CN116199672A - 一种嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116199672A
CN116199672A CN202211485289.1A CN202211485289A CN116199672A CN 116199672 A CN116199672 A CN 116199672A CN 202211485289 A CN202211485289 A CN 202211485289A CN 116199672 A CN116199672 A CN 116199672A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
compound
alkyl
solvate
prodrug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211485289.1A
Other languages
English (en)
Inventor
徐燕军
李清
蒙柳卫
张裔
邓小艳
祁伟
冯建
熊亮
谭康利
付熙
吴逢伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Taihe Weiye Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Chengdu Taihe Weiye Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Taihe Weiye Biotechnology Co ltd filed Critical Chengdu Taihe Weiye Biotechnology Co ltd
Publication of CN116199672A publication Critical patent/CN116199672A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和用途。本发明设计了一种新的小分子抑制剂，其抗凝血作用和口服吸收具有显著改善，与已公开的具有类似母核结构的专利化合物相比，本发明的化合物具有更高的活性。特别是本发明化合物表现出优异的抗凝活性、并具有更优的药代性质，可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状。

Description

一种嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
血栓性疾病是由血栓形成和血栓栓塞这两种病理机制所引起的疾病。全球血栓性疾病患者超过1000万，我国每年大约有3％的人群会发生不同程度的血栓性疾病。血栓会加剧高血压、高血脂及糖尿病患者的心血管事件风险，增加死亡率。目前，临床上治疗血栓性疾病的药物主要有抗凝药物和抗血小板药，但它们并不能区分病理凝血和生理凝血，在治疗血栓的同时也会引起严重的出血并发症(bleeding)，限制了其临床应用。因此迫切需要新的抗凝血药物。
凝血因子XI(FXI)是内源性凝血途径中的关键蛋白酶，凝血因子XI的活化后变成凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应的扩增阶段中起主要作用。研究表明，FXI基因沉默的小鼠对血栓形成具有保护作用，但不会增加出血时间。先天FXI缺陷的患者(血友病C)并不会自发出血，且成年时期不会表现出症状，只有部分患者在手术或者创伤后可能会发生轻度或者中度的出血倾向。流行病学研究表明，血液中FXI的浓度过高是血栓形成的风险因素，低浓度的FXI对血栓形成具有保护作用，先天FXI缺陷的患者不易发生缺血性中风和静脉血栓栓塞。动物实验表明，靶向FXI或者FXIa的抗体以及直接的FXIa抑制剂具有抗血栓的疗效，但对正常的止血作用影响较小。
II期临床实验表明，经历选择性全膝关节置换术的患者，靶向FXI的反义寡核苷酸IONIS-416858治疗能减少静脉血栓栓塞的几率，其作用与依诺肝素相当，但是出血风险更低。因此，遗传学、流行病学，以及临床前和临床研究中均证实，FXIa是一个潜在的出血风险更低的抗凝血药物靶点。
FXIa作为抗凝血药的新靶点，公开的具有FXIa小分子抑制剂的专利申请有CN105164112、WO2016015593、WO2017005725、WO2018041122、WO2019175043、WO2021057818。其中，进入临床研究的主要有临床II期的JNJ-70033093(BMS-986177，杨森制药)和BAY-2433334(拜耳)，以及临床I期的ONO-5450598(小野制药)和SHR2285(恒瑞医药)。前期披露的数据表明，它们具有一定的临床效果。但选择性差和口服生物利用度低是这些的FXIa抑制剂的主要缺点，至今也没有小分子FXIa抑制剂上市。因此研究兼顾活性、选择性和生物利用度的新型FXIa抑制剂仍有需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途。
本发明提供了式AI所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式：
Figure BDA0003961962260000021
其中，R1选自卤素；
R2选自被1-5个R7取代的-(CH2)n-4至6元杂环基；
R3可选自取代或非取代C1～C5烷基，所述取代基为C1～C3烷基、卤素、硝基；R4选自H、被1-5个卤素取代的C1-4烷基；
R5选自H、被1-5个R8取代的C1-C4烷基、被1-5个R8取代的芳基、被1-5个R8取代的不饱和杂环基；
R6选自氢、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基；
R7选自氢、卤素、取代或非取代的C1-C8烷基、取代或非取代C1～C8烷氧基、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、取代或非取代的3～8元环烷基、取代或非取代的5～8元不饱和杂环基，杂原子个数为1～4个，取代基选自卤素、C1-4烷基；
R8选自自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-C6烷基、＝O、-(CH2)nCN、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝NH)NHRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、
-(CH2)n-NRaC(N-CN)NHRa、-(CH2)n-NRaC(NH)NHRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、
-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R9取代的-(CH2)n-C3至C10碳环基、被1-5个R9取代的-(CH2)n-4至10元杂环基和被1-5个R6取代的-O-4至10元杂环基；R9选自H、-(CH2)n-ORb、＝O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3至C10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
Ra选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-C6烷基、被0-5个Re取代的C2-C6烯基、被0-5个Re取代的C2-C6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3至C10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb选自H、被0-5个Re取代的C1-C6烷基、被0-5个Re取代的C2-C6烯基、被0-5个Re取代的C2-C6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3至C10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc选自被0-5个Re取代的C1-C6烷基、被0-5个Re取代的C2-C6烯基、被0-5个Re取代的C2-C6炔基、C3-C6碳环基和杂环基；
Re选自卤素、CN、NO2、羟基、氨基、羧基、＝O、被0-5个Rf取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CH2)n-C3至C6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基、CO2H、-(CH2)nORf、SRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf选自H、被卤素取代的C1-C5烷基、C3-C6环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都连接的氮原子一起形成被C1-C4烷基取代的杂环；
n分别独立选自0、1、2、3和4的整数；
p分别独立地选自0、1和2的整数。
R3可选自取代或非取代C1～C5烷基，所述取代基为C1～C3烷基、卤素、硝基。
进一步地，R3选自取代或非取代的甲基、乙基、丙基、丁基，所述取代基为卤素、烷氧基或C1～C3烷基。
进一步地，本发明中还具备式(AII)所示结构：
Figure BDA0003961962260000031
本发明中，R2独立地选自
Figure BDA0003961962260000032
进一步地，R2选自
Figure BDA0003961962260000033
进一步地，本发明还具有式(AIII)化合物：
Figure BDA0003961962260000041
进一步地，本发明还具有式(AIV)、(AIV’)、(AIV”)或(AIV”’)化合物：
Figure BDA0003961962260000042
本发明中，R7所述取代或非取代的C1～C4烷基选自卤代甲基或卤代乙基，卤素原子个数为1-5个。
更进一步地，R7中选自卤素、三卤代甲基，例如F、Cl、Br、三氟甲基、三氯甲基等。
本发明R5中，所述芳基选自苯基、萘基；所述杂芳基选自吲唑基、吲哚基、喹喔啉基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、吡唑基。
进一步地，R5中选自
Figure BDA0003961962260000051
m选自0、1、2或3。
更进一步地，R5中选自
Figure BDA0003961962260000052
本发明一些具体实施方式中，R8选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-C6烷基、＝O、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc；
R8中，n分别独立选自0、1、2的整数；
p分别独立地选自1和2的整数。
本发明一些具体实施方式中，R8每次出现分别独立选自H、卤素、-C(＝0)OH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHCH3、-C(＝O)-NHC2H5、-S(＝O)2-CH3、-CH2Hal2、-NH-C(＝0)OCH3、C1-C3烷基、-C(＝O)-NH-CH2CHal3、-C(＝O)-NH-CH2CHal2。
本发明一些具体实施方式中，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0003961962260000053
Figure BDA0003961962260000061
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：φ/ω扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
在本发明的技术方案中，合成本发明化合物包括如下步骤：
Figure BDA0003961962260000062
式AI-A化合物和式AI-B化合物或其盐酸盐在碱性条件下，进行缩合反应得到式AI化合物；
其中，
R1、R2、R3、R4、R5等的定义与前述定义相同。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括本文列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式在制备凝血因子XIa抑制剂和/或血浆缓激肽激酶PKA抑制剂中的用途。
本发明还提供了一种药物，它是以前述的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含前述的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
本发明中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的有效性、且对宿主无毒性的物质。
本发明所述药学上可接受的辅料，是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：(1)对人体无毒害作用，几无副作用；(2)化学性质稳定，不易受温度、pH、保存时间等的影响；(3)与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；(4)不与包装材料相互发生作用。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗XIa因子介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的前述化合物或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的前述的化合物或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式或包含其的药物组合物。
本发明中，所述XIa因子介导的疾病，主要包括心脑血管疾病，当然也可以是其他疾病。例如可以选自心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及一种用于抑制XIa因子、PKA因子的药物，其包括前述的化合物或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式或包含其的药物组合物。
本发明中辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物同样可以用于注射制剂。其中，所述注射剂选自液体注射剂(水针)、注射用无菌粉末(粉针)或注射用片剂(系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用)。
其中，所述注射用粉剂的中除含有上述化合物外，还至少含有赋形剂。本发明中所述赋形剂，为有意加到药物中的成分，其在所用的量上不应具有药理学特性，但是，赋形剂可以有助于药物的加工、溶解或溶出、通过靶向给药途径递药或有助于稳定性。
本发明所述赋形剂可以选自碳水化合物、无机盐、聚合物中的一种或两种以上的组合。其中碳水化合物包括单糖、寡糖或多糖类等。
单糖就是不能再水解的糖类，是构成各种二糖和多糖的分子的基本单位，可分为丙糖、丁糖、戊糖、己糖等，自然界的单糖主要是戊糖和己糖，例如，葡萄糖为己醛糖，果糖为己酮糖。
寡糖又称为低聚糖，是少数单糖(2-10个)缩合的聚合物。
多糖是由糖苷键结合的糖链，至少要超过10个的单糖组成的聚合糖高分子碳水化合物。
本发明中所述注射用无菌粉末可通过常规的无菌分装或冷冻干燥等工艺获得。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等：另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、前述化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
组合等：另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、前述化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。
取代基为“＝O”是指同一个原子上的多个取代基共同组成一个或多个＝O，如与被取代原子形成
Figure BDA0003961962260000111
等。
本发明中使用的C1～Cn包括C1～C2、C1～C3……C1～Cn，n为大于一的整数；作为取代基的前缀表示取代基中碳原子个数的最小值和最大值，例如，“C1～C6烷基”是指含有一个至6个碳原子的直链或支链的烷基。
本发明中所述杂原子包括但不限于O、S、N、P等；烷氧基、硫烷基、氨烷基等都属于杂烷基。
“炔基”，是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述炔基可以是直链或支链的。
“烯基”，是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所的烯基可以是直链或支链的。
“酰胺基”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-C(O)NH(CH2)a-或-NHC(O)(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，a为自然数。
“酯基”是指具有式-C(O)OR或-OC(O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-C(O)O(CH2)a-或-OC(O)(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，a为自然数。
“酰基”是指具有式-C(O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-C(O)(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，a为自然数。
“烷基”指饱和脂肪族经基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基已基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基已基、3-乙基已基、4-乙基已基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基。
烷氧基、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。本发明中所述“环”可以是单环也可以是多环，可以是并环、螺环或桥环。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状经取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至5个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环已基、环己烯基、环已二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环烷基；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“杂环烷基”指环骨架上含有至少一个杂原子的环烷基。
典型的杂环烷基包括但不限于：
Figure BDA0003961962260000121
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的，即可以被0～4个氘、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的烷硫基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基等取代基取代。芳基包括螺环、稠环和桥环的芳基。
术语“杂芳基”是含有一个或多个杂原子的不饱和芳基，所述杂环基的杂原子选自氮，氧，或硫。
典型的杂芳基包括但不限于：
Figure BDA0003961962260000131
“卤素”或“卤”(Hal)是指氟、氯、溴或碘。
上文中，除已经指明的外，所述“取代”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、O＝、胍基、氰基、硝基、酰基、卤素、卤代烷基、氨基等等。
本发明中，化合物所存在的原子的所有同位素也应当包括在本发明保护范围内。同位素包括那些具有相同元素但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。氘代，是目前药学上常见的药物修饰手段，它是指用氘原子替换与碳连接的一个或多个氢原子。碳的同位素包括13C和14C。
如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸盐或碱盐而改性。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；和酸性基团(例如羧酸)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒性的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和从有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙二酸和羟乙基磺酸。
本发明的药学上可接受的盐能够通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般而言，非水性介质如乙醚(ether)、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适合盐的列表参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA(1990)，其公开内容以引用的方式并入本文中。
另外，本发明化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂(即本发明化合物)的任何化合物为本发明范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中为公知的。
术语“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子(有机或无机)的物理缔合。此物理缔合包括氢键结合。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列而存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物二者。例示性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法在本领域内通常为已知的。
本发明设计了一种新的小分子抑制剂，化合物的抗凝血作用和口服吸收具有显著改善，与已公开的具有类似母核结构的专利化合物相比，本发明的化合物具有更高的活性，特别是本发明化合物表现出优异的抗凝活性、并具有更优的药代性质，可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状。
本发明中所使用的“治疗”涵盖治疗哺乳动物、尤其人类的疾病病况，且包括：(a)抑制疾病病况，即阻止其发展；和/或(b)减轻疾病病况，即引起疾病病况消退。
本发明中所用“预防”，是疾病病况的防护性治疗，以通过向患者给予治疗有效量的以下物质中的至少一种来降低和/或最小化疾病病况的风险和/或降低疾病病况复发风险。对于预防性治疗，临床疾病病况的状况可能呈现或可能还没有呈现。“预防”治疗可分为(a)初级预防和(b)二级预防。初级预防定义为治疗以降低或最小化尚未呈现临床疾病病况的患者的疾病病况的风险，而二级预防被定义为最小化或降低相同或类似的临床疾病病况复发或第二次发生的风险。
“治疗有效量”包括本发明化合物在单独或组合给予时有效抑制凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶和/或预防或治疗本发明所列的病症的量。当应用于组合时，该术语是指产生预防性或治疗性效果的活性成分的组合量，无论是组合、连续或同时给予。
作为一般指导，当为指定效果使用时，各活性成分的日口服剂量范围为约0.001至约1000毫克/千克体重/日、优选为约0.01至约100毫克/千克体重/日，且最优选为约0.1至约20毫克/千克/日。静脉内给药时，在恒定速率输注期间，最优选剂量范围为约0.001至约10毫克/千克/分钟。本发明化合物可以以单次日剂量来给药，或总日剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量给药。
作为一般指导，当为指定效果使用时，各活性成分的日口服剂量范围为约0.001至约1000毫克/千克体重/日、优选为约0.01至约100毫克/千克体重/日，且最优选为约0.1至约20毫克/千克/日。静脉内给药时，在恒定速率输注期间，最优选剂量范围为约0.001至约10毫克/千克/分钟。本发明化合物可以以单次日剂量来给药，或总日剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量给药。
在本发明化合物与抗血小板剂组合给药的情况中，作为一般指导，通常日剂量可为每千克患者体重约0.01至约300毫克本发明化合物和约50至约150毫克抗血小板剂，优选为约0.1至约4毫克本发明化合物和约1至约3毫克抗血小板剂。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
熔点用天津分析仪器厂RY-1型熔点仪测定，温度计未经校正；
1H-NMR和13C-NMR用Bruker AM-600MHz/400MHz型核磁共振仪测定，TMS为内标；
MS用thermo LC/MS型质谱仪测定。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用5的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
酶平均抑制率及IC50值的测定用Varioskan LUX多功能酶标仪(美国热电公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG.Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技、安耐吉、毕得医药、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括:A:二氯甲烷/甲醇体系，B:正己烷/乙酸乙酯体系，C:石油谜/乙酸乙酯体系，D:丙酮，E:二氯甲烷/丙酮体系，F:乙酸乙酯/二氯甲烷体系，G:乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H:乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，I:石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
本发明化合物的制备方法包括如下步骤：
Figure BDA0003961962260000161
第一步反应为式AI-1化合物在有机溶剂中，与式AI-2化合物进行缩合反应得到式AI-3化合物；
第二步反应为式AI-3化合物在酸性或者碱性条件下，水解得到式AI-A化合物；
第三步反应为式AI-A化合物和式AI-B化合物或其盐酸盐在碱性条件下，进行缩合反应，或任选在碱性条件下水解，得到式AI化合物；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸饱、氢氧化钠和氢氧化锂。
提供酸性的条件包括但不限于氢溴酸盐、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸，优选为三氟乙酸或盐酸。
所述缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N.N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷踰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或NN-二甲基甲酰胺。
实施例1
(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)丁酰胺)苯甲酸1
Figure BDA0003961962260000171
步骤a
4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺1a
Figure BDA0003961962260000181
将化合物2-溴-4-氯苯胺(30g，140.3mmol)溶于甲苯(200mL)中依次加入双联硼酸频那醇酯(40.6g，159.8mmol)和乙酸钾(37.1g，377.8mmol)，用氮气置换3-4次。在氮气保护下，迅速加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(3.6g，4.4mmol)，升温至90℃搅拌12h。待反应液冷却至室温，然后将反应液旋干。将粗产品经硅胶柱层析纯化得到化合物II-2(24.7g，产率：67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝2.6Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.53(d,J＝8.6Hz,1H),4.75(s,2H),1.33(s,12H).
步骤b
4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺1b
Figure BDA0003961962260000182
将化合物Ia(24.7g，97.3mmol)溶于经脱气处理的1,4-二氧六环(200mL)和水(50mL)的混合溶液中、然后加入4-氯-6-甲氧基嘧啶(14.1g，97.3mmol)和乙酸钾(23.9g，243.4mmol),用氮气置换3-4次。在氮气保护下快速加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(2.4g，2.9mmol),加热至80℃，搅拌12h，TLC监测化合物1a消耗完全，将反应液冷却至室温，旋干，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。将有机相用饱和食盐水溶液洗涤3次，使用无水硫酸钠干燥后，浓缩滤液。将粗产品经硅胶柱层析纯化得到化合物1b，为白色固体(14.7g，产率：64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.99(d,J＝1.1Hz,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,1H),5.35(s,2H),4.02(s,3H).
步骤c
4-(2-叠氮基-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶1c
Figure BDA0003961962260000191
将化合物1b(10g，42.4mmol)溶于100mL乙腈中，反应液冷却至0℃，缓慢滴加入亚硝酸异戊酯(7.5g，63.6mmol)和叠氮基三甲基硅烷(8.3g，63.6mmol)，加毕，缓慢升至室温反应10小时。有固体析出，将固体过滤，烘干，得到化合物1c(10.3g，产率：88％)。未经柱层析纯化直接投入下一步。
步骤d
4-(5-氯-2-(4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶1d
Figure BDA0003961962260000192
将化合物1c(10.3g，39.5mmol)和乙炔基三甲基甲硅烷(7.0g，71.1mmol)，溶于100mL甲苯溶液中，110℃回流反应12小时，减压浓缩除去有机溶剂。加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到粗产品，经柱层析纯化后，得到化合物1d(12g，产率：84％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.36(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(s,1H),3.89(s,3H),0.26(s,9H).
步骤e
4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶1e
Figure BDA0003961962260000201
将化合物1d(10.7g，29.6mmol)、NCS(29.1g，217.7mmol)和硅胶(29.7g)溶于100mL乙腈中溶解，80℃反应6小时。减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物加入100mL水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。将有机相用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩滤液。将粗产品纯化后得到1e(5g，产率：52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75–8.71(m,1H),8.66–8.62(m,1H),7.98–7.93(m,1H),7.89–7.83(m,1H),7.81–7.76(m,1H),7.00–6.94(m,1H),3.96–3.90(m,3H).
步骤f
6-(5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮1f
Figure BDA0003961962260000202
向化合物1e(5g，15.4mmol)的乙酸(5mL)中，缓慢滴加48％的氢溴酸水溶液(16.5mL，146.3mmol)。升温至80℃，反应2.5小时。待反应液冷却，将反应液旋转蒸发至干燥，然后加入乙酸乙酯，再加入饱和碳酸氢钠溶液稀释，分层，收集有机相后，将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩滤液，得到粗产物1f(4.6g，产率：97％)，将其未经纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.02(s,1H),7.84(d,J＝2.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.71–7.68(m,1H),6.17(s,1H).
步骤g
乙基(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)丁酸乙酯1g
Figure BDA0003961962260000211
将化合物1f(3.1g，10mmol)溶于20mL的乙腈中，加入(2S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(1.3g，8.3mmol)，再加入DBU(3.2g，20.8mmol)，最后加入HOBt(1.4g，10mmol)和EDCI·HCl(1.9g，10mmol)，加毕，室温反应18小时。减压浓缩除去乙腈，所得的残余物加入50mL水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，纯化所得残余物得到标题产物1g(0.92g，产率：27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.33(s,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.54(brs,1H),3.64(s,3H),2.08–1.95(m,2H),0.75(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤h
(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)丁酸1h
Figure BDA0003961962260000212
将化合物1g(920mg，2.2mmol)溶于5mL无水甲醇中，冰水浴冷却下缓慢加入1M氢氧化锂(3.4mL，3.4mmol)，反应约1小时。真空除去甲醇，加入用盐酸(2M)酸化水相，固体析出，将其过滤，烘干滤饼得到标题产物1h(573mg，产率：65％)。未经纯化直接投入下一步。
步骤i
(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)丁酰胺基)苯甲酸叔丁酯1i
Figure BDA0003961962260000213
将化合物1h(200mg，0.5mmol)、对氨基苯甲酸叔丁酯(118mg，0.6mmol)、HATU(289mg，0.76mmol)溶于3mL二氯甲烷溶液中，再加入N,N-二异丙基乙胺(96mg，0.76mmol)，常温搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入30mL乙酸乙酯，用0.5M的HCl溶液洗涤3-4次，再用0.5M的NaHCO3溶液洗涤3-4次，最后用饱和食盐水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗产品，粗品通过柱层析(DCM：MeOH＝150:1～50:1)纯化，得到标题产物1i(100mg，产率：35％)。
步骤j
(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)丁酰胺基)苯甲酸(1)
Figure BDA0003961962260000221
将化合物1i(100mg，0.18mmol)溶于约5mL乙酸乙酯中，在-5℃的条件下通入现制的HCl气体，反应约0.5h后，通过TLC点板监测反应完全，溶液中有固体析出，将固体过滤得到目标化合物1，类白色固体(39mg，产率：43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.76(s,1H),8.43(d,J＝0.9Hz,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),6.50(d,J＝0.9Hz,1H),5.42(dd,J＝10.4,5.8Hz,1H),2.25–2.09(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C23H19Cl2N6O4 +513.0845,found 513.0840实施例2
(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)丙酰胺基)苯甲酸2
Figure BDA0003961962260000222
步骤：
采用实施例1的合成路线，将步骤g中的原料换为L-丙氨酸甲酯盐酸盐，制备得到标题化合物2(30mg,产率：33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),10.70(s,1H),8.76(s,1H),8.44(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),6.40(d,J＝0.8Hz,1H),5.42(q,J＝7.4Hz,1H),1.68(d,J＝7.4Hz,3H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C22H17Cl2N6O4 +499.0688,found 499.0676实施例3
(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)丙酰胺基)苯甲酸3
Figure BDA0003961962260000231
步骤：
采用实施例1的合成路线，将步骤g中的原料换为L-丁氨酸甲酯盐酸盐，制备得到标题化合物3(40mg，产率：37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),10.75(s,1H),8.72(s,1H),8.43(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.45(s,1H),5.63-5.56(m,1H),2.27–2.08(m,2H),1.23–1.08(m,2H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C24H21Cl2N6O4 +527.1001,found 527.1004实施例4
(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)苯甲酸4
Figure BDA0003961962260000241
采用实施例1的合成步骤，将步骤g中的原料换为L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐，制备得到标题化合物4(45mg，产率：33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),10.80(s,1H),8.70(s,1H),8.43(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),6.50(s,1H),5.63(dd,J＝11.9,4.7Hz,1H),2.26–2.14(m,1H),1.90–1.77(m,1H),1.32–1.26(m,1H),0.87(t,J＝7.0Hz,6H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C25H22Cl2N6O4 +541.1158,found 541.1144实施例5
(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)丁酰胺基)-2-氟苯甲酸5
Figure BDA0003961962260000242
步骤：
采用实施例1的合成路线，将步骤i的原料化合物对氨基苯甲酸叔丁酯替换为4-氨基-2-氟苯甲甲酸叔丁酯，制备得到标题化合物5(36mg,产率：36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.73(s,1H),8.41(s,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.83–7.80(m,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(t,J＝8.5Hz,1H),7.59(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.48(s,1H),5.38–5.36(m,1H),2.24–2.02(m,2H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C24H20Cl2FN6O4 +545.0907,found 545.0902实施例6
(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)丁酰胺基)-2-氟苯甲酰胺6
Figure BDA0003961962260000251
步骤：
采用实施例1的合成路线，将原料化合物对氨基苯甲酸叔丁酯替换为4-氨基-2-氟苯甲酰胺，制备得到标题化合物6(47mg,产率：34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.73(s,1H),8.41(s,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(t,J＝8.5Hz,1H),7.59(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),7.53(s,2H),7.33(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.48(s,1H),5.36(dd,J＝10.3,5.9Hz,1H),2.23–2.04(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C23H19Cl2FN7O3+530.0910,found530.0894
实施例7
(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-)基)丁酰胺)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺7
Figure BDA0003961962260000252
步骤：
采用实施例1的合成路线，将原料化合物对氨基苯甲酸叔丁酯替换为N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺，制备得到标题化合物7(55mg,产率：40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.73(s,1H),8.41(s,1H),8.06(t,J＝4.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.62–7.57(m,1H),7.33(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.48(d,J＝0.8Hz,1H),5.36(dd,J＝10.3,5.9Hz,1H),2.74(d,J＝4.6Hz,3H),2.22–2.05(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C24H21Cl2FN7O3 +544.1067,found 544.1056实施例8
(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)丁酰胺基)-N-乙基-2-氟苯甲酰胺8
Figure BDA0003961962260000261
步骤：
采用实施例1的合成路线，将原料化合物对氨基苯甲酸叔丁酯替换为N-乙基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺，制备得到标题化合物8(42mg,产率：30％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.73(s,1H),8.41(s,1H),8.12(q,J＝5.4Hz,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.60–7.57(m,1H),7.32(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.48(d,J＝0.9Hz,1H),5.36(dd,J＝10.3,5.9Hz,1H),3.28–3.20(m,2H),2.21–2.04(m,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C25H23Cl2FN7O3 +558.1223,found 558.1215
实施例9
(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)丁酰胺9
Figure BDA0003961962260000262
步骤：
采用实施例1的合成路线，将原料化合物对氨基苯甲酸叔丁酯替换为4-(甲基磺酰基)苯胺，制备得到标题化合物9(54mg，产率：39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.73(s,1H),8.42(s,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.83–7.81(m,2H),7.80(d,J＝4.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(d,J＝0.9Hz,1H),5.38(dd,J＝10.3,5.9Hz,1H),3.14(s,3H),2.24–2.07(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C23H21Cl2N6O4S+547.0722,found 547.0710实施例10
(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)丁酰胺10
Figure BDA0003961962260000271
步骤：
采用实施例1的合成路线，将原料化合物对氨基苯甲酸叔丁酯替换为4-(甲基磺酰基)苯胺，制备得到标题化合物10(31mg，产率：27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.74(s,1H),8.44(s,1H),8.36(s,1H),8.21(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),8.11(s,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.76(t,J＝8.6Hz,2H),7.64(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.48(s,1H),5.42(dd,J＝10.3,6.0Hz,1H),2.26–2.04(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C24H18Cl2F2N8O2 +559.0976,found 559.0965实施例11
(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)6-氧代嘧啶-1(6H)-基)丁酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸11
Figure BDA0003961962260000272
步骤：
采用实施例1的合成路线，将原料化合物对氨基苯甲酸叔丁酯替换为5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯，制备得到标题化合物11(32mg，产率：23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),10.81(s,1H),8.72(s,1H),8.43(s,1H),8.04(s,1H),7.80–7.76(m,1H),7.73–7.71(m,2H),7.54(s,1H),7.19(s,2H),6.49(s,1H),5.44–5.40(m,1H),3.96(s,3H),2.24–2.03(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C26H22Cl2N7O4 +566.1110,found 566.1101实施例12
(S)-(4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)丁酰胺基)苯胺甲酸甲酯12
采用实施例1的合成路线，将原料化合物对氨基苯甲酸叔丁酯替换为5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯，制备得到标题化合物12(32mg，产率：23％)。
Figure BDA0003961962260000281
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.74(s,1H),8.43(s,1H),8.02(t,J＝4.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.62–7.57(m,1H),7.33(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.48(d,J＝0.8Hz,1H),5.35(dd,J＝10.4,5.8Hz,1H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.20–2.04(m,2H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C25H23Cl2FN7O3 +558.1223,found 558.1219实施例13
(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-(2-甲基-2H-5-吲唑基)丁酰胺13
采用实施例1的合成路线，将原料化合物对氨基苯甲酸叔丁酯替换为2-甲基-5-氨基-2H-5-吲唑，制备得到标题化合物13(32mg，产率：23％)。
Figure BDA0003961962260000282
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.72(s,1H),8.43(s,1H),8.28(s,1H),8.11–8.08(m,1H),7.80–7.79(m,1H),7.75–7.73(m,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.45(s,1H),5.42–5.40(m,1H),4.12(s,3H),2.25–2.03(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C26H24Cl2N7O3 +552.1318,found 552.1308实施例14
(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-(2-二氟甲基-2H-5-吲唑基)丁酰胺14
Figure BDA0003961962260000291
采用实施例1的合成路线，将原料化合物对氨基苯甲酸叔丁酯替换为5-氨基苯并咪唑酮，制备得到标题化合物14(45mg，产率：39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),10.53(s,1H),10.12(s,1H),8.71(s,2H),8.42(s,1H),7.81–7.78(m,1H),7.76–7.74(m,1H),7.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.19–7.13(m,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(s,1H),5.41–5.39(m,1H),2.23–2.01(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C23H19Cl2N8O3 +525.0957,found 525.0956实施例15
(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-(6-喹喔啉基)丁酰胺15
Figure BDA0003961962260000292
采用实施例1的合成路线，将原料化合物对氨基苯甲酸叔丁酯替换为6-氨基喹喔啉，制备得到标题化合物15(39mg，产率：32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.87(d,J＝1.9Hz,1H),8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.72(s,1H),8.53(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.14(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.82–7.77(m,1H),7.76–7.74(m,2H),6.45(s,1H),5.43–5.40(m,1H),2.22–2.00(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C24H19Cl2N8O2 +521.1008,found 521.0998对比例1
(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯丙酰胺基)苯甲酸
Figure BDA0003961962260000301
步骤：
采用实施例1的合成路线，将步骤g中的原料换为L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，制备得到化合物31(200mg,收率：53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),10.76(s,1H),8.75(s,1H),8.41(s,1H),7.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.80(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.30–7.28(m,2H),7.25–7.22(m,2H),7.18–7.16(m,1H),6.42(d,J＝0.8Hz,1H),5.40(q,J＝7.4Hz,1H).
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C28H21Cl2N6O4 +575.0923,found 575.0912生物学评价：
测定化合物对FXIa抑制的生物活性
通过利用肽底物和凝血因子XIa的酶反应，测定本发明物质对凝血因子XIa抑制活性。凝血因子XIa肽底物和FXIa结合后，底物裂解C-端氨基甲基香豆素(AMC)，连续检测AMC的释放。
1)缓冲液的配制：0.05M Hepes、0.145M NaCl、0.005M KCl、0.1％PEG8000。
称取5.9575g Hepes、4.234g NaCl、0.1864g KCl、500mg PEG8000于烧杯中，加入400mL水，用NaOH调pH至7.4，再用容量瓶定容至500
mL。
2)荧光底物(Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC)的配制：称取适量底物用DMSO配置成10mM的母液，再用缓冲液稀释成25nM备用。
将适量化合物用DMSO溶解，然后用缓冲液稀释得到一系列浓度的化合物溶液(15μM至5μM；酶反应的最终浓度：3μM至0.001μM)。将20μL的缓冲液加入96孔黑色微孔板中。然后依次添加20μL的不同浓度化合物溶液和20μL稀释后的凝血因子XIa。在摇床上轻摇混匀，恒温烘箱37°C避光孵育30min，稀释好的底物Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC(在分析缓冲液中25uM)也随之放入孵育15min。孵育完后每孔加入40μL底物立即在酶标仪上测定，激发波长为360nm，发射波长为460nm，温度37℃每60s读取一次数据，共读取20min。将数据通过GraphPad Prism 7软件计算化合物的抑制率得到IC50数据。得自此测试的活性数据列于下表A中：
化合物编号 IC50值(nM) 化合物编号 IC50值(nM)
1 20.7 9 183.5
2 36.6 10 824.6
3 12.2 11 5.8
4 23.8 12 867.2
5 10.9 13 217.7
6 163.5 14 10.2
7 282.1 15 19.8
8 122.4
对比例1 22.1
结论:本发明化合物对FXIa具有明显的抑制活性。其中，以化合物1、3、4、5、11、14、15的活性较好，更进一步地可以看出，化合物3、5、11、14的IC50远低于对比例1，其中又以化合物11最为突出。
化合物水溶性和LogP值的测定
本实验采用的HPLC-UV系统为日本岛津公司2010C型反相高效液相色谱仪，分析采用C18反相柱(150mm×4.6mm,5μm)，流动相为等梯度的50％乙腈/水，流速为1ml/min，检测波长为254nm，进样体积为10μL。
(1)标准曲线的绘制
精确称取化合物(实施1、实施2、实施4、实施6，实施7、实施8)1mg，溶于1ml的50％甲醇/水中，制成1mg/ml母液。并稀释成8个浓度梯度(500μg/ml～0.1μg/ml)，HPLC进样，计算每个浓度的样品峰面积，并以峰面积为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线，计算得回归方程。
(2)水溶性的测定
称取过量固体，各加入1ml超纯水中，超声1h；静置后，0.25μm微孔滤膜过滤，以10μL体积进样分析，测得峰面积，根据标准曲线计算得化合物的水溶性。
(3)LogP的测定
称取过量固体，加入0.6ml超纯水和0.6ml正辛醇中，涡旋混合器中涡旋2min后超声30min，再次涡旋2min、超声30min。静置，3000rmp离心5min使两相分层；分离出水相和有机相，其中有机相稀释10倍后，0.25μm微孔滤膜过滤，以10μL体积进样分析，测得水相和有机相的峰面积。以公式LogP＝Log[峰面积有机相/峰面积水相]计算化合物的LogP值。得自此测试的数据列于下表B中：
化合物编号 水溶性(μg/ml) 实测LogP
1 48 2.68
2 36 2.57
3 54 2.70
4 54 2.34
5 60 2.41
6 22 3.32
7 16 3.64
8 17 3.44
11 26 1.89
14 43 1.36
15 11 2.81
对比例1 1 1.1
结论:本发明化合物在具有良好的水溶性和logP值，特别是水溶性方面具有显著的优势，充分说明本发明通式(AI)中R3为对化合物的性质有显著改善，本发明化合物具有优势。

Claims (16)

1.式AI所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式：
Figure FDA0003961962250000011
其中，R3选自取代或非取代C1～C5烷基，所述取代基为C1～C3烷基、卤素、硝基；
R1选自卤素；
R2选自被1-5个R7取代的-(CH2)n-4至6元杂环基；
R4选自H、被1-5个卤素取代的C1-4烷基；
R5选自H、被1-5个R8取代的C1-C4烷基、被1-5个R8取代的芳基、被1-5个R8取代的不饱和杂环基；
R7选自氢、卤素、取代或非取代的C1-C8烷基、取代或非取代C1～C8烷氧基、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、取代或非取代的3～8元环烷基、取代或非取代的5～8元不饱和杂环基，杂原子个数为1～4个，取代基选自卤素、C1-4烷基；
R8选自自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-C6烷基、＝O、-(CH2)nCN、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝NH)NHRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-NRaC(N-CN)NHRa、-(CH2)n-NRa C(NH)NHRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRa C(＝S)NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R9取代的-(CH2)n-C3至C10碳环基、被1-5个R9取代的-(CH2)n-4至10元杂环基和被1-5个R6取代的-O-4至10元杂环基；R9选自H、-(CH2)n-ORb、＝O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3至C10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
Ra选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-C6烷基、被0-5个Re取代的C2-C6烯基、被0-5个Re取代的C2-C6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3至C10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb选自H、被0-5个Re取代的C1-C6烷基、被0-5个Re取代的C2-C6烯基、被0-5个Re取代的C2-C6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3至C10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc选自被0-5个Re取代的C1-C6烷基、被0-5个Re取代的C2-C6烯基、被0-5个Re取代的C2-C6炔基、C3-C6碳环基和杂环基；
Re选自卤素、CN、NO2、羟基、氨基、羧基、＝O、被0-5个Rf取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CH2)n-C3至C6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基、CO2H、-(CH2)nORf、SRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf选自H、被卤素取代的C1-C5烷基、C3-C6环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都连接的氮原子一起形成被C1-C4烷基取代的杂环；
n分别独立选自0、1、2、3和4的整数；
p分别独立地选自0、1和2的整数。
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于：R3选自取代或非取代的甲基、乙基、丙基、丁基，所述取代基为卤素、烷氧基或C1～C3烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式，其特征在于：
R2选自
Figure FDA0003961962250000021
4.如权利要求1或3所述化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式，其特征在于：具有式(IV)、(IV’)、(IV”)或(IV”’)化合物：
Figure FDA0003961962250000031
5.如权利要求4所述化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式，其特征在于：R7中，所述取代或非取代的C1～C4烷基选自卤代甲基或卤代乙基，卤素原子个数为1-5个。
6.如权利要求5所述化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式，其特征在于：R7中选自卤素、三氟甲基。
7.如权利要求1或4所述化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式，其特征在于：R5中，所述芳基选自苯基、萘基；所述杂芳基选自吲唑基、吲哚基、喹喔啉基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、吡唑基。
8.如权利要求7所述化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式，其特征在于：R5中选自
Figure FDA0003961962250000041
m选自0、1、2或3。
9.如权利要求8所述化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式，其特征在于：R5中选自
Figure FDA0003961962250000042
10.如权利要求1或8所述化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式，其特征在于：R8选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-C6烷基、＝O、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc；
R8中，n分别独立选自0、1、2的整数；
p分别独立地选自1和2的整数。
11.如权利要求1或10所述化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式，其特征在于：R8每次出现分别独立选自H、卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHCH3、-C(＝O)-NHC2H5、-S(＝O)2-CH3、-CH2Hal2、-NH-C(＝0)OCH3、C1-C3烷基、-C(＝O)-NH-CH2CHal3、-C(＝O)-NH-CH2CHal2。
12.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0003961962250000051
13.权利要求1～12任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
Figure FDA0003961962250000061
式AI-A化合物和式AI-B化合物或其盐酸盐在碱性条件下，进行缩合反应得到式AI化合物；
其中，
R1、R2、R3、R4、R5的定义如权利要求1～12任一项所述。
14.权利要求1～12任一项所述的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式在制备凝血因子XIa抑制剂中的用途。
15.权利要求1～12任一项所述的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式在制备预防和/或治疗凝血因子XIa因子介导的疾病的药物中的用途。
16.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～12任一项所述的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
CN202211485289.1A 2021-11-30 2022-11-24 一种嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和用途 Pending CN116199672A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111445947X 2021-11-30
CN202111445947 2021-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116199672A true CN116199672A (zh) 2023-06-02

Family

ID=86516212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211485289.1A Pending CN116199672A (zh) 2021-11-30 2022-11-24 一种嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116199672A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109422752B (zh) 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物
KR100739359B1 (ko) 디아제판 유도체 또는 이의 염
AU2005227954B2 (en) Heterocyclic compound and anti-malignant-tumor agent comprising the same as effective component
US6153642A (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
JPH08509992A (ja) ナフタレンホスホン酸のウレイド誘導体およびそれらの製造法
WO2018157842A1 (zh) 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途
JP2017521482A (ja) 神経保護効用のあるアマンタジン硝酸エステル化合物及びその調製と医療応用
JP2002509930A (ja) ベンゾ複素環ジスタマイシン誘導体、その製造方法および抗腫瘍薬としてのそれの使用
JP2000503999A (ja) ジスタマイシン誘導体、その調製方法、および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのその使用
WO2001004125A1 (fr) Derives de staurosporine
CN115353508B (zh) 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用
HU218487B (hu) N-Ciano-piridin-karboximid-amid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására
WO2009140928A1 (zh) 二氢吲哚酮衍生物
WO2019088270A1 (ja) 蛋白分解酵素の双頭型阻害剤
JPH10506410A (ja) 抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤としてのビス−（２−ハロエチル）アミノフェニル置換ジスタマイシン誘導体
CN116199672A (zh) 一种嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和用途
EP2917204B1 (fr) Derives de 1h-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du p2y12
CN116283750A (zh) 一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途
JP2009513692A (ja) 炎症の治療に有用なピラゾール化合物
KR101304425B1 (ko) 뮤라야폴린 에이 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈관 질환의 치료 또는 예방용 조성물
RU2264398C2 (ru) Замещенные бисиндолилимиды малеиновой кислоты для ингибирования клеточной пролиферации
KR20200057662A (ko) 아질사르탄 유도체 화합물, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CN110759901A (zh) 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途
FR2824559A1 (fr) Nouveaux derives 5-thio-beta-xylopyronasides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique
RU2806042C1 (ru) Триазиновые производные, имеющие ингибиторную активность в отношении репликации вируса, и содержащая их фармацевтическая композиция

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination