JPWO2017209136A1 - リン酸カルシウム成形体の製造方法、リン酸カルシウム成形体及び移植用材料 - Google Patents
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Abstract
Description
<1> Ca/Pの原子数の比が1.4〜1.8であるリン酸カルシウム粉末を含有する層を基板上に形成する工程a;及び
有機酸のカルシウム塩の水に対する溶解度が1g/100mL以下であり、かつpH3.5以下である有機酸溶液をノズル部から液滴状態で吐出させて、上記有機酸溶液を上記工程aで形成したリン酸カルシウム粉末を含有する層に対して滴下させることによりリン酸カルシウム成形体を製造する工程b;
を含む、リン酸カルシウム成形体の製造方法。
<2> 上記工程bで使用する有機酸が、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸及びリンゴ酸からなる群から選択される少なくとも1種である、<1>に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
<3> 上記工程bの後に、
Ca/Pの原子数の比が1.4〜1.8であるリン酸カルシウム粉末を含有する層を、上記工程aで形成したリン酸カルシウム粉末を含有する層の上に形成する工程c;及び
有機酸のカルシウム塩の水に対する溶解度が1g/100mL以下であり、かつpH3.5以下である有機酸溶液をノズル部から液滴状態で吐出させて、上記有機酸溶液を上記工程cで形成したリン酸カルシウム粉末を含有する層に対して滴下させることによりリン酸カルシウム成形体を製造する工程d;
をさらに含む、<1>又は<2>に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
<4> 上記工程dで使用する有機酸が、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸及びリンゴ酸からなる群から選択される少なくとも1種である、<3>に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
第一のリン酸カルシウム粉末と第二のリン酸カルシウム粉末とを含む上記リン酸カルシウム粉末は、粒子径5〜15μmの粒子と、粒子径25〜100μmの粒子とを少なくとも含み、粒子径25μm以上の粒子を体積基準で20%以上含む、<1>から<4>の何れか一に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
<6> 第一のリン酸カルシウム粉末のフローファンクションが4.00未満であり、
第一のリン酸カルシウム粉末と第二のリン酸カルシウム粉末とを含む上記リン酸カルシウム粉末のフローファンクションが4.00以上である、<5>に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法:但し、フローファンクションは、破壊強度をfc、最大主応力をσ1とした時、σ1/fcで表される。
<7> 工程bおよび/又は工程dにおける有機酸溶液の濃度が1.1mol/L以上1.4mol/L以下である、<1>から<6>の何れか一に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
<8> 工程bおよび/又は工程dにおける有機酸が、クエン酸である、<7>に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
<9> 工程bおよび/又は工程dにおける有機酸溶液の塗布量が、0.20g/cm3以上0.30g/cm3以下である、<7>又は<8>に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
<10> 工程bおよび/又は工程dにおける有機酸溶液のpHが、2.5以上3.5以下である、<1>から<9>の何れか一に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
<12> 上記工程eの後、成形体を水溶液に浸漬することにより成形体を硬化させる工程f、及び/又は成形体を加熱することにより成形体を硬化させる工程gを含む、<11>に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
<13> 成形体に生体親和性高分子を被覆する工程hをさらに含む、<1>から<12>のいずれか一に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
<14> 上記生体親和性高分子が、リコンビナントゼラチンである、<13>に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
<15> 上記工程hの後に、上記生体親和性高分子に細胞を播種する工程iをさらに含む、<13>又は<14>に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
<16> リン酸カルシウム成形体が、再生医療用足場材又は組織修復材である、<1>から<15>のいずれか一に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
<18> 再生医療用足場材又は組織修復材である、<17>に記載のリン酸カルシウム成形体。
<19> 外部空間と連通している孔を有している、<17>又は<18>に記載のリン酸カルシウム成形体。
<20> 外部空間と連通している孔が、成形体の内部を貫通し、孔の両端において外部空間と連通している、<19>に記載のリン酸カルシウム成形体。
<21> 外部空間と連通している孔の平均径が200μm〜2000μmである、<19>又は<20>に記載のリン酸カルシウム成形体。
<22> Ca/Pの原子数の比が1.4〜1.8であるリン酸カルシウムから形成されるリン酸カルシウム成形体であって、外部空間と連通している第一の孔及び当該第一の孔よりも平均径が大きい第二の孔を有する、リン酸カルシウム成形体。
<23> 外部空間と連通している第一の孔の平均径が200μm〜2000μmである、<22>に記載のリン酸カルシウム成形体。
<24> 外部空間と連通している第一の孔の数が、第一の孔よりも平均径が大きい第二の孔の数よりも多い、<22>又は<23>に記載のリン酸カルシウム成形体。
<26> 上記リン酸カルシウムのCa/Pの原子数の比が1.4〜1.8である、<25>に記載の移植用材料。
<27> リコンビナントペプチドが、熱架橋又は化学架橋されている、<25>又は<26>に記載の移植用材料。
<28> リコンビナントペプチドでコートされているリン酸カルシウム成形体の表面が、移植用材料の表面および内部に存在する、<25>から<27>の何れか一に記載の移植用材料。
<29> リン酸カルシウム成形体が、ブロック状である、<25>から<28>の何れか一に記載の移植用材料。
<30> リン酸カルシウム成形体が、顆粒状である、<25>から<28>の何れか一に記載の移植用材料。
外部空間と連通している孔を有し、
比重が0.7g/mL以上であるか、および/又は水銀注入法による気孔率が75%以下であり、
吸水浸透速度が、0.05mm/秒以上である、
リン酸カルシウム成形体;
但し、吸水浸透速度とは、以下の条件で測定したものである。直径8mm高さ20mmのリン酸カルシウム成形体に、内径2mmのプラスチック筒の一端を連結し、上記プラスチック筒の他端を長さ100mmのチューブの一端に連結し、上記チューブの他端を10mLのシリンジに連結した実験系を構築する。リン酸カルシウム成形体とプラスチック筒の接する高さと、シリンジ内のインキの水位の高さとが吸水浸透の開始から終了まで同じになるように調整した条件下において、シリンジ内のインキをリン酸カルシウム成形体に吸水浸透させる。インキが浸透したリン酸カルシウム成形体の領域の高さが5分以内に15mmとなったときは、15mmを浸透に要した時間で割った値を吸水浸透速度とし、インキが浸透したリン酸カルシウム成形体の領域の高さが5分以内に15mmとならない場合は、5分の時点においてインキが浸透したリン酸カルシウム成形体の領域の高さを、浸透に要した時間である5分で割った値を、吸水浸透速度とする。
<32> 上記リン酸カルシウムのCa/Pの原子数の比が1.4〜1.8である、<31>に記載のリン酸カルシウム成形体。
<33> ナノフォーカスX線CT又はマイクロフォーカスX線CTによる測定により判別される相対的に密な層と相対的に疎な層とが交互に積層された構造を有している、<31>又は<32>に記載のリン酸カルシウム成形体。
<34> 少なくとも5層以上の相対的に密な層と、少なくとも5層以上の相対的に疎な層とが交互に積層されている、<33>に記載のリン酸カルシウム成形体。
<35> 第一の相対的に密な層と、上記第一の相対的に密な層の隣の第二の相対的に密な層とのピッチが50〜300μmである、<33>又は<34>に記載のリン酸カルシウム成形体。
<36> リン酸カルシウム成形体のナノフォーカスX線CT画像に基づいて、成形体の一方向の距離を横軸に、相対CT強度を縦軸に表示した波形図において、山のピークと谷のピークとを交互に有する、<31>又は<32>に記載のリン酸カルシウム成形体。
<37> 少なくとも5つ以上の山のピークを有する、<36>に記載のリン酸カルシウム成形体。
<38> 第一の山のピークと、上記第一の山のピークの隣の第二の山のピークとのピッチが50〜300μmである、<36>又は<37>に記載のリン酸カルシウム成形体。
以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施態様に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施態様に限定されるものではない。
なお、本明細書において、「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値および上限値として含む範囲を意味する。
本発明によるリン酸カルシウム成形体の製造方法は、
Ca/Pの原子数の比が1.4〜1.8であるリン酸カルシウム粉末を含有する層を基板上に形成する工程a;及び
有機酸のカルシウム塩の水に対する溶解度が1g/100mL以下であり、かつpH3.5以下である有機酸溶液をノズル部から液滴状態で吐出させて、上記有機酸溶液を上記工程aで形成したリン酸カルシウム粉末を含有する層に対して滴下させることによりリン酸カルシウム成形体を製造する工程b;
を含む。
本明細書で言う「高い強度を有するリン酸カルシウム成形体」とは、リン酸カルシウム成形体が、成形後の取り扱い(例えば、成形体を装置から取り出する操作など)に耐えうる程度の強度を有していることを意味する。
本発明で使用するリン酸カルシウム粉末におけるリン酸カルシウムにおいては、Ca/Pの原子数の比が1.4〜1.8である。Ca/Pの原子数の比は、好ましくは1.45〜1.79であり、より好ましくは1.50〜1.70である。
Ca/Pの原子数の比が1.4〜1.8であるリン酸カルシウム粉末の製造方法は特に限定されないが、例えば、Ca/Pの原子数の比が既知である2種類以上のリン酸カルシウム粉末を原料として使用し、Ca/Pの原子数の比が1.4〜1.8となるように、上記2種類以上のリン酸カルシウム粉末を所定の比率で混合することにより、Ca/Pの原子数の比が1.4〜1.8であるリン酸カルシウム粉末を製造することができる。一例としては、リン酸カルシウム粉末の原料として、Ca4(PO4)2O(リン酸四カルシウム:TTCPとも言う:Ca/Pの原子数の比は2.0)と、CaHPO4・2H2O(リン酸水素カルシウム二水和物:DCPDとも言う:Ca/Pの原子数の比は1.0)とを用いて、TTCPとDCPDとの混合比率を変化させることにより、Ca/Pの原子数の比が1.4〜1.8であるリン酸カルシウム粉末を製造することができる。
好ましくは、第一のリン酸カルシウム粉末と第二のリン酸カルシウム粉末とを含む上記のリン酸カルシウム粉末は、粒子径5〜15μmの粒子と、粒子径25〜100μmの粒子とを少なくとも含み、粒子径5〜15μmの粒子を体積基準で5.0%以上(より好ましくは10%以上、さらに好ましくは15%以上含む)、粒子径25μm以上の粒子を体積基準で20%以上(より好ましくは25%以上、さらに好ましくは30%以上)含む。
本発明における工程aは、リン酸カルシウム粉末を含有する層を基板上に形成する工程である。
基板の材質、形状、及び大きさは、特に限定されず、目的に応じて適切な基板を使用することができる。基板としては、所定の面積の平面を有する基板が好ましい。基板の表面積は特に限定されないが、好ましくは5〜200cm2であり、より好ましくは20〜100cm2である。
本発明においては、有機酸のカルシウム塩の水に対する溶解度が1g/100mL以下であり、かつpH3.5以下である有機酸溶液を使用する。有機酸のカルシウム塩の溶解度は、温度25℃における溶解度を意味する。
有機酸溶液について、有機酸のカルシウム塩の水に対する溶解度が1g/100mL以下であればよいが、好ましくは0.5g/100mL以下であり、より好ましくは0.1g/100mL以下である。
上記の溶解度を満たす有機酸としては、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸及びリンゴ酸からなる群から選択される少なくとも1種であることが好ましく、クエン酸、シュウ酸又は酒石酸がより好ましく、クエン酸がさらに好ましい。
pH3.5以下である有機酸溶液は、有機酸及び有機酸の塩(有機酸のナトリウム塩など)の混合比を調整することにより、製造することができる。
有機酸溶液における有機酸の濃度は、特に限定されないが、一般的には0.1mol/L以上5.0mol/L以下であり、好ましくは0.5mol/L以上3.0mol/L以下であり、より好ましくは1.0mol/L以上2.0mol/L以下であり、さらに好ましくは1.1mol/L以上1.4mol/L以下である。
本発明においては、有機酸溶液をノズル部から液滴状態で吐出させて、上記有機酸溶液を工程aで形成したリン酸カルシウム粉末を含有する層に対して滴下させることにより、リン酸カルシウム成形体を製造する。
本発明によるリン酸カルシウム成形体の製造方法は、上記の工程bの後に、
Ca/Pの原子数の比が1.4〜1.8であるリン酸カルシウム粉末を含有する層を、工程aで形成したリン酸カルシウム粉末を含有する層の上に形成する工程c;及び有機酸のカルシウム塩の水に対する溶解度が1g/100mL以下であり、かつpH3.5以下である有機酸溶液をノズル部から液滴状態で吐出させて、上記の有機酸溶液を工程cで形成したリン酸カルシウム粉末を含有する層に対して滴下させることによりリン酸カルシウム成形体を製造する工程d;
をさらに含んでいてもよい。
上記の工程dは、工程bと同様に行うことができる。工程dで使用する材料の種類は、工程bと同一でもよいし、異なっていてもよいが、好ましくは同一である。
工程dで使用する有機酸は、工程bの場合と同様に、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸及びリンゴ酸からなる群から選択される少なくとも1種であることが好ましく、クエン酸、シュウ酸又は酒石酸がより好ましく、クエン酸がさらに好ましい。
工程bおよび/又は工程dにおける有機酸溶液の塗布量は、一般的には0.10g/cm3以上0.40g/cm3以下であり、好ましくは、0.20g/cm3以上0.30g/cm3以下である。
本発明においては、成形体の形成に使用されなかったリン酸カルシウム粉末を除去する工程eをさらに設けることができる。リン酸カルシウム粉末を除去するとは、リン酸カルシウム粉末を、成形体の表面から除去することである。
成形体の形成に使用されなかったリン酸カルシウム粉末を除去することによって、所望の形状に成形された成形体を回収することができる。なお、本発明においては、形成された成形体が所定の強度を有していることにより、成形体を破損することなく、成形体の形成に使用されなかったリン酸カルシウム粉末を除去することができる。
本発明においては、成形体の形成に使用されなかったリン酸カルシウム粉末を除去する工程eの後に、成形体を水溶液に浸漬することにより成形体を硬化させる工程f、及び/又は成形体を加熱することにより成形体を硬化させる工程gをさらに設けることができる。但し、工程f及び工程gはそれぞれ設けてもよいし、設けなくてもよい。
上記の工程f及び/又は工程gを行うことにより、添加した有機酸を除去することができ、成形体の強度を更に高めることができる。
成形体を水溶液に浸漬する時間は、特に限定されないが、一般的には1時間から48時間であり、好ましくは2時間から24時間であり、より好ましくは4時間から24時間である。
加熱は、マッフル炉などを用いて常法により行うことができる。
本発明においては、成形体に生体親和性高分子を被覆する工程hをさらに設けることができる。但し、工程hは設けてもよいし、設けなくてもよい。成形体を生体親和性高分子で被覆することにより、細胞を吸着させ易くすることができる。好ましくは、本明細書で上記したような成形体を硬化させる工程f及び/又は工程gを行うことにより酸を成形体から除去した後に、成形体に生体親和性高分子(好ましくは、後記するリコンビナントゼラチン)を被覆することにより、生体親和性高分子と酸との反応を防止することができる。即ち、本発明の好ましい態様においては、成形体を硬化させる工程f及び/又は工程gを行った後に、成形体に生体親和性高分子を被覆する工程hを行うことができる。
生体親和性とは、生体に接触した際に、長期的かつ慢性的な炎症反応などのような顕著な有害反応を惹起しないことを意味する。生体親和性高分子は、生体に親和性を有するものであれば、生体内で分解されるか否かは特に限定されないが、生分解性高分子であることが好ましい。非生分解性材料として具体的には、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリエステル、塩化ビニル、ポリカーボネート、アクリル、ステンレス、チタン、シリコーン、及びMPC(2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)などが挙げられる。生分解性材料としては、具体的には、天然由来のペプチド、リコンビナントペプチド(RCP)又は化学合成ペプチドなどのポリペプチド(例えば、以下に説明するゼラチン等)、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸コポリマー(PLGA)、ヒアルロン酸、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、コンドロイチン、セルロース、アガロース、カルボキシメチルセルロース、キチン、及びキトサンなどが挙げられる。上記の中でも、リコンビナントペプチドが特に好ましい。これら生体親和性高分子には細胞接着性を高める工夫がなされていてもよい。具体的には、「基材表面に対する細胞接着基質(フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン)や細胞接着配列(アミノ酸一文字表記で現わされる、RGD配列、LDV配列、REDV配列、YIGSR配列、PDSGR配列、RYVVLPR配列、LGTIPG配列、RNIAEIIKDI配列、IKVAV配列、LRE配列、DGEA配列、及びHAV配列)ペプチドによるコーティング」、「基材表面のアミノ化、カチオン化」、又は「基材表面のプラズマ処理、コロナ放電による親水性処理」といった方法を使用できる。
リコンビナントゼラチンについては、本明細書中後記する。
生体親和性高分子は、架橋されているものでもよいし、架橋されていないものでもよい。一般的な架橋方法としては、熱架橋、アルデヒド類(例えば、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒドなど)による架橋、縮合剤(カルボジイミド、シアナミドなど)による架橋、酵素架橋、光架橋、紫外線架橋、疎水性相互作用、水素結合、イオン性相互作用などが知られており、本発明においても上記の架橋方法を使用することができる。本発明で使用する架橋方法としては、さらに好ましくは熱架橋、紫外線架橋、又は酵素架橋であり、特に好ましくは熱架橋である。
本発明で用いるゼラチンとしては、リコンビナントゼラチンが好ましい。
リコンビナントゼラチンとは、遺伝子組み換え技術により作られたゼラチン類似のアミノ酸配列を有するポリペプチドもしくは蛋白様物質を意味する。本発明で用いることができるリコンビナントゼラチンは、コラーゲンに特徴的なGly−X−Yで示される配列(X及びYはそれぞれ独立にアミノ酸の何れかを示す)の繰り返しを有するものが好ましい。ここで、複数個のGly−X−Yはそれぞれ同一でも異なっていてもよい。好ましくは、細胞接着シグナルが一分子中に2配列以上含まれている。本発明で用いるリコンビナントゼラチンとしては、コラーゲンの部分アミノ酸配列に由来するアミノ酸配列を有するリコンビナントゼラチンを用いることができる。例えばEP1014176、米国特許6992172号、国際公開WO2004/85473、国際公開WO2008/103041等に記載のものを用いることができるが、これらに限定されるものではない。本発明で用いるリコンビナントゼラチンとして好ましいものは、以下の態様のリコンビナントゼラチンである。
任意のアミノ酸(好ましくは、グリシン以外の任意のアミノ酸)を表す。コラーゲンに特徴的なGly−X−Yで示される配列とは、ゼラチン及びコラーゲンのアミノ酸組成及び配列における、他のタンパク質と比較して非常に特異的な部分構造である。この部分においてはグリシンが全体の約3分の1を占め、アミノ酸配列では3個に1個の繰り返しとなっている。グリシンは最も簡単なアミノ酸であり、分子鎖の配置への束縛も少なく、ゲル化に際してのヘリックス構造の再生に大きく寄与している。X及びYで表されるアミノ酸はイミノ酸(プロリン、オキシプロリン)が多く含まれ、全体の10%〜45%を占めることが好ましい。好ましくは、リコンビナントゼラチンの配列の80%以上、更に好ましくは95%以上、最も好ましくは99%以上のアミノ酸が、Gly−X−Yの繰り返し構造である。
この最小アミノ酸配列の含有量は、細胞接着及び増殖性の観点から、タンパク質1分子中3〜50個が好ましく、さらに好ましくは4〜30個、特に好ましくは5〜20個である。最も好ましくは12個である。
好ましくは、リコンビナントゼラチンはテロペプタイドを有さない。
好ましくは、リコンビナントゼラチンは、アミノ酸配列をコードする核酸により調製された実質的に純粋なポリペプチドである。
(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列からなるペプチド;
(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ生体親和性を有するペプチド;又は
(3)配列番号1に記載のアミノ酸配列と80%以上(さらに好ましくは90%以上、特に好ましくは95%以上、最も好ましくは98%以上)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつ生体親和性を有するペプチド;の何れかである。
%配列同一性=[(同一残基数)/(アラインメント長)]×100
2つのアミノ酸配列における配列同一性は当業者に公知の任意の方法で決定することができ、BLAST((Basic Local Alignment Search Tool))プログラム(J.Mol.Biol.215:403−410,1990)等を使用して決定することができる。
成形体に生体親和性高分子を被覆する方法は、特に限定されないが、生体親和性高分子溶液を使用することができる。生体親和性高分子溶液に使用する溶媒は、生体親和性高分子を溶解できる溶媒であれば、特に限定されないが、一般的には、水、有機溶媒、又は水と有機溶媒の混合物であり、好ましくは水、又は水と有機溶媒の混合物などの水性媒体である。有機溶媒としては、例えば、アセトン、エタノール等があげられる。ゼラチン溶液の場合には、好ましくは、ゼラチン水溶液を使用することができる。
本発明においては、上記した成形体に生体親和性高分子を被覆する工程hの後に、生体親和性高分子に細胞を播種する工程iをさらに設けることができる。
本発明における成形体の用途は、後記の通り、再生医療用足場材又は組織修復材などが意図されるが、成形体に細胞を播種して使用する場合と、成形体に細胞を播種せずに使用する場合とが想定される。
使用する細胞として、好ましくは、動物細胞であり、より好ましくは脊椎動物由来細胞、特に好ましくはヒト由来細胞である。脊椎動物由来細胞(特に、ヒト由来細胞)の種類は、万能細胞、体性幹細胞、前駆細胞、又は成熟細胞の何れでもよい。万能細胞としては、例えば、胚性幹(ES)細胞、生殖幹(GS)細胞、又は人工多能性幹(iPS)細胞を使用することができる。体性幹細胞としては、例えば、間葉系幹細胞(MSC)、造血幹細胞、羊膜細胞、臍帯血細胞、骨髄由来細胞、心筋幹細胞、脂肪由来幹細胞、又は神経幹細胞を使用することができる。前駆細胞及び成熟細胞としては、例えば、皮膚、真皮、表皮、筋肉、心筋、神経、骨、軟骨、内皮、脳、上皮、心臓、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓、口腔内、角膜、骨髄、臍帯血、羊膜、又は毛に由来する細胞を使用することができる。ヒト由来細胞としては、例えば、ES細胞、iPS細胞、MSC、軟骨細胞、骨芽細胞、骨芽前駆細胞、間充織細胞、筋芽細胞、心筋細胞、心筋芽細胞、神経細胞、肝細胞、ベータ細胞、線維芽細胞、角膜内皮細胞、血管内皮細胞、角膜上皮細胞、羊膜細胞、臍帯血細胞、骨髄由来細胞、又は造血幹細胞を使用することができる。また、細胞の由来は、自家細胞又は他家細胞の何れでも構わない。
本発明によるリン酸カルシウム成形体の製造方法で製造されるリン酸カルシウム成形体の用途は特に限定されないが、好ましくは再生医療用足場材又は組織修復材である。リン酸カルシウム成形体の用途については本明細書中において後記する。
本発明はさらに、上記[1]に記載した本発明によるリン酸カルシウム成形体の製造方法により製造されるリン酸カルシウム成形体を提供する。
本発明のリン酸カルシウム成形体は、高い強度を有し、かつ迅速かつ高い造形精度で製造することができる。
比重が0.7g/mL以上であるか、および/又は水銀注入法による気孔率が75%以下であり、吸水浸透速度が、0.05mm/秒以上である、リン酸カルシウム成形体を提供する。
水銀圧入法とは、水銀の表面張力が大きいことを利用して粉体の細孔に水銀を浸入させるために圧力を加え、圧力と圧入された水銀量から比表面積や細孔分布を求める方法であり、気孔率はPOREMASTER 60GT(Quantachrome社製)等の装置を使用して測定することができる。
リン酸カルシウム成形体の吸水浸透速度は、X方向(描画方向)、Y方向(リコート走査方向)及びZ方向(積層方向)のうちの少なくとも一つの方向において、上記の吸水浸透速度を満たしていればよいが、好ましくは上記のうちの何れか二つの方向において上記の吸水浸透速度を満たし、より好ましくは上記の全方向(三方向)において上記の吸水浸透速度を満たしている。
第一の相対的に密な層と、上記第一の相対的に密な層の隣の第二の相対的に密な層とのピッチは、好ましくは50〜300μmであり、より好ましくは60〜200μmであり、さらに好ましくは70〜150μmである。
好ましくは、少なくとも5つ以上(より好ましくは少なくとも7個以上、さらに好ましくは少なくとも10個以上)の山のピークを有する。
第一の山のピークと、上記第一の山のピークの隣の第二の山のピークとのピッチは、好ましくは50〜300μmであり、より好ましくは60〜200μmであり、さらに好ましくは70〜150μmである。
対象組織が欠損又は損傷した部位に、リン酸カルシウム成形体を適用する方法としては、切開、注射、関節鏡、内視鏡などが使用可能である。
「外部空間と連通している孔が、成形体の内部を貫通し、孔の両端において外部空間と連通している」とは、孔が、成形体のある箇所の表面から成形体の内部の空間に形成され、さらに成形体の別の箇所の表面を通じて外部空間と連通していることを示す。
第二の孔より、注入された細胞等は、第一の孔を通り成形体全体に浸潤する。
第一の孔及び第二の孔の形状は、円形、正方形、長方形、六角形、八角形、十字型、楕円のいずれでも良い。
成形体が立方体又は長方体である場合、第一の孔は、図1のように各方向に応じて、それぞれX連通孔、Y連通孔、Z連通孔を設けることができる。各連通孔は、互いに交わっても、交わらなくても良い。各連通孔の平均径は200μm〜2000μmの範囲が好ましく、細胞の浸潤のし易さから200μm〜1200μmがより好ましい。平均径は、例えば、キーエンス社製VHX−D510で測定することができる。径とは、孔が貫通し成形体の外表面上にあるときの孔の外周上においてある二点をとったときに、二点間の距離が最も大きくなる二点間の距離のことであり、孔の形状が円形であれば直径を意味し、四角形であれば、対角線の内の長い方を意味する。またその平均径とは、孔の数が1〜4個のときには、それぞれの径の和を孔の数で割ったものを指し、5個以上のときには、4個の径の和を4で割ったものを指すものとする。
外部空間と連通している第一の孔の数は、第一の孔よりも平均径が大きい第二の孔の数よりも多いことが好ましい。
また、成形体は、例えば、移植後に体内での変形応力に耐えられるように、孔を有さない構造体の外縁部の厚さを1.3mm以上にすることが好ましい(図2の構造強化領域)。 様々な外観形状や第一の孔と第二の孔を有する複雑な成形体の形状は、コンピューター上の各種3次元CADソフト上で構築され、固有のオーダーメイド品として作成しても良いし、形と形状が定まった定型品として作成しても良い。
本発明は、表面の一部又は全部がリコンビナントゼラチンでコートされているリン酸カルシウム成形体を含む、移植用材料を提供する。
リン酸カルシウム成形体は特に限定されないが、好ましくは、本明細書中に上記した形態のリン酸カルシウム成形体を使用することができる。移植用材料に用いるリン酸カルシウムのCa/Pの原子数の比は、好ましくは1.4〜1.8であり、より好ましくは1.45〜1.79であり、さらに好ましくは1.50〜1.70である。
リコンビナントゼラチンの詳細は本明細書中上記した通りである。リコンビナントゼラチンは、好ましくは熱架橋又は化学架橋されている。
リコンビナントゼラチンでコートされているリン酸カルシウム成形体の表面が、移植用材料の表面に存在するとは、移植用材料の表面が、リコンビナントゼラチンでコートされていることを意味する。
リコンビナントゼラチンでコートされているリン酸カルシウム成形体の表面が、移植用材料の内部に存在するとは、移植用材料、即ち、リン酸カルシウム成形体が、多孔質であり、リン酸カルシウム成形体の内部に存在する孔を形成する表面が、リコンビナントゼラチンでコートされていることを意味する。
ブロック状とは、平面のみで構成された立体形状に限らず、曲面を有する曲面立体を含む。ブロック状の一例としては、縦2.0〜100.0mm、横2.0〜100.0mm、及び高さ 2.0〜100.0mmを有する直方体形状を挙げることができる。
顆粒状とは、粒径が約0.5〜2.0mm程度の粒子の集まりを言う。
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
(1)リン酸カルシウム粉末の作製方法
リン酸カルシウム粉末の原料として、Ca4(PO4)2O(リン酸四カルシウム:TTCP)と、CaHPO4・2H2O(リン酸水素カルシウム二水和物:DCPD)とを用いた。TTCPのCa/Pの原子数の比は2.0であり、DCPDのCa/Pの原子数の比は1.0である。TTCPとDCPDとの混合比率を変化させることにより、全体のCa/Pの原子数の比が異なる混合粉末を作製した。TTCPとDCPDの混合比率(モル比)とその際の混合粉末のCa/Pの原子数の比を表1に示す。
有機酸及び有機酸のナトリウム塩の混合比を調整することにより、含まれる有機酸イオンの量を一定にしながらpHの異なる溶液を作製した。具体的には、例えばクエン酸の場合、1mol/Lのクエン酸溶液と1mol/Lのクエン酸三ナトリウム溶液を混合することにより、所望のpHの溶液を作製した。
上記(1)で作製したリン酸カルシウム粉末に対して、上記(2)で作製した有機酸溶液を吐出により滴下させた。粉末および有機酸溶液を、Z−Printer310 Plus(3D Systems Corporation(旧 Z Corporation))に導入し、20×20×5mmの直方体に、2×2mmの穴が薄手方向に5カ所あいたサンプルを作製した。粉末単位体積に供給される有機酸溶液体積の比率は42%とし、リン酸カルシウム粉末の積層ピッチは100μmとした。Z−Printer310 Plusによる成形体の作製においては、リン酸カルシウム粉末を含有する層を基板上に形成する工程と、有機酸溶液をノズル部から液滴状態で吐出させて、リン酸カルシウム粉末を含有する層に対して滴下させることによりリン酸カルシウム成形体を製造する工程とを反復することにより、上記の成形体が作製される。
評価B:有機酸溶液を滴下したリン酸カルシウム粉末について一部破損があった場合
評価C:有機酸溶液を滴下したリン酸カルシウム粉末が崩壊した場合
Ca/Pの原子数の比を変化させたリン酸カルシウム粉末に、pHが異なるクエン酸溶液を滴下させた場合の評価の結果を表2に示す。
2mm角の穴を有する3D(三次元)造型物データを実際に造形して、造型物の穴の大きさを測定した。実測値は常に設計値より小さく、有機酸溶液がにじむことにより、設計時に想定していない部分まで硬化してしまうと考えられる。またにじみは硬化速度が速いほど小さくなると考えられる。そこで、(実測値)/(設計値)×100を指標とし、75%以上をA、50%以上75%未満をB、25%以上50%未満をC、測定不能な場合をDとする評価を行った。この指標は100%に近いほど、設計値を再現できることを意味する。
インクとして、クエン酸1.0mol/L:クエン酸三ナトリウム二水和物1.0mol/L=3:1、の体積比で混合し、pH3.15に調整したクエン酸ナトリウム水溶液を調製した。この調製したクエン酸ナトリウム水溶液をクエン酸Naインクと称する。
混合したリン酸カルシウム粉体は、d50=17.0μmであり、粒子径5〜15μmの粒子を体積基準で約35%含み、粒子径25〜100μmの粒子を32%含む。レーザー回折式粒度分布測定の装置として、株式会社セイシン企業製のLMS−2000eにて、分散媒はエタノールで測定した。
成形体全域への浸透性を評価する為、PBS+(本件では、SIGMA−ALDORICH社製、D8662を使用した。PBSとは、リン酸緩衝生理食塩水のことであり、生化学等の実験で使用される緩衝液である。生体内に普遍的にあるイオンで構成されていて、組成としてはpH7.4で、NaCl、KCl、Na2HPO4、KH2PO4などが入っている。PBS+は、PBSにカルシウムとマグネシウムも入ったものである)に1.0質量%染料インク(パイロットコーポレーション製、万年筆用のBlue_Black、INK−30−BB)を加えた混合液10mLを用いて、孔のない成形体、第二の孔だけをもった成形体、第一の孔と第二の孔をもった成形体の浸透性を調べた。
実施例1の(1)で作製したCa/Pの原子数の比が1.67であるリン酸カルシウム粉末を、Z−Printer310 Plus(3D Systems Corporation(旧 Z Corporation))に導入し、pH3のクエン酸溶液を用いて、5×5×12mmの成形体を作製した。粉末単位体積に供給される有機酸溶液体積の比率は42%とし、リン酸カルシウム粉末の積層ピッチは100μmとした。Z−Printer310 Plusによる成形体の作製においては、リン酸カルシウム粉末を含有する層を基板上に形成する工程と、クエン酸溶液をノズル部から液滴状態で吐出させて、リン酸カルシウム粉末を含有する層に対して滴下させることによりリン酸カルシウム成形体を製造する工程とを反復することにより、5×5×12mmの成形体が作製される。
溶液A:0.5mol/Lリン酸二水素ナトリウム溶液(pH4.3)
溶液B:0.5mol/Lリン酸水素二ナトリウム溶液(pH9)
溶液C:溶液Aと溶液Bの1:1混合溶液(pH6.6)
実施例2と同様にして作製したリン酸カルシウム成形体を、マッフル炉を用いて1100℃又は1200℃で4時間加熱した。加熱前後における圧縮強度を実施例2と同様に測定した。加熱前は2.2MPaであった圧縮強度が、1100℃での加熱の場合には3.5MPa、1200℃での加熱の場合には6.1MPaとなった。成形体の加熱により、強度が大きくなることが確認された。また、造形に用いた有機酸も熱分解により除去することができる。
(操作1)β-TCP粒子として骨補填材オスフェリオン(オリンパステルモバイオマテリアル株式会社製)を37℃にて、7.5%(配列番号1のアミノ酸配列からなるRCP)溶液に3時間、振とうしながら浸漬させた。その後、50℃にて12時間、乾燥させた。更に160℃にて20時間の熱架橋処理を施して製剤を得た。
(操作2)作製した製剤を10mg/wellとなるように 24well超低接着プレート(コーニング社製)に入れ、細胞(NIH-3T3)を50000cells/wellとなるように播種した。
(操作3)播種後、24時間で、カルセイン染色後、蛍光観察及び走査型電子顕微鏡(Scanning Electron Microscope;SEM)で観察を行った。
実施例4において、操作1を施さない以外は、実施例4と同様の操作を施した例を比較例4とした。
実験動物として、SDラット(雄、10-12週齢、0.3-0.5kg)を用い、ラットの頭頂骨を露出し、直径5 mmの円形の骨欠損部を作製した。実施例4の製剤、約10mgを作製した骨欠損部へ充填した後、皮膚を縫合した。
埋植後8週目に放血致死させて頭部を摘出した。埋入部を含む頭頂骨をHE染色にて組織学的観察をおこなった。
実施例5において、実施例4の製剤の代わりに比較例4の製剤を用いる以外は、同様の操作を施した例を比較例5とした。
リン酸カルシウム成形体を以下の通り作製した。
<リン酸カルシウム成形体の製造方法>
インクとして、クエン酸1.2mol/L:クエン酸三ナトリウム二水和物1.2mol/L=3:1、の体積比で混合し、pH3.15に調整したクエン酸ナトリウム水溶液を調製した。 この調製したクエン酸ナトリウム水溶液をクエン酸Naインクと称する。
混合したリン酸Ca粉体は、粒子径5〜15μmの粒子を体積基準で約35%含み、粒子径25〜100μmの粒子を32%含む。 レーザー回折式粒度分布測定の装置として、株式会社セイシン企業製のLMS−2000eにて、分散媒はエタノールで測定した。
・構造物は円柱状であり、焼結すると10%縮むことを考えて、直径Φ8.8mm、高さ22mmで造形した。
スーパーポア(ペンタックス社製)品番KB−6−1、径8×長さ20mm
スーパーポア(ペンタックス社製)品番HB−50−0820、径8×長さ20mm
スーパーポアEX(ペンタックス社製)品番XC−0820、径8×L20mm
上記3種のスーパーポアは、β型リン酸三カルシウムからなる白色多孔体である。
気孔率は、水銀圧入法で測定した。水銀圧入法とは、水銀の表面張力が大きいことを利用して粉体の細孔に水銀を浸入させるために圧力を加え、圧力と圧入された水銀量から比表面積や細孔分布を求める方法である。POREMASTER 60GT(Quantachrome社製)を使用して測定した。以下の標準的な条件で測定した。
Hg Surface Tension 480.00erg/cm2
Hg Contact Angle (I)141.30°,(E)141.30°
温度20.00[℃]
サンプルサイズは、径0.462mm、高さ0.959mmの円柱状である。
上記で作製したリン酸カルシウム成形体の重量を1/1000gまで測定可能な電子天秤で測定し、直径と高さを1/100mmまで測定可能なノギスで、測定して体積を求めた。 次に、重量を体積で割って、比重を求めた。
吸水浸透速度を求める実験系を構築した。
実験室の温度を23℃、湿度を30%とし実験測定した。 万年筆インクとして、パイロットコーポレーション製のINK−30−BBを使用した。
内径2mmのプラスチック筒とチューブとシリンジにより、図7に示す実験系を構築した。構造物の底面にメニスカス面を作ってそこから浸透させた。メニスカス高さは、目視、手動で調整した。リン酸カルシウム成形体21は、径8mm×20mm高さとした。プラスチック筒22の内径は2mmである。チューブ23の長さは100mmである。水位24については、プラスチック筒22とリン酸カルシウム成形体21の接する高さに、吸水浸透の開始から終了まで調整した。シリンジ25は、10mLのシリンジを使用した。リン酸カルシウム成形体21より内径を大きくした。
<リン酸カルシウム成形体の製造方法>
インクとして、クエン酸1.2mol/L:クエン酸三ナトリウム二水和物1.2mol/L=3:1、の体積比で混合し、pH3.15に調整したクエン酸ナトリウム水溶液を調製した。 この調製したクエン酸ナトリウム水溶液をクエン酸Naインクと称する。
粉体として、メジアン径(以下d50と表記)7.4μmのTTCP、d50=19.5μmのDCPD粉体を用意し、最終的にCa/Pの原子数の比が1.5になるように混合した。
より具体的には、モル比でTTCP:DCPD=1:2、TTCP:DCPD=219.8g:206.5gで混合した。この混合物をリン酸Ca粉体とする。混合したリン酸Ca粉体は、粒子径5〜15μmの粒子を体積基準で約35%含み、粒子径25〜100μmの粒子を32%含む。
3Dプリンター(Zprinter310plus)を用い、インクと粉体をクエン酸Naインク、リン酸Ca粉体に置き換え、積層厚みを100μmとした。
構造物は円盤を3個重ねた構造であり、一番大きな円盤は直径14.4mmで、全高7.8mmの円盤状である。
3Dプリンターで成形した後、35℃の3Dプリンター内で1時間、乾燥させ、余剰な粉体を圧空(エアーガンから0.15MPaに調整した圧縮空気をだすエアーブロー流)で除去した。この成形体をマッフル炉にて、1時間につき100℃ずつ昇温させた後、1100℃で2時間焼結し、焼結の為の加熱をoffにし、マッフル炉の蓋は開けない状態で、8時間以上静置する。マッフル炉が100℃以下の温度になった後、焼結の済んだ成形体を取り出し、成形体を得た。
疎密積層構造の解析に用いた対象物の構造を図8に示す。
ゼネラルエレクトロ二クス社製のphoenix nanotom mにより以下の測定条件において観察及び解析を行った。
管電圧: 120kV
管電流: 90μA
X線源から検出器までの距離 (FDD): 600 mm
X線源から対象サンプルの回転中心までの距離 (FOD): 400 mm
解像度: X軸、Y軸、Z軸ともに6.66μm
図9のように、リン酸カルシウム成形体の向きを調整し、白と黒のストライプ模様に対し、直交する方向をリン酸カルシウム成形体のZ軸とする。
2.0mm以上のより広い領域を選択するのが、リン酸カルシウム成形体の局所性に影響されずに済むので好ましいが、リン酸カルシウム成形体が小さい場合は実施できないので適宜調整する。 大きすぎると後の作業が大変になるので、5.0mmを上限とし、4.0mmまでがより好ましい。
2.0mm以上のより広い領域を選択するのがリン酸カルシウム成形体の局所性からの影響とピクセルの分解能に影響されずに済むので好ましいが、リン酸カルシウム成形体が小さい場合は実施できないので適宜調整する。大きすぎると、リン酸カルシウム成形体の疎層と密層の向きとVGStudio Max 3.0.3 64bit内で構築するX軸、Y軸、Z軸向きの一致性の影響がでるので、5.0mmを上限とし、4.0mmまでとするのがより好ましい。
密層の頂点の数を数える。 密層の頂点とは、相対的にその周辺より物質密度が高くなる、波形の傾きの係数がプラスからマイナスに転じるところである。 疎層の頂点とは、相対的にその周辺より物質密度が小さくなるところであり、波形の傾きの係数がマイナスからプラスに転じるところである。
(密層の頂点の数/Z軸の距離)= リン酸カルシウム成形体の疎密積層構造のZX平面のピッチとする。本件は3.0mm/34個で88.2μmがピッチとなる(図11)。
(密層の頂点の数/Z軸の距離)= リン酸カルシウム成形体の疎密積層構造のYZ平面のピッチとする。 本件は3.0mm/32個で93.8μmがピッチとなる(図13)
リン酸カルシウム粉末として、Ca4(PO4)2O(リン酸四カルシウム:TTCP)、CaHPO4・2H2O(リン酸水素カルシウム二水和物:DCPD)、及びTTCPとDCPDとの混合粉体(Ca/Pの原子数の比は1.5)を用いて、以下の方法及び条件で粒度分布を測定した。
測定原理: 水やエタノールなどの分散媒に分散された粒子にレーザー光照射し、粒子からの散乱光強度の角度依存性を測定することにより、サンプルに含まれる粒子の粒子径分布を求める。
測定範囲: 0.02〜2000μm
レーザー光源:ヘリウムネオンレーザー
分散媒: エタノール
測定方法: 分散媒のみでブランク測定を行ったのち、1分間の超音波分散により試料を分散させ、超音波分散した試料を分散槽に入れ循環式にて粒度分布測定を行う。
粒度分布: 体積基準で表示。
粉体として、微細側から累積10%のときの粒径(μ m)をd10、微細側から累積25%のときの粒径(μ m)をd25、微細側から累積50%のときの粒径(μ m)をd50、微細側から累積75%のときの粒径(μ m)をd75、微細側から累積90%のときの粒径(μ m)をd90と表したとき、TTCPはメジアン径にあたるd50=7.4μm、DCPDはd50=19.5μmとなる。 最終的にCa/Pの原子数の比が1.5になるように混合した、より具体的には、モル比でTTCP:DCPD=1:2、TTCP:DCPD=219.8g:206.5gで混合した、この混合物をリン酸Ca粉体とする。
混合したリン酸カルシウム粉体は、d50=17.0μmであり、粒子径5〜15μmの粒子を体積基準で約35%含み、粒子径25〜100μmの粒子を32%含む。
粉体として、平均粒子径7μmのTTCP、平均粒子径60μmのDCPD、並びにTTCPとDCPDの混合物(Ca/Pの原子数の比が1.5になるように混合したもの)を用意した。TTCPとDCPDの混合物としては、より具体的には、モル比でTTCP:DCPD=1:2、TTCP:DCPD=219.8g:206.5gで混合した。
上記の粉体の流動性(フローファンクション)を以下の方法で測定した。測定装置としては、ブルックフィールド製の「パウダーフローテスター、PFT」を用いて、スタンダードフローファンクションを選択して測定した、フローファンクションは、破壊強度をfc、最大主応力をσ1とした時、σ1/fcで表される値である。フローファンクション値は、以下の基準で評価した。
一般的に、流動性は粒子径と関係あって、粒子径が小さいと流動性が悪くなる。 粒子径が小さいほど、比表面積が大きくなり、質量と比例する体積よりも、表面の影響がでて、ある粉体粒子の表面と隣り合う粉体粒子の表面に働く、ファンデルワールス力、静電気力など、粒子を引き合わせる引力の影響が大きくでる。
TTCPとDCPDを所定のモル比で混合するとd50=17.0μmとなり、粒子径5〜15μmの粒子を体積基準で約35%含んでいても、粒子径25〜100μmの粒子を32%含む影響がでて、流動性がTTCPのみでは3.34というフローファンクション値であったのが、混合粉体では4.87と、DCPDのみでの5.13とう値に近くづく。 これによりリコート不良も発生せず、3D粉体積層プリントすることが可能になる。
CBE3(配列番号1のアミノ酸配列からなるリコンビナントゼラチン)を被覆したリン酸カルシウム成形体を用いて骨再生の評価試験を行った。
<リン酸カルシウム成形体の製造方法>
インクとして、クエン酸1.2mol/L:クエン酸三ナトリウム二水和物1.2mol/L=3:1、の体積比で混合し、pH3.15に調整したクエン酸ナトリウム水溶液を調製した。 この調製したクエン酸ナトリウム水溶液をクエン酸Naインクと称する。
混合したリン酸Ca粉体は、粒子径5〜15μmの粒子を体積基準で約35%含み、粒子径25〜100μmの粒子を32%含む。
・構造物は直径Φ5mm、高さ1.9mmの円盤状である。
・円盤の底面と平行に、円盤の中間くらいの高さに、X方向とY方向に、0.7×1.0mの連通孔が十字形状に形成されている。
・十字形状の中心を貫くようにZ軸方向にΦ1.1mmの連通孔が形成されている。
・円盤の上面側にも、連通孔と上側に、X方向とY方向に、幅1.8mmで高さ0.4mmの凸部が形成されている。
光製薬株式会社製の注射水溶液に7質量%のCBE3を溶解させ、45℃のオーブンで30分加熱し、溶解して、CBE3水溶液を作製した。
CBE3水溶液に、リン酸カルシウム成形体を浸漬し、デシケーター内で、大気圧から−0.09MPaまで真空脱気処理し、水溶液に溶解している空気やリン酸Ca成形体の内部にある空隙から空気を取り除きつつ、10分間放置する。大気状態に戻したあと2回同様の操作を行ったあと、取り出して、リン酸Ca成形体に付着している余剰なCBE3水溶液を取り除き、50℃のオーブンにて3時間乾燥する。
CBE3の熱架橋は以下の通り行った。真空引きと窒素置換が可能なオーブンにて、2hPa程度まで真空引きと窒素置換を数度繰り返したのち、1013hPaの窒素雰囲気下で約150℃の4時間程度に加熱する。
試験期間終了後、放血死させたラットより頭部を回収し、眼球、脳等の軟組織を除去したのち。得られた標本より埋植部をトリミングし、樹脂包埋した。同包埋標本からミクロトームにより5μm厚の切片を切出し、ヘマトキシリン&エオジン染色(H&E)とvon Kossa染色を行った。
試験A(コントロール:欠損のみ)について、マイクロフォーカスCT解析を行った。マイクロフォーカスCTは株式会社リガク製のR-mCTであり、管電圧は90kV 、管電流は100μA、X線焦点-検出器 の距離(FDD)は292 mm、X線焦点-回転中心の距離 (FOD)は73 mmである。マイクロフォーカスCTの解析結果を図18に示す。マイクロフォーカスCT解析において、コントロール(欠損のみ)は、既存骨の外周部からの骨再生は見られるが、ラット頭部の欠損を補填するような再生はみられない。
<リン酸カルシウム成形体の製造方法>
クエン酸1.0mol/L:クエン酸三ナトリウム二水和物1.0mol/L=3:1、の体積比で混合し、pH3.15に調整した1.0mol/Lのクエン酸ナトリウム水溶液を調製した。
クエン酸1.2mol/L:クエン酸三ナトリウム二水和物1.2mol/L=3:1、の体積比で混合し、pH3.15に調整した1.2mol/Lクエン酸ナトリウム水溶液を調製した。
混合したリン酸Ca粉体は、粒子径5〜15μmの粒子を体積基準で約35%含み、粒子径25〜100μmの粒子を32%含む。レーザー回折式粒度分布測定の装置として、株式会社セイシン企業製のLMS−2000eにて、分散媒はエタノールで測定した。
有機酸溶液の塗布量は、3Dプリンターからリン酸カルシウム粉体を除き、重量を測定したおいたプラスチック容器を、本来、リン酸カルシウム成形体が形成される場所おいて、プラスチック容器に対し、1cm3設計の立体物を造形するよる有機酸溶液を吐出し、有機酸溶液がのった状態でプラスチック容器の重量を測定し、吐出された有機酸溶液の重量を測定する。 1cm3設計の立体物を造形するのに要した有機酸溶液の重量を有機酸溶液の塗布量として、g/1cm3という単位であらわす。
圧縮強度の測定は、株式会社イマダ製の縦型電動計測スタンドMX2と同じく株式会社イマダ製のデジタルフォースゲージZTA−1000Nを用いて行った。約18×18×7.2mmサンプルの長手方向に,0.17mm/秒の速度で荷重をかけ、サンプルの形状は正確にノギスにより測定し、サンプル破壊時の最大荷重(N)を断面積で割ることにより圧縮強度(MPa)を求めた。
底面の反りの評価は、以下の基準で行った。クラス1から5の見本を図26に示す。
12 第一の孔のY連通孔
13 第一の孔のZ連通孔
14 第一の孔のXYZ連通孔
15,06 縫合孔
16,02 第二の孔
17 構造強化領域
04 第一の孔
21 リン酸カルシウム成形体
22 プラスチック筒
23 チューブ
24 水位
25 シリンジ
Claims (38)
- Ca/Pの原子数の比が1.4〜1.8であるリン酸カルシウム粉末を含有する層を基板上に形成する工程a;及び
有機酸のカルシウム塩の水に対する溶解度が1g/100mL以下であり、かつpH3.5以下である有機酸溶液をノズル部から液滴状態で吐出させて、前記有機酸溶液を前記工程aで形成したリン酸カルシウム粉末を含有する層に対して滴下させることによりリン酸カルシウム成形体を製造する工程b;
を含む、リン酸カルシウム成形体の製造方法。 - 前記工程bで使用する有機酸が、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸及びリンゴ酸からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
- 前記工程bの後に、
Ca/Pの原子数の比が1.4〜1.8であるリン酸カルシウム粉末を含有する層を、前記工程aで形成したリン酸カルシウム粉末を含有する層の上に形成する工程c;及び
有機酸のカルシウム塩の水に対する溶解度が1g/100mL以下であり、かつpH3.5以下である有機酸溶液をノズル部から液滴状態で吐出させて、前記有機酸溶液を前記工程cで形成したリン酸カルシウム粉末を含有する層に対して滴下させることによりリン酸カルシウム成形体を製造する工程d;
をさらに含む、請求項1又は2に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。 - 前記工程dで使用する有機酸が、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸及びリンゴ酸からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項3に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
- 前記リン酸カルシウム粉末は、第一のリン酸カルシウム粉末と第二のリン酸カルシウム粉末とを含み、第一のリン酸カルシウム粉末の前記有機酸に対する溶解性が、第二のリン酸カルシウム粉末の前記有機酸に対する溶解性よりも高く、
第一のリン酸カルシウム粉末と第二のリン酸カルシウム粉末とを含む前記リン酸カルシウム粉末は、粒子径5〜15μmの粒子と、粒子径25〜100μmの粒子とを少なくとも含み、粒子径25μm以上の粒子を体積基準で20%以上含む、請求項1から4の何れか一項に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。 - 第一のリン酸カルシウム粉末のフローファンクションが4.00未満であり、
第一のリン酸カルシウム粉末と第二のリン酸カルシウム粉末とを含む前記リン酸カルシウム粉末のフローファンクションが4.00以上である、請求項5に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法:但し、フローファンクションは、破壊強度をfc、最大主応力をσ1とした時、σ1/fcで表される。 - 工程bおよび/又は工程dにおける有機酸溶液の濃度が1.1mol/L以上1.4mol/L以下である、請求項1から6の何れか一項に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
- 工程bおよび/又は工程dにおける有機酸が、クエン酸である、請求項7に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
- 工程bおよび/又は工程dにおける有機酸溶液の塗布量が、0.20g/cm3以上0.30g/cm3以下である、請求項7又は8に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
- 工程bおよび/又は工程dにおける有機酸溶液のpHが、2.5以上3.5以下である、請求項1から9の何れか一項に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
- 成形体の形成に使用されなかった、リン酸カルシウム粉末を除去する工程eをさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
- 前記工程eの後、成形体を水溶液に浸漬することにより成形体を硬化させる工程f、及び/又は成形体を加熱することにより成形体を硬化させる工程gを含む、請求項11に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
- 成形体に生体親和性高分子を被覆する工程hをさらに含む、請求項1から12のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
- 前記生体親和性高分子が、リコンビナントゼラチンである、請求項13に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
- 前記工程hの後に、前記生体親和性高分子に細胞を播種する工程iをさらに含む、請求項13又は14に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
- リン酸カルシウム成形体が、再生医療用足場材又は組織修復材である、請求項1から15のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム成形体の製造方法により製造されるリン酸カルシウム成形体。
- 再生医療用足場材又は組織修復材である、請求項17に記載のリン酸カルシウム成形体。
- 外部空間と連通している孔を有している、請求項17又は18に記載のリン酸カルシウム成形体。
- 外部空間と連通している孔が、成形体の内部を貫通し、孔の両端において外部空間と連通している、請求項19に記載のリン酸カルシウム成形体。
- 外部空間と連通している孔の平均径が200μm〜2000μmである、請求項19又は20に記載のリン酸カルシウム成形体。
- Ca/Pの原子数の比が1.4〜1.8であるリン酸カルシウムから形成されるリン酸カルシウム成形体であって、
外部空間と連通している第一の孔及び当該第一の孔よりも平均径が大きい第二の孔を有する、リン酸カルシウム成形体。 - 外部空間と連通している第一の孔の平均径が200μm〜2000μmである、請求項22に記載のリン酸カルシウム成形体。
- 外部空間と連通している第一の孔の数が、第一の孔よりも平均径が大きい第二の孔の数よりも多い、請求項22又は23に記載のリン酸カルシウム成形体。
- 表面の一部又は全部がリコンビナントゼラチンでコートされているリン酸カルシウム成形体を含む、移植用材料。
- 前記リン酸カルシウムのCa/Pの原子数の比が1.4〜1.8である、請求項25に記載の移植用材料。
- リコンビナントペプチドが、熱架橋又は化学架橋されている、請求項25又は26に記載の移植用材料。
- リコンビナントペプチドでコートされているリン酸カルシウム成形体の表面が、移植用材料の表面および内部に存在する、請求項25から27の何れか一項に記載の移植用材料。
- リン酸カルシウム成形体が、ブロック状である、請求項25から28の何れか一項に記載の移植用材料。
- リン酸カルシウム成形体が、顆粒状である、請求項25から28の何れか一項に記載の移植用材料。
- リン酸カルシウムから形成されるリン酸カルシウム成形体であって、
外部空間と連通している孔を有し、
比重が0.7g/mL以上であるか、および/又は水銀注入法による気孔率が75%以下であり、
吸水浸透速度が、0.05mm/秒以上である、
リン酸カルシウム成形体;
但し、吸水浸透速度とは、以下の条件で測定したものである。直径8mm高さ20mmのリン酸カルシウム成形体に、内径2mmのプラスチック筒の一端を連結し、前記プラスチック筒の他端を長さ100mmのチューブの一端に連結し、前記チューブの他端を10mLのシリンジに連結した実験系を構築する。リン酸カルシウム成形体とプラスチック筒の接する高さと、シリンジ内のインキの水位の高さとが吸水浸透の開始から終了まで同じになるように調整した条件下において、シリンジ内のインキをリン酸カルシウム成形体に吸水浸透させる。インキが浸透したリン酸カルシウム成形体の領域の高さが5分以内に15mmとなったときは、15mmを浸透に要した時間で割った値を吸水浸透速度とし、インキが浸透したリン酸カルシウム成形体の領域の高さが5分以内に15mmとならない場合は、5分の時点においてインキが浸透したリン酸カルシウム成形体の領域の高さを、浸透に要した時間である5分で割った値を、吸水浸透速度とする。 - 前記リン酸カルシウムのCa/Pの原子数の比が1.4〜1.8である、請求項31に記載のリン酸カルシウム成形体。
- ナノフォーカスX線CT又はマイクロフォーカスX線CTによる測定により判別される相対的に密な層と相対的に疎な層とが交互に積層された構造を有している、請求項31又は32に記載のリン酸カルシウム成形体。
- 少なくとも5層以上の相対的に密な層と、少なくとも5層以上の相対的に疎な層とが交互に積層されている、請求項33に記載のリン酸カルシウム成形体。
- 第一の相対的に密な層と、前記第一の相対的に密な層の隣の第二の相対的に密な層とのピッチが50〜300μmである、請求項33又は34に記載のリン酸カルシウム成形体。
- リン酸カルシウム成形体のナノフォーカスX線CT画像に基づいて、成形体の一方向の距離を横軸に、相対CT強度を縦軸に表示した波形図において、山のピークと谷のピークとを交互に有する、請求項31又は32に記載のリン酸カルシウム成形体。
- 少なくとも5つ以上の山のピークを有する、請求項36に記載のリン酸カルシウム成形体。
- 第一の山のピークと、前記第一の山のピークの隣の第二の山のピークとのピッチが50〜300μmである、請求項36又は37に記載のリン酸カルシウム成形体。
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