JPWO2018021471A1 - 脳機能改善するための食品組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
また、クルミには、一般的に脳機能改善効果を有することが知られている、フラボノイド類が含まれている(非特許文献1)。
しかしながら、非特許文献1の技術では、ω-3油脂は一般に酸化による劣化が問題であり、クルミからω-3油脂のみを抽出しても保存に伴う劣化が起こり、常温で長期保存が求められる食品用途では適していないという問題がある。
また、クルミに含まれるフラボノイド類は微量であるため、クルミに含まれるフラボノイド類のみを抽出する場合非常に高価となり、一般に食品として摂取するには適さないという問題がある。
本発明は、保存安定性が高く、安価に摂取することが出来る脳機能改善機能を有する食品素材を提供することを目的とした。
発明者らは、クルミたん白質が脳機能改善効果を有するどうか検討を行ったところ、クルミたん白質の加水分解物に脳機能を改善する機能があることがわかってきた。さらに検討したところ、クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量が、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して55重量%以上であり、かつ、構成アミノ酸としてチロシン及び/またはフェニルアラニンを有するジペプチド及び/またはトリペプチドを有するクルミたん白質加水分解物が、脳機能改善効果に優れていることを見出し、本発明を完成させた。
(1)クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量が、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して55重量%以上であり、かつ、構成アミノ酸としてチロシン及び/またはフェニルアラニンを有するジペプチド及び/またはトリペプチドを有するクルミたん白質加水分解物を有効成分とする、脳神経疾患の予防または脳機能改善するための食品組成物、
(2)クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量が、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して60重量%以上である、(1)記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善するための食品組成物、
(3)クルミたん白質加水分解物中の全アミノ酸量に対するチロシンの割合が3重量%以上であり、かつフェニルアラニンの割合が4.5重量%以上である、(1)または(2)記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善するための食品組成物、
(4)脳神経疾患の予防または脳機能改善が大脳皮質中のカテコールアミンの脳内放出の促進によるものである、(1)または (2)記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善するための食品組成物、
(5)クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量がペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して55重量%以上であり、かつ、構成アミノ酸としてチロシン及び/またはフェニルアラニンを有するジペプチド及び/またはトリペプチドを有するクルミたん白質加水分解物を有効成分とする、脳機能改善剤、
(6)脳神経疾患の予防または脳機能改善のためのクルミたん白質加水分解物の使用、
(7)クルミたん白質加水分解物が、クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量が、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して55重量%以上であり、かつ、構成アミノ酸としてチロシン及び/またはフェニルアラニンを有するジペプチド及び/またはトリペプチドを有するものである、(6)記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善のためのクルミたん白質加水分解物の使用、
(8)クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量が、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して60重量%以上である、(7)記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善のためのクルミたん白質加水分解物の使用、
(9)脳神経疾患の予防または脳機能改善が大脳皮質中のカテコールアミンの脳内放出の促進によるものである、(7)または (8)記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善のためのクルミたん白質加水分解物の使用、
(10)脳神経疾患の予防または脳機能改善に用いるためのクルミたん白質加水分解物、
(11)クルミたん白質加水分解物が、クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量が、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して55重量%以上であり、かつ、構成アミノ酸としてチロシン及び/またはフェニルアラニンを有するジペプチド及び/またはトリペプチドを有するものである、(10)記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善に用いるためのクルミたん白質加水分解物、
(12)クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量が、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して60重量%以上である、(11)記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善に用いるためのクルミたん白質加水分解物、
(13)脳神経疾患の予防または脳機能改善が大脳皮質中のカテコールアミンの脳内放出の促進によるものである、(11)または(12)記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善に用いるためのクルミたん白質加水分解物、
である。
また、換言すれば本発明は、
(1)クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量が、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して55重量%以上であり、かつ、構成アミノ酸としてチロシン及び/またはフェニルアラニンを有するジペプチド及び/またはトリペプチドを有するクルミたん白質加水分解物を有効成分とする、脳神経疾患の予防または脳機能改善するための食品組成物、
(2)クルミたん白質加水分解物中の全アミノ酸量に対するチロシンの割合が3重量%以上であり、かつフェニルアラニンの割合が4.5重量%以上である、(1)記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善するための食品組成物、
(3)脳神経疾患の予防または脳機能改善が大脳皮質中のカテコールアミンの脳内放出の促進によるものである、(1)または (2)記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善するための食品組成物、
(4)クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量がペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して55重量%以上であり、かつ、構成アミノ酸としてチロシン及び/またはフェニルアラニンを有するジペプチド及び/またはトリペプチドを有するクルミたん白質加水分解物を有効成分とする、脳機能改善剤、
である。
本発明で使用されるクルミたん白質組成物は、原料であるクルミから調製することもできるし、クルミから油脂を取り除いた脱脂クルミ粕から調製することも出来るが、脱脂クルミ粕から調製することが好ましい。脳機能改善機能を少量で発揮するために、クルミたん白質組成物の粗蛋白質含量は高いほうが好ましく、クルミたん白質組成物の乾燥重量に対して60重量%以上であることが好ましく、70重量%以上であることがより好ましく、80重量%以上であることが最も好ましい。
本発明で使用されるクルミたん白質加水分解物は、上記クルミたん白質組成物をプロテアーゼ処理することによって得られるペプチド混合物である。クルミたん白質加水分解物は分解度がより高いことが好ましく、特に加水分解物中におけるペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に占める、ジペプチド及び/またはトリペプチドの割合が高いことが重要である。具体的には、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に占めるジペプチド及び/またはトリペプチドの割合が55重量%以上であることが必要であり、60重量%以上であることが好ましい。
なお本発明では、ジペプチド及び/またはトリペプチドを、分子量500以下の画分から遊離アミノ酸を除いた画分と規定した。したがって、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に占めるジペプチド及び/またはトリペプチドの割合は、ペプチド用ゲルろ過クロマトグラフィーにより加水分解物中の分子量500以下のペプチド画分の割合を測定した後、アミノ酸分析により測定した加水分解物中の遊離アミノ酸含量を差し引くことにより算出することが可能である。加水分解物中の遊離アミノ酸含量は10重量%以下であることが好ましく、5重量%以下であることがより好ましい。さらに、ペプチドはより低分子であることが望ましいことから、加水分解物中のペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に占める分子量500以上の画分の割合は40重量%以下であることが好ましく、35重量%以下であることがより好ましい。
すなわち、本発明は該チロシン及び/またはフェニルアラニンを含有するジペプチド及び/またはトリペプチドを脳機能を改善する有効成分として作用させることを本質とするものである。
このようなペプチドとしては、具体的には、ジペプチドとして、Lys-Tyr, Tyr-Lys, Gly-Tyr, Tyr-Gly, Asn-Tyr, Tyr-Gln, Ala-Tyr, Arg-Tyr, Tyr-Arg, Met-Tyr, Tyr-Met, Pro-Tyr, Tyr-Pro, Tyr-His, His-Tyr, Thr-Tyr, Ile-Tyr, Tyr-Leu, Gln-Tyr, Tyr-Ser, Val-Tyr, Tyr-Ile, Ser-Tyr, Tyr-Asn, Phe-Tyr, Glu-Tyr, Tyr-Glu, Tyr-Thr, Leu-Tyr, Tyr-Val,またはTyr-Alaが挙げられる。好ましくは、Arg-Tyr, Tyr-Asn, Phe-TyrまたはTyr-Pheである。より好ましくは、Phe-Tyrである。
酵素分解は上記クルミたん白質組成物のスラリー又は水溶液を基質とし、プロテアーゼ処理を行う。ここで用いるプロテアーゼは動物起源,植物起源あるいは微生物起源は問わず、プロテアーゼの分類において「金属プロテアーゼ」、「酸性プロテアーゼ」、「チオールプロテアーゼ」、「セリンプロテアーゼ」に分類されるプロテアーゼ、好ましくは「金属プロテアーゼ」、「チオールプロテアーゼ」、「セリンプロテアーゼ」に分類されるプロテアーゼの中から適宜選択することができる。特に2種類以上、あるいは3種類以上の異なった分類に属する酵素を、順次若しくは同時に作用させる分解方法がジペプチドやトリペプチド等の比較的分子量の低いペプチドの割合を増加させることができ好ましい。
脳神経疾患としては、記憶障害、注意障害、遂行機能障害、社会的行動障害などの高次脳機能障害や、これらの障害と病理学的に関連する症状、例えば、脳梗塞、頭部外傷、脳血管性認知症、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、総合失調症、うつ病、不安症などが挙げられる。
また、脳機能改善効果としては、具体的には記憶力改善、学習能向上、注意力改善、ストレス耐性、抗うつ作用、抗不安作用、集中力改善、睡眠の質改善などが挙げられる。
非特許文献2に記載の方法に準じて脱脂クルミ粕から分離クルミたん白質組成物を調製した。脱脂クルミ粕に対して1M NaOHでpH11.0に調整した脱イオン水を20倍量加え、25℃で2時間の条件で撹拌した。その後、10,000×g、30分間、4℃の条件で遠心分離し、上清を回収した。遠心分離により生じた沈殿に再度、1 M NaOHでpH11.0に調整した脱イオン水を20倍量加え、25℃で2時間の条件で撹拌し、10,000 ×g、30分間、4℃の条件で遠心分離し、上清を回収した。2回分の上清を合わせ、1 M HClを用いてpH4.5に調整後、4℃で2時間静置した。静置後、10,000×g、30分間、4℃の条件で遠心分離した。遠心分離により得られた沈殿に脱イオン水を加えて水洗後、1 M NaOHを用いてpH7とし、脱イオン水中に再溶解させた。その後、塩透析し、凍結乾燥することにより分離クルミたん白質組成物を得た。分離クルミたん白質組成物の粗蛋白質含量は、分離クルミたん白質組成物の乾燥重量に対して85.0重量%であった。
製造例1で得られた分離クルミたん白質組成物の3重量%溶液に対して、プロテアーゼとして『アルカラーゼ』(起源;Bacillus Licheniformis、アルカリプロテアーゼ、ノボザイム社製)を対蛋白質当たり0.125重量%加え、pH9.0, 58℃で60分間作用させた。以上の処理の後、反応液を90℃, 20分間加熱して反応を停止した後、凍結乾燥し、加水分解を抑えた試料である、分離クルミたん白質加水分解物1を得た。
製造例1で得られた分離クルミたん白質組成物の3重量%溶液に対して、プロテアーゼとして『アルカラーゼ』を対蛋白質当たり0.5重量%加え、他は製造例2と同様に調製し、分離クルミたん白質加水分解物2を得た。
製造例1で得られた分離クルミたん白質組成物の3重量%溶液に対して、プロテアーゼとして『マルチフェクトPR6L』(起源;Bacillus Licheniformis、アルカリプロテアーゼ、ジェネンコア社製)を対蛋白質当たり3重量%加え、他は製造例2と同様に調製し、分離クルミたん白質加水分解物3を得た。
製造例1で得られた分離クルミたん白質組成物の3重量%溶液に対して、第一のプロテアーゼとして『サモアーゼ』(起源;Bacillus thermoproteolyticus、金属プロテアーゼ、大和化成社製)を対蛋白質当たり1.5重量%加え、pH9.0, 58℃で60分間作用させた。次に該第一反応液に対して、第二のプロテアーゼとして『ビオプラーゼ』(起源;Bacillus sp., セリンプロテアーゼ、ナガセケムテック社製)を対蛋白質当たり1重量%加え、pH7.5に、58℃で60分間作用させた。次に該第二反応液に対して、第三のプロテアーゼとして『スミチームFP』(起源;Asprgillus sp., 金属プロテアーゼ、新日本化学工業社製)を対蛋白質当たり1重量%加え、他は製造例2と同様に調製し、分離クルミたん白質加水分解物4を得た。
105℃,12時間乾燥した各種蛋白質素材の乾燥重量に対して、ケルダール法により測定した粗蛋白質量の重量を、重量%で表した。尚、窒素係数は5.3とした。
非特許文献3に記載の方法に準じて以下の通り、マウスの飼育を行った。8週齢の「C57BL/6」を日本チャールス・リバー株式会社より購入した。飼育は、25±1℃で12時間の明暗サイクル(8:00-20:00は明期、20:00-8:00は暗期)条件下で1週間行った。食事は自由摂取させ、固形飼料としては「CE-2」(日本クレア株式会社製)を給餌した。
非特許文献3に記載の方法に準じて以下の通り、マウスへのクルミたん白質加水分解物の経口投与および大脳皮質の摘出を行った。コントロールおよびクルミたん白質加水分解物1〜4をそれぞれマウスの体重30 g当たり0.26 g/ ml経口投与した。経口投与後30分後に吸入麻酔液「イソフルラン」(ファイザー株式会社製)を用いた麻酔下で大脳皮質を摘出し、以下の脳内カテコールアミン測定に用いた。
非特許文献3に記載の方法に準じて以下の通り、HPLC法による脳内カテコールアミンの測定を行った。大脳皮質の5倍重量の0.2 M過塩素酸(0.1 mM EDTA・2Naを含む)および100μg分のイソプロテノールを大脳皮質に加え、十分に破砕した。破砕後、氷上に30分間放置し、20,000×g、30分間、4℃の条件下で遠心分離を行った。遠心分離後、上清を200μl回収し、0.2 M酢酸緩衝液を35μl添加後、フィルター(0.22μm、Merck Millipore)で濾過を行い、タンパク質除去を行った。タンパク質除去後、HPLC(HTEC-500:株式会社エイコム製)に供してカテコールアミンの測定を行った。
有意差検定は医学統計専用ソフトウェア「Dr.SPSS II」(SPSS社製)を使用し、コントロールとの比較としてDunnett-t(両側)法を用いて評価を行った。
クルミたん白質加水分解物の分子量分布を、以下のゲルろ過カラムを用いたHPLC法により測定した。ペプチド用ゲルろ過カラムを用いたHPLCシステムを組み、分子量マーカーとなる既知のペプチドをチャージし、分子量と保持時間の関係において検量線を求めた。なお、分子量マーカーは、オクタペプチドとして[β-Asp]-Angiotensin IIのβ-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PHe(分子量1046)、ヘキサペプチドとしてAngiotensin IVのVal-Tyr-Ile-His-Pro-PHe(分子量775)、ペンタペプチドとしてLeu-EnkepHalinのTyr-Gly-Gly-PHe-Leu(分子量555)、トリペプチドとしてGlu-Glu-Glu(分子量405)、遊離アミノ酸としてPro(分子量115)を用いた。加水分解物(1%)を10,000rpm、10分間で遠心分離した上清を、ゲル濾過用溶媒で2倍に希釈し、その5μlをHPLCにアプライした。加水分解物中のペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に占める分子量500以下のペプチド画分の割合(%)を、全体の吸光度のチャート面積に対する、分子量500以下の範囲(時間範囲)の面積の割合によって求めた(使用カラム:Superdex Peptide 7.5/300GL(GEヘルスケア・ジャパン株式会社製)。溶媒:1重量%SDS/10mMリン酸緩衝液, pH8.0, カラム温度25℃, 流速0.25ml/min, 検出波長:220nm)。
以上より得られた、「分子量500以下のペプチド画分の割合」から「遊離アミノ酸含量」を差し引いた値を、さらに総たん白質量で割った値を加水分解物中の「ジ・トリペプチド含量」とした。なお、「ジ・トリペプチド含量」の用語は、本発明の請求項に記載の「ジペプチド及び/またはトリペプチド」の含量を意味する。
製造例5で得られた分離クルミたん白質分解物4の経口摂取による脳機能改善効果を評価するために、段落0032〜0033に記載された方法で、マウスへのクルミたん白質加水分解物の経口投与、大脳皮質の摘出および脳内カテコールアミンの測定を行った(実施例1)。
また、製造例2〜4で得られた分離クルミたん白質分解物について、実施例1と同様にして脳内カテコールアミンの測定を行った(比較例1〜3)。
脳内カテコールアミンの測定結果を表3及び図1〜3に示した。
ノルアドレナリンおよびドーパミンは、脳内において主要な神経伝達物質として広く知られており、認知、記憶や情動といった人間にとって重要な要素に強く関与している。また、脳内のノルアドレナリン濃度上昇だけでなく、その代謝物質である3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール濃度も上昇していることより、脳内で増加したノルアドレナリンが効率よく使用および代謝されていることが分かる。
またさらに、表1のように実施例で使用したクルミたん白質加水分解物4中には脂質がほとんど含まれていないため、実施例1でのクルミたん白質加水分解物4の経口摂取による脳機能改善効果は、クルミたん白質加水分解物4に主に含まれているペプチドに起因すると考えられる。以上より、クルミたん白質加水分解物4の摂取が特異的に脳機能改善効果を有することが強く示唆された。
マウスへのArg-Tyr, Tyr-Asn, Phe-Tyr, Tyr-Pheの経口投与を行い、実施例1と同様の方法で大脳皮質の摘出を行い、脳内の3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール(MHPG)の測定を行った。なお、Arg-Tyr, Tyr-Asn, Phe-Tyr, Tyr-Pheは、ジェンスクリプトジャパン株式会社で受託合成したものを用いた。
測定結果を図4に示した。
Claims (13)
- クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量が、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して55重量%以上であり、かつ、構成アミノ酸としてチロシン及び/またはフェニルアラニンを有するジペプチド及び/またはトリペプチドを有するクルミたん白質加水分解物を有効成分とする、脳神経疾患の予防または脳機能改善するための食品組成物。
- クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量が、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して60重量%以上である、請求項1記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善するための食品組成物。
- クルミたん白質加水分解物中の全アミノ酸量に対するチロシンの割合が3重量%以上であり、かつフェニルアラニンの割合が4.5重量%以上である、請求項1または2記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善するための食品組成物。
- 脳神経疾患の予防または脳機能改善が大脳皮質中のカテコールアミンの脳内放出の促進によるものである、請求項1または2記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善するための食品組成物。
- クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量がペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して55重量%以上であり、かつ、構成アミノ酸としてチロシン及び/またはフェニルアラニンを有するジペプチド及び/またはトリペプチドを有するクルミたん白質加水分解物を有効成分とする、脳機能改善剤。
- 脳神経疾患の予防または脳機能改善のためのクルミたん白質加水分解物の使用。
- クルミたん白質加水分解物が、クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量が、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して55重量%以上であり、かつ、構成アミノ酸としてチロシン及び/またはフェニルアラニンを有するジペプチド及び/またはトリペプチドを有するものである、請求項6記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善のためのクルミたん白質加水分解物の使用。
- クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量が、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して60重量%以上である、請求項7記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善のためのクルミたん白質加水分解物の使用。
- 脳神経疾患の予防または脳機能改善が大脳皮質中のカテコールアミンの脳内放出の促進によるものである、請求項7または8記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善のためのクルミたん白質加水分解物の使用。
- 脳神経疾患の予防または脳機能改善に用いるためのクルミたん白質加水分解物。
- クルミたん白質加水分解物が、クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量が、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して55重量%以上であり、かつ、構成アミノ酸としてチロシン及び/またはフェニルアラニンを有するジペプチド及び/またはトリペプチドを有するものである、請求項10記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善に用いるためのクルミたん白質加水分解物。
- クルミたん白質加水分解物中の分子量500未満のペプチドの含量が、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して60重量%以上である、請求項11記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善に用いるためのクルミたん白質加水分解物。
- 脳神経疾患の予防または脳機能改善が大脳皮質中のカテコールアミンの脳内放出の促進によるものである、請求項11または12記載の脳神経疾患の予防または脳機能改善に用いるためのクルミたん白質加水分解物。
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