WO2024063147A1 - トリフェニルアゾール化合物 - Google Patents

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WO2024063147A1
WO2024063147A1 PCT/JP2023/034339 JP2023034339W WO2024063147A1 WO 2024063147 A1 WO2024063147 A1 WO 2024063147A1 JP 2023034339 W JP2023034339 W JP 2023034339W WO 2024063147 A1 WO2024063147 A1 WO 2024063147A1
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WO
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phenyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
trifluoromethyl
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PCT/JP2023/034339
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English (en)
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博 吉野
太一 薦田
雅彦 伊藤
浩司 福永
伊知郎 川畑
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白鳥製薬株式会社
国立大学法人東北大学
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    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans

Definitions

  • the present invention relates to triphenylazole compounds that bind to fatty acid binding proteins.
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions containing the compounds and to therapeutic or prophylactic methods using the compounds.
  • ⁇ -synuclein is a protein consisting of 140 amino acid residues encoded by the ⁇ -synuclein gene (SNCA), and is abundantly expressed in presynaptic terminals in the brain.
  • a group of neurodegenerative diseases characterized by abnormal accumulation of ⁇ -synuclein is called synucleinopathy, including accumulation in Lewy bodies and neurites in dementia with Lewy bodies (DLB), and glial cytoplasmic inclusion in multiple system atrophy. Accumulation in the body is known. It has been reported that polyunsaturated fatty acids are involved in the oligomerization of ⁇ -synuclein (Non-Patent Document 1). In Japan, which is facing a full-fledged aging society, the number of patients with diseases corresponding to synucleinopathy has increased significantly in recent years.
  • Fatty acid binding protein is a cytoplasmic protein with a molecular weight of 14 to 15 kDa, and is expressed in a tissue-specific manner.
  • FABP uses medium- to long-chain fatty acids as ligands, and is thought to be involved in maintaining homeostasis of lipid metabolism and signal transduction.
  • a plurality of subtypes of FABP are known that have mutually similar molecular structures.
  • FABP3 is expressed in the brain, heart, skeletal muscle, mammary gland, and placenta (Non-Patent Document 2), and although its function is not completely elucidated, it plays a role in lipid uptake and in the mitochondrial ⁇ -oxidation system.
  • Non-Patent Documents 4 and 5 In addition to being involved in lipid homeostasis such as transport, it is thought to control the balance between neural excitation and inhibition in the brain. Furthermore, it has been reported that FABP3 promotes ⁇ -synuclein aggregation (Non-Patent Documents 4 and 5).
  • ⁇ -synuclein aggregates are expressed in the substantia nigra dopaminergic neurons in Parkinson's disease (PD), and diffusely expressed in the cerebral cortex in dementia with Lewy bodies (DLB).
  • PD Parkinson's disease
  • DLB dementia with Lewy bodies
  • FABP3 is highly expressed in dopaminergic neurons, and ⁇ -synuclein after treatment with the dopaminergic neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in vivo and in vitro.
  • Ligand 1 is a FABP3 ligand that promotes oligomerization and dopaminergic neuron death, but does not exhibit neurotoxic effects even when administered to FABP3-deficient mice (Non-Patent Document 5), and has FABP3 inhibitory activity. It has been reported that a compound (also referred to as MF1) protects dopaminergic neurons from cell death due to oligomerization of ⁇ -synuclein (Patent Document 1 and Non-Patent Document 6).
  • the present invention aims to provide a pharmaceutical composition for use in treating or preventing synucleinopathy. Furthermore, the present invention aims to provide a method for treating or preventing synucleinopathy using a specific triphenylazole compound.
  • the present inventors conducted intensive research to achieve the above-mentioned problem and found that triphenylazole compounds inhibit ⁇ -synuclein aggregation by introducing halo C1-6 alkyl groups such as trifluoromethyl groups.
  • the present inventors have completed the present invention by discovering that the present invention has beneficial effects such as improving motor function disorders and cognitive function disorders, and having a neuroprotective effect.
  • the triphenylazole compound of the present invention has higher affinity for FABP3 than the Ligand 1 compound (Patent Document 1), which is a known FABP3 ligand.
  • Patent Document 1 is a known FABP3 ligand.
  • the disclosure of this specification includes the inventions described in [1-1] to [1-31] and [2-1] to [2-31] below.
  • R 1 is a hydrogen atom or haloC 1-6 alkyl
  • R 2 is haloC 1-6 alkyl
  • R 3 is selected from hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and halogen atom
  • R 4 is selected from halogen and C 1-6 alkyl
  • R 5 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • m is an integer selected from 0 to 3
  • n is an integer selected from 0 to 3
  • Het is a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle in which one nitrogen atom and two carbon atoms are substituted with phenyl groups
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [1-5] The compound according to any one of [1-1] to [1-4], where m is 0 or 1 and n is 0 or 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [1-6] The compound according to any one of [1-1] to [1-4], where m is 0 and n is 0 or 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 , and m are as defined in any of [1-1] to [1-6]]
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1-1] to [1-9], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • composition according to [10] for use in the treatment and prevention of cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, and subarachnoid hemorrhage, and head trauma.
  • [1-18] The compound according to [1-17], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the synucleinopathy is Parkinson's disease, Lewy body dementia, or multiple system atrophy.
  • [1-19] The compound according to any one of [1-1] to [1-9], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment or prevention of diseases caused by dopaminergic nerve dysfunction.
  • [1-20] The compound according to any one of [1-1] to [1-9] for use in the treatment or prevention of cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, and subarachnoid hemorrhage, and head trauma, or Pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • [1-21] The compound according to any one of [1-1] to [1-9], or a medicamentously acceptable salt thereof, for use in treating or preventing a mental disorder such as autism or schizophrenia.
  • [1-22] Use of the compound according to any one of [1] to [9], or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating or preventing synucleinopathy.
  • [1-23] Use of the compound according to [1-22], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the synucleinopathy is Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, or multiple system atrophy.
  • Methods for preventing or treating cerebrovascular disorders such as inferior bleeding and head injuries.
  • Methods for preventing or treating mental illnesses such as schizophrenia.
  • R 1 is a hydrogen atom or C 1-6 haloalkyl
  • R 2 is C 1-6 haloalkyl
  • R 3 is selected from hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and halogen atom
  • R 4 is selected from a halogen atom and C 1-6 alkyl
  • R 5 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 6 is a halogen atom or C 1-6 alkyl
  • m is an integer selected from 0 to 3
  • n is an integer selected from 0 to 3
  • p is an integer selected from 0 to 2
  • Het is a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle in which one nitrogen atom and two carbon atoms are substituted with phenyl groups
  • Het is a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle in which one nitrogen atom and two carbon atoms are substituted with phenyl groups
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , n, and m are as defined in [2-1] above;
  • X 1 and X 2 are independently a nitrogen atom or CR 6a ;
  • R 6a is a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl
  • the compound according to [2-1] represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 , and m are as defined in any of [2-1] to [2-6]]
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [2-1] to [2-9], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [2-13] The pharmaceutical composition according to [2-10] for use in the treatment or prevention of diseases caused by dopaminergic nerve dysfunction.
  • [2-14] The pharmaceutical composition according to [2-10] for use in the treatment and prevention of cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, and subarachnoid hemorrhage, and head trauma.
  • [2-15] The pharmaceutical composition according to [2-10] for use in the treatment or prevention of mental disorders such as autism and schizophrenia.
  • [2-17] The compound according to any one of [2-1] to [2-9], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment or prevention of synucleinopathy.
  • [2-18] The compound according to [2-17], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the synucleinopathy is Parkinson's disease, Lewy body dementia, or multiple system atrophy.
  • [2-19] The compound according to any one of [2-1] to [2-9], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment or prevention of diseases caused by dopaminergic nerve dysfunction.
  • [2-20] The compound according to any one of [2-1] to [2-9] for use in the treatment or prevention of cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, and subarachnoid hemorrhage, or head trauma, or Pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • [2-21] The compound according to any one of [2-1] to [2-9] for use in the treatment or prevention of mental diseases such as autism and schizophrenia, or a pharmaceutically acceptable compound thereof salt.
  • [2-22] The compound according to any one of [2-1] to [2-9] for the production of a pharmaceutical composition for treating or preventing synucleinopathy, or a pharmaceutically acceptable compound Use of Ruso salt.
  • [2-23] Use of the compound according to [2-22], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the synucleinopathy is Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, or multiple system atrophy.
  • cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, and subarachnoid hemorrhage, and head trauma or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [2-29] Caused by dopaminergic nerve dysfunction, including administering to a subject an effective amount of the compound according to any one of [2-1] to [2-9], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. methods for preventing or treating diseases.
  • Methods for preventing or treating cerebrovascular disorders such as inferior bleeding and head injuries.
  • Methods for preventing or treating mental illnesses such as schizophrenia.
  • the present invention provides a compound having binding activity to fatty acid binding proteins, particularly FABP3.
  • the invention provides compounds having inhibitory activity against fatty acid binding proteins, particularly FABP3.
  • the present invention provides compounds that have therapeutic or preventive effects on synucleinopathy.
  • the invention provides a pharmaceutical composition for use in treating or preventing synucleinopathy.
  • FIG. 1 is a diagram showing the base sequences of GST-FABP3, GST-FABP4, GST-FABP5, and GST-FABP7 sequenced in Test Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the cognitive function evaluation results by the passive avoidance test of Test Example 2.
  • FIG. 3 is a graph showing the cognitive function evaluation results from the novel object recognition test of Test Example 3.
  • FIG. 4 is a graph showing the motor function evaluation results by the rotarod test of Test Example 4.
  • FIG. 5 is a graph showing the motor function evaluation results by the beam walking test of Test Example 4.
  • FIG. 6 is a graph showing the number of neurons expressing tyrosine hydroxylase (TH) in the brain section including the substantia nigra region prepared in Test Example 5.
  • FIG. TH tyrosine hydroxylase
  • FIG. 7 is a photograph of the brain section including the substantia nigra region prepared in Test Example 5 after staining of tyrosine hydrokylase-positive cells.
  • FIG. 8 is a graph showing the number of neurons expressing tyrosine hydroxylase (TH) in the brain slice containing the ventral tegmental area (VTA) prepared in Test Example 5.
  • FIG. 9 is a photograph of a brain section including the ventral tegmental area (VTA) prepared in Test Example 5 after staining of tyrosine hydrokylase-positive cells.
  • FIG. 10 is a photograph of the brain section containing the substantia nigra (SNpc) prepared in Test Example 5 after staining with phosphorylated ⁇ -synuclein.
  • FIG. 11 is a graph showing that Example Compound 2 protected dopaminergic neurons from the toxicity of phosphorylated ⁇ -synuclein in the substantia nigra (SNpc) brain slice prepared in Test Example 5.
  • FIG. 12 is a photograph of a brain section including the ventral tegmental area (VTA) prepared in Test Example 5 after staining for phosphorylated ⁇ -synuclein.
  • FIG. 13 is a graph showing that Example Compound 2 protected dopaminergic neurons from the toxicity of phosphorylated ⁇ -synuclein in the ventral tegmental area (VTA) brain slice prepared in Test Example 5.
  • FIG. 12 is a photograph of a brain section including the ventral tegmental area (VTA) prepared in Test Example 5 after staining for phosphorylated ⁇ -synuclein.
  • FIG. 13 is a graph showing that Example Compound 2 protected dopaminergic neurons from the toxicity of phosphorylated
  • FIG. 14 is a photograph of a brain section containing the substantia nigra (SNpc) prepared in Test Example 5 after double staining with phosphorylated ⁇ -synuclein and FABP3.
  • FIG. 15 is a graph showing that Example Compound 2 inhibits the interaction between phosphorylated ⁇ -synuclein and FABP3 in dopaminergic neurons in the substantia nigra (SNpc) brain slice prepared in Test Example 5. It is.
  • FIG. 16 is a photograph of a brain section containing the ventral tegmental area (VTA) prepared in Test Example 5 after double staining for phosphorylated ⁇ -synuclein and FABP3.
  • VTA ventral tegmental area
  • FIG. 17 shows that Example Compound 2 inhibits the interaction between phosphorylated ⁇ -synuclein and FABP3 in dopaminergic neurons in the ventral tegmental area (VTA) brain slice prepared in Test Example 5. This is the graph shown.
  • FIG. 18 is a photograph of stained brain sections 24 hours after administering various doses of Example Compound 1 30 minutes after reperfusion in the focal cerebral ischemia model prepared in Test Example 6.
  • Figure 19 is a graph showing the infarct volume in brain sections and neurological scores 24 hours after administering Example Compound 1 at various doses 30 minutes after reperfusion in the focal cerebral ischemia model prepared in Test Example 6. This is a graph showing.
  • FIG. 18 is a photograph of stained brain sections 24 hours after administering various doses of Example Compound 1 30 minutes after reperfusion in the focal cerebral ischemia model prepared in Test Example 6.
  • Figure 19 is a graph showing the infarct volume in brain sections and neurological scores 24 hours after administering Example Compound 1 at various doses 30 minutes after reperfusion
  • FIG. 20 is a photograph of a brain section after staining when Example Compound 1 was administered 0.5, 1, and 2 hours after reperfusion in the focal cerebral ischemia model prepared in Test Example 6.
  • FIG. 21 is a graph showing the infarct volume after staining of brain sections when Example Compound 1 was administered 0.5, 1, and 2 hours after reperfusion in the focal cerebral ischemia model prepared in Test Example 6, and the nerve It is a graph showing academic scores.
  • FIG. 22 is a photograph of stained brain sections 7 days after administration of various doses of Example Compound 1 30 minutes after reperfusion in the focal cerebral ischemia model prepared in Test Example 6.
  • Figure 23 is a graph showing the infarct volume and neurological score of brain sections 7 days after administering various doses of Example Compound 1 30 minutes after reperfusion in the focal cerebral ischemia model prepared in Test Example 6. This is a graph showing.
  • FIG. 24 is a graph showing the survival rates of the mice in FIGS.
  • Figure 25 is a diagram showing the mechanism by which Example Compound 2 acts on dopaminergic neurons of PD model mice created by MPTP treatment (Citation of Figure 25: Journal of Pharmacological Sciences 152 (2023) 30-38 Fig. 6).
  • the treatment or prevention of synucleinopathy or disorder comprises a compound of formula (I) or formula (IX), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition is provided for.
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of synucleinopathy or disorder containing a compound of formula (Ia) or formula (Ib) as an active ingredient.
  • the compound represented by formula (I) or formula (IX) includes the compound represented by formula (Ia) or formula (Ib).
  • C 1-6 alkyl means a straight-chained, branched, cyclic or partially cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3-ethylbutyl, and 2-ethylbutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cyclopropylmethyl, and also includes, for example, C 1-4 alkyl and C 1-3 alkyl.
  • C 1-6 alkoxy means an alkyloxy group [-O-(C 1-6 alkyl)] having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as previously defined as the alkyl moiety, such as , methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, 3-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1-methylbutoxy, 1- Includes ethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 1-methylpentoxy, 3-ethylbutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclopropylmethyloxy, etc. Examples include C 1-4 alkoxy and C 1-3 alkoxy.
  • halogen atoms include fluorine atom (F), chlorine atom (Cl), bromine atom (Br), and iodine atom (I).
  • haloC 1-6 alkyl means alkyl substituted with one or more halogen atoms, such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl , methyl iodide, etc.
  • Het of formula (I) or formula (IX) represents a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle having at least one nitrogen atom.
  • one nitrogen atom and two carbon atoms contained as ring atoms in Het are substituted with phenyl groups, and each phenyl group has a substituent represented by formula (I) or formula (IX).
  • Examples of 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycles include pyrrole, imidazole, pyrazole, and triazole.
  • the compound represented by formula (Ia) is a compound represented by the following formulas (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), and (Ia-4) or as a pharmaceutical. Includes permissible salts thereof.
  • the compound represented by formula (Ib) refers to a compound represented by the following formulas (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), and (Ib-4) or as a pharmaceutical. Includes permissible salts thereof.
  • the present invention can be practiced using the solvate.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be suitably prepared as a mixture, solution, crystal polymorph, or the like.
  • the compounds described in the Examples herein can be used, and more specifically the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof can be used: 4-(4-fluoro-2-(1-phenyl-5-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy)butanoic acid; 4-(2-(1-phenyl-5-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy)butanoic acid; 4-(2-(1-phenyl-5-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenoxy)butanoic acid; 4-(4-fluoro-2-(1-(4-isopropylphenyl)-5-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy)butanoic acid; and 4-(2 -(1-(4-iso
  • the "pharmaceutically acceptable salt" of the compound of formula (I) or formula (IX) is not particularly limited as long as it is a salt that can be used as a pharmaceutical.
  • Examples of salts formed by the compound of the present invention with bases include salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, and ethanolamine.
  • a compound of formula (I) or formula (IX), an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as a prodrug and is capable of forming an active compound in vivo. converted.
  • Synucleinopathy in the present invention refers to a neurodegenerative disease characterized by abnormal accumulation of ⁇ -synuclein, and includes, for example, PD, DLB, or multiple system atrophy, and the pharmaceutical composition and method of the present invention can be used, for example, to inhibit the progression of synucleinopathy.
  • Jarl grades I to V are used for PD severity classification.
  • DLB has early, middle, and late stages, and can be divided into brainstem-dominant, limbic, and neocortical types based on the site of expression of ⁇ -synuclein aggregates.
  • a modified Ranking Scale of 1 to 6 is used to classify the severity of multiple system atrophy, and it is classified into Shy Drager syndrome, olivopontocerebellar atrophy, striatal mineral degeneration, etc., depending on the pathological condition. All of these are a group of diseases in which ⁇ -synuclein aggregates are expressed in nerve cells or glial cells, and the pharmaceutical compositions and methods of the present invention can be used for the treatment or prevention of diseases selected from these disease groups.
  • the present invention proposes that FABP3 ligand inhibits ⁇ -synuclein aggregation. As a result, nerve cell death caused by ⁇ -synuclein aggregates in the brain is suppressed.
  • compositions and methods of the present invention can be used particularly for the treatment and prevention of PD and DLB.
  • compositions and method of the present invention can improve and inhibit the progression of mental disorders such as motor dysfunction, cognitive dysfunction, autism, and schizophrenia.
  • Motor dysfunction in PD includes tremor (trembling of the hands and feet), akinesia (slow movement), rigidity (stiff muscles and resistance to bending and straightening joints), and postural reflex disorder (difficulty maintaining balance), while DLB also includes Parkinson's symptoms, and multiple system atrophy in addition to Parkinson's symptoms includes autonomic nervous system disorders (urinary problems, erectile dysfunction, orthostatic hypotension, decreased sweating, etc.), cerebellar ataxia (ataxic gait and dysarthria, ataxia of the limbs, or cerebellar oculomotor disorder).
  • Examples of cognitive dysfunction in DLB include memory impairment, frontal lobe/parietal lobe dysfunction (attention disorder, visuospatial disorder, composition disorder, executive dysfunction, etc.), cognitive function agitation, and visual hallucinations.
  • frontal lobe/parietal lobe dysfunction attention disorder, visuospatial disorder, composition disorder, executive dysfunction, etc.
  • cognitive function agitation and visual hallucinations.
  • memory functions such as working memory and procedural memory
  • visuospatial functions may be observed, and as the disease progresses.
  • Symptoms similar to DLB such as visual hallucinations, visual-spatial cognitive impairment, and slowed thinking, may then be seen.
  • Examples of multiple system atrophy include cases where dementia such as forgetfulness is observed.
  • compositions and methods of the present invention can be used to treat and prevent neurodegenerative diseases.
  • Neurodegenerative diseases include amyotrophic lateral sclerosis (ALS), PD, Alzheimer's dementia, DLB, Guillain-Barre syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuritis, multiple sclerosis, and neuromyelitis optica. Can be mentioned.
  • the pharmaceutical composition and method of the present invention have a neuron protective effect, they can be used for the prevention and treatment of cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, and subarachnoid hemorrhage, and head trauma. Furthermore, it can be used for the prevention and treatment of dopamine-derived diseases.
  • compositions of the present invention can be prepared in various dosage forms, such as tablets, capsules, powders, granules, pills, solutions, emulsions, suspensions, solutions, spirits, syrups, etc. for oral administration.
  • Parenteral preparations include injections such as subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, and intraperitoneal injections; transdermal administration or patches. , ointments or lotions; sublinguals, buccal patches for buccal administration; and aerosols for nasal administration.
  • These formulations can be manufactured by known methods commonly used in formulation processes.
  • the pharmaceutical composition may contain various commonly used ingredients, such as one or more pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, diluents, lubricants, flavoring agents, and coloring agents. , sweeteners, flavoring agents, suspending agents, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, adjuvants, preservatives, buffering agents, binders, stabilizers, coating agents, and the like.
  • pharmaceutical compositions of the present invention may also be in sustained or sustained release dosage form.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately selected depending on the route of administration, the patient's physical type, age, physical condition, degree of the disease, time since onset, etc., and the pharmaceutical composition of the present invention can contain a therapeutically effective amount and/or a prophylactically effective amount of the compound of formula (I) or formula (IX).
  • the compound of formula (I) or formula (IX) can be used in a dose of generally 1 ⁇ g to 1000 mg/day/adult, for example, 1 ⁇ g to 200 mg/day/adult, specifically 5 ⁇ g to 100 mg/day/adult, more specifically 10 ⁇ g to 50 mg/day/adult.
  • the pharmaceutical composition may be administered in a single dose or multiple doses.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain conventionally known coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, coating agents, antioxidants, vitamins, amino acids, peptides, proteins, and minerals (iron, zinc, magnesium, etc.) as necessary. , iodine, etc.).
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in a form suitable for oral administration, such as granules (including dry syrup), capsules (soft capsules, hard capsules), tablets (including chewables, etc.), powders (powders). , various solid preparations such as pills, or liquid preparations such as liquid preparations for internal use (including solutions, suspensions, and syrups).
  • Additives for formulation include, for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants, fluidizers, dispersants, wetting agents, preservatives, thickeners, pH adjusters, colorants, Examples include flavoring agents, surfactants, and solubilizing agents.
  • a thickener such as pectin, xanthan gum, guar gum, etc. can be added.
  • it can be made into a coated tablet using a coating agent or a paste-like glue.
  • conventional methods may be followed.
  • the therapeutic or preventive method of the present invention can be carried out based on the above description.
  • Examples of subjects to which the compound of formula (I) or formula (IX) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered include mammals, such as humans.
  • the intermediates and target compounds in the following production method can also be converted into other compounds included in the present invention by appropriately converting their functional groups.
  • a protecting group the literature (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, i nc., New York (1999)) etc.
  • a conventional protecting group can be used, and the introduction and removal of the protecting group can be carried out by a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, the method described in the above-mentioned literature) or a method analogous thereto.
  • amino protecting groups include benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl, etc.
  • hydroxy protecting groups include trialkylsilyl, acetyl, benzyl, etc. Can be done.
  • the starting materials and intermediates in each of the following production methods can be obtained by purchasing commercially available products, synthesizing from known literature, or synthesizing from known compounds by known methods. Further, salts thereof may be used for the starting materials and intermediates as necessary.
  • the inert solvent in the following production method means a solvent that does not react with raw materials, reagents, bases, acids, catalysts, ligands, etc. used in the reaction.
  • prodrugs of the compound of formula (I) or formula (IX) can be prepared by introducing a specific group at the stage from raw materials to intermediates, or by using the obtained compound of formula (I), similar to the above-mentioned protecting groups. It can be produced by further reaction. The reaction can be carried out by applying conventional methods such as esterification, amidation, dehydration, etc. known to those skilled in the art.
  • This step is a step in which a compound of formula (IV) is obtained by a cyclization reaction between a compound of formula (II) and a compound of formula (III).
  • the compound of formula (II) and the compound of formula (III) are used in equivalent amounts or in excess of either of them, and the mixture is heated under cooling to reflux in a solvent inert to the reaction or without a solvent.
  • the mixture is stirred, for example, at room temperature to 120°C, usually for 1 hour to 3 days.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, Examples include alcohols such as 1-butanol, water, acetic acid, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO, and mixtures thereof. It may be advantageous for the reaction to proceed smoothly in the presence of an organic base such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, or cesium carbonate.
  • organic base such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, or cesium carbonate.
  • This step is a step in which a compound of formula (Ia-3) is obtained by oxidation of formula (IV).
  • the compound of formula (IV) and the oxidizing agent are used in equivalent amounts or in excess of either of them, and the mixture is heated under cooling to reflux, for example, from room temperature to reflux, in a solvent inert to the reaction or without a solvent.
  • the mixture is stirred at 120°C for usually 1 hour to 3 days.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, Examples include alcohols such as 1-butanol, water, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO, and mixtures thereof. It may be advantageous for the reaction to proceed smoothly in the presence of an organic base such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, or cesium carbonate.
  • organic base such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, or cesium carbonate.
  • the oxidizing agent used here is not particularly limited, but includes oxygen, manganese dioxide, potassium permanganate, sodium tungstate, hydrogen peroxide, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, etc. It will be done. Addition of metals such as copper chloride, palladium acetate, platinum, etc. may be advantageous in making the reaction proceed smoothly.
  • R 1 to R 5 , m and n are as defined above, and Hal represents a halogen atom
  • This step is a step in which a compound of formula (VII) is obtained by a ring-closing reaction between a compound of formula (V) and a compound of formula (VI).
  • the compound of formula (V) and the compound of formula (VI) are used in equivalent amounts or in excess of either of them, and the mixture is heated under cooling to reflux in a solvent inert to the reaction or without a solvent.
  • the mixture is stirred, for example, at room temperature to 120°C, usually for 1 hour to 3 days.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, Examples include alcohols such as 1-butanol, water, acetic acid, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO, and mixtures thereof. It may be advantageous for the reaction to proceed smoothly in the presence of an organic base such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, or cesium carbonate.
  • organic base such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, or cesium carbonate.
  • This step is a step in which a compound of formula (Ia-4) is obtained by an etherification reaction between a compound of formula (VII) and a compound of formula (VIII).
  • the compound of formula (VII) and the compound of formula (VIII) are used in equivalent amounts or in excess of either of them, and the mixture is heated under cooling to reflux in a solvent inert to the reaction or without a solvent.
  • the mixture is stirred, for example, at room temperature to 120°C, usually for 1 hour to 3 days.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, Examples include alcohols such as 1-butanol, water, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO, and mixtures thereof. It may be advantageous for the reaction to proceed smoothly in the presence of an organic base such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, or cesium carbonate.
  • organic base such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, or cesium carbonate.
  • Example 1 4-(4-fluoro-2-(1-phenyl-5-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy)butanoic acid [1st step] (E )-1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)prop-2-en-1-one
  • Phenylhydrazine (3.2 mL) was added to a solution of ethyl (E)-4-(2-(3-(2-trifluoromethyl)phenyl)prop-2-enoyl)phenoxy)butanoate (13 g) in ethanol (70 mL). was added and stirred under heating and reflux for 17 hours. The reaction mixture was ice-cooled, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid was washed with cooled ethanol to obtain the title yellow-white compound (3 g, yield 19%).
  • the title compound was prepared as a yellow-white solid by the same procedure as in Example 1 except that 4-isopropylphenylhydrazine was used in place of phenylhydrazine in Step 3 of Example 1.
  • the title compound was prepared as a white solid by the same procedure as in Example 1 except that 4-isopropylphenylhydrazine was used in place of phenylhydrazine in Step 3 of Example 2.
  • Test Example 1 Affinity evaluation test of FABP ligand using ANS GST-FABP3, GST-FABP4, GST-FABP5 and GST-FABP7 were each expressed in Escherichia coli [BL21(DE3) strain], and then affinity purification was performed using a glutathione column.
  • Figure 1 shows the sequenced base sequences of GST-FABP3, GST-FABP4, GST-FABP5, and GST-FABP7 (the first and last GGATTC and GAATTC are restriction enzyme cleavage sites).
  • F F 0 ⁇ [1+(P t +L t )Ka ⁇ [(P t ⁇ L t ) 2 Ka 2 +2(P t +L t )Ka+1] 1/2 ]/[2P t Ka] ⁇ (F 0 -Fmax )
  • F Relative fluorescence intensity (%) under certain conditions;
  • Ka reciprocal of dissociation constant Kd (nM ⁇ 1 );
  • F max * Relative fluorescence intensity when FABP is completely occupied by the ligand.
  • Example Compound 1 The compounds of Examples 1 to 5 (referred to as Example Compound 1 to Example Compound 5, respectively) and the known compound LIGAND 1 (described in WO2017/171053) were used as ligands.
  • Table 1 shows the dissociation constant Kd calculated based on the measurement results. In particular, it was confirmed that Example Compounds 1 to 5 had a smaller dissociation constant Kd than LIGAND 1 for FABP3.
  • Example compounds 1 to 5 in the table may also be referred to as compounds 1 to 5, respectively.
  • Test Example 2 Cognitive function evaluation test using PD model animals 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP, 25 mg/kg, i.p., purchased from Sigma-Aldrich (St Louis, MO)), a dopamine neurotoxin, was administered to 8-10 week-old male C57BL6 N mice once a day for five consecutive days (Day 1-5), and the mice on the 20th day (Day 20) from the start of the test showed PD-like symptoms.
  • MPTP 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
  • a dopamine neurotoxin was administered to 8-10 week-old male C57BL6 N mice once a day for five consecutive days (Day 1-5), and the mice on the 20th day (Day 20) from the start of the test showed PD-like symptoms.
  • Cognitive function was evaluated by a passive avoidance test 34 days (Day 34) after the start of the test.
  • the mouse was placed in the lighted compartment in the training trial, and an electric stimulus (0.3 mA, 2 seconds) was given when the mouse entered the dark compartment. After 24 hours, the mouse was placed in the lighted compartment again, and the time it took to enter the dark compartment (corresponding to the vertical axis Latency (s) in Figure 2) was measured.
  • the normal mouse group administered with saline instead of MPTP is indicated as saline in the figure, and the group administered with 0.5% carboxymethyl cellulose instead of FABP3 ligand is indicated as vehicle (veh). indicate.
  • Test Example 3 Cognitive function evaluation test using PD model animals Test example except that the compound of Example 2 (Example compound 2; 0.03, 0.1 and 0.3 mg/kg) was administered as a ligand for FABP3. 34 days after the start of the test (Day 34), the cognitive function of the mouse model treated in the same manner as in Example 2 was evaluated using a novel object recognition task.
  • the novel object recognition test in the training trial, an object of the same shape was placed and memorized by the mouse, and in the test trial, one object was replaced with a new object, and the contact ratio for both objects (corresponding to the vertical axis Discrimination index (%) in Figure 3) ) was evaluated. The results are shown in Figure 3. In the novel object recognition test, there was a large difference in the proportion of contact between novel and known objects in the ligand-administered group, confirming a trend toward improvement in cognitive function.
  • Test Example 4 Motor function evaluation test using PD model animals
  • Example compound 2 (0.03, 0.1 and 0.3 mg/kg) or LIGAND 1 (compound represented by the following formula; 3mg/kg) was administered in the same manner as in Test Example 2, and 34 days after the start of the test (Day 34), a rotarod task and a beam walking task were conducted to determine motor function. was evaluated.
  • a rotarod task a mouse was placed on a roller, and the time until the mouse fell when the roller was rotated at a speed of 20 rpm (Latency, corresponding to the vertical axis Latency (s) in FIG. 4) was measured.
  • the beam walking test a mouse was placed on a thin board and allowed to walk, and the number of times the mouse misstepped before reaching the goal box (corresponding to the vertical axis Number of foot slips in FIG. 5) was measured.
  • Test Example 5 Dopamine neuroprotection evaluation test using PD model animals
  • Example compound 2 (0.1, 0.3 and 1.0 mg/kg) or LIGAND 1 (0.3 mg/kg) was administered as a ligand for FABP3.
  • 34 days after the start of the test (Day 34) the mouse model was perfused and fixed using the same treatment as in Test Example 2, and a brain section with a thickness of 50 ⁇ m including the substantia nigra region (SNpc) and the ventral tegmentum were prepared.
  • Brain sections containing the area (VTA) were prepared.
  • TH antibody (Immunostar, mouse monoclonal antibody 22941, 1:1000), ⁇ -synuclein antibody (Santa Cruz, rabbit polyclonal antibody SC-70110R, 1:200) ), and reacted with FBAP3 antibody (under confirmation), Detection was performed using a fluorescently labeled secondary antibody (Alexa 594 anti-mouse IgG (manufactured by Jackson ImmunoResearch, 1:500)). The results for the substantia nigra region are shown in Figures 6, 7, 10, 11, 14, and 15, and the results for the ventral tegmental area are shown in Figures 8, 9, 12, 13, 16, and 17. (The vertical axis Number of TH + cells in FIGS.
  • the vertical axis Number of double-positive cells/TH + positive cells corresponds to the proportion of dopaminergic neurons that contain phosphorylated ⁇ -synuclein. and phosphorylated ⁇ -synuclein).
  • Example Compound 2 suppressed the decrease in dopaminergic neurons in MPTP-administered mice.
  • no improvement was observed in the LIGAND 1 administration group.
  • the phosphorylation level of ⁇ -synuclein which increased in the dopaminergic neurons of MPTP-treated mice, was reduced by administration of Example Compound 2.
  • the localization of FABP3 and phosphorylated ⁇ -synuclein in dopaminergic neurons caused by administration of MPTP to mice was reduced by administration of Example Compound 2. confirmed.
  • Example Compound 2 may have the effect of suppressing the propagation of ⁇ -synuclein aggregates by improving the aggregation of ⁇ -synuclein. Furthermore, in light of the report that phosphorylated ⁇ -synuclein is easier to propagate than wild-type ⁇ -synuclein (Li, Y-M. et al., Sci Rep. 2016; 6, 37130), Example Compound 2 may have the effect of suppressing the propagation of ⁇ -synuclein by decreasing the phosphorylation level of ⁇ -synuclein.
  • Example Compound 2 protected dopaminergic neurons from phosphorylated ⁇ -synuclein induced by MPTP. Furthermore, it can be said that the interaction between phosphorylated ⁇ -synuclein and FABP3 in dopaminergic neurons was inhibited by Example Compound 2.
  • Test Example 6 Neuroprotection evaluation test using focal cerebral ischemia model
  • Male ICR mice (5 weeks old, 25-30 g) were purchased from Japan SLC Co., Ltd. (Shizuoka Prefecture, Japan). The animals were housed under constant temperature and humidity conditions, maintained on a 12-hour light/dark cycle (lights on: 09:00-21:00), and fed ad libitum. All mice were anesthetized with a combination of 0.3 mg/kg medetomidine, 4.0 mg/kg midazolam, and 5.0 mg/kg butorphanol.
  • a silicone-coated 6-0 suture (Doccol Corporation, USA) was inserted from the right external carotid artery to the internal carotid artery to the origin of the middle cerebral artery, and after leaving it for 2 hours, the suture was removed and reperfusion was performed.
  • a mouse model of focal cerebral ischemia (tMCAO) was created. Mice in the sham-operated group received the same procedure except for suture insertion. After reperfusion, mice were sacrificed at the indicated times. During the I/R operation, the core body temperature of the mouse was maintained at 37°C using a thermostatic blanket.
  • rCBF Regional cerebral blood flow
  • the brain was cut into five 2 mm thick slices, incubated in 1% 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride (TTC, Wako, Japan) for 20 minutes at 37°C, and incubated in 4% paraformaldehyde (PFA; Sigma, USA). I soaked it in it overnight. The non-infarcted area was gray, and the infarcted area was white. The infarct volume was measured using ImageJ software and expressed as a percentage of the total hemisphere (corresponding to B in Fig. 19, E in Fig. 21, and H in Fig. 23. In addition, C in Fig. 19, F in Fig. 21, and Fig. 23 The vertical axis Neurological score of I represents neurological deficit.
  • the vertical axis Survival rate (%) in FIG. 24 corresponds to the mouse survival rate).
  • the compound of Example 1 was suspended in 0.5% carboxymethylcellulose (CMC), and an equivalent amount of 0.5% CMC was orally administered to the control group.
  • CMC carboxymethylcellulose
  • Example Compound 1 was administered at different concentrations (0.5, 0.1, 0.3, 1.0 mg/kg). The results are shown in Figure 18A and Figures 19B and C.
  • Example compound 1 (0.3 mg/kg) was administered 0.5, 1, and 2 hours after reperfusion. The results are shown in Figure 20D and Figures 21E and F.
  • FIGS. 22G and 23H and I are representative images of TTC staining (G), quantitative analysis of infarct volume (H), and neuropathy (I) on day 7 after reperfusion.
  • the cerebral infarction volume was reduced compared to the vehicle mice, and the mouse survival rate was improved compared to the vehicle mice.

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Abstract

本発明により、医薬品として有用な式（Ｉ）で表される化合物、または医薬として許容されるその塩が提供される。さらに本発明により、シヌクレイノパチーの治療または予防のための医薬組成物が提供される。

Description

トリフェニルアゾール化合物
　本発明は、脂肪酸結合タンパク質に結合するトリフェニルアゾール化合物に関する。さらに本発明は、該化合物を含有する医薬組成物、および該化合物を使用する治療方法または予防方法に関する。
　α－シヌクレインはα－シヌクレイン遺伝子（ＳＮＣＡ）によってエンコードされるアミノ酸１４０残基からなるタンパク質であり、脳内のシナプス前末端において豊富に発現している。α－シヌクレインの異常蓄積を特徴とする神経変性疾患群はシヌクレイノパチーと呼ばれ、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）でのレビー小体・神経突起における蓄積、多系統萎縮症のグリア細胞質封入体における蓄積などが知られている。α－シヌクレインのオリゴマー化において多価不飽和脂肪酸が関与することについて報告がされている（非特許文献１）。本格的な高齢化社会を迎えている我が国においてシヌクレイノパチーに該当する疾患の患者数は近年大きく増加している。
　脂肪酸結合タンパク質（Ｆａｔｔｙ　Ａｃｉｄ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｐｒｏｔｅｉｎ：　ＦＡＢＰ）は、分子量１４～１５ｋＤａの細胞質型タンパク質であり、組織特異的に発現する。ＦＡＢＰは中鎖～長鎖脂肪酸をリガンドとし、脂質代謝の恒常性維持やシグナル伝達に関与すると考えられている。ＦＡＢＰは、分子構造が互いに類似している複数のサブタイプが知られている。
　ＦＡＢＰ３は、脳、心臓、骨格筋、乳腺、胎盤において発現しており（非特許文献２）、その機能は完全には解明されていないものの、脂質の取り込み、ミトコンドリアでのβ－酸化系への輸送などの脂質ホメオスタシスに関与しているほか、脳内においては神経の興奮と抑制のバランスを制御しているものと考えられている。
　また、ＦＡＢＰ３がα－シヌクレイン凝集を促進することについて報告がされている（非特許文献４および５）。
　α－シヌクレイン凝集体（封入体）がパーキンソン病（ＰＤ）では黒質ドーパミン神経に発現し、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）では大脳皮質に瀰漫性に発現する。線維状シヌクレインをラット線条体に注入すると、黒質に加えて大脳皮質に凝集体が伝播して、神経細胞にシヌクレイン封入体を形成するという報告がある（非特許文献３）。
　ＦＡＢＰ３はドーパミン作動性神経細胞に高発現し、ｉｎ　ｖｉｖｏ　および　ｉｎ　ｖｉｔｒｏでドーパミン神経毒である１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ） 処置後のα－シヌクレインオリゴマー化とドーパミン作動性神経細胞死を促進するが、ＦＡＢＰ３欠損マウスにＭＰＴＰを投与しても神経毒作用を発現しないこと（非特許文献５）、ＦＡＢＰ３の阻害活性を有するＦＡＢＰ３リガンドであるＬｉｇａｎｄ　１化合物（ＭＦ１ともいう）がドーパミン作動性神経細胞をα－シヌクレインのオリゴマー化による細胞死から保護することが報告されている（特許文献１および非特許文献６）。
ＷＯ２０１７／１７１０５３
Sharon, R et al., Neuron, Vol. 37, 583-595, February 20, 2003 Yamamoto, Y. et al., J. Neurosci., 2018,38(49):10411-10423 Paumier, K. L. et al., Neurobiology of Disease 2015; 82 :185-199 小野里美咲ら、第５２回日本薬学会東北支部大会講演要旨集2013, vol.52, page 47 Shioda, N. et al., J. Biol. Chem., 289 (2014), pp. 18957-18965 Matsuo, K. et al., Neuropharmacology 150, (2019),164-174
　シヌクレイノパチーとして分類される神経変性疾患に対しては、十分な効果が得られる治療方法および予防方法が確立しているとは言えず、新規な治療剤および予防剤が求められている。
　一つの側面において、本発明はシヌクレイノパチーの治療または予防に用いるための医薬組成物の提供を目的とする。さらに本発明は特定のトリフェニルアゾール化合物を用いたシヌクレイノパチーの治療方法または予防方法の提供を目的とする。
　本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、トリフルオロメチル基等のハロC1－6アルキル基を導入することで、トリフェニルアゾール化合物がα-シヌクレインの凝集を抑制すること、運動機能障害および認知機能障害を改善することおよび神経保護作用を有することなどの有益な効果を有することを見出し、本発明を完成させた。　
　さらに、本発明のトリフェニルアゾール化合物は、予想外にも公知ＦＡＢＰ３リガンドであるＬｉｇａｎｄ　１化合物（特許文献１）よりもＦＡＢＰ３への親和性が高いことを見出した。
　本明細書の開示は、以下の［１－１］～［１－３１］および［２－１］～［２－３１］に記載の発明を包含する。
　［１－１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　［式中、Ｒ１は、水素原子、またはハロＣ１－６アルキルであり；
　Ｒ２は、ハロＣ１－６アルキルであり；
　Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され；
　Ｒ４は、ハロゲン、およびＣ１－６アルキルから選択され；
　Ｒ５は、水素原子、またはＣ１－６アルキルであり；
　ｍは、０～３から選択される整数であり；
　ｎは、０～３から選択される整数であり；
　Ｈｅｔは１つの窒素原子と、２つの炭素原子がフェニル基で置換された５員含窒素芳香族ヘテロ環である］
で表される化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［１－２］式（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、およびｍは、上記［１］において定義した通りであり；
　Ｘ１およびＸ２は、独立して、窒素原子、またはＣ－Ｒ６ａであり；
　Ｒ６ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルである］
で表される［１－１］に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［１－３］Ｘ１が窒素原子であり、Ｘ２がＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２が窒素原子である、［１－１］または［１－２］に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［１－４］Ｒ２が、トリフルオロメチルである、［１－１］～［１－３］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［１－５］ｍが０または１であり、ｎが０または１である、［１－１］～［１－４］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［１－６］ｍが０であり、ｎが０または１である、［１－１］～［１－４］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［１－７］式（Ｉｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、およびｍは［１－１］～［１－６］のいずれかにおいて定義した通りである］
で表される、［１－１］～［１－６］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［１－８］Ｒ１が水素原子である、［１－１］～［１－７］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［１－９］４－（４－フルオロ－２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；
　４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸； 
　４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；
　４－（４－フルオロ－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；
　４－（２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；
から選択される、［１］に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［１－１０］［１－１］～［１－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩を含む、医薬組成物。
　［１－１１］シヌクレイノパチーの治療または予防において使用するための、［１－１０］に記載の医薬組成物。
　［１－１２］シヌクレイノパチーが、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、または多系統萎縮症である、［１－１１］に記載の医薬組成物。
　［１－１３］ドーパミン神経機能障害に起因する疾患の治療または予防において使用するための、［１－１０］に記載の医薬組成物。
　［１－１４］脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、頭部外傷の治療および予防において使用するための、［１０］に記載の医薬組成物。
　［１－１５］自閉症や統合失調症などの精神疾患の治療または予防において使用するための、［１－１０］に記載の医薬組成物。
　［１－１６］経口投与用である、［１－１０］～［１－１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［１－１７］シヌクレイノパチーの治療または予防において使用のための［１－１］～［１－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［１－１８］シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症である［１－１７］に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［１－１９］ドーパミン神経機能障害に起因する疾患の治療または予防において使用ための［１－１］～［１－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［１－２０］脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、頭部外傷の治療または予防において使用ための［１－１］～［１－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［１－２１］自閉症や統合失調症などの精神疾患の治療または予防において使用ための［１－１］～［１－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［１－２２］シヌクレイノパチーの治療用医薬組成物または予防用医薬組成物の製造のための［１］～［９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の使用。
　［１－２３］シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症である［１－２２］に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の使用。
　［１－２４］ドーパミン神経機能障害に起因する疾患の治療用医薬組成物または予防用医薬組成物の製造のための［１－１］～［１－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の使用。
　［１－２５］脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、頭部外傷の治療用医薬組成物または予防用医薬組成物の製造のための［１－１］～［１－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の使用。
　［１－２６］自閉症や統合失調症などの精神疾患の治療用医薬組成物または予防用医薬組成物の製造のための［１－１］～［１－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の使用。
　［１－２７］［１－１］～［１－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の有効量を対象に投与することを含む、シヌクレイノパチーの予防又は治療方法。
　［１－２８］シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症である［１－２７］に記載の予防又は治療方法。
　［１－２９］［１－１］～［１－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の有効量を対象に投与することを含む、ドーパミン神経機能障害に起因する疾患の予防又は治療方法。
　［１－３０］［１－１］～［１－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の有効量を対象に投与することを含む、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、頭部外傷の予防又は治療方法。
　［１－３１］［１－１］～［１－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の有効量を対象に投与することを含む、自閉症や統合失調症などの精神疾患の予防又は治療方法。
　［２－１］式（ＩＸ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　［式中、Ｒ１は、水素原子、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
　Ｒ２は、Ｃ１－６ハロアルキルであり；
　Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され；
　Ｒ４は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルから選択され；
　Ｒ５は、水素原子、またはＣ１－６アルキルであり；
　Ｒ６は、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルであり；
　ｍは、０～３から選択される整数であり；
　ｎは、０～３から選択される整数であり；
　ｐは、０～２から選択される整数であり；
　Ｈｅｔは１つの窒素原子と、２つの炭素原子がフェニル基で置換された５員含窒素芳香族ヘテロ環である］
で表される化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［２－２］式（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、およびｍは、上記［２－１］において定義した通りであり；
　Ｘ１およびＸ２は、独立して、窒素原子、またはＣ－Ｒ６ａであり；
　Ｒ６ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルである］
で表される［２－１］に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［２－３］Ｘ１が窒素原子であり、Ｘ２がＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２が窒素原子である、［２－１］または［２－２］に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［２－４］Ｒ２が、トリフルオロメチルである、［２－１］～［２－３］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［２－５］ｍが０または１であり、ｎが０または１である、［２－１］～［２－４］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［２－６］ｍが０であり、ｎが０または１である、［２－１］～［２－４］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［２－７］式（Ｉｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、およびｍは［２－１］～［２－６］のいずれかにおいて定義した通りである］
で表される、［２－１］～［２－６］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［２－８］Ｒ１が水素原子である、［２－１］～［２－７］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［２－９］４－（４－フルオロ－２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；
　４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸； 
　４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；
　４－（４－フルオロ－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；
　４－（２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；
から選択される、［２－１］に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［２－１０］［２－１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩を含む、医薬組成物。
　［２－１１］シヌクレイノパチーの治療または予防において使用するための、［２－１０］に記載の医薬組成物。
　［２－１２］シヌクレイノパチーが、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、または多系統萎縮症である、［２－１１］に記載の医薬組成物。
　［２－１３］ドーパミン神経機能障害に起因する疾患の治療または予防において使用するための、［２－１０］に記載の医薬組成物。
　［２－１４］脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、頭部外傷の治療および予防において使用するための、［２－１０］に記載の医薬組成物。
　［２－１５］自閉症や統合失調症などの精神疾患の治療または予防において使用するための、［２－１０］に記載の医薬組成物。
　［２－１６］経口投与用である、［２－１０］～［２－１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［２－１７］シヌクレイノパチーの治療または予防において使用のための［２－１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［２－１８］シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症である［２－１７］に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［２－１９］ドーパミン神経機能障害に起因する疾患の治療または予防において使用ための［２－１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［２－２０］脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、頭部外傷の治療または予防において使用ための［２－１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［２－２１］自閉症や統合失調症などの精神疾患の治療または予防において使用ための［２－１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
　［２－２２］シヌクレイノパチーの治療用医薬組成物または予防用医薬組成物の製造のための［２－１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の使用。
　［２－２３］シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症である［２－２２］に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の使用。
　［２－２４］ドーパミン神経機能障害に起因する疾患の治療用医薬組成物または予防用医薬組成物の製造のための［２－１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の使用。
　［２－２５］脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、頭部外傷の治療用医薬組成物または予防用医薬組成物の製造のための［２－１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の使用。
　［２－２６］自閉症や統合失調症などの精神疾患の治療用医薬組成物または予防用医薬組成物の製造のための［２－１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の使用。
　［２－２７］［２－１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の有効量を対象に投与することを含む、シヌクレイノパチーの予防又は治療方法。
　［２－２８］シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症である［２－２７］に記載の予防又は治療方法。
　［２－２９］［２－１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の有効量を対象に投与することを含む、ドーパミン神経機能障害に起因する疾患の予防又は治療方法。
　［２－３０］［２－１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の有効量を対象に投与することを含む、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、頭部外傷の予防又は治療方法。
　［２－３１］［２－１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の有効量を対象に投与することを含む、自閉症や統合失調症などの精神疾患の予防又は治療方法。
　一つの側面において、本発明により脂肪酸結合タンパク質、特にＦＡＢＰ３への結合活性を有する化合物が提供される。別の側面において、本発明により脂肪酸結合タンパク質、特にＦＡＢＰ３に対する阻害活性を有する化合物が提供される。さらに別の側面において、本発明によりシヌクレイノパチーの治療効果または予防効果を有する化合物が提供される。さらに別の側面において、本発明によりシヌクレイノパチーの治療または予防に用いるための医薬組成物が提供される。
図１は、試験例１においてシーケンシングを行ったＧＳＴ－ＦＡＢＰ３、ＧＳＴ－ＦＡＢＰ４、ＧＳＴ－ＦＡＢＰ５、およびＧＳＴ－ＦＡＢＰ７の塩基配列を示す図である。 図２は、試験例２の受動回避試験による認知機能評価結果を示すグラフである。 図３は、試験例３の新規物体認識試験による認知機能評価結果を示すグラフである。 図４は、試験例４のローターロッド試験による運動機能評価結果を示すグラフである。 図５は、試験例４のビームウォーキング試験による運動機能評価結果を示すグラフである。 図６は、試験例５で調製した黒質領域を含む脳切片においてチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）を発現する神経細胞数を示すグラフである。 図７は、試験例５で調製した黒質領域を含む脳切片のチロシンヒドロキラーゼ陽性細胞染色後の写真である。 図８は、試験例５で調製した腹側被蓋野（ＶＴＡ）を含む脳切片においてチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）を発現する神経細胞数を示すグラフである。 図９は、試験例５で調製した腹側被蓋野（ＶＴＡ）を含む脳切片のチロシンヒドロキラーゼ陽性細胞染色後の写真である。 図１０は試験例５で調製した黒質(ＳＮｐｃ)を含む脳切片のリン酸化α―シヌクレイン染色後の写真である。 図１１は試験例５で調製した黒質(ＳＮｐｃ)の脳切片において、実施例化合物２がリン酸化α―シヌクレインの毒性からドーパミン作動性神経細胞を保護したことを示すグラフである。 図１２は試験例５で調製した腹側被蓋野（ＶＴＡ）を含む脳切片のリン酸化α―シヌクレイン染色後の写真である。 図１３は試験例５で調製した腹側被蓋野（ＶＴＡ）の脳切片において、実施例化合物２がリン酸化α―シヌクレインの毒性からドーパミン作動性神経細胞を保護したことを示すグラフである。 図１４は試験例５で調製した黒質(ＳＮｐｃ)を含む脳切片のリン酸化α―シヌクレインとＦＡＢＰ３の２重染色後の写真である。 図１５は試験例５で調製した黒質（ＳＮｐｃ）の脳切片中のドーパミン作動ニューロンにおいてリン酸化されたα－シヌクレインとＦＡＢＰ３の相互作用が、実施例化合物２によって阻害されることを示したグラフである。 図１６は試験例５で調製した腹側被蓋野（ＶＴＡ）を含む脳切片のリン酸化α―シヌクレインとＦＡＢＰ３の二重染色後の写真である。 図１７は試験例５で調製した腹側被蓋野（ＶＴＡ）の脳切片中のドーパミン作動ニューロンにおいてリン酸化されたα-シヌクレインとＦＡＢＰ３の相互作用が、実施例化合物２によって阻害されることを示したグラフである。 図１８は試験例６で調製した局所脳虚血モデルで再灌流後３０分に実施例化合物１を各種の用量を投与して２４時間後の脳切片の染色後の写真である。 図１９は試験例６で調製した局所脳虚血モデルで再灌流後３０分に実施例化合物１を各種の用量を投与して２４時間後の脳切片梗塞体積を示すグラフおよび神経学的スコアを示すグラフである。 図２０は試験例６で調製した局所脳虚血モデルでの再灌流後０．５、１、２時間に実施例化合物１を投与した場合の脳切片の染色後の写真である。 図２１は試験例６で調製した局所脳虚血モデルでの再灌流後０．５、１、２時間に実施例化合物１を投与した場合の脳切片の染色後の梗塞体積を示すグラフおよび神経学的スコアを示すグラフである。 図２２は試験例６で調製した局所脳虚血モデルでの再灌流後３０分に実施例化合物１を各種の用量を投与して７日後の脳切片の染色後の写真である。 図２３は試験例６で調製した局所脳虚血モデルでの再灌流後３０分に実施例化合物１を各種の用量を投与して７日後の脳切片の梗塞体積を示すグラフおよび神経学的スコアを示すグラフである。 図２４は、図１８～２３におけるマウス生存率を示すグラフである。 図２５は、ＭＰＴＰ処理により作成したＰＤモデルマウスのドーパミン作動性神経細胞において、実施例化合物２が作用するメカニズムを示す図である（図２５の引用：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　１５２　（２０２３）　３０－３８のＦｉｇ.６）。
　以下、本発明を更に具体的に説明する。
　本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）または式（ＩＸ）で表される化合物、または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する、シヌクレイノパチーまたは障害の治療または予防のための医薬組成物が提供される。１つの態様において、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で表される化合物を有効成分として含有する、シヌクレイノパチーまたは障害の治療または予防のための医薬組成物が提供される。本明細書において、式（Ｉ）または式（ＩＸ）で表される化合物には、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で表される化合物が包含される。
　本明細書において「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数１～６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－メチルブチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３－エチルブチル、および２－エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－３アルキルなども含まれる。
　本明細書において「Ｃ１－６アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１～６のアルキル基を有するアルキルオキシ基［－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）］を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、３－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、１－メチルブトキシ、１－エチルプロポキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、４－メチルペントキシ、３－メチルペントキシ、２－メチルペントキシ、１－メチルペントキシ、３－エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－３アルコキシなども含まれる。
　ハロゲン原子の例としては、フッ素原子(F)、塩素原子(Cl)、臭素原子(Br)、ヨウ素原子(I)などが挙げられる。
　本明細書において「ハロＣ１－６アルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子に置換されたアルキルを意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ヨウ化メチルなどが挙げられる。
　式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（ＩＸ）においてｍが０の場合、Ｒ３で示される置換基は存在しない。さらにｍが２以上の場合、Ｒ３で示される置換基は同一であっても異なっていてもよい。また式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＸ）においてｎが０の場合、Ｒ４で示される置換基は存在しない。さらにｎが２以上の場合、Ｒ４で示される置換基は同一であっても異なっていてもよい。また式（（ＩＸ）においてｐが０の場合、Ｒ６で示される置換基は存在しない。さらにｐが２の場合、Ｒ6で示される置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書において式（Ｉ）または式（ＩＸ）のＨｅｔは、少なくとも１つの窒素原子を有する５員含窒素芳香族ヘテロ環を表す。ここでＨｅｔに環原子として含まれる１つの窒素原子と、２つの炭素原子はフェニル基で置換されており、各フェニル基は式（Ｉ）または式（ＩＸ）で示される置換基を有していてもよい。５員含窒素芳香族ヘテロ環であるここで５員含窒素芳香族ヘテロ環の例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびトリアゾールが挙げられる。本明細書において式（Ｉａ）で表される化合物は、以下の式（Ｉａ－１）、（Ｉａ－２）、（Ｉａ－３）、および（Ｉａ－４）で表される化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  
　本明細書において式（Ｉｂ）で表される化合物は、以下の式（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉｂ－３）、および（Ｉｂ－４）で表される化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  
　式（Ｉ）または式（ＩＸ）の化合物または医薬として許容されるその塩が水和物などの溶媒和物を形成する場合には、本発明は該溶媒和物を用いて実施することができる。さらに本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、混合物、溶液、結晶多形などとして適宜実施することができる。
　本発明の化合物として、例えば本明細書実施例に記載の化合物を使用することができ、より具体的には以下の化合物または医薬として許容されるその塩を使用することができる：
　４－（４－フルオロ－２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；
　４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸； 
　４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；
　４－（４－フルオロ－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；および
　４－（２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸。
　式（Ｉ）または式（ＩＸ）の化合物の「医薬として許容されるその塩」とは、医薬品として使用可能な塩であれば特に限定されない。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。
　本発明の１つの態様において、式（Ｉ）または式（ＩＸ）の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容されるその塩は、プロドラッグとして投与され、生体内において活性化合物に変換される。
　本発明におけるシヌクレイノパチーとは、α－シヌクレインの異常蓄積を特徴とする神経変性疾患を意味し、例えば、ＰＤ、ＤＬＢ、または多系統萎縮症が挙げられ、本発明の医薬組成物および方法は、例えば、シヌクレイノパチーの進行の抑制のために使用することができる。
　本発明の医薬組成物および方法において、処置するシヌクレイノパチーの進行度、重症度および病態については特に限定されない。ＰＤ重症度分類はヤールＩ～Ｖ度が用いられる。ＤＬＢには初期、中期、後期の段階があり、α－シヌクレイン凝集体の発現部位から脳幹優位型、辺縁型、新皮質型に分けられる。さらに、多系統萎縮症の重症度分類ではｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｒａｎｋｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ　１～６が用いられ、病態により、Ｓｈｙ　Ｄｒａｇｅｒ　症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、線条体鉱質変性症などに分類される。いずれもα－シヌクレイン凝集体が神経細胞あるいはグリア細胞に発現する疾患群であり、本発明の医薬組成物および方法はこれらの疾患群から選択される疾患の治療または予防に使用することができる。
　前頭皮質あるいは海馬において、神経細胞死がおこることで認知症が発症すると考えられる。本発明ではＦＡＢＰ３リガンドがα－シヌクレインの凝集を抑制することを提唱する。その結果、脳内でのα－シヌクレイン凝集体による神経細胞死が抑制される。
　本発明の医薬組成物および方法は、特にＰＤおよびＤＬＢの治療、および予防に用いることができる。
　また、本発明の医薬組成物および方法は、運動機能障害、認知機能障害、自閉症、および統合失調症などの精神疾患の改善および進行抑制をすることができる。
　運動機能障害としては、ＰＤにおける振戦（手や足のふるえ）、無動（動きが遅くなる）、固縮（筋肉がかたくなってこわばり、関節の曲げ伸ばしに抵抗がある）、姿勢反射障害（体のバランスがとりにくくなる）、ＤＬＢにおいても、パーキンソン症状が、 多系統萎縮症においては、パーキンソン症状に加え、自律神経障害（排尿障害、勃起障害、起立性低血圧、発汗低下など）、小脳性運動失調（失調性歩行と構音障害、四肢の運動失調、もしくは小脳性眼球運動障害）などが挙げられる。
　認知機能障害としては、ＤＬＢにおいては、記憶障害、前頭葉・頭頂葉機能障害（注意障害、視空間障害、構成障害、実行機能障害など）、認知機能の動揺、幻視などが挙げられる。ＰＤにおいては、初期では、遂行機能（プランニング、セットの変換・保持、問題解決など）、作動記憶、手続き記憶などの記憶機能，視空間機能の高次脳機能障害が見られる場合があり、進行すると幻視や視空間認知障害、思考緩慢等、ＤＬＢと類似した症候が見られる場合がある。多系統萎縮症においては、物忘れなど認知症が見られる場合、などが挙げられる。
　また、本発明の医薬組成物および方法は神経変性疾患の治療、および予防に用いることができる。
　神経変性疾患としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＰＤ、アルツハイマー型認知症、ＤＬＢ、ギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、視神経脊髄炎などが挙げられる。
　また、本発明の医薬組成物および方法は神経細胞保護作用を有するため、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、頭部外傷の予防および治療に用いることができる。
　さらに、ドーパミン由来の疾患の予防および治療に用いることができる。
　本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。
　当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
　本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）または式（ＩＸ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）または式（ＩＸ）の化合物は、一般に１μg～１０００ｍｇ／日／成人、例えば、１μg～２００ｍｇ／日／成人、具体的には５μg～１００ｍｇ／日／成人、より具体的には１０μg～５０ｍｇ／日／成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよい。
　本発明の医薬組成物は、必要に応じ、従来公知の着色剤、保存剤、香料、風味剤、コーティング剤、抗酸化剤、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、およびミネラル分（鉄、亜鉛、マグネシム、ヨードなど）などの成分を含有していてもよい。本発明の医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば顆粒剤（ドライシロップを含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、錠剤（チュアブル剤などを含む）、散剤（粉末剤）、丸剤などの各種の固形製剤、または内服用液剤（液剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）などの液状製剤などの形態で調製してもよい。
　製剤化のための添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、分散剤、湿潤剤、防腐剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、溶解補助剤が挙げられる。また、液剤の形態にする場合は、ペクチン、キサンタンガム、グアガムなどの増粘剤を配合することができる。また、コーティング剤を用いてコーティング錠剤にしたり、ペースト状の膠剤とすることもできる。さらに、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよい。
　本発明の治療方法または予防方法は上記記載に基づいて実施されうる。式（Ｉ）または式（ＩＸ）の化合物または医薬として許容されるその塩が投与される対象としては、哺乳動物、例えばヒトが例示される。
　（製造法）
　以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
　下記製造法における中間体および目的化合物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄ　Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入および除去は有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシの保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
　下記各製造法における出発原料および中間体は、市販品を購入、公知文献より合成、あるいは公知化合物から公知の方法により合成することにより入手できる。また、出発原料および中間体は、必要に応じてそれらの塩を用いてもよい。
　下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等と反応しない溶媒を意味する。
　また、式（Ｉ）または式（ＩＸ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（I）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　（第一製法）
　代表的な製法として、一般式（Ｉ）に示される化合物のうちＨｅｔがピラゾールの場合を説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　（式中、Ｒ１～Ｒ５，ｍおよびｎは既に定義した通りである）
　（第一工程）
　本工程は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との環化反応により式（ＩＶ）の化合物を得る工程である。この反応では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を当量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、例えば室温～１２０℃において、通常１時間～３日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール等のアルコール類、水、酢酸、ピリジン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　（第二工程）
　本工程は、式（ＩＶ）の酸化により式（Ｉａ－３）の化合物を得る工程である。この反応では、式（ＩＶ）の化合物と酸化剤を当量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、例えば室温～１２０℃において、通常１時間～３日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール等のアルコール類、水、ピリジン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ここで用いられる酸化剤としては特に限定はされないが、酸素、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、タングステン酸ナトリウム、過酸化水素、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノンなどが挙げられる。塩化銅、酢酸パラジウム、プラチナ等の金属の添加が反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　（第二製法）
　一般式（Ｉ）に示される化合物のうちＨｅｔがトリアゾールの場合を説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　（式中、Ｒ１～Ｒ５，ｍおよびｎは既に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）
　（第一工程）
　本工程は、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との閉環反応により式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程である。この反応では、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物を当量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、例えば室温～１２０℃において、通常１時間～３日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール等のアルコール類、水、酢酸、ピリジン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　（第二工程）
　本工程は、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物とのエーテル化反応により式（Ｉａ－４）の化合物を得る工程である。この反応では、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物を当量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、例えば室温～１２０℃において、通常１時間～３日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール等のアルコール類、水、ピリジン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　以下、実施例を示すことにより本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　本願明細書に記載されている記号は、以下の通りである。
Ｅｔ：エチル、ｉＰｒ：イソプロピル、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン。
　実施例１：４－（４－フルオロ－２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸
　［第１工程］（Ｅ）－１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エン－１－オンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　エタノール（７００ｍＬ）に水酸化カリウム（３７ｇ）を加え溶解させた。該溶液に２－アセチル－４－フルオロフェノール（２０ｇ）を室温で加えた後、２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２５ｇ）をさらに加えた。得られた混合物を室温にて３時間撹拌後、氷冷し、１Ｍ塩酸水溶液（４４０ｍＬ）を滴下した。析出した固体をろ過により回収し、水洗した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥し、表題の橙色の化合物を（３３ｇ、収率８１％）で得た。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：12.37(1H, s), 8.29(1H, d, J=15.6Hz), 7.86(1H, d, J=8.0Hz), 7.76(1H, d, J=7.6Hz), 7.65(1H, t, J=7.6Hz), 7.54-7.57(2H, m), 7.48(1H, d, J=15.6Hz), 7.24-7.29(1H, m), 7.02(1H, dd, J=4.8, 9.6Hz)。
　質量分析　ESI(-)：309[m-H]（計算値：310）。
　［第２工程］（Ｅ）－４－（４－フルオロ－（２－（３－（２－トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エノイル）フェノキシ）ブタン酸エチルの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　（Ｅ）－１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エン－１－オン（２３ｇ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（１３ｇ）を加え、室温にて撹拌した。得られた混合物に４－ブロモブタン酸エチル（１２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水（２３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。さらに水層を２回酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて、水洗した。有機層を脱水、減圧濃縮して、表題の化合物（３３ｇ）を得た。これを精製せずに次工程に使用した。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：7.97(1H, d, J=15.7Hz), 7.8(1H, d, J=7.6Hz), 7.71(1H, d, J=7.6Hz), 7.59(1H, t, J=7.6Hz), 7.49(1H, t, J=7.6Hz), 7.34-7.38(2H, m), 7.16(1H, m), 6.93(1H, dd, J=9.2 and 4.4Hz), 4.03-4.08(4H, m), 2.40(2H, t, J=7.3), 2.04-2.11(2H, m), 1.18(3H, t, J=7.1Hz)。
　質量分析　ESI(+)：425[m+H], 447[m+Na], 463[m+K], 871[2m+Na]（計算値：424）。
　［第３工程］４－（４－フルオロ－２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸エチルの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　（Ｅ）－４－（４－フルオロ－（２－（３－（２－トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エノイル）フェノキシ）ブタン酸エチル（３３ｇ）のエタノール（３１０ｍＬ）の溶液にフェニルヒドラジン（１１ｍＬ）を加え、２時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を氷冷し、析出した固体をろ過により回収した。冷却したエタノールで得られた固体を洗浄し、表題の黄白色の化合物（１８ｇ、収率４７％）を得た。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：7.71-7.75(2H, m), 7.33-7.44(3H, m), 7.15-7.19(2H, m), 6.70-6.92(3H, m), 6.76-6.79(2H, m), 5.67(1H, q, J=6.3Hz), 3.92-4.14 (5H, m), 3.23(1H, dd, J=18.1, 5.7Hz), 2.41(2H, t, J=7.3Hz), 2.05(2H, q, J=6.7Hz), 1.23(3H, t, J=7.1Hz)。
　質量分析　ESI(+)：515, 537, 553（計算値：514）。
　［第４工程］４－（４－フルオロ－２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸エチルの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　４－（４－フルオロ－２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸エチル（１２ｇ）の酢酸エチル（２４０ｍＬ）の溶液に二酸化マンガン（５ｇ）を加え、１７時間加熱還流下撹拌した。反応混合物の不溶物をろ別して、ろ液を濃縮し、無色～黄色の油状物として表題の化合物（１２ｇ）を得た。これを精製せずに次工程に使用した。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：7.91(1H, dd, J=10.1, 3.2Hz), 7.77(1H, d, J=7.3Hz), 7.39-7.48(2H, m), 7.18-7.31(6H, m), 7.14(1H, s), 6.93-6.98 (1H, m), 6.87-6.90(1H, m), 4.05-4.12 (4H, m), 2.52(2H, t, J=7.3Hz), 2.14-2.17 (2H, m), 1.19(3H, t, J=7.1Hz)。
　質量分析　ESI(+)：513, 535, 551（計算値：512）。
　［第５工程］４－（４－フルオロ－２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　４－（４－フルオロ－２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸エチル（１２ｇ）にエタノール（６０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）を滴下して、析出した固体をろ過にて回収した。冷却したエタノールで洗浄、乾燥した。表題の白色化合物（１０ｇ、収率９１％）を得た。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：7.86(1H, dd, J=9.6, 3.2Hz), 7.75-7.77(1H, m), 7.40-7.48((2H, m), 7.17-7.30(6H, m), 7.09(1H, s), 6.95-7.00(1H, m), 6.87-6.91(1H, m), 4.08(2H, t, J=6.0Hz), 2.57(2H, t, J=7.2Hz), 2.11-2.18(2H, m)。
　ESI(+):485[m+H], 969[2m+H], 991[2m+Na]（計算値：484）。
　実施例２：４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸
　［第１工程］（Ｅ）－１－（２－ヒドロキシフェニル）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エン－１－オンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　
　エタノール（７０ｍＬ）に水酸化カリウム（４．１２ｇ）を加え溶解させた。該溶液に２－ヒドロキシアセトフェノン（２ｇ）を室温で加えた後、さらに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．８１ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１７時間撹拌後、氷冷し、２Ｍ塩酸水溶液を滴下した。析出した固体をろ過にて回収し、水洗後、４０℃で減圧乾燥し、橙色の（Ｅ）－１－（２－ヒドロキシフェニル）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エン－１－オン（３．２ｇ（収率７５％）で得た。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：12.65(1H, s), 8.23-8.28(1H, m), 7.83-7.90(2H, m), 7.74(1H, d, J=7.8Hz), 7.03(1H, d, J=8.7Hz, 6.92-6.96(1H, m)。
　質量分析　ESI(-)：291、ESI(+)：293(計算値：292)。
　［第２工程］（Ｅ）－４－（２－（３－（２－トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エノイル）フェノキシ）ブタン酸エチルの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　（Ｅ）－１－（２－ヒドロキシフェニル）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エン－１－オン（０．５ｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（０．３ｇ）を加え、室温で撹拌した。得られた混合物に４－ブロモブタン酸エチル（０．４ｍＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。さらに水層を２回酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて、水洗した。有機層を脱水、減圧濃縮して、表題の化合物として白色固体（０．７ｇ）を得た。これを精製せずに次工程に使用した。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：7.96(1H, dd, J=1.8, 15.6Hz), 7.80(1H, d, J=7.8Hz), 7.70(1H, d, J=7.8Hz), 7.64(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 5.58(1H, t, J=7.5Hz), 7.44-7.49(2H, m), 7.37(1H, d, J=15.6Hz), 7.04(1H, t,  J=7.5Hz), 6.97(1H, d, J=8.2Hz), 4.02-4.11(4H, m), 2.41(2H, t, J=7.3Hz), 2.05-2.12(2H, m), 1.18(3H, t, J=7.1Hz)。
　質量分析　ESI(+)：407[m+H], 429[m+Na], 445[m+K], 835[2m+Na]（計算値：406）。
　［第３工程］４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸エチルの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　（Ｅ）－４－（２－（３－（２－トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エノイル）フェノキシ）ブタン酸エチル（１３ｇ）のエタノール（７０ｍＬ）の溶液にフェニルヒドラジン（３．２ｍＬ）を加え、１７時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を氷冷し、析出した固体をろ過にて回収した。冷却したエタノールで固体を洗浄し、表題の黄白色化合物（３ｇ、収率１９％）を得た。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：7.98(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 7.71(1H, d, J=7.8Hz), 7.23-7.44(4H, m), 7.14-7.19(2H, m), 6.97-7.00(3H, m), 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.76(1H, t, J=7.3Hz), 5.65(1H, m), 3.97-4.14(5H, m), 3.24(1H, dd, J=5.7, 17.6Hz), 2.41(2H, t, J=7.3Hz), 2.04-2.07(2H, m), 1.23(3H, t, J=7.1Hz)。
　質量分析　ESI(+)：497, 519, 535（計算値：496）。
　［第４工程］４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸エチルの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸エチル（２．９ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）の溶液に二酸化マンガン（５ｇ）を加え、得られた混合物を１７時間加熱還流下撹拌した。反応混合物から不溶物をろ別してろ液を濃縮し、固体として表題の化合物（２．９ｇ）を得た。これを精製せずに次工程に使用した。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：8.14(1H, dd, J=1.6, 7.5Hz), 7.74(1H, d, J=7.3Hz), 7.34-7.43(2H, m), 7.13-7.32 (7H, m), 7,10(1H, s), 7.01(1H, t, J=7.4Hz), 6.94(1H, d, J=8.4Hz), 4.04-4.09(4H, m), 2.51(2H, t, J=7.3Hz), 2.11-2.18(2H, m), 1.17(3H, t, J=7.2Hz)。
　質量分析　ESI(+)495, 533, 517（計算値：494）。
　［第５工程］４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸エチル（２．９ｇ）にエタノール（６０ｍＬ）、および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液５ｍＬを滴下して、析出した固体をろ過煮て回収し、冷却したエタノールで洗浄、乾燥した。白色の固体として表題の化合物（２．５ｇ、収率９０％）を得た。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：8.08(1H, dd, J=1.6, 7.5Hz), 7.75-7.77(1H, m), 7.40-7.45(2H, m), 7.19-7.33(8H, m), 7.03-7.07(2H, m), 6.96-6.99(1H, m), 4.13(2H, t, J=5.9Hz), 2.58(2H, t, J=7.1Hz), 2.15-2.20(2H, m)。
　質量分析　ESI(+)：467, 489, 505, 955, 971（計算値：466）。
　実施例３：４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸
　［第１工程］Ｎ－フェニル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミダミドの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　アニリン（２．７ｇ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）の溶液に５５％水素化ナトリウム（油性、１．５ｇ）を加え、室温で５分撹拌した。得られた混合物に２－トリフルオロメチルシアノベンゼン（１０ｇ）を加え、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製し、表題の化合物（３．５ｇ、収率４５％）を得た。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)： 7.13(d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.70-7.47(m, 3H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.12-6.92 (m, 3H)。
　質量分析　ESI(+)：265(計算値264)。
　［第２工程］２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノールの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　トルエン（１００ｍＬ）中の２－シアノフェノール（４．３ｇ）、Ｎ－フェニル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド（２．４ｇ）、１，１０－フェナントロリン（４１ｍｇ）、酢酸銅（４１ｍｇ）、および炭酸ナトリウム（３．９ｇ）の混合物を１７時間加熱還流下撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて水洗し、溶媒を減圧留去し、黄色の油状物を得た。カラムクロマトブラフィ（クロロホルム／メタノール＝１００：１）により精製し、２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノール（１２０ｍｇ）を得た。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：9.68(1H, s), 7.81-7.33(11H, m), 7.03-7.07(2H, m), 6.96-6.99(1H, m)。
　質量分析　ESI(+)：382, 404(計算値381)。
　［第３工程］４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノール（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（１２０ｍｇ）、および４－ブロモブタン酸エチル（２００μＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をあわせて水洗、脱水後、溶媒を留去した。
　得られた生成物にエタノール（５ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層をあわせて水洗、脱水後、溶媒を留去した。濃縮物をエタノールに溶解させ、活性炭で脱色した。水を滴下して析出した固体をろ過にて回収し、洗浄、乾燥して、表題の化合物（４０ｍｇ）を得た。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：7.81-7.33(12H, m), 7.05-7.08(2H, m), 4.23(2H, m), 2.60(2H, m), 2.25-2.30(2H, m)。
　質量分析　ESI(+)：468, 490、506(計算値467)。
　実施例４：４－（４－フルオロ－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　実施例１の工程３においてフェニルヒドラジンの代わりに４－イソプロピルフェニルヒドラジンを使用すること以外は実施例１と同じ手法により、黄白色の固体として表題の化合物を調製した。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：7.84(1H, dd, J=9.6, 3.2Hz), 7.75-7.77(1H, m), 7.40-7.48(2H, m), 7.17-7.25(3H, m), 7.09-7.12(2H, m), 6.94-6.99(1H, m), 6.87-6.90(1H, m), 4.08(2H, t, J=5.9Hz), 2.81-2.88(1H, m), 2.57(2H, J=7.3Hz), 2.11-2.18(2H, m), 1.20(6H, d, J=7.3Hz)。
　質量分析　ESI(+)：527, 549, 565(計算値：526)。
　実施例５：４－（２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　実施例２の工程３においてフェニルヒドラジンの代わりに４－イソプロピルフェニルヒドラジンを使用すること以外は実施例１と同じ手法により、白色の固体として表題の化合物を調製した。
　1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：7.84(1H, dd, J=9.6, 3.5Hz), 7.75-7.77(1H, m), 7.40-7.38(3H, m), 7.17-7.25(3H, m), 7.09-7.12(2H, m), 6.94-6.95(1H, m), 6.86-6.91(1H, m), 4.11(2H, t, J=5.7Hz), 2.81-2.89(1H, m), 2.59(2H, J=7.3Hz), 2.10-2.17(2H, m), 1.20(6H, d, J=7.3Hz)。
　質量分析　ESI(+)：509, 531, 547(計算値：508)。
　試験例１：ＡＮＳを用いたＦＡＢＰリガンドの親和性評価試験
　大腸菌［ＢＬ２１（ＤＥ３）株］にＧＳＴ－ＦＡＢＰ３、ＧＳＴ－ＦＡＢＰ４、ＧＳＴ－ＦＡＢＰ５およびＧＳＴ－ＦＡＢＰ７をそれぞれ発現させたのち、グルタチオンカラムを用いてアフィニティー精製を行った。
　ＧＳＴ－ＦＡＢＰ３、ＧＳＴ－ＦＡＢＰ４、ＧＳＴ－ＦＡＢＰ５およびＧＳＴ－ＦＡＢＰ７ベクターのクローニングは以下の方法で行った。マウス心臓から単離したｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写したのち、ＰＣＲ法によりＦＡＢＰ３遺伝子（ＲｅｆＳｅｑＩＤ：ＮＭ＿０１０１７４．１）およびＦＡＢＰ４遺伝子（ＲｅｆＳｅｑＩＤ：ＮＭ＿０２４４０６．２）をそれぞれ増幅させた。これらのｃＤＮＡをそれぞれDNA ligation kit（タカラバイオ、草津）およびIn-fusion kit（タカラバイオＵＳＡ、ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、ｐＧＥＸ－２Ｔベクター（ＧＥヘルスケアジャパン、東京）のＢａｍＨＩ／ＥｃｏＲＩ切断部位の間に挿入することで、ベクターを作製した。
　図１にシーケンシングを行ったＧＳＴ－ＦＡＢＰ３、ＧＳＴ－ＦＡＢＰ４、ＧＳＴ－ＦＡＢＰ５、およびＧＳＴ－ＦＡＢＰ７の塩基配列を記載する（最初と最後のGGATTCおよびGAATTC が制限酵素切断部位である）。
　ＧＳＴ結合タンパク質の精製は、GST purification kit（タカラバイオUSA）を用いて行った。大腸菌を遠心により回収したのち、付属のＥｘｔｒａｃｔｉｏｎバッファーと酸化アルミニウム粉末を加え、乳鉢で破砕した。遠心した上清を付属のグルタチオンカラムに加え、氷上で３０分間静置した。その後、カラム内の上清を捨て、Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎバッファーで洗浄を行ったのち、グルタチオンを含む溶出バッファーで溶出した。溶出産物のタンパク質濃度を２８０ｎｍの吸光度から算出したのち、ＡＮＳアッセイに用いた。
　ＦＡＢＰタンパク質と結合し蛍光を発する１－アニリノナフタレン－８－スルホン酸（ＡＮＳ，最終濃度４ｍＭ、１０ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４、４０ｍＭ　ＫＣｌ、ｐＨ７．４の溶液中）とＦＡＢＰタンパク質（最終濃度０．４ｍＭ）、さらに各種リガンドを０ｎＭ、１００ｎＭ、１０００ｎＭ、２０００ｎＭ、４０００ｎＭ（最終）の濃度で２分間インキュベートしたのち、ＡＮＳの蛍光を測定した（Ｅｘ／Ｅｍ＝３５５ｎｍ／４６０ｎｍ）。各リガンド濃度における蛍光強度をリガンド非存在下におけるＡＮＳ蛍光強度に対する相対値（％）に変換したのち、以下の等式を用いて非回帰分析により解離定数Ｋｄ（ｎＭ）を算出した。
　Ｆ＝Ｆ０－｛［１＋（Ｐｔ＋Ｌｔ）Ｋａ－［（Ｐｔ－Ｌｔ）２Ｋａ２＋２（Ｐｔ＋Ｌｔ）Ｋａ＋１］１／２］／［２ＰｔＫａ］｝（Ｆ０－Ｆｍａｘ）
　Ｆ：ある条件における相対蛍光強度（％）；
　Ｆ０：リガンド非存在下における蛍光強度（＝１００）；
　Ｐｔ：ＦＡＢＰタンパク質濃度（＝４００ｎＭ）；
　Ｌｔ：リガンド濃度（＝１００，１０００，２０００，４０００ｎＭ）；
　Ｋａ：解離定数Ｋｄの逆数（ｎＭ－１）；
　Ｆｍａｘ ＊：ＦＡＢＰがリガンドにより完全に占有された時の相対蛍光強度。
　実施例１～５の化合物（それぞれ実施例化合物１～実施例化合物５という）、公知の化合物であるＬＩＧＡＮＤ　１（ＷＯ２０１７／１７１０５３号公報記載）をリガンドとして使用した。
　測定結果に基づいて算出した解離定数Ｋｄを表１に示す。特にＦＡＢＰ３に対し、実施例化合物１～５が、ＬＩＧＡＮＤ　１よりも小さな解離定数Ｋｄをもつことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
  
　上記表のＫｄ値は３回の測定の平均±ＳＥとして表示されている。Ｋｄ値が１００００００以上の場合は「結合せず」と表示した。なお、表中の実施例化合物１から５は、それぞれ化合物１から５ということもある。
　試験例２：ＰＤモデル動物を用いた認知機能評価試験
　ドーパミン神経毒である１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ、２５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．、Sigma-Aldrich社(St Louis, MO）より購入）を８－１０週齢の雄性　Ｃ５７ＢＬ６　Ｎ　マウスに一日一回五日間連続投与し（Ｄａｙ１～５）、試験開始２０日（Ｄａｙ２０）目のマウスがＰＤ様を呈する。当該モデル動物として試験開始から２０日後（Ｄａｙ２０）から溶媒またはＦＡＢＰ３リガンド（実施例１の化合物（実施例化合物１）、０．０５、０．１および０．３ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．、各群ｎ＝７）を一日一回二週間投与した。試験開始から３４日後（Ｄａｙ３４）に受動回避試験により認知機能を評価した。受動回避試験（Ｐａｓｓｉｖｅ　Ａｖｏｉｄａｎｃｅ　ｔａｓｋ）は、訓練試行では明室にマウスを入れ、暗室にマウスが入った際に電気刺激（０．３ｍＡ，２秒）を与えた。２４時間後にもう一度マウスを明室にいれ、暗室に入るまでの時間（図２の縦軸Ｌａｔｅｎｃｙ（ｓ）に対応）を測定した。結果を図２に示す。リガンドを投与したマウス群では濃度依存的に待機時間の延長が確認された。さらに、当該ｖｅｈｉｃｌｅ（ｖｅｈ）のＬａｔｅｎｃｙは、当該ｓａｌｉｎｅと比較し、有意差があることが確認されているため、本試験例の方法は妥当であるといえる。
　なお、上記のモデルマウス作成において、ＭＰＴＰの代わりに食塩水を投与した正常マウス群を図においてｓａｌｉｎｅと表示し、ＦＡＢＰ３リガンドの代わりに０．５％カルボキシメチルセルロースを投与した群をｖｅｈｉｃｌｅ（ｖｅｈ）と表示する。
　試験例３：ＰＤモデル動物を用いた認知機能評価試験
　ＦＡＢＰ３のリガンドとして実施例２の化合物（実施例化合物２；０．０３、０．１および０．３ｍｇ／ｋｇ）を投与した以外は試験例２と同じ処置をしたモデルマウスにおいて試験開始から３４日後（Ｄａｙ３４）に新規物体認識試験（Ｎｏｖｅｌ　ｏｂｊｅｃｔ　ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ｔａｓｋ）により認知機能を評価した。新規物体認識試験は、訓練試行では同じ形の物体を置きマウスに記憶させ、試験試行では片方の物体を新規物体に代え、両物体に対する接触割合（図３の縦軸Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ　ｉｎｄｅｘ（％）に対応）を評価した。結果を図３に示す。新規物体認識試験では、リガンド投与群において新規物体と既知物体の間で接触割合に大きな差があり、認知機能の改善傾向が確認された。
　試験例４：ＰＤモデル動物を用いた運動機能評価試験
　ＦＡＢＰ３のリガンドとして実施例化合物２（０．０３、０．１および０．３ｍｇ／ｋｇ）またはＬＩＧＡＮＤ　１（下式で示される化合物；０．３ｍｇ／ｋｇ）を投与した以外は試験例２と同じ処置をしたモデルマウスにおいて試験開始から３４日後（Ｄａｙ３４）にローターロッド試験（Ｒｏｔａｒｏｄ　ｔａｓｋ）およびビームウォーキング試験（Ｂｅａｍ　ｗａｌｋｉｎｇ　ｔａｓｋ）を行い、運動機能を評価した。ローターロッド試験はマウスをローラーの上に載せ、２０ｒｐｍの速度でローラーを回転させた際にマウスが落下するまでの時間（Ｌａｔｅｎｃｙ、図４の縦軸Ｌａｔｅｎｃｙ（ｓ）に対応）を測定した。ビームウォーキング試験は細い板の上にマウスを置き歩行させ、ゴールボックスに辿り着くまでに足を踏み外した回数（図５の縦軸Ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ｆｏｏｔ　ｓｌｉｐｓに対応）を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　結果を図４および図５に示す。ローターロッド試験では実施例化合物２投与群では投与量が最小の群においても運動機能の改善が確認された。ＬＩＧＡＮＤ　１投与群においては改善がみられなかった。
　ビームウォーキング試験ではすべての実施例化合物２投与群において運動機能の改善が確認された。ＬＩＧＡＮＤ　１投与群においても改善は確認された。
　試験例５：ＰＤモデル動物を用いたドーパミン神経保護評価試験
　ＦＡＢＰ３のリガンドとして実施例化合物２（０．１、０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ）またはＬＩＧＡＮＤ　１（０．３ｍｇ／ｋｇ）を投与した以外は試験例２と同じ処置をしたモデルマウスにおいて試験開始から３４日後（Ｄａｙ３４）にマウスを灌流固定し、５０μｍの厚さで黒質領域（ＳＮｐｃ）を含む脳切片、および腹側被蓋野（ＶＴＡ）を含む脳切片を作製した。
　ＴＨ抗体（Ｉｍｍｕｎｏｓｔａｒ社製、ｍｏｕｓｅ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　２２９４１、１：１０００）、α－シヌクレイン抗体（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ社製、ｒａｂｂｉｔ　ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ　ａｎｉｔｉｂｏｄｙ　ＳＣ－７０１１０Ｒ、１：２００）、及びＦＢＡＰ３抗体（確認中）と反応させ、蛍光標識された二次抗体（Ａｌｅｘａ　５９４　ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ　ＩｇＧ　(Jackson ImmunoResearch社製、1:500)）で検出した。黒質領域の結果を図６、図７、図１０、図１１、図１４および図１５に、腹側被蓋野の結果を図８、図９、図１２、図１３、図１６および図１７にそれぞれ示す（図６及び図８の縦軸Ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ＴＨ＋　ｃｅｌｌｓは、ドーパミン作動性神経細胞の数に対応。図１１および図１３の縦軸Ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ｄｏｕｂｌｅ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｅｌｌｓ／ＴＨ＋　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｅｌｌｓ（％）は、ドーパミン作動性神経細胞のうちリン酸化α―シヌクレインを含むものの割合に対応。図１５および図１７の縦軸Ｔｒｉｐｌｅ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｅｌｌｓ／ＴＨ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｅｌｌｓは、ドーパミン作動性神経細胞のうち、ＦＡＢＰ３とリン酸化α－シヌクレインをともに含むものの割合に対応）。
　図６～９が示す結果から、実施例化合物２がＭＰＴＰ投与マウスにおけるドーパミン作動性神経細胞の減少を抑制することが確認された。一方、ＬＩＧＡＮＤ　１投与群においては改善がみられなかった。また、図１０～１３が示す結果から、ＭＰＴＰ投与マウスのドーパミン作動性神経細胞において増加したα－シヌクレインのリン酸化レベルが、実施例化合物２の投与によって減少することが確認された。さらに、図１４～１７が示す結果から、マウスへのＭＰＴＰ投与により生じた、ドーパミン作動性神経細胞におけるＦＡＢＰ３とリン酸化α－シヌクレインの局在化が、実施例化合物２の投与により減少することが確認された。α－シヌクレインのリン酸化によりα－シヌクレインの凝集が増加すること（Ｓａｍｕｅｌ，　Ｆ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．　２９１　（２０１６）　４３７４－４３８５）、及び、ＦＡＢＰ３とα－シヌクレインが共存するとα－シヌクレインが凝集すること（Ｆｕｋｕｉ,　Ｎ.　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．　２９６　（２０２１）　１００６６３）を踏まえると、これらの結果は実施例化合物２にα－シヌクレインの凝集を改善する効果があることを示しており、パーキンソン病改善に有用である（図２５）。なお、α―シヌクレイン凝集体が伝播することを示す報告（Ｌｅｅ，　Ｖ．　Ｍ．　Ｙ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｅｘｐ．　Ｍｅｄ．　Ｖｏｌ．　２０９　Ｎｏ．　５　９７５－９８６）を踏まえると、実施例化合物２はα－シヌクレインの凝集を改善することにより、α―シヌクレイン凝集体の伝播を抑制する効果をもつ可能性が有る。さらに、リン酸化されたα－シヌクレインが野生型α－シヌクレインよりも伝播しやすいという報告（Ｌｉ，　Ｙ－Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｃｉ　Ｒｅｐ．　２０１６；　６，　３７１３０）を踏まえると、実施例化合物２はα－シヌクレインのリン酸化レベルを減少させることにより、α－シヌクレインの伝播を抑制する効果をもつ可能性が有る。以上より、実施例化合物２はＭＰＴＰによって誘導されるリン酸化α－シヌクレインからドーパミン作動性神経細胞を保護したといえる。さらに、ドーパミン作動性ニューロンにおけるリン酸化α－シヌクレインとＦＡＢＰ３の相互作用は実施例化合物２によって阻害されたといえる。
　試験例６：局所脳虚血モデルを用いた脳神経保護評価試験
　雄のＩＣＲマウス（５週齢、２５－３０ｇ）を日本エスエルシー株式会社（日本、静岡県）より購入した。動物は恒温恒湿の条件下で飼育し、１２時間の明暗サイクル（点灯：09:00-21:00）で飼育し、不断給餌とした。すべてのマウスは０．３ｍｇ／ｋｇメデトミジン、４．０ｍｇ／ｋｇミダゾラム、および５．０ｍｇ／ｋｇブトルファノールの組み合わせで麻酔された。右外頸動脈から内頸動脈にシリコンコーティングした６－０縫合糸（Doccol Corporation, USA）を中大脳動脈起始部まで挿入し，2時間放置した後，縫合糸を除去して再灌流を行い局所脳虚血モデル（ｔＭＣＡＯ）のモデルマウスを作成した。偽手術群のマウスは，縫合糸を挿入する以外は同様の処置を受けた．再灌流後、マウスは指定時間に屠殺した。I/R操作中は，恒温式毛布を用いてマウスの深部体温を37℃に維持した．局所脳血流（ｒＣＢＦ）をレーザードップラー流速計（ＦＬＯＣ１，ＯＭＥＧＡＷＡＶＥ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）によりモニターし，右半球が虚血状態であるか否かを確認した．手術は，前述のようにＣＢＦが約７０－９０％減少した時点で成功とした．２４時間または７日間の再灌流後、神経学的障害の等級付システムを用いて神経学的スコアを算出した後、マウスを断頭し、脳を迅速に取り出し、－３０℃に１０分間冷却した。脳を２ｍｍ厚の５枚に切り出し，１％　２，３，５－トリフェニルテトラゾリウムクロライド（ＴＴＣ，Ｗａｋｏ，Ｊａｐａｎ）中，３７℃で２０分間インキュベートし，４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ；Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）中に一晩浸漬させた．非梗塞部は灰色を示し，梗塞部は白色を示した．梗塞体積はＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて測定し、全半球に対する割合で表した（図１９のＢ、図２１のＥ、図２３のＨに対応。なお、図１９のＣ、図２１のＦ、図２３のＩの縦軸Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｃｏｒｅは神経学的欠損を表す。図２４の縦軸Ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅ（％）はマウス生存率に対応）。
　実施例１の化合物は０．５％カルボキシメチルセスロース（ＣＭＣ）に懸濁し、コントロール群には相当量の０．５％ＣＭＣを経口投与した。
　マウスにｔＭＣＡＯを２時間行い、再灌流３０分後に実施例化合物１を異なる濃度（０．５，０．１，０．３，１．０ｍｇ／ｋｇ）で投与した。結果を図１８Ａおよび図１９ＢおよびＣに示す。図１８Ａおよび図１９ＢおよびＣは、再灌流後２４時間におけるＴＴＣ染色（Ａ），梗塞体積の定量分析（Ｂ），神経障害（Ｃ）の代表画像である（ｎ＝７－９）。再灌流後０．５，１，２時間で実施例化合物１（０．３ｍｇ／ｋｇ）を投与した。結果を図２０Ｄおよび図２１ＥおよびＦに示す。図２０Ｄおよび図２１ＥおよびＦは、再灌流２４時間後のＴＴＣ染色（Ｄ），梗塞体積の定量分析（Ｅ），神経障害（Ｆ）の代表画像である（ｎ＝７－８）。再灌流３０分後に実施例１化合物を異なる用量（０．５，０．１，０．３ｍｇ／ｋｇ）で投与した。図２２Ｇおよび図２３ＨおよびＩに示す。図２２Ｇおよび図２３ＨおよびＩは再灌流後７日目におけるＴＴＣ染色（Ｇ），梗塞体積の定量分析（Ｈ），神経障害（Ｉ）の代表画像である。各群の１日あたりのマウス生存数を記録し、生存率（図２４Ｊ）を算出した。（ｎ＝９－１２）。特に実施例化合物１を０．３ｍｇ／ｋｇ投与したマウスにおいて、脳梗塞体積がＶｅｈｉｃｌｅマウスよりも減少し、マウス生存率がＶｅｈｉｃｌｅマウスよりも向上した。

Claims (16)

  1. 　式（ＩＸ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　［式中、Ｒ１は、水素原子、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    　Ｒ２は、Ｃ１－６ハロアルキルであり；
    　Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され；
    　Ｒ４は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルから選択され；
    　Ｒ５は、水素原子、またはＣ１－６アルキルであり；
    　Ｒ６は、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルであり；
    　ｍは、０～３から選択される整数であり；
    　ｎは、０～３から選択される整数であり；
    　ｐは、０～２から選択される整数であり；
    　Ｈｅｔは１つの窒素原子と、２つの炭素原子がフェニル基で置換された５員含窒素芳香族ヘテロ環である］
    で表される化合物、または医薬として許容されるその塩。
  2. 　式（Ｉａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、およびｍは請求項１において定義した通りであり；
    　Ｘ１およびＸ２は、独立して、窒素原子、またはＣ－Ｒ６ａであり；
    　Ｒ６ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルである］
    で表される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
  3. 　Ｘ１が窒素原子であり、Ｘ２がＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２が窒素原子である、請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
  4. 　Ｒ２が、トリフルオロメチルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
  5. 　ｍが０または１であり、ｎが０または１である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
  6. 　ｍが０であり、ｎが１または０である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
  7. 　式（Ｉｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、およびｍは請求項１～６のいずれかにおいて定義した通りである］
    で表される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
  8. 　Ｒ１が水素原子である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
  9. 　４－（４－フルオロ－２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；
    　４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸； 
    　４－（２－（１－フェニル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；
    　４－（４－フルオロ－２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；
    　４－（２－（１－（４－イソプロピルフェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）ブタン酸；
    から選択される、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
  10. 　請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩を含む、医薬組成物。
  11. 　シヌクレイノパチーの治療または予防において使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 　シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 　ドーパミン神経機能障害に起因する疾患の治療または予防において使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
  14. 　脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、頭部外傷の治療および予防において使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
  15. 　自閉症や統合失調症などの精神疾患の治療または予防において使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物
  16. 　経口投与用である、請求項１０～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
     
     
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