(m, 10H). ESMS ber. (C25H28N4O2S2): 480,17; funnet: 479 (M-H)<+>.
<!>H NMR (300MHz, CDC13): 5 10,09-8,81(m, 2H), 7,51-7,1 l(m, 10H), 3,80-3,06(m, 6H), 2,92-1,53(m, 10H). ESMS ber. (C25H28N4O2S2): 480,17; funnet: 479 (M-H)<+>.
Eksempel 7
Forbindelse (1) øker anti-kreftaktiviteten til Paclitaxel in vivo ( Human xenograft modell: Humant brystkarsinom MDA- 435 hos hårløse mus)
Generell prosedyre for in vivo anti-tumor studium
ln vivo anti-kreft-forsterkningseffekten av nye forbindelser ble bedømt i tumor-bærende mus ved anvendelse av tumorveksthemningsforsøk. Tumorceller ble implantert ved injeksjon av en tumorcellesuspensjon subkutant i siden til en mus. Behandling av tumoren med en eksperimentell forbindelse og Paclitaxel begynte etter at tumoren var blitt etablert (volum var ca. 150 mm<3>). Dyrene påbegynte deretter et flerinjeksjons-opplegg hvor forbindelsen og Paclitaxel ble gitt ved IV administreringsvei. Tumorer ble målt to ganger i uken. I løpet av dette forsøket ble dyrene fulgt daglig etter tegn på toksisitet omfattende kroppsvektstap.
Detaljert prosedyre for MDA-435 (Humant brystkarsinom) anti-tumorstudium.
Et supplert medium ble fremstilt fra 50% DMEM/Dulbecco Modified Eagle Medium (Høy glukose), 50% RPMI 1640, 10% FBS/Føtalt bovint serum (Hybridomtestet; sterilfiltrert), 1% L-Glutamin, 1% Penicillin-Streptomycin, 1% MEM natriumpyruvat og 1% MEM ikke-essensielle aminosyrer. FBS ble oppnådd fra Sigma Chemical Co., og andre bestanddeler ble levert fra Invitrogen Life Technologies, USA). Det supplerte medium ble oppvarmet til 37° C og 50 ml medium ble satt til en 175 cm<2>vevskultur-kolbe.
Cellene anvendt i målingen var MDA-435 Humant brystkarsinom fra American Type Culture Collection. 1 medisinglass av MDA-435 celler fra cellene lagret frosset i flytende nitrogen ble tatt ut. Det frosne medisinglass med celler ble umiddelbart plassert i et 37° C vannbad og forsiktig virvlet inntil det var tint. Frysemedisinglasset ble gnidd med 70% etanol, og celler ble umiddelbart pipettert over i 175 cm<2>vevskulturkolben inneholdende supplert medium. Cellene ble inkubert natten over og mediet ble fjernet og erstattet med frisk supplert medium neste dag. Kolben ble inkubert inntil kolben var ca. 90% sammenflytende. Dette tok fra 5-7 dager.
Kolben ble vasket med 10 ml sterilt fosfatbufret saltvann (PBS) ved romtemperatur. Cellene ble trypsinisert ved tilsetning av 5 ml oppvarmet Trypsin-EDTA (Invitrogen) til kolben med celler. Cellene ble deretter inkubert i 2-3 minutter ved 37° C inntil cellene begynte å løsne fra overflaten av kolben. Et likt volum av supplert medium (5 ml) ble satt til kolben. Alle cellene ble oppsamlet i 50 ml rør og sentrifugert ved 1000 OPM i 5 minutter ved 20° C. Supernatanten ble dampet av, og celleklumpen ble gjenoppslemmet i 10 ml supplert medium og cellene ble tellet. 1-3 million celler/kolbe ble podet i 5-7 vevskulturkolber (175 cm<2>). Hver kolbe inneholdt 50 ml supplert medium. Kolbene ble inkubert inntil de var ca. 90% sammenflytende. Overføring av cellene ble gjentatt inntil nok celler var blitt dyrket for tumorimplantasjon.
Prosedyren ovenfor for trypsinisering og sentrifuging av cellene ble fulgt. Supernatanten ble dampet av og celleklumpen ble gjenoppslemmet i 10 ml steril PBS, og cellene ble tellet. Cellene ble sentrifugert og deretter gjenoppslemmet med passende volum steril PBS for injeksjon av riktig antall celler som var nødvendig for tumorimplantasjon. I tilfellet MDA-435 ble 100 million celler oppslemmet med 2,0 ml steril PBS til en sluttkonsentrasjon på 50 million celler/ml for å injisere 5 million celler i 0,1 ml/mus.
Mus (CD-1 nu/nu) ble levert fra Charles River Laboratories: nomenklatur: Crl:CD-l-nuBR, alder: 6-8 uker. Musen fikk akklimatisere i 1 uke før de ble anvendt i en eksperimentell prosedyre.
Implantasjon av MDA-435 tumorcellesuspensjonen fant sted i corpus adiposum hos CD-1 nu/nu hunnmus. Dette fettlegemet blir lokalisert i ventrale abdominale viscera hos musen. Tumorceller ble implantert subkutant i fettlegemet lokalisert i den høyre kvadrant av abdomen ved skjøten av os coxae (lyskeben) og os femoris (femur). 5 millioner MDA-435 celler i 0,1 ml steril PBS ble injisert ved anvendelse av 27 G (12,5 mm) nål. MDA-435 tumorer utviklet seg 2-3 uker etter implantasjon.
Stamløsninger av forbindelse ble fremstilt ved oppløsning av forbindelsen i en 50:50 blanding av EtOH og Cremophor EL (Polyoksyl 35 Ricinusolje, BASF, Tyskland). Denne stamløsning i 50%EtOH / 50%CrEL ble ultralydbehandlet i et ultralydvannbad inntil alt pulver var oppløst.
Formulering av doseringsløsning for forbindelsesadministrering: Stamløsningen av forbindelsen ble fortynnet 1:10 med D5W (5% Dekstrose i vann, Abbott Laboratories, USA).: 1) 2,0 ml 2,5 mg/ml doseringsløsning av Forbindelse (1) ble fremstilt ved fortynning 0,2 ml av en 25 mg/ml Forbindelse stamløsning med 1,8 ml 100% D5W; og 2) en doseringsløsning omfattende 1,5 mg/ml Paclitaxel (oppnådd fira Sigma Chemical Co.) og 2,5 mg/ml Forbindelse (1) ble oppnådd ved blanding av 0,2 ml av en 50%EtOH/ 50% CrEL stamløsning inneholdende 25 mg/ml Forbindelse (1) og 15 mg/ml Paclitaxel med 1,8 ml av en 100% D5W løsning. Den ferdige formulering for doseringsløsningen var 5% EtOH, 5% CrEL, 4,5 % Dekstrose og 85,5% vann.
Doseringsløsningen (Doseringsvolum: 0,01 ml/gram =10 ml/ kg) ble injisert intravenøst i musen som bærer MDA-435 human bryst-tumor.
FORSKRIFT
Mus: CD-1 nu/nu hunner (n=5/gruppe)
Tumor: MDA-435 (Humant brystkarsinom)
Implantasjon: 5xIO6 celler/mus
Formulering: 5% Cremophor EL, 5% etanol og 4,5 % glukose-vannløsning Administreringsvei: intravenøs bolusinjeksjon
Doseringskjema: ukentlig x 4
RESULTATER
Figur 1 viser virkningene av Forbindelse (1) på forsterkning av anti-tumor-aktivitet av Paclitaxel (Taxol). Som det kan sees fra Figur 1 forbedret Forbindelse (1) betydelig anti-tumoraktiviteten til Paclitaxel på human brysttumor MDA-435 hos hårløse mus. Figur 2 viser virkningene av Forbindelse (1) og Paclitaxel på kroppsvekten av hårløse mus som bærer MDA-435 human brysttumor. Som det kan sees fra Figur 2, forbedret Forbindelse (1) betydelig anti-tumoraktiviteten til Paclitaxel uten å øke toksisiteten.
Skjønt foreliggende oppfinnelse er spesielt vist og beskrevet med referanser til foretrukne utførelsesformer derav, vil det være klart for fagfolk på området at forskjellige endringer i form og detaljer kan foretas uten at man går utenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse som omfattet av de vedlagte krav.

Claims (8)

1. Forbindelse representert ved den følgende strukturformel:
hvor Y' er en kovalent binding eller -CR7Rg- eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: a) Ri og R2begge er cyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er - H; b) Ri og R2begge er cyklopropyl; R3og R4begge er etyl; R7og Rg begge er -H; c) Ri og R2begge er cyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7er metyl; Rg er - H; d) Ri og R2begge er 1-metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; Y' er binding; e) Ri og R2begge er 1-metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; f) Ri og R2begge er 1-metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7er metyl og Rg er -H; g) Ri og R2begge er 1-metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7er etyl og Rger-H; h) Ri og R2begge er 1-metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7er n-propyl og Rg er -H; i) Ri og R2begge er 1-metylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er metyl; j) Ri og R2begge er 1 -metylcyklopropyl; R3og R4begge er etyl; R7og Rg begge er-H; k) Ri og R2begge er 1-metylcyklopropyl; R3er metyl og R4er etyl; R7og Rg begge er -H; 1) Ri og R2 begge er 2-metylcyklopropyl; R3 og R4 begge er metyl; R7 og Rg begge er -H; m) Ri og R2begge er 2-fenylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; n) Ri og R2begge er 1 -fenylcyklopropyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; o) Ri og R2begge er cyklobutyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; p) Ri og R2begge er cyklopentyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er - H; q) Ri og R2begge er cykloheksyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er - H; r) Ri og R2begge er cykloheksyl; R3og R4begge er fenyl; R7og Rg begge er -H; s) Ri og R2begge er metyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; t) Ri og R2begge er metyl; R3og R4begge er /-butyl; R7og Rg begge er -H; u) Ri og R2begge er metyl; R3og R4begge er fenyl; R7og Rg begge er -H; v) Ri og R2begge er /-butyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; w) Ri og R2er etyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H; eller x) Ri og R2begge er «-propyl; R3og R4begge er metyl; R7og Rg begge er -H.
2. Forbindelse ifølge krav 1 representert ved den følgende strukturformel:
3. Forbindelse ifølge krav 1 representert ved den følgende strukturformel:
4. Farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel og en forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-3.
5. Preparat for anvendelse ved behandling av kreft, idet preparatet omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-3, hvor preparatet er for administrering i kombinasjon med en effektiv mengde av paclitaxel eller en paclitaxel analog.
6. Preparat ifølge krav 5 hvor paclitaxelanalogen er representert ved en struktur vist i hvilken som helst av figurene under, hvor paclitaxelanalogen er kopolymeren av A^-(2-hydroksypropyl)metakrylamid, metakryloylglycin-2-hydroksypropylamid og [2aR[2a,4p,4p,6p,9a (2R,3S), 11 p, 12a, 12a, 12a]]-6,12b-diacetoksy-9-[3-benzamido-2-(metakryloyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-leucyl.glycyloksy)-3-fenylpropionyloksy]-12-benzoyloksy-4,ll-dihydroksy-4a,8,13,13-tetrametyl-2a,3,4,4a,5,6,9,10,ll,12,12a,12b-dodecahydro-lH-7,ll-metanocyklodec a[3,4]benz [ 1,2-b] okset-5 -on
7. Preparat ifølge krav 5, hvor paclitaxelanalogen er docetaxel.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-3 for anvendelse som et medikament i kombinasjon med en effektiv mengde av paclitaxel eller en paclitaxelanalog for behandling av kreft.
NO20040096A 2001-07-10 2004-01-09 Taxol-forsterkende forbindelser, farmasoytiske preparater omfattende slike samt slike forbindelser i kombinasjon med paclitaxel eller en paclitaxelanalog for behandling av kreft NO333230B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30425201P 2001-07-10 2001-07-10
US36193602P 2002-03-06 2002-03-06
PCT/US2002/021714 WO2003006428A1 (en) 2001-07-10 2002-07-10 Taxol enhancer compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20040096L NO20040096L (no) 2004-02-05
NO333230B1 true NO333230B1 (no) 2013-04-15

Family

ID=26973914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20040096A NO333230B1 (no) 2001-07-10 2004-01-09 Taxol-forsterkende forbindelser, farmasoytiske preparater omfattende slike samt slike forbindelser i kombinasjon med paclitaxel eller en paclitaxelanalog for behandling av kreft

Country Status (20)

Country Link
US (4) US6762204B2 (no)
EP (2) EP1406870B1 (no)
JP (1) JP4344234B2 (no)
KR (2) KR101092139B1 (no)
CN (1) CN1308302C (no)
AT (2) ATE448199T1 (no)
AU (1) AU2002354641B2 (no)
BR (1) BR0211228A (no)
CA (1) CA2454120C (no)
DE (1) DE60234345D1 (no)
ES (1) ES2395141T3 (no)
HK (1) HK1060117A1 (no)
IL (2) IL159772A0 (no)
IS (1) IS2718B (no)
MX (1) MXPA04000243A (no)
NO (1) NO333230B1 (no)
NZ (1) NZ530964A (no)
TW (1) TWI297335B (no)
WO (1) WO2003006428A1 (no)
ZA (1) ZA200401054B (no)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI297335B (en) * 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
US6924312B2 (en) * 2001-07-10 2005-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Taxol enhancer compounds
TWI252847B (en) * 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
TWI332943B (en) * 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
RS52904A (en) * 2001-12-20 2006-12-15 Bristol-Myers Squib Company Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability
AU2006228035B2 (en) * 2003-01-15 2010-02-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thio-hydrazide amide) compounds for treating multi-drug resistant cancer
TWI330079B (en) * 2003-01-15 2010-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Treatment for cancers
US7385084B2 (en) * 2004-06-23 2008-06-10 Synta Pharmaceutical Corp. Bis(thio-hydrazide amide) salts for treatment of cancers
EP1827410A2 (en) * 2004-11-19 2007-09-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Bis(thio-hydrazide amides) for increasing hsp70 expression
WO2006062732A2 (en) * 2004-11-19 2006-06-15 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds acting at the centrosome
AU2005232302B2 (en) 2005-02-14 2011-08-18 Konami Australia Pty Ltd Gaming Machine with runs of symbols
US8017654B2 (en) 2005-04-15 2011-09-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination cancer therapy with bis(thiohydrazide) amide compounds
WO2006113572A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Methods of increasing natural killer cell activity for therapy
WO2006113493A2 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Methods of determining cancer prognosis via natural killer cell activity
KR20080008399A (ko) * 2005-05-16 2008-01-23 신타 파마슈티칼스 코프. 비스(티오-히드라지드 아미드) 염의 합성 방법
RU2433822C2 (ru) * 2005-08-16 2011-11-20 Синта Фармасьютиклз Корп. Композиция бис(тио-гидразид амида)
CA2661440A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
AU2007288340A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thiohydrazide amides) for treating melanoma
AU2007288334A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
US20080176828A1 (en) * 2006-08-21 2008-07-24 Martin Williams Treating melanoma with BIS(THIOHYDRAZIDE AMIDES)
TW200817348A (en) * 2006-08-21 2008-04-16 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for the treatment of proliferative disorders
JP2010501562A (ja) 2006-08-21 2010-01-21 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性障害を治療するための化合物
EP2076254A2 (en) 2006-08-31 2009-07-08 Synta Pharmaceuticals Corporation Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
US9498528B2 (en) * 2006-09-13 2016-11-22 Genzyme Corporation Treatment of multiple sclerosis (MS)
TW200829543A (en) * 2006-09-15 2008-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp Purification of bis(thiohydrazide amides)
US8729111B2 (en) 2007-08-07 2014-05-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
WO2009064374A2 (en) * 2007-11-09 2009-05-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Oral formulations of bis(thiohydrazide amides)
US8581004B2 (en) 2008-02-21 2013-11-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
WO2009123704A2 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Process for preparing bis(thiohydrazide amides)
EP2373624A4 (en) 2008-10-22 2014-06-11 Synta Pharmaceuticals Corp TRANSITION METAL COMPLEXES OF A TO [THIOHYDRAZIDAMID] COMPOUND
MX2011004276A (es) 2008-10-22 2011-06-27 Synta Pharmaceuticals Corp Complejos de metales de transicion de compuestos bis (tiohidrazida amida).
US8525776B2 (en) * 2008-10-27 2013-09-03 Lenovo (Singapore) Pte. Ltd Techniques for controlling operation of a device with a virtual touchscreen
AU2009322603B2 (en) 2008-12-01 2013-08-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
WO2011069159A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis[thiohydrazide amide] compounds for treating leukemia
US8815945B2 (en) 2010-04-20 2014-08-26 Masazumi Nagai Use of bis [thiohydrazide amide] compounds such as elesclomol for treating cancers
JP2014534238A (ja) 2011-11-10 2014-12-18 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 癌を治療するためのビス（チオヒドラジドアミド）化合物の投与
US20130149392A1 (en) 2011-12-12 2013-06-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Method of treating non-small cell lung cancer with bis-(thiohydrazide)amide compounds
US20150057357A1 (en) 2012-01-05 2015-02-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bis (thiohydrazide amide) compounds for treating cancers

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3357956A (en) * 1965-03-30 1967-12-12 Du Pont Polymeric 1, 3, 4-thiadiazoles and the process for their preparation
FR2097737A5 (en) 1970-07-14 1972-03-03 Berlin Chemie Veb Virustatic 4-substd 1-acylthiosemicarbazides -from carboxylic acid - hydrazide and isothiocyanates or from carboxylic acid chloride and 4-
DE2037257A1 (en) 1970-07-28 1972-02-03 Farbwerke Hoechst AG, vorm. Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Poly-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) derivs prepn - intermediates for drug and polymer prodn
GB1272920A (en) 1971-03-15 1972-05-03 Berlin Chemie Veb New thiosemicarbazides
US4012360A (en) 1973-12-03 1977-03-15 Ciba-Geigy Corporation Bis-salicyloyl-dicarboxylic acid dihydrazides as stabilizers for polyolefines
JPS5091056A (no) 1973-12-17 1975-07-21
US4822777A (en) 1987-02-27 1989-04-18 Liposome Technology, Inc. Amphotericin B/cholesterol sulfate composition
JP2767241B2 (ja) 1987-04-15 1998-06-18 ロ−ム アンド ハ−ス コンパニ− 殺虫性のｎ−（場合により置換された）−ｎ′−置換−ｎ，ｎ′−ジ置換ヒドラジン
US6013836A (en) * 1992-02-28 2000-01-11 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N,N'-disubstitutedhydrazines
WO1994010095A1 (de) * 1992-10-23 1994-05-11 Leca Deutschland Gmbh Offenporige mineralische schüttstoffe mit immobilisierten mikroorganismen, deren herstellung und verwendung
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5665382A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
AU673057B2 (en) 1993-02-22 1996-10-24 Abraxis Bioscience, Llc Methods for (in vivo) delivery of biologics and compositionsuseful therefor
US5840746A (en) 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5523325A (en) 1993-09-09 1996-06-04 Jacobson; Richard M. Amidrazones and their use as pesticides
CA2191999A1 (en) 1994-06-03 1995-12-14 Oliver Wagner Carbamoyl carboxylic acid hydrazides and their use against fungi
JP3535177B2 (ja) * 1995-09-22 2004-06-07 バイオイメージ・アクティーゼルスカブ 緑色蛍光性タンパクであるｇｆｐの新規な変種
US5739686A (en) 1996-04-30 1998-04-14 Naughton; Michael J. Electrically insulating cantilever magnetometer with mutually isolated and integrated thermometry, background elimination and null detection
US6235787B1 (en) * 1997-06-30 2001-05-22 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrazine derivatives
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
TW479053B (en) * 1998-10-19 2002-03-11 Agro Kanesho Co Ltd Hydrazineoxoacetamide derivatives and pesticides
ES2161594B1 (es) * 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6322303B1 (en) 2000-05-12 2001-11-27 David M. John Dunnage bag and method of making same
US7360084B1 (en) * 2000-05-15 2008-04-15 Nortel Networks Limited System, device, and method for controlling access in a multicast communication network
EP1164126A1 (de) 2000-06-16 2001-12-19 Basf Aktiengesellschaft Salicylsäurehydrazid-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen
US6365745B1 (en) * 2000-07-14 2002-04-02 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Method for producing hydrazine derivative
JP2004532187A (ja) * 2001-01-25 2004-10-21 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 三置換カルボサイクリックサイクロフィリン結合化合物とその用途
WO2002087585A1 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Abbott Laboratories Compositions comprising lopinavir and methods for enhancing the bioavailability of pharmaceutical agents
WO2002094259A1 (en) 2001-05-03 2002-11-28 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Compounds that inhibit hsp90 and stimulate hsp70 and hsp40, useful in the prevention or treatment of diseases associated with protein aggregation and amyloid formation
US6602907B1 (en) 2001-06-08 2003-08-05 University Of Central Florida Treatment of breast cancer
TWI332943B (en) 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
US6924312B2 (en) 2001-07-10 2005-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Taxol enhancer compounds
TWI297335B (en) 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI252847B (en) 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
BR0214553A (pt) 2001-11-28 2004-10-13 Sod Conseils Rech Applic Compostos, processo de preparação, em fase lìquida, dos compostos, e, composições farmacêuticas
TW200408407A (en) 2001-11-30 2004-06-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Methods and compositions for modulating the immune system and uses thereof
EP1385311B1 (en) * 2002-07-23 2008-05-28 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Terminal apparatus, communication method, and communication system for authentication of users in a user group in a network
AU2006228035B2 (en) 2003-01-15 2010-02-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thio-hydrazide amide) compounds for treating multi-drug resistant cancer
TWI330079B (en) 2003-01-15 2010-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Treatment for cancers
CA2515726C (en) 2003-02-11 2012-07-10 Vernalis (Cambridge) Limited Isoxazole compounds
KR100575251B1 (ko) 2003-03-03 2006-05-02 재단법인서울대학교산학협력재단 ｐ38／ＪＴＶ－1을 유효성분으로 하는 암 치료용 약학적조성물 및 암 치료용 약학적 조성물의 스크리닝 방법
GB2400526B (en) * 2003-04-08 2005-12-21 Hewlett Packard Development Co Cryptographic key update management
EP1493445A1 (en) 2003-07-04 2005-01-05 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005046126A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Juniper Networks, Inc. Secure transport of multicast traffic
KR100544347B1 (ko) 2003-12-11 2006-01-23 한국생명공학연구원 디아릴이소옥사졸계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물
EP1730124A4 (en) 2004-03-26 2009-04-01 Amphora Discovery Corp Certain compounds based on triazole, compositions and applications thereof
TWI278820B (en) * 2004-06-07 2007-04-11 Hannstar Display Corp Impulse driving method and apparatus for liquid crystal device
US7385084B2 (en) 2004-06-23 2008-06-10 Synta Pharmaceutical Corp. Bis(thio-hydrazide amide) salts for treatment of cancers
WO2006033913A2 (en) 2004-09-16 2006-03-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thio-hydrazide amides) for treament of hyperplasia
WO2006062732A2 (en) 2004-11-19 2006-06-15 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds acting at the centrosome
EP1827410A2 (en) 2004-11-19 2007-09-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Bis(thio-hydrazide amides) for increasing hsp70 expression
CN101142198B (zh) 2005-02-17 2012-10-31 辛塔制药公司 用于治疗疾病的异*唑坎布雷它斯丁衍生物
US8017654B2 (en) 2005-04-15 2011-09-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination cancer therapy with bis(thiohydrazide) amide compounds
WO2006113572A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Methods of increasing natural killer cell activity for therapy
WO2006113493A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Methods of determining cancer prognosis via natural killer cell activity
KR20080008399A (ko) 2005-05-16 2008-01-23 신타 파마슈티칼스 코프. 비스(티오-히드라지드 아미드) 염의 합성 방법
RU2433822C2 (ru) 2005-08-16 2011-11-20 Синта Фармасьютиклз Корп. Композиция бис(тио-гидразид амида)
KR100724935B1 (ko) * 2005-09-15 2007-06-04 삼성전자주식회사 컨텐츠 보호를 위한 개체 간 연동 방법 및 장치, 그리고 그시스템
JP5441690B2 (ja) 2006-05-25 2014-03-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物
US20080176828A1 (en) 2006-08-21 2008-07-24 Martin Williams Treating melanoma with BIS(THIOHYDRAZIDE AMIDES)
JP2010501562A (ja) 2006-08-21 2010-01-21 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性障害を治療するための化合物
AU2007288334A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
CA2661440A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
WO2008024298A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thiohydrazide amides) for inhibiting angiogenesis
AU2007288340A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thiohydrazide amides) for treating melanoma
US20080057917A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Daniela Oria Service availability update for a user having a prepaid account at a service provider capable of providing one or more services over a communications network
EP2076254A2 (en) 2006-08-31 2009-07-08 Synta Pharmaceuticals Corporation Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
US20080118562A1 (en) 2006-09-11 2008-05-22 Keizo Koya Bis(thiohydrazide amides) formulation
EP2059250A2 (en) 2006-09-14 2009-05-20 Synta Pharmaceuticals Corporation Compounds for the treatment of angiogenesis
TW200829543A (en) 2006-09-15 2008-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp Purification of bis(thiohydrazide amides)
KR100816561B1 (ko) * 2006-11-24 2008-03-25 한국정보보호진흥원 외래 키를 이용한 모바일 멀티캐스트 키 관리 방법
US20090093538A1 (en) 2007-01-03 2009-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp Method for treating cancer
US8093425B2 (en) 2007-04-30 2012-01-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
US8729111B2 (en) 2007-08-07 2014-05-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
WO2009064374A2 (en) 2007-11-09 2009-05-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Oral formulations of bis(thiohydrazide amides)
TW200940050A (en) 2007-11-28 2009-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Polymorphs of N-malonyl-bis(N'-methyl-N'-thiobenzoylhydrazide)
US8637704B2 (en) 2007-11-28 2014-01-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Polymorphs of N-malonyl-bis(N′-methyl-N′-thiobenzoylhydrazide)

Also Published As

Publication number Publication date
EP2100605B1 (en) 2011-09-07
US7750042B2 (en) 2010-07-06
CN1553894A (zh) 2004-12-08
US20060116374A1 (en) 2006-06-01
IL159772A0 (en) 2004-06-20
KR20100066589A (ko) 2010-06-17
EP2100605B9 (en) 2012-05-09
US6762204B2 (en) 2004-07-13
DE60234345D1 (de) 2009-12-24
EP1406870B1 (en) 2009-11-11
US20040235909A1 (en) 2004-11-25
JP4344234B2 (ja) 2009-10-14
ES2395141T3 (es) 2013-02-08
BR0211228A (pt) 2004-08-10
TWI297335B (en) 2008-06-01
CA2454120A1 (en) 2003-01-23
KR101092139B1 (ko) 2011-12-12
NZ530964A (en) 2005-08-26
JP2004534846A (ja) 2004-11-18
IL159772A (en) 2011-02-28
MXPA04000243A (es) 2005-03-07
CA2454120C (en) 2011-02-01
KR100991325B1 (ko) 2010-11-02
ZA200401054B (en) 2005-08-31
ATE448199T1 (de) 2009-11-15
HK1060117A1 (en) 2004-07-30
AU2002354641B2 (en) 2005-06-02
WO2003006428A1 (en) 2003-01-23
EP1406870A1 (en) 2004-04-14
KR20040026678A (ko) 2004-03-31
EP2100605A1 (en) 2009-09-16
US7001923B2 (en) 2006-02-21
NO20040096L (no) 2004-02-05
CN1308302C (zh) 2007-04-04
US20030045518A1 (en) 2003-03-06
US20080242702A1 (en) 2008-10-02
IS2718B (is) 2011-02-15
US7368473B2 (en) 2008-05-06
IS7102A (is) 2004-01-09
ATE523194T1 (de) 2011-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO333230B1 (no) Taxol-forsterkende forbindelser, farmasoytiske preparater omfattende slike samt slike forbindelser i kombinasjon med paclitaxel eller en paclitaxelanalog for behandling av kreft
US6800660B2 (en) Taxol enhancer compounds
US20030195258A1 (en) Taxol enhancer compounds
AU2002354641A1 (en) Taxol enhancer compounds
AU2002316626A1 (en) Taxol enhancer compounds
KR20100065190A (ko) 약물 담체
JPH04503672A (ja) 放射線増感剤としての新規なナフタレンスルホンアミド
WO2018113758A1 (zh) 一种作为吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂的砜脒及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees