JPWO2017171053A1 - シヌクレイノパチー治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
R1dは、水素原子、またはハロゲン原子であり;
R2およびR3は、独立して、C1−6アルキル、およびハロゲン原子から選択され;
R4は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択され;
R5は、COOR6、CH2OH、および1−テトラゾリルから選択され;
R6は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択され;
nは、0〜5から選択される整数であり;
pは、0〜4から選択される整数であり;
qは、1または2である]
で表される化合物、または医薬として許容なその塩を含む、シヌクレイノパチーの治療または予防のための医薬組成物。
で表される化合物、または医薬として許容なその塩を含む、[1]〜[4]のいずれかに記載の医薬組成物。
4−(2−(1−(4−ブロモフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−フェニル−1−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(2−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;および
4−(2−(1−(3−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−(2−ブロモフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロフェノキシ)ブタン酸;
から選択される化合物、または医薬として許容なその塩を含有する、[1]に記載の組成物。
R2aは、ハロゲン原子であり;
R3aは、水素原子またはハロゲン原子であり;
R6は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択される]
で表される化合物、または医薬として許容なその塩。
R2は、C1−6アルキル、またはハロゲン原子であり;
nは、0〜5から選択される整数であり;
R3bは、ハロゲン原子であり;
R6は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択される]
で表される化合物、または医薬として許容なその塩。
R1dは、水素原子、またはハロゲン原子であり;
R2およびR3は、独立して、C1−6アルキル、およびハロゲン原子から選択され;
R4は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択され;
R5は、COOR6、CH2OH、および1−テトラゾリルから選択され;
R6は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択され;
nは、0〜5から選択される整数であり;
pは、0〜4から選択される整数であり;
qは、1または2である]
で表される化合物、または医薬として許容なその塩を含む、シヌクレイノパチーの治療または予防のための医薬組成物。
で表される化合物、または医薬として許容なその塩を含む、[1−1]〜[1−5]のいずれかに記載の医薬組成物。
4−(2−(1−(4−ブロモフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−フェニル−1−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(2−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(3−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−(2−ブロモフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロフェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−クロロフェニル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロフェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−(2−クロロフェニル)−1−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロフェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−(2−メチルフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−(2−ブロモフェニル)−1−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロフェノキシ)ブタン酸;
(S)−4−(2−(5−(2−クロロフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ)−2−メチルブタン酸;および
(R)−4−(2−(5−(2−クロロフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ)−2−メチルブタン酸;
から選択される化合物、または医薬として許容なその塩を含有する、[1−1]に記載の組成物。
R2aは、C1−6アルキル、およびハロゲン原子から選択され;
R3aは、水素原子またはハロゲン原子であり;
R6は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択される]
で表される化合物、または医薬として許容なその塩。
R2は、C1−6アルキル、またはハロゲン原子であり;
nは、0〜5から選択される整数であり;
R3bは、ハロゲン原子であり;
R6は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択される]
で表される化合物、または医薬として許容なその塩。
R1dは、水素原子、またはハロゲン原子であり;
R2およびR3は、独立して、C1−6アルキル、およびハロゲン原子から選択され;
R4は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択され;
R5は、COOR6、CH2OH、および1−テトラゾリルから選択され;
R6は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択され;
nは、0〜5から選択される整数であり;
pは、0〜4から選択される整数であり;
qは、1または2である]
で表される化合物、または医薬として許容なその塩を対象に投与することを含む、前記方法。
で表される化合物、または医薬として許容なその塩を含む、[2−1]〜[2−4]のいずれかに記載の方法。
4−(2−(5−(2−クロロフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(4−ブロモフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−フェニル−1−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(2−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(3−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−(2−ブロモフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロフェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−クロロフェニル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロフェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−(2−クロロフェニル)−1−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロフェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−(2−メチルフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−(2−ブロモフェニル)−1−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロフェノキシ)ブタン酸;
(S)−4−(2−(5−(2−クロロフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ)−2−メチルブタン酸;および
(R)−4−(2−(5−(2−クロロフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ)−2−メチルブタン酸;
から選択される化合物、または医薬として許容なその塩である、[2−1]に記載の方法。
R2aは、ハロゲン原子であり;
R3aは、水素原子またはハロゲン原子であり;
R6は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択される]
で表される化合物、または医薬として許容なその塩である、[2−1]に記載の方法。
R2は、C1−6アルキル、またはハロゲン原子であり;
nは、0〜5から選択される整数であり;
R3bは、ハロゲン原子であり;
R6は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択される]
で表される化合物、または医薬として許容なその塩である、[2−1]に記載の方法。
を意味する。
式(I)の化合物の「医薬として許容な塩」とは、医薬品として使用可能な塩であれば特に限定されない。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基との塩;メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸;および、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸酸との酸付加塩が挙げられる。好ましくは、医薬として許容な塩として、カルボン酸である式(I)の化合物の塩基付加塩が例示される。
[第1工程](E)−3−(2−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)プロプ−2−エン−1−オンの調製
実施例3:4−(2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸
[第1工程](S)−4−ベンジル−3−(4−(ベンジルオキシ)ブタノイル)オキサゾリジン−2−オンの調製
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 8.13 (dd, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.40-7.19 (m, 12H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (td, J = 3.3, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.04 (dt, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.8, 3.3 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
[第1工程](R)−4−ベンジル−3−(4−(ベンジルオキシ)ブタノイル)オキサゾリジン−2−オンの調製
[第1工程]((E)−1−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−オンの調製
[第2工程]3−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾールの調製
FABP3リガンド活性評価に対する評価には,1,8−ANS(1−アニリノナフタレン−8−スルホン酸)を用いた蛍光ディスプレースメントアッセイを採用した。1,8−ANSのような蛍光性物質は,疎水性の環境下において,蛍光強度が増加する性質を有する。この性質を利用し,1,8−ANSをFABPの疎水性リガンド結合部位に各化合物と競合的に結合させ,1,8−ANSを用いる実験系で使用される波長である励起波長355nm,測定波長460nmでその蛍光強度を比較することにより,各化合物のFABPに対するリガンド活性を評価した。化合物の希釈溶媒はエタノールを採用した。
FABP4の評価もFABP3と同じく1,8−ANSを用いた蛍光ディスプレースメントアッセイを採用した。FABP4についてはCayman Chemical Companyから販売されているアッセイキット(FABP4 Inhibitor/Ligand Screening Assay Kit)を用いて評価した。化合物を溶解する溶媒はエタノールを用い,ポジティブコントロールにはキット付属のアラキドン酸を用いた。測定手順は上記のFABP3アッセイと同様に行った。
測定は各2回行い,その平均値を測定結果とした。IC50の算出には,Light Stone社のPCソフトOriginを用いた。評価結果を表1に示す。
既存の方法に従い(Shioda ら, J Biol Chem 2014;289:18957-18965)PC12細胞にα−シヌクレイン及びFABP3の遺伝子をトランスフェクションし、血清含有DMEM(10% ウマ血清, 5%牛新生仔血清, ペニシリン/ストレプトマイシン含有)中で、該細胞をリガンド(実施例1〜4の化合物、10μM)により16時間処置した。それらの細胞をホモジナイズしたサンプルを、未変性条件で5〜13.5%ポリアクリルアミドゲルで80mAで3時間泳動し、その後PVDFメンブレンに70V定電圧下で2時間転写し、ウエスタンブロッティングに供した。
無菌リン酸緩衝液生理食塩液(pH=7.4)中で、ヒトα−シヌクレインリコンビナントタンパク質(5μg/μL、rPeptide., Bogart,GA)を37℃、100rpmの条件下で7日間インキュベーションし、線維化ヒトα−シヌクレイン(α-Syn PPF 、シヌクレイン凝集体)を作製した。無菌リン酸緩衝液生理食塩液(pH=7.4)中で超音波処理後、10週齢の雄性 C57BL6 N マウス(12時間の明暗サイクル(明期9:00-21:00;暗期21:00-9:00)温度23±1℃、湿度55±5%の条件下で飼育)の右側黒質領域 (Bregma から後方3.3mm,右方1.2mm,深さ3.85mm)にα-Syn PPF を流速0.2μL/分で10μgを脳定位固定装置に脳固定後マイクロシリンジで注入した。手術24時間後、溶媒(n=3)またはFABP3リガンド(実施例1の化合物、1.0mg/kg,p.o.、n=3)を一日一回四週間投与した。各行動薬理試験終了後、マウスを還流固定し、一匹のマウスから各領域(前頭前皮質、線条体、背側海馬、黒質腹側被蓋野領域)の50μmの脳切片3枚を作製した。リン酸化α−シヌクレイン (ser129) (α-Syn S129) 抗体(Abcam, Cambridge, UK)を用い、α−シヌクレイン凝集体を免疫組織化学染色法により同定した。図2に示すように、FABP3 リガンド投与群においては、α−シヌクレイン凝集体(封入体)形成の抑制が確認された。
α-Syn PPF 注入マウスに一日一回四週間、溶媒(n=3)またはFABP3リガンド(実施例1の化合物、1.0mg/kg,p.o.、n=3)を投与し、ローターロッド試験およびビームウォーキング試験により運動機能を評価した。ローターロッド試験はマウスをローラーの上に載せ、20rpmの速度でローラーを回転させた際にマウスが落下するまでの時間(Latency)を測定した。落下するまでの時間はリガンド投与群で減少傾向が確認された。ビームウォーキング試験は細い板の上にマウスを置き歩行させ、ゴールボックスに辿り着くまでに足を踏み外した回数を測定した。結果を図5に示す。ビームウォーキング試験ではリガンド投与群において踏み外し回数の減少傾向が確認された。
α−Syn PPF 注入マウスに一日一回四週間、溶媒(n=3)またはFABP3リガンド(実施例1の化合物、1.0mg/kg,p.o.、n=3)を投与し、新規物体認識試験により、認知機能を評価した。新規物体認識試験は、訓練試行では同じ形の物体を置きマウスに記憶させ、試験試行では片方の物体を新規物体に代え、両物体に対する接触割合を評価した。結果を図6に示す。新規物体認識試験では、リガンド投与群において新規物体と既知物体の間で接触割合に大きな差があり、認知機能の改善傾向が確認された。
ドパミン神経毒である1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP、25mg/kg,i.p.、Sigma-Aldrich社(St Louis, MO)より購入)を10週齢の雄性 C57BL6 N マウスに一日一回五日間連続投与し、パーキンソン病モデル動物を作製した。MPTP最終投与24時間後から溶媒またはFABP3リガンド(実施例3の化合物、1.0mg/kg,p.o.、各群n=7)を一日一回二週間投与した。認知機能障害がみられるMPTP投与四週間後に新規物体認識試験により認知機能を評価した。結果を図7に示す。MPTP投与後に溶媒のみを投与した群(対象群)では認知機能障害が確認されたのに対し、リガンド投与群では障害が見られなかった。
MPTP最終投与24時間後から溶媒またはFABP3リガンド(実施例3の化合物)(1.0mg/kg,p.o.、各群n=7)を一日一回二週間投与した。運動機能障害がみられるMPTP投与三週間後にローターロッド試験およびビームウォーキング試験により、運動機能を評価した。結果を図8に示す。ローターロッド試験では溶媒のみを投与した群(対象群)でLatancy が有意に減少し、リガンド投与群で完全に回復した。ビームウォーキング試験では対象群で足を踏み外す回数が有意に上昇し、リガンド投与群で完全に回復した。両試験において、MPTP投与後に生じた運動機能障害が、リガンド投与群では回復したことが確認された。
MPTP(25mg/kg,i.p.)を10週齢の雄性C57BL6 N マウスに一日一回五日間連続投与し、パーキンソン病モデル動物を作製した。MPTP最終投与24時間後から溶媒(n=6)、FABP3リガンド(実施例1の化合物、0.1mg/kg(n=5),0.5mg/kg(n=7),または1.0mg/kg(n=6),p.o.)、FABP3リガンド(実施例3の化合物、1.0mg/kg,p.o.)および非FABP3リガンド(比較例1の化合物、1.0mg/kg,p.o.)を一日一回投与した。運動機能障害がみられるMPTP投与後三週目において、ローターロッド試験及びビームウォーキング試験により運動機能を評価した。結果を図9に示す。ローターロッド試験では溶媒のみを投与した群(対象群)で低下したLatencyは実施例1および3の化合物で有意に改善し、比較例1の化合物では改善しなかった。ビームウォーキング試験では足を踏み外す回数がMPTP投与で有意に上昇し、実施例1および3の化合物で有意に改善し、比較例1の化合物では改善しなかった。すなわち、比較例1の化合物投与群においては効果が確認できなかったのに対し、実施例1および3の化合物投与群では有意に効果が確認された。
MPTP(25mg/kg,i.p.)を10週齢の雄性C57BL6 N マウスに一日一回五日間連続投与し、パーキンソン病モデル動物を作製した。MPTP最終投与24時間後から溶媒(n=6)、FABP3リガンド(実施例1の化合物、0.1mg/kg(n=5),0.5mg/kg(n=7),または1.0mg/kg(n=6),p.o.)、FABP3リガンド(実施例3の化合物、1.0mg/kg,p.o.)および非FABP3リガンド(比較例1の化合物、1.0mg/kg,p.o.)を一日一回投与した。認知機能障害がみられるMPTP投与後四週目に新規物体認識試験および受動回避試験を用い認知機能について評価した。受動回避試験は、訓練試行では明室にマウスを入れ、暗室にマウスが入った際に電気刺激(0.3mA,2秒)を与えた。24時間後にもう一度マウスを明室にいれ、暗室に入るまでの時間を測定した。結果を図10に示す。
MPTP(25mg/kg,i.p.)を10週齢のC57BL6 Nマウスに一日一回5日間連続投与し、パーキンソン病モデル動物を作製した。MPTP最終投与24時間後から溶媒(n=6)、FABP3リガンド(実施例1の化合物、0.1mg/kg(n=5),0.3mg/kg(n=6)または1.0mg/kg(n=4),p.o.)、FABP3リガンド(実施例3の化合物、1.0mg/kg(n=4),p.o.)および非FABP3リガンド(比較例1の化合物、1.0mg/kg(n=7),p.o.)を一日一回投与した。ドパミン神経の脱落およびα−シヌクレイン多量体形成がみられるMPTP投与後4週目においてマウスを灌流固定し、50μmの厚さで黒質領域を含む脳切片を作製した。ドパミン神経のマーカー蛋白質であるチロシンヒドロキシラーゼ(TH)抗体(Immunostar社製、mouse monoclonal antibody 22941、1:1000)と反応させ、蛍光標識された二次抗体(Alexa 594 anti-mouse IgG (Jackson ImmunoResearch社製、1:500))で検出し、陽性細胞数を評価した。結果を図11に示す。
MPTP(25mg/kg,i.p.)を10週齢のC57BL6 Nマウスに一日一回5日間連続投与し、パーキンソン病モデル動物を作製した。MPTP最終投与24時間後から溶媒(n=6)、FABP3リガンド(実施例1の化合物、0.1mg/kg(n=5),0.3mg/kg(n=6)または1.0mg/kg(n=4),p.o.)、FABP3リガンド(実施例3の化合物、1.0mg/kg(n=4),p.o.)および非FABP3リガンド(比較例1の化合物、1.0mg/kg(n=7),p.o.)を一日一回投与した。ドパミン神経の脱落およびα−シヌクレイン多量体形成がみられるMPTP投与後4週目においてマウスを灌流固定し、50μmの厚さで黒質領域を含む脳切片を作製した。TH抗体(Immunostar社製、mouse monoclonal antibody 22941、1:1000)およびα−シヌクレイン抗体(Santa Cruz社製、rabbit polyclonal antibody SC-7011-R、1:200)と反応させ、蛍光標識された二次抗体(Alexa 488 anti-rabbit IgG (Jackson ImmunoResearch社製、1:500))で検出し、陽性細胞数を評価した。結果を図12に示す。
大腸菌[BL21(DE3)株]にGST−FABP3およびGST−FABP4をそれぞれ発現させたのち、グルタチオンカラムを用いてアフィニティー精製を行った。
F:ある条件における相対蛍光強度(%);
F0:リガンド非存在下における蛍光強度(=100);
Pt:FABPタンパク質濃度(=400nM);
Lt:リガンド濃度(=100,1000,2000,4000nM);
Ka:解離定数Kdの逆数(nM−1);
Fmax *:FABPがリガンドにより完全に占有された時の相対蛍光強度。
Claims (22)
- 式(I):
R1dは、水素原子、またはハロゲン原子であり;
R2およびR3は、独立して、C1−6アルキル、およびハロゲン原子から選択され;
R4は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択され;
R5は、COOR6、CH2OH、および1−テトラゾリルから選択され;
R6は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択され;
nは、0〜5から選択される整数であり;
pは、0〜4から選択される整数であり;
qは、1または2である]
で表される化合物、または医薬として許容なその塩を含む、シヌクレイノパチーの治療または予防のための医薬組成物。 - nが0または1であり、pが0または1であり、qが2である、請求項1に記載の医薬組成物。
- nが0または1であり、pが0であり、qが2である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- R4が水素原子であり、R5がCOOR6である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R1aおよびR1bが、独立して、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチルおよびメトキシから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式(Ia):
で表される化合物、または医薬として許容なその塩を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - R2aがC1−3アルキルまたはハロゲン原子である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R6が水素原子である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 4−(2−(5−(2−クロロフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(4−ブロモフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−フェニル−1−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(2−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1−(3−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−(2−ブロモフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(1,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロフェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−クロロフェニル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロフェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−(2−クロロフェニル)−1−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロフェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−(2−メチルフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ)ブタン酸;
4−(2−(5−(2−ブロモフェニル)−1−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロフェノキシ)ブタン酸;
(S)−4−(2−(5−(2−クロロフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ)−2−メチルブタン酸;および
(R)−4−(2−(5−(2−クロロフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ)−2−メチルブタン酸;
から選択される化合物、または医薬として許容なその塩を含有する、請求項1に記載の医薬組成物。 - シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 経口投与用である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式(Ib):
R2aは、C1−6アルキル、およびハロゲン原子から選択され;
R3aは、水素原子またはハロゲン原子であり;
R6は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択される]
で表される化合物、または医薬として許容なその塩。 - R1dは、水素原子、またはハロゲン原子である、請求項12に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- R2aが塩素原子または臭素原子である、請求項12または13に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- R3aが水素原子またはフッ素原子である、請求項12〜14のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- 式(Ic):
R2は、C1−6アルキル、またはハロゲン原子であり;
nは、0〜5から選択される整数であり;
R3bは、ハロゲン原子であり;
R6は、水素原子、およびC1−6アルキルから選択される]
で表される化合物、または医薬として許容なその塩。 - R1dは、水素原子、またはハロゲン原子である、請求項16に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- nが0または1である、請求項16または17に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- R3bがフッ素原子である、請求項16〜18のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- 請求項12〜19のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩を含む、シヌクレイノパチーの治療または予防のための医薬組成物。
- シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 経口投与用である、請求項20または21に記載の医薬組成物。
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