JPWO2018043660A1 - ナチュラルキラーt(nkt)細胞を刺激する樹状細胞の製造方法、nkt細胞を刺激する樹状細胞、nkt細胞を刺激する樹状細胞とnkt細胞とを含む細胞組成物の製造方法およびnkt細胞を刺激する樹状細胞とnkt細胞とを含む細胞組成物 - Google Patents
ナチュラルキラーt(nkt)細胞を刺激する樹状細胞の製造方法、nkt細胞を刺激する樹状細胞、nkt細胞を刺激する樹状細胞とnkt細胞とを含む細胞組成物の製造方法およびnkt細胞を刺激する樹状細胞とnkt細胞とを含む細胞組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
単核球を培養容器に入れ、静置して単核球のうちの一部の細胞を容器の底面に定着させる工程と、
前記培養容器の底面に定着した細胞以外の浮遊細胞を除去する工程と、
前記培養容器に所定の因子を入れて前記底面に定着した細胞のうちの単球を未成熟樹状細胞に分化させる工程と、
前記培養容器に所定の因子を入れて前記未成熟樹状細胞を成熟させる工程と、
前記培養容器にα-ガラクトシルセラミドを入れて、成熟した樹状細胞から、NKT細胞を刺激する樹状細胞を誘導する工程と、
を含むことを特徴とする。本実施形態によれば、単核球のうちの単球を培養容器の底面に定着させ、樹状細胞への分化を行うことによって、比較的短期間で、少ない培地量で、効率よくNKTを刺激する樹状細胞を得ることができる。したがって、本実施形態の製造方法は、例えば非特許文献1に記載のNKTを刺激する樹状細胞を得る方法よりも、精度高くかつ経済的にNKTを刺激する樹状細胞を調製することができる。
単核球を第1の培養容器に入れ、静置して前記単核球のうちの一部の細胞を容器の底面に定着させる工程と、
容器の底面に定着した細胞以外の浮遊細胞を回収し保存する工程と、
前記第1の培養容器に所定の因子を入れて前記底面に定着した細胞のうちの単球を未成熟樹状細胞に分化させる工程と、
前記第1の培養容器に所定の因子を入れて前記未成熟樹状細胞を成熟させる工程と、
前記第1の培養容器にα-ガラクトシルセラミドを入れて、成熟した樹状細胞から、NKT細胞を刺激する樹状細胞を誘導する工程と、
前記NKT細胞を刺激する樹状細胞と保存しておいた浮遊細胞を第2の培養容器に入れ、培養して、前記浮遊細胞の一部からNKT細胞を誘導する工程と、
を含むことを特徴とする。本実施形態では、培養容器の底面に定着しなかった浮遊細胞を回収し、後の工程で、NKT細胞を刺激する樹状細胞と混合し、培養する。これによって、該浮遊細胞の一部からNKT細胞を誘導することができ、NKT細胞を刺激する樹状細胞と、NKT細胞とを含む細胞組成物を得ることができる。
以下の実験で使用した材料は下記の通りである。
・α-GalCer:大阪合成有機化学研究所(大阪合成) Lot No. N-32-A(GMPグレード品)
・GM-CSF:Miltenyi Biotec, #170-076-136
・IL-4:Miltenyi Biotec, #170-076-135
・IL-2:NIPRO, #87890
・Prostaglandin E-2:SIGMA, #P6532-1MG
・TNF-alpha:Miltenyi Biotec, #170-076-103
・培地:ALyS505N-0 (NIPRO, #1020P10)
AIM-V@Medium CTS (ThermoFisher, #0870112-DK)
・抗体:
FITC Mouse IgG1, κ Isotype Control (FC) Catalog # 400114 BioLegend
PE Mouse IgG2a, κ Isotype Control (FC) Catalog # 400214 BioLegend
PE/Cy7 Mouse IgG1, κ Isotype Control (FC) Catalog # 400126 BioLegend
APC/Cy7 Mouse IgG1, κ Isotype Control (FC) Catalog # 400128 BioLegend
Anti-TCR Vα24-FITC Catalog # IM1589 BECKMAN COULTER
Anti-TCR Vβ11-PE Catalog # IM2290 BECKMAN COULTER
PE/Cy7 anti-human CD3 Catalog # 300420 BioLegend
APC/Cy7 anti-human CD56 (NCAM) Catalog # 318332 BioLegend
初日(Day 0)に、まずアフェレーシスにより細胞成分を分離した。その細胞成分をLeucoSepに30mLずつ重層させ、遠心分離(3000 rpm, 20min, r/t, Accel: 1, Decel: 1)を行った。その後に、50mL遠沈管に単核球層を回収して、等量の生理食塩水を加えて懸濁し、遠心分離(1500 rpm, 5min, r/t, Accel: 3, Decel: 2)を行った。AIM-Vを30mL加えて懸濁し、セルストレーナーを使い、細胞凝集塊を除去して、細胞数を計測した。単核球2×107cellsをフローサイトメーター測定用にサンプリング(Day 0用)した。AIM-Vを30mL入れた225cm2浮遊培養用フラスコ6個に播種し、インキュベーター(37oC、5%CO2)内で2時間静置し、非接着細胞を回収した。回収した非接着細胞を遠心分離(1500 rpm, 5min, r/t, Accel: 3, Decel: 3)し、2×108cells/mLになるようにAIM-Vを加えて懸濁して、11.8%ヒト血清アルブミン含有CP-1を等量添加し、フローバッグ(NIPRO)に入れて-80℃に保存した。培地は、ALyS505N-0(NIPRO, #1020P10)を使用した。
初日(Day 0)に、まずアフェレーシスにより細胞成分を分離した。この細胞成分をLeucoSepに30mLずつ重層し、遠心分離(3000 rpm, 20min, r/t, Accel: 1, Decel: 1)を行い、50mL遠沈管に単核球層を回収した。等量の生理食塩水を加えて懸濁し、遠心分離(1500 rpm, 5min, r/t, Accel: 3, Decel: 2)した後に、AIM-Vを30mL加えて懸濁し、セルストレーナーを使い、細胞凝集塊を除去した。ここで、細胞数を計測し、単核球2×107cellsをフローサイトメーター測定用にサンプリング(Day 0用)した。これらの細胞をCD14, CD83, CD86をフローサイトメーターで測定した。AIM-Vを30mL入れた225cm2浮遊培養用フラスコ6個に播種し、インキュベーター(37oC、5%CO2)内で2時間静置した。その後、非接着細胞を廃棄し、フラスコ内の接着細胞にAIM-Vを30mL添加し、フラスコ内のAIM-VにIL-4が500U/mL、GM-CSFが500U/mLになるように添加して、インキュベーター(37oC、5%CO2)内で5日間静置した。
非特許文献1に記載の方法を参考に、3人の健常者(ID:NKT001、NKT002、NKT003)より採取した単核球を用いて、以下の実験を行った。初日(Day 0)に、まずアフェレーシスにより細胞成分を分離した。その細胞成分をLeucoSepに30mLずつ重層させ、遠心分離(3000 rpm, 20min, r/t, Accel: 1, Decel: 1)を行った。その後に、50mL遠沈管に単核球層を回収して、等量の生理食塩水を加えて懸濁し、遠心分離(1500 rpm, 5min, r/t, Accel: 3, Decel: 2)を行った。上清除去後、AlyS505N-0 (IL-2 100U/mL含有)を30mL加えて懸濁し、セルストレーナーを使い、細胞凝集塊を除去して、細胞数を計測した。単核球2×107 cellsをフローサイトメーター測定用にサンプリング(Day 0用)した。225cm2浮遊培養用フラスコ4個に各6×107cells/ 60mLになるように播種し、4個のフラスコに以下のように試薬を添加した。
フラスコ1:なし
フラスコ2:800U/mL GM-CSF
フラスコ3:100ng/mL α-GalCer
フラスコ4:800U/mL GM-CSF + 100ng/mL α-GalCer
これらのフラスコは、インキュベーター(37oC、5%CO2)内で静置し、残りの細胞は、AlyS505N-0 (IL-2 100U/mL, GM-CSF 800U/mL, α-GalCer 100ng/mL含有)1Lバッグを連結管で2つ繋いだバッグ(培地量2L)に播種した。播種したバッグは、インキュベーター(37oC、5%CO2)内で6日間静置した。上述したフローサイトメーター測定用細胞の細胞表面分子を実施例1と同様に測定した。
技術分野
[0001]
本発明は、NKT細胞を刺激する樹状細胞の製造方法、及び、NKT細胞を刺激する樹状細胞、並びに、NKT細胞を刺激する樹状細胞とNKT細胞とを含む細胞組成物の製造方法、及び、NKT細胞を刺激する樹状細胞とNKT細胞とを含む細胞組成物に関する。
背景技術
[0002]
近年、がんに対する治療方法として、手術、化学療法や放射線治療のほかに、患者自身の免疫細胞を取り出して、賦活化させてその後に患者に戻すといった免疫療法が注目されている。がんが発症する原因として体内の免疫細胞数の減少や免疫細胞活性が低下していることがある。免疫療法では、これを克服するために免疫細胞の数などを増やして、がん細胞を攻撃する。
[0003]
がん免疫療法の一例として、末梢血単核球をα−ガラクトシルセラミドでパルスし、その単核球に含まれているNKT細胞を活性化または増殖させて患者に投与する、がんを治療する方法が知られており、肺がんを中心に臨床研究が進められている(例えば非特許文献1参照)。
[0004]
NKT細胞とは、T細胞の中でも、T細胞とナチュラルキラー細胞(NK細胞)の両方の特徴を持つ亜群を指す。NKT細胞は末梢血中のT細胞のわずか0.1%程度しか存在していない。NKT細胞が活性化すると、NKT細胞は多量のIFN−γ、IL−4、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)を大量に産生する特徴がある。
[0005]
抗原提示細胞(樹状細胞)表面のCD−1d分子によってα−ガラクトシルセラミド(α−GalCer)が提示された場合、NKT細胞表面のT細胞受容体Vα24Vβ11を介して、活性化シグナルが伝達され、NKT細胞が活性化することが知られている。
先行技術文献
非特許文献
[0006]
非特許文献1:Shinichiro Motohashi,Kaoru Nagato,Naoki Kunii,Heizaburo Yamamoto,Kazuki Yamasaki,Kohsuke Okita,Hideki Hanaoka,Naomi Shimizu,Makoto Suzuki,Ichiro Yoshino,Masaru Taniguchi,Takehiko Fujisawa,and Toshinori Nakayama,A Phase I−II Study of α−Galactosylceramide−Pulsed IL−2/GM−CSF−Cultured Peripheral Blood Mononuclear Cells in Patients with Advanced and Recurrent Non−Small Cell Lung Cancer1.The Journal of Immunolog 182:2492−2501(2009)
発明の概要
発明が解決しようとする課題
[0007]
これまでに、NKT細胞を刺激する樹状細胞を効率良く、経済的に製造する方法は知られていなかった。
[0008]
そこで、本発明は、NKT細胞を刺激する樹状細胞の経済的な製造方法を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0009]
本発明のある実施形態は、NKT細胞を刺激する樹状細胞の製造方法である。当該製造方法は、
(a1)単核球を培養容器に入れ、静置して前記単核球のうちの一部の細胞を容器の底面に定着させる定着工程と、
(b1)前記培養容器の底面に定着した細胞以外の浮遊細胞を除去する除去工程と、
(c1)前記培養容器に所定の因子を入れて前記底面に定着した細胞のうちの単球を未成熟樹状細胞に分化させる分化工程と、
(d1)前記培養容器に所定の因子を入れて前記未成熟樹状細胞を成熟させる成熟工程と、
(e1)前記培養容器にα−ガラクトシルセラミドを入れて、成熟した樹状細胞から、NKT細胞を刺激する樹状細胞を誘導する誘導工程と、
を含むことを特徴とする。本実施形態によれば、単核球のうちの単球を培養容器の底面に定着させ、樹状細胞への分化を行うことによって、比較的短期間で、少ない培地量で、効率よくNKTを刺激する樹状細胞を得ることができる。したがって、本実施形態の製造方法は、例えば非特許文献1に記載のNKTを刺激する樹状細胞を得る方法よりも、精度高くかつ経済的にNKTを刺激する樹状細胞を調製することができる。
[0010]
本発明の別の実施形態は、NKT細胞を刺激する樹状細胞とNKT細胞とを含む細胞組成物の製造方法である。当該製造方法は、
(a2)単核球を第1の培養容器に入れ、静置して前記単核球のうちの一部の細胞を容器の底面に定着させる定着工程と、
(b2)容器の底面に定着した細胞以外の浮遊細胞を回収し保存する回収工程と、
(c2)前記第1の培養容器に所定の因子を入れて前記底面に定着した細胞のうちの単球を未成熟樹状細胞に分化させる分化工程と、
(d2)前記第1の培養容器に所定の因子を入れて前記未成熟樹状細胞を成熟させる成熟工程と、
(e2)前記第1の培養容器にα−ガラクトシルセラミドを入れて、成熟した樹状細胞から、NKT細胞を刺激する樹状細胞を誘導する樹状細胞誘導工程と、
(f2)前記NKT細胞を刺激する樹状細胞と保存しておいた浮遊細胞を第2の培養容器に入れ、培養して、前記浮遊細胞の一部からNKT細胞を誘導するNKT細胞誘導工程と、
を含むことを特徴とする。本実施形態では、培養容器の底面に定着しなかった浮遊細胞を回収し、後の工程で、NKT細胞を刺激する樹状細胞と混合し、培養する。これによって、該浮遊細胞の一部からNKT細胞を誘導することができ、NKT細胞を刺激する樹状細胞と、NKT細胞とを含む細胞組成物を得ることができる。
[0011]
上記実施形態のNKT細胞を刺激する樹状細胞の製造方法は、得られたNKT細胞を刺激する樹状細胞を凍結保存する工程をさらに含んでもよい。また、上記実施形態のNKT細胞を刺激する樹状細胞の製造方法は、前記分化工程における所定の因子は、IL−4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の少なくとも一方であってもよい。
また、上記実施形態のNKT細胞を刺激する樹状細胞の製造方法は、前記成熟工程における前記所定の因子は、IL−4、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、腫瘍壊死因子、及びプロスタグランジンからなる群から選ばれる少なくとも1つの因子であってもよい。
また、上記実施形態のNKT細胞を刺激する樹状細胞の製造方法は、前記誘導工程における前記α−ガラクトシルセラミドの濃度は、10〜1,000ng/mLであってもよい。
また、上記実施形態の細胞組成物の製造方法は、得られた細胞組成物を凍結保存する工程をさらに含んでもよい。
また、上記実施形態の細胞組成物の製造方法は、上記分化工程における所定の因子は、IL−4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の少なくとも一方であってもよい。
また、上記実施形態の細胞組成物の製造方法は、前記成熟工程における前記所定の因子は、IL−4、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、腫瘍壊死因子、及びプロスタグランジンからなる群から選ばれる少なくとも1つの因子であってもよい。
また、上記実施形態の細胞組成物の製造方法は前記誘導工程における前記α−ガラクトシルセラミドの濃度は、10〜1,000ng/mLであってもよい。
さらに、本発明の別の実施形態は、上記実施形態の製造方法で製造されたNKT細胞を刺激する樹状細胞及びNKTを刺激する細胞とNKT細胞とを含む細胞組成物である。
を刺激する樹状細胞を凍結保存する工程をさらに含んでもよい。また、上記実施形態のNKT細胞を刺激する樹状細胞の製造方法は、前記分化工程における所定の因子は、IL−4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の少なくとも一方であってもよい。
また、上記実施形態のNKT細胞を刺激する樹状細胞の製造方法は、前記成熟工程における前記所定の因子は、IL−4、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、腫瘍壊死因子α、及びプロスタグランジンE2からなる群から選ばれる少なくとも1つの因子であってもよい。
また、上記実施形態のNKT細胞を刺激する樹状細胞の製造方法は、前記誘導工程における前記α−ガラクトシルセラミドの濃度は、10〜1,000ng/mLであってもよい。
また、上記実施形態の細胞組成物の製造方法は、得られた細胞組成物を凍結保存する工程をさらに含んでもよい。
また、上記実施形態の細胞組成物の製造方法は、上記分化工程における所定の因子は、IL−4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の少なくとも一方であってもよい。
また、上記実施形態の細胞組成物の製造方法は、前記成熟工程における前記所定の因子は、IL−4、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、腫瘍壊死因子α、及びプロスタグランジンE2からなる群から選ばれる少なくとも1つの因子であってもよい。
また、上記実施形態の細胞組成物の製造方法は前記誘導工程における前記α−ガラクトシルセラミドの濃度は、10〜1,000ng/mLであってもよい。
Claims (4)
- ナチュラルキラーT(NKT)細胞を刺激する樹状細胞の製造方法であって、
単核球を培養容器に入れ、静置して前記単核球のうちの一部の細胞を容器の底面に定着させる工程と、
前記培養容器の底面に定着した細胞以外の浮遊細胞を除去する工程と、
前記培養容器に所定の因子を入れて前記底面に定着した細胞のうちの単球を未成熟樹状細胞に分化させる工程と、
前記培養容器に所定の因子を入れて前記未成熟樹状細胞を成熟させる工程と、
前記培養容器にα-ガラクトシルセラミドを入れて、成熟した樹状細胞から、NKT細胞を刺激する樹状細胞を誘導する工程と、
を含むことを特徴とする、NKT細胞を刺激する樹状細胞の製造方法。 - 得られたNKT細胞を刺激する樹状細胞を凍結保存する工程をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載のNKT細胞を刺激する樹状細胞の製造方法。
- NKT細胞を刺激する樹状細胞とNKT細胞とを含む細胞組成物の製造方法であって、
単核球を第1の培養容器に入れ、静置して前記単核球のうちの一部の細胞を容器の底面に定着させる工程と、
容器の底面に定着した細胞以外の浮遊細胞を回収し保存する工程と、
前記第1の培養容器に所定の因子を入れて前記底面に定着した細胞のうちの単球を未成熟樹状細胞に分化させる工程と、
前記第1の培養容器に所定の因子を入れて前記未成熟樹状細胞を成熟させる工程と、
前記第1の培養容器にα-ガラクトシルセラミドを入れて、成熟した樹状細胞から、NKT細胞を刺激する樹状細胞を誘導する工程と、
前記NKT細胞を刺激する樹状細胞と保存しておいた浮遊細胞を第2の培養容器に入れ、培養して、前記浮遊細胞の一部からNKT細胞を誘導する工程と、
を含むことを特徴とする、NKT細胞を刺激する樹状細胞とNKT細胞とを含む細胞組成物の製造方法。 - 得られたNKTを刺激する細胞とNKT細胞とを含む細胞組成物を凍結保存する工程をさらに含むことを特徴とする請求項3に記載の細胞組成物の製造方法。
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