JPWO2017104696A1 - 細胞培養装置および細胞培養システム - Google Patents

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Abstract

内部を細胞の生育に適した環境に維持できるインキュベータ（５）と、該インキュベータ（５）の内部に収納される細胞培養容器（４）と、該細胞培養容器（４）内の培地の光学データを取得する光学データ取得ユニット（１）と、細胞培養容器（４）内の培地を交換する培地交換ユニット（２）と、制御手段（３）と、を備え、光学データ取得ユニット（１）によって取得される光学データの経時的変化に基づき培地交換のタイミングを決定する細胞培養装置（１００）を提供する。

Description

本発明は、細胞培養容器内の培地を自動交換可能な細胞培養装置および細胞培養システムに関するものである。
近年、幹細胞研究や再生医療の進展に伴い、細胞を大量に調製することが要求されている。細胞は培養中に酸素や栄養分等の生育に必要な成分を取り込み、二酸化炭素や老廃物を排出する。したがって、細胞を長期間にわたって培養すると培地は劣化してしまうので培地を定期的に交換する必要があり、作業者は培地の劣化度合いを常時チェックしていなければならない。しかし、作業者が培地の劣化度合いをチェックするには、サンプルをインキュベータに対して出し入れする必要があり、その際に細胞には、温度等の環境変化や運搬時に生じる衝撃などのストレスが加わり、細胞の成育に影響を及ぼす可能性がある。
自動で培地を交換するシステムとして、搬送ロボットにより培養容器をインキュベータと培地交換ロボットの間で移動させるシステムが知られている（例えば、特許文献１参照。）。
特開２００２−２６２８５６号公報
特許文献１のような自動培地交換システムでは、搬送ロボット等を採用するためシステムが非常に複雑となり、システムエラーを起こす可能性が高くなる。また、細胞培養容器をインキュベータに対して出し入れするため、細胞培養容器内の細胞には温度等の環境変化や運搬時に生じる衝撃などのストレスが加わることになる。それを避けるためにシステムをインキュベータ内に設置すると、インキュベータ内の多湿の環境が要因で機械的、電気的な構造物がトラブルを起こす可能性があるので、インキュベータ内のシステム構成物は可能な限り簡単な構成が好ましい。
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、培地の劣化度合いに応じてタイムリーに細胞培養容器内の培地を簡易に交換することができるとともに、簡単な構成とすることでシステムトラブルの発生を軽減できる細胞培養装置および細胞培養システムを提供することを目的としている。
上記目的を達成するために、本発明は以下の手段を提供する。
本発明の一態様は、内部を細胞の生育に適した環境に維持できるインキュベータと、該インキュベータの内部に収納され、細胞および培地を保持する細胞培養容器と、該細胞培養容器内の培地の光学データを取得する光学データ取得ユニットと、前記細胞培養容器内の培地を交換する培地交換ユニットと、制御手段と、を備え、前記光学データ取得ユニットは、前記細胞培養容器内の培地に単色光を照射する照射光学系と、前記細胞培養容器内の培地を通過した後の前記単色光の光強度を測定する測定光学系とを備え、前記培地交換ユニットは、前記細胞培養容器に培地を供給する培地供給手段と、前記細胞培養容器から培地を排出する培地排出手段とを備え、前記制御手段は、前記測定光学系により測定される光強度の経時的変化を検出し、該経時的変化に基づき前記培地供給手段および／または前記培地排出手段を制御する細胞培養装置である。
本態様によれば、簡単な構成によって、培地の劣化に応じてタイムリーに細胞培養容器内の培地を交換することができる。
本発明の別の一態様は、内部を細胞の生育に適した環境に維持できるインキュベータと、該インキュベータの内部に収納され、細胞および培地を保持する細胞培養容器と、該細胞培養容器内の培地の光学データを取得する光学データ取得ユニットと、前記細胞培養容器内の培地を交換する培地交換ユニットと、制御手段と、を備え、前記光学データ取得ユニットは、前記細胞培養容器内の培地に単色光を照射する照射光学系と、該照射光学系から照射された単色光を２つに分割するビームスプリッタと、該ビームスプリッタにより分割された単色光の内、前記細胞培養容器内の培地を通過する前の一方の単色光の光強度を測定する第１測定光学系と、前記ビームスプリッタにより分割された単色光の内、前記細胞培養容器内の培地を通過した後の他方の単色光の光強度を測定する第２測定光学系とを備え、前記培地交換ユニットは、前記細胞培養容器に培地を供給する培地供給手段と、前記細胞培養容器から培地を排出する培地排出手段とを備え、前記制御手段は、前記第１測定光学系および第２測定光学系において測定された光強度によって培地による吸光量を算出し、算出された吸光量の経時的変化を検出し、該経時的変化に基づき前記培地供給手段および／または前記培地排出手段を制御する細胞培養装置である。
本態様によれば、簡単な構成によって、培地の劣化に応じてタイムリーに細胞培養容器内の培地を交換することができる。
本発明の別の一態様は、内部を細胞の生育に適した環境に維持できるインキュベータと、該インキュベータの内部に収納され、細胞および培地を保持する細胞培養容器と、該細胞培養容器内の培地の光学データを取得する光学データ取得ユニットと、該光学データ取得ユニットおよび前記細胞培養容器を相対的に移動させる駆動手段と、前記細胞培養容器内の培地を交換する培地交換ユニットと、制御手段と、を備え、前記光学データ取得ユニットは、前記細胞培養容器内の培地に単色光を照射する照射光学系と、前記照射光学系から照射された前記単色光の光強度を測定する測定光学系とを備え、前記培地交換ユニットは、前記細胞培養容器に培地を供給する培地供給手段と、前記細胞培養容器から培地を排出する培地排出手段とを備え、前記制御手段は、前記駆動手段により前記光学データ取得ユニットおよび前記細胞培養容器を相対的に移動させ、前記照射光学系から前記測定光学系までの光路上に前記細胞培養容器が配置されていないときに測定した第１光強度と、前記照射光学系から前記測定光学系までの光路上に前記細胞培養容器が配置されているときに測定した第２光強度とよって培地による吸光量を算出し、算出された吸光量の経時的変化を検出し、該経時的変化に基づき前記培地供給手段および／または前記培地排出手段を制御する細胞培養装置である。
本態様によれば、簡単な構成によって、培地の劣化に応じてタイムリーに細胞培養容器内の培地を交換することができる。
上記態様においては、少なくとも、前記細胞培養容器、前記光学データ取得ユニット、および、前記制御手段が前記インキュベータの内部に配置され、前記制御手段は前記インキュベータの外部と信号を送受信する送受信部を備え、該送受信部により前記インキュベータの外部に設置された外部制御手段と信号を送受信することで遠隔的に前記光学データ取得ユニットおよび前記培地交換ユニットを制御しても良い。
このことにより、本細胞培養装置をインキュベータの外部から制御することができるので、作業者が任意のタイミングで培地交換を実行することができる。また、インキュベータに対して細胞培養容器を出し入れする必要がないので、細胞に与える影響を軽減することができる。
上記態様においては、前記照射光学系および前記測定光学系が、前記細胞培養容器を挟んで上下方向に配置されていても良い。
上記態様においては、前記照射光学系および前記測定光学系が、前記細胞培養容器を挟んで水平方向に配置されていても良い。
このことにより、光路上に細胞が存在しない状態で光学データを取得することができ、細胞による吸光の影響を排除することができる。
上記態様においては、照射光学系および前記測定光学系が、前記細胞培養容器に対して同じ側に配置され、前記細胞培養容器を挟んで前記照射光学系および前記測定光学系とは反対側に反射部材を備え、前記測定光学系が、前記照射光学系から前記細胞培養容器に照射され、該細胞培養容器を通過した後に前記反射部材により反射され、再度、前記細胞培養容器を通過した後の単色光の光強度を測定しても良い。
このことにより、装置構成をコンパクトにすることができ、インキュベータ内に配置し易くなる。また、単色光が細胞培養容器内の培地を２回通過することになるので、培地による吸光量が多くなり、吸光量の変化の検出感度が上がることになる。
上記態様においては、前記照射光学系は、白色光源と、該白色光源から射出される白色光の光路上に挿脱可能に設けられ所望の波長の光のみを透過するバンドパスフィルタとを備えていても良い。
このことにより、バンドパスフィルタを交換するだけで所望の波長の光を照射することが可能となり、装置の汎用性が向上するとともに、作業者による操作性が向上する。
上記態様においては、前記照射光学系は、複数の単色光源と、該複数の単色光源からの光の光路を合流するミラーおよびダイクロイックミラーとを備えていても良い。
このことにより、異なる複数の波長で吸光量を測定することができ、培地の劣化をより正確に検出することができる。
上記態様においては、前記培地供給手段は、培地を保持する培地保持手段と、該培地保持手段と前記細胞培養容器とを接続する管状部材と、該管状部材に配置された送液ポンプとを備え、該送液ポンプが前記制御手段からの信号により制御されても良い。
上記態様においては、前記培地排出手段は、前記細胞培養容器から排出された培地を保持する廃液保持容器と、該廃液保持容器と前記細胞培養容器とを接続する管状部材と、該管状部材に配置された送液ポンプとを備え、該送液ポンプが前記制御手段からの信号により制御されても良い。
上記態様においては、前記培地排出手段は、前記細胞培養容器から排出された培地を保持する廃液保持容器と、該廃液保持容器と前記細胞培養容器とを接続する管状部材と、前記廃液保持容器に陰圧を付加する陰圧供給手段とを備え、該陰圧供給手段が前記制御手段からの信号により制御されても良い。
このことにより、簡便な構成によって培地交換をすることができる。
本発明の別の一態様は、上記態様のいずれかの細胞培養装置から選択される第１細胞培養装置と、該第１細胞培養装置の前記インキュベータの内部に収納され、細胞および培地を保持する第２細胞培養容器および該第２細胞培養容器内の培地を交換する第２培地交換ユニットを備える第２細胞培養装置と、を備え、前記第１細胞培養装置の前記制御手段は、前記経時的変化に基づき、前記第１細胞培養装置の前記培地交換ユニット、および、前記第２細胞培養装置の第２培地交換ユニットを制御する細胞培養システムである。
本態様によれば、複数の細胞培養容器により細胞培養を行う場合でも、単一の光学データ取得ユニットのみ備えていれば良いので、システムをよりコンパクトにすることができるとともに、コストの面でも優位となる。
本発明によれば、インキュベータ内に配置された細胞培養容器内の培地の劣化を検出し、培地の劣化に応じてタイムリーに培地交換をすることができる。また、装置構成が簡単なので、システムエラーのリスクを軽減することができ、エラーにより培養条件に影響を及ぼしてしまう可能性を回避することができる。また、作業者による作業の手間を軽減できるとともに、作業に伴う細胞培養系の汚染の可能性を低減することができる。さらに、インキュベータから細胞培養容器を取り出さずに培地交換ができるため、温度等の環境変化にともなう細胞へのストレスを軽減できるとともに、細胞培養容器を運搬するときに細胞に加わる衝撃を回避することができる。
本発明の第１実施形態に係る細胞培養装置の概略構成を示す説明図である。 本発明の第１実施形態に係る細胞培養装置の光学データ取得ユニットおよび制御手段の概略構成を示す説明図である。 本発明の第１実施形態の変形例に係る細胞培養装置の光学データ取得ユニットおよび制御手段の概略構成を示す説明図である。 本発明の培地供給手段の例の概略構成を示す説明図である。 本発明の培地排出手段の例の概略構成を示す説明図である。 本発明の第２実施形態に係る細胞培養装置の光学データ取得ユニットおよび制御手段の概略構成を示す説明図である。 本発明の第２実施形態の変形例に係る細胞培養装置の光学データ取得ユニットおよび制御手段の概略構成を示す説明図である。 本発明の第３実施形態に係る細胞培養装置の光学データ取得ユニットおよび制御手段の概略構成を示す説明図である。 本発明の第３実施形態の変形例に係る細胞培養装置の光学データ取得ユニットおよび制御手段の概略構成を示す説明図である。 本発明の照射光学系の変形例の概略構成を示す説明図である。 本発明の照射光学系の変形例の概略構成を示す説明図である。 本発明の細胞培養システムの変形例の概略構成を示す説明図である。 本発明の細胞培養システムの変形例の概略構成を示す説明図である。 本発明の一実施形態に係る細胞培養システムの変形例の概略構成を示す説明図である。 本発明の細胞培養装置の変形例の概略構成を示す説明図である。 本発明の細胞培養装置の変形例の概略構成を示す説明図である。 本発明の細胞培養装置の変形例の概略構成を示す説明図である。 本発明の細胞培養装置の変形例の概略構成を示す説明図である。 本発明の細胞培養装置の変形例の概略構成を示す説明図である。 本発明の細胞培養装置の変形例の概略構成を示す説明図である。
本発明の実施形態に係る細胞培養装置について、図面を参照して以下に説明する。
（第１実施形態）
本発明の第１実施形態に係る細胞培養装置１００は、図１に示される構成の装置である。細胞培養装置１００は、インキュベータ５内に設置された細胞培養容器４内の培地Ａを交換する装置であり、光学データ取得ユニット１、培地交換ユニット２、制御手段３、細胞培養容器４、およびインキュベータ５を備えている。
光学データ取得ユニット１は、図２Ａに示すように、細胞培養容器４内の培地Ａに単色光を照射する照射光学系１ａと、照射光学系１ａから照射された単色光の光強度を測定する測定光学系１ｂを備えている。
照射光学系１ａは単色光を発する光源１１を備えており、光源１１から照射された光はコリメートレンズ１２により略平行光となり細胞培養容器４内の培地Ａに照射される。
測定光学系１ｂは、照射光学系１ａから照射された単色光を集光する集光レンズ１３と、集光レンズ１３により集められた光の強度を測定する光量検出計１４を備えている。
照射光学系１ａと測定光学系１ｂは細胞培養容器４をはさんで上下方向に対向しており、照射光学系１ａから発せられた単色光は細胞培養容器４を通過して測定光学系１ｂで検出される。測定光学系１ｂは、細胞培養容器４を搭載するベース１７の内部に収納されている。ベース１７の細胞培養容器４を搭載する搭載面１７ａは、少なくとも照射光学系１ａからの単色光が通過する箇所が光学的に透明な部材で構成されている。
制御手段３は、制御部１５と送信部１６とを備えている。制御部１５は、光源１１のＯＮ／ＯＦＦ制御や、光量検出計１４で測定された光強度の演算を行う。制御部１５は、送信部１６を介して培地交換ユニット２に信号を発信することができる。
培地交換ユニット２は、細胞培養容器４に培地Ａを供給するための培地供給手段２ａと、細胞培養容器４から培地Ａを排出するための培地排出手段２ｂを備えている。
培地供給手段２ａは、培地Ａを保持する培地保持手段と、培地保持手段と細胞培養容器４をつなぐ管状部材（チューブなど）を備えており、管状部材を介して培地保持手段の培地を細胞培養容器４に供給する。培地保持手段は、培地Ａを収容するための保持容器を備えている。
管状部材には送液ポンプ（ペリスタルティックポンプなど）が設置されており、送信部１６からの信号を送液ポンプが受信することでそのＯＮ／ＯＦＦが切り替り、細胞培養容器４への培地供給が制御されても良い。
また、培地保持手段を細胞培養容器４よりも重力方向において上方に設置し、重力により管状部材を介して培地保持手段の培地Ａを細胞培養容器４に供給しても良い。この時、管状部材により形成される流路を開閉するためのゲートを管状部材に設置し、当該ゲートが送信部１６からの信号を受信することで流路の開閉が切り替り、細胞培養容器４への培地供給が制御されても良い。ゲートの例としては、バルブを挙げることができる。
図３に培地供給手段２ａの一例を示す。内部に培地Ａを収容可能な保持容器２１は、培地Ａを排出するための排出口２１ａを有している。管状部材２２は、保持容器２１の排出口２１ａと細胞培養容器４の供給口４ａとを連結している。管状部材２２には送液ポンプ２３が設置されており、送液ポンプ２３を作動させることにより、保持容器２１内の培地Ａを管状部材２２を介して細胞培養容器４に供給することができる。ここで、送液ポンプ２３は受信部を有しており、送信部１６からの信号を受信することでそのＯＮ／ＯＦＦが制御される。
培地排出手段２ｂは、細胞培養容器４から排出された培地Ａを保持する廃液保持容器と、廃液保持容器と細胞培養容器４をつなぐ管状部材（チューブなど）を備えており、管状部材を介して細胞培養容器４内の培地Ａを廃液保持容器に排出する。
細胞培養容器４は、底面から所定の高さにおいて側面に開口部４ｂを有し、当該開口部４ｂに管状部材が結合されており、細胞培養容器４内の培地Ａが開口部４ｂに達すると開口部４ｂから管状部材を介して廃液保持容器に排出されても良い。または、管状部材が、細胞培養容器４の底面から内部に向かって所定の高さまで突出し、該所定の高さに開口部を有し、細胞培養容器４内の培地Ａが突出した管状部材の開口部に達すると開口部から管状部材を介して廃液保持容器に排出されても良い。
管状部材に送液ポンプ（ペリスタルティックポンプなど）を設置し、送信部１６からの信号を送液ポンプが受信することでそのＯＮ／ＯＦＦが切り替り、細胞培養容器４からの培地排出が制御されても良い。
図４に示すように、培地排出手段２ｂは、廃液保持容器２４に陰圧を負荷する陰圧供給手段２５を備え、送信部１６からの信号を陰圧供給手段２５の受信部が受信することでそのＯＮ／ＯＦＦが制御されても良い。こうすることで、管状部材２６を介して細胞培養容器４に陰圧が伝わり、陰圧により細胞培養容器４から廃液保持容器２４へ培地Ａを吸引することができ、細胞培養容器４からの培地排出を制御することができる。陰圧供給手段２５は、例えば廃液保持容器２４の気体を吸引するポンプであれば良い。
制御部１５は、例えば、図示しないタイマーを備えており、定期的に光源１１および光量検出計１４を作動させ、培地Ａによる吸光量（吸光度）を経時的に算出することができるようになっている。培地Ａによる吸光量があらかじめ設定した閾値に達したとき、制御部１５は送信部１６を介して信号を発信する。信号は培地供給手段２ａおよび／または培地排出手段２ｂに対して発信され、信号を受信した培地供給手段２ａおよび／または培地排出手段２ｂはその信号をトリガーにして培地供給・排出を開始する。一定時間経過後に培地供給手段２ａおよび／または培地排出手段２ｂが停止しても良いし、一定時間経過後に制御部１５が送信部１６を介して信号を発信して培地供給手段２ａおよび／または培地排出手段２ｂを停止させても良い。
制御部１５は、光源１１から射出される単色光の光強度をあらかじめ記憶し、記憶されている光強度と光量検出計１４で測定された光強度とに基づいて培地Ａによる吸光量を演算しても良い。
制御部１５は、培地Ａによる吸光量を算出することに代えて、培地Ａを透過した単色光の光強度に基づいて送信部１６から信号を発信するタイミングを決定しても良い。
（第２実施形態）
本発明の第２実施形態に係る細胞培養装置は、図５Ａに示される光学データ取得ユニットを備えた装置であり、第１実施形態の細胞培養装置の照射光学系１ａと測定光学系１ｂを結ぶ光軸上に測定光学系１ｃを備えた点で第１実施形態と異なっている。それ以外は、第１実施形態と同様である。
本実施形態の光学データ取得ユニット１は、前記細胞培養容器４内の培地Ａに単色光を照射する照射光学系１ａと、照射光学系１ａから照射された単色光の内の一部の光強度を測定する測定光学系（第１測定光学系）１ｃと、照射光学系１ａから照射された単色光の内の他の一部の光強度を測定する測定光学系（第２測定光学系）１ｂとを備えている。
照射光学系１ａは単色光を発する光源１１を備えており、光源１１から照射された光はコリメートレンズ１２により略平行光となり細胞培養容器４内の培地Ａに向け照射される。
測定光学系１ｃは、ハーフミラー３１、集光レンズ３３、および光量検出計３４を備えている。ハーフミラー３１は、照射光学系１ａと測定光学系１ｂとを結ぶ光軸上に配置され、照射光学系１ａからの単色光の半分を反射し、残り半分を透過することができる。ここで、ハーフミラー３１は、照射光学系１ａからの単色光が細胞培養容器４に達する前の光軸上に配置されており、単色光の半分を光量検出計３４に向けて反射し、単色光の残りの半分を細胞培養容器４に向けて透過する。ハーフミラー３１で反射された単色光は集光レンズ３３により集められ、光量検出計３４により光の強度が測定される。
測定光学系１ｂは、照射光学系１ａから照射され、ハーフミラー３１を透過した単色光を集光する集光レンズ１３と、集光レンズ１３により集められた光の強度を測定する光量検出計１４とを備えており、細胞培養容器４を搭載するベース１７の内部に収納されている。ベース１７の細胞培養容器４を搭載する搭載面１７ａは、少なくとも照射光学系１ａからの単色光が通過する箇所が光学的に透明な部材で構成されている。
照射光学系１ａと測定光学系１ｂは細胞培養容器４をはさんで上下方向に対向しており、照射光学系１ａから発せられハーフミラー３１を透過した単色光は、細胞培養容器４を通過して測定光学系１ｂの光量検出計１４で検出される。一方、照射光学系１ａから発せられハーフミラー３１で反射した単色光は、細胞培養容器４を通過せず測定光学系１ｃの光量検出計３４により検出される。
制御手段３は、制御部１５と送信部１６とを備えている。制御部１５は、光源１１のＯＮ／ＯＦＦ制御や、光量検出計１４および光量検出計３４で測定された光強度の演算を行う。制御部１５は、送信部１６を介して培地交換ユニット２に信号を発信することができる。
制御部１５は、測定光学系１ｂおよび測定光学系１ｃにより測定された光強度を用いて、培地Ａによる吸光量を算出することができる。つまり、測定光学系１ｃにより測定された光強度と測定光学系１ｂにより測定された光強度の差により、培地Ａによる単色光の吸光量を算出する。
制御部１５による培地交換ユニット２の制御は第１実施形態と同様である。
本実施形態においては、測定光学系１ｃがハーフミラー３１を備えた態様を示したが、反射方向と透過方向に一定の割合で光を分割するビームスプリッタであれば、ハーフミラー３１でなくても良い。この場合、当該ビームスプリッタの分割割合を加味して制御部１５が演算を行い、培地Ａによる吸光量を算出すれば良い。つまり、ビームスプリッタは、入射光の一部を取り出す手段であれば良く、入射光の光束径の半分だけを反射するミラーなど、入射光を空間的に分割する手段であっても良い。
（第３実施形態）
本発明の第３実施形態に係る細胞培養装置は、図６Ａに示すように、第１実施形態の細胞培養装置の照射光学系１ａおよび測定光学系１ｂを細胞培養容器４に対して相対的に移動させる駆動手段４１を備えている点で第１実施形態と異なっている。それ以外は、第１実施形態と同様である。
駆動手段４１は、制御部１５により制御され、照射光学系１ａ（光源１１、コリメートレンズ１２）および測定光学系１ｂ（集光レンズ１３、光量検出計１４）を一体として、水平方向（照射光学系１ａと測定光学系１ｂとを結ぶ光軸に直交する方向）に移動することができる。
駆動手段４１は、例えば、ボールネジを含む直動機構を備え、モータ等によりボールネジを回転させることで回転運動を直線運動に変換し、照射光学系１ａおよび測定光学系１ｂをガイドレール等に沿って移動させても良い。
また、駆動手段４１は、例えば、プーリとベルト（ワイヤ、チェーン）を備え、モータ等によりプーリに回転力を加え、ベルト（ワイヤ、チェーン）を介して回転運動を直線運動に変換し、照射光学系１ａおよび測定光学系１ｂをガイドレール等に沿って移動させても良い。
制御手段３は、制御部１５と送信部１６を備えている。制御部１５は、駆動手段４１により照射光学系１ａおよび測定光学系１ｂを移動させることで、細胞培養容器４から光軸が外れた場所で細胞培養容器４を介さずに測定した単色光の光強度（第１光強度）と、細胞培養容器４が光軸上に配置された場所で細胞培養容器４を介して測定した単色光の光強度（第２光強度）とを取得する。制御部１５は、両光強度を用いて培地Ａによる吸光量を算出することができる。つまり、第１光強度と第２光強度との差により、培地Ａによる単色光の吸光量を算出することができる。
制御部１５による培地交換ユニット２の制御は第１実施形態と同様である。
本実施形態においては、駆動手段４１により照射光学系１ａおよび測定光学系１ｂを移動させる態様を示したが、細胞培養容器４を移動させる駆動手段を備えていても良い。その場合、細胞培養容器４を搭載するステージを備え、当該ステージを駆動手段が移動させても良い。
上記各実施形態およびその変形例においては、照射光学系１ａが単色光を発する光源１１およびコリメートレンズ１２を備えている態様を示したが、例えば、図７Ａに示すように、白色光源５１とコリメートレンズ１２の後に特定の波長を透過するバンドパスフィルタ５２を配置した態様でも良い。この場合、バンドパスフィルタ５２は交換可能になっており、所望の波長を透過するバンドパスフィルタを白色光源５１からの白色光の光路に挿脱可能になっていても良い。
また、照射光学系１ａは、複数の単色光源を備え、所望の単色光源を切替えて点灯させる態様でも良い。例えば、照射光学系１ａは、図７Ｂに示すように異なる波長の光を発する３の単色光源５３ａ、５３ｂ、５３ｃを備え、ミラー５４およびダイクロイックミラー５５ａ、５５ｂを配置することで各光源５３ａ、５３ｂ、５３ｃからの光の光路を合成し、所望の単色光源を点灯させることで所望の波長の単色光を照射させても良い。この場合、制御部１５は、複数の波長における吸光量に基づき演算を行い（例えば、複数の波長における吸光量の比を算出するなど）、送信部１６を介して信号を発信するタイミングを決定しても良い。
上記各実施形態およびその変形例においては、単色光を発する光源として、ＬＥＤ、ＬＤなどを例示することができ、比較的狭い所定の波長幅を有する光を発する光源を使用することができる。また、白色光源から照射される光を狭帯域バンドパスフィルタに通すことで所望の波長を切り出して照射しても良い。吸光度を測定できる波長幅を有した光を発する光源であれば良い。
上記各実施形態およびその変形例においては、光量検出計としては、フォトダイオード（ＰＤ）、光電子増倍管（ＰＭＴ）などを例示することができる。
上記各実施形態およびその変形例において、使用する光源によっては、照射光学系１ａのコリメートレンズ１２が必要でない場合がある。また、使用する光量検出計によっては、測定光学系１ｂの集光レンズ１３が必要でない場合がある。
上記各実施形態およびその変形例においては、制御手段３が培地交換ユニット２に信号を発信する態様を示したが、例えば図８Ａに示すように、制御手段３の送信部１６が、外部からの信号を受信可能な送受信部１６ａとして機能しても良い。当該送受信部１６ａがインキュベータ５の外部に設置された外部制御手段６０と信号を送受信し、遠隔的に吸光度測定および培地交換を制御しても良い。この場合、制御部１５はタイマーを備えていなくても良い。
また、例えば図８Ｂに示すように、制御手段３を備えずに、外部制御手段６０が光学データ取得ユニット１および培地交換ユニット２を直接制御しても良い。
外部制御手段６０の例としてはパーソナルコンピュータ（ＰＣ）を挙げることができる。例えば、ＰＣは、ＣＰＵとメモリを有し、メモリに記憶された制御プログラムをＣＰＵが実行することで外部制御手段としての機能を実現しても良い。作業者がＰＣを操作することで遠隔的に吸光度測定および培地交換を制御しても良い。
上記各実施形態およびその変形例においては、光学データ取得ユニット１および細胞培養容器４はインキュベータ５の内部に配置されている。培地交換ユニット２は、インキュベータ５の内部に配置されていても良いし、その一部がインキュベータ５の外部に配置されていても良い。制御手段３は、インキュベータ５の内部に配置されていても良いし、インキュベータ５の外部に配置されていても良い。
上記各実施形態およびその変形例においては、照射光学系１ａにより細胞培養容器４の上面から底面に向けて単色光を照射する態様を示したが、照射光学系１ａと測定光学系１ｂを細胞培養容器４を挟んで上下逆に配置し、細胞培養容器４の底面から上面に向けて単色光を照射する態様でも良い。
また、例えば図２Ｂに示すように、照射光学系１ａと測定光学系１ｂを細胞培養容器４を挟んで水平方向に配置し、細胞培養容器４の側面から培地Ａに単色光を照射しても良い。こうすることで、細胞培養容器４内の細胞が存在しない箇所で培地Ａによる吸光を測定することができ、細胞による吸光を排除することができる。図２Ｂ、図５Ｂ、図６Ｂはそれぞれ第１実施形態、第２実施形態、第３実施形態に対応する変形例である。
上記各実施形態およびその変形例においては、照射光学系１ａと測定光学系１ｂを細胞培養容器４を挟んで配置する態様を示したが、例えば図１０Ａに示すように、照射光学系１ａ（光源７１およびコリメートレンズ７２）と測定光学系１ｂ（集光レンズ７３、光量検出計７４およびハーフミラー７９）とを細胞培養容器４に対して同じ側に配置し、反射部材７８を細胞培養容器（図示せず）を挟んで照射光学系１ａおよび測定光学系１ｂと対向する側に配置しても良い。
この場合、単色光を発する光源７１から照射された光は、コリメートレンズ７２により略平行光となり、ハーフミラー７９を通過した半量の単色光が細胞培養容器内の培地Ａに照射される。細胞培養容器を透過した単色光は細胞培養容器の上方に配置された反射部材７８により反射され、再度細胞培養容器を透過する。細胞培養容器を透過した単色光は、ハーフミラー７９により半量が反射され、集光レンズ７３により集光されて光量検出計７４により強度が測定される。
照射光学系（光源７１、コリメートレンズ７２）および測定光学系（集光レンズ７３、光量検出計７４、ハーフミラー７９）は、細胞培養容器を搭載するベース７７の内部に収納されている。ベース７７の細胞培養容器を搭載する搭載面７７ａは、少なくとも単色光が通過する箇所が光学的に透明な部材で構成されている。制御手段（制御部７５、送信部７６）もベース７７の内部に収納されていても良い。
図１０Ａでは反射部材７８が、ベース７７に一体として取り付けられている態様を示しているが、別体としても良い。反射部材７８が上面に貼り付けられた細胞培養容器を用いても良い。反射部材７８は、例えばミラーである。
また、図１０Ｂに示すように、照射光学系（光源７１、コリメートレンズ７２）および測定光学系（集光レンズ７３、光量検出計７４、ハーフミラー７９）を細胞培養容器（図示せず）の側面に配置する態様でも良い。
このような態様によれば、装置構成をコンパクトにすることができ、インキュベータ内に配置し易くなる。また、単色光が細胞培養容器内の培地Ａを２回通過することになるので、培地Ａによる吸光量が多くなり、吸光量の変化の検出感度が上がることになる。
ハーフミラー７９に代えて、反射方向と透過方向に一定の割合で光を分割するビームスプリッタを採用しても良い。この場合、当該ビームスプリッタの分割割合を加味して制御部７５が演算を行い、培地Ａによる吸光量を算出すれば良い。つまり、ハーフミラー７９に代えて入射光の一部を取り出す手段を採用しても良く、入射光の光束径の半分だけを反射するミラーなど、入射光を空間的に分割する手段を採用しても良い。
図１１Ａおよび図１１Ｂに図１０Ａおよび図１０Ｂの態様の変形例を示す。本変形例は、ハーフミラー７９と交換可能に配置されたハーフミラー８０をさらに備えている。ハーフミラー７９とハーフミラー８０は互いに直交する角度の傾きで配置されており、図示しない駆動機構により光軸上に入れかえることができる。
この態様によれば、光路上にハーフミラー７９を配置した状態で、細胞培養容器を通過した単色光の光量を測定し、光路上にハーフミラー８０を配置した状態で、細胞培養容器を通過していない単色光の光量を測定することができる。得られた２つの光量データとハーフミラー７９，８０の単色光の分割割合に基づき、制御部７５が培地Ａによる吸光量を算出することができる。
ハーフミラー７９とハーフミラー８０を交換する代わりに、ハーフミラー７９の配置角度を図示しない駆動機構により９０度回転させても良い。
本変形例においてもハーフミラー７９に代えて、反射方向と透過方向に一定の割合で光を分割するビームスプリッタを採用しても良い。この場合、当該ビームスプリッタの分割割合を加味して制御部７５が演算を行い、培地Ａによる吸光量を算出すれば良い。つまり、ハーフミラー７９に代えて入射光の一部を取り出す手段を採用しても良く、入射光の光束径の半分だけを反射するミラーなど、入射光を空間的に分割する手段を採用しても良い。
図１０Ａ、図１０Ｂ、図１１Ａおよび図１１Ｂには、光源７１から照射された単色光が、反射部材７８を介して細胞培養容器４内の培地Ａを２回通過する態様が示されているが、細胞培養容器４内の培地Ａを３回以上通過する態様でもよい。
例えば、図１２Ａに示すように、光源７１から照射された単色光を反射部材７８Ａの反射面に対して斜めに入射させることで、反射された単色光をベース７７内の光源７１の中心（光軸）からずれた位置に到達させる。単色光を反射面に入射させるためには、光源７１の光軸を傾けてもよく、反射部材７８Ａの反射面を傾けてもよい。単色光の到達位置にはもう１つの反射部材７８Ｂが配置されており、該反射部材７８Ｂによって単色光が反射されて再び細胞培養容器４内の培地Ａを透過する。培地Ａを光源７１側から再度透過した単色光の光路上には集光レンズ７３および光量検出計７４が配置されており、該集光レンズ７３および光量検出計７４によって、細胞培養容器４内の培地Ａを３回通過した後の単色光の光量が測定される。
さらに、図１２Ｂに示すように、細胞培養容器４の上方に配置された反射部材７８Ｃ（反射部材７８Ａを兼用することも可能）により、単色光を下方に反射させて再び細胞培養容器４内の培地Ａを透過させた後、培地Ａを下方へ透過した単色光の光路上に配置された集光レンズ７３および光量検出計７４によって単色光の光量を測定することによって、細胞培養容器４内の培地Ａを４回通過させた後の光量を測定することができる。
このように、細胞培養容器４の上方および下方に反射部材７８Ａ，７８Ｃ；７８Ｂをそれぞれ配置し、それぞれの反射部材の間で単色光を複数回反射させて細胞培養容器４内の培地Ａを複数回透過させた後、光路上に配置された集光レンズ７３および光量検出計７４で光量を測定することによって、細胞培養容器４内の培地Ａを複数回通過させた後の光量を測定することができる。単色光を奇数回反射させる態様では集光レンズ７３および光量検出計７４を細胞培養容器４の上方に配置することになり、単色光を偶数回反射させる態様では集光レンズ７３および光量検出計７４を細胞培養容器４の下方に配置することになる。
このような態様によれば、単色光が細胞培養容器４内の培地Ａを通過する距離が増大するので、培地Ａによる吸光量がさらに多くなり、吸光量の変化の検出感度をさらに向上することができる。
上記各実施形態およびその変形例においては、送信部１６による発信は有線でも無線でも良い。また、外部制御手段６０と送信部１６または送受信部１６ａとの信号の送受信は有線でも無線でも良い。
細胞培養容器４としては、フラスコ、シャーレ、培養バッグ、リアクタ（培養槽）を例示することができる。
本発明によれば、上記各実施形態およびその変形例のいずれかの細胞培養装置（第１細胞培養装置）６１と、光学データ取得ユニット１および制御手段３を有さずに培地交換ユニット（第２培地交換ユニット）２および細胞培養容器（第２細胞培養容器）４を有している細胞培養装置（第２細胞培養装置）６２とを備えた細胞培養システム２００を提供することができる。
本細胞培養システム２００においては、第１細胞培養装置６１の光学データ取得ユニット１が培地Ａによる吸光量を経時的に測定し、培地Ａによる吸光量があらかじめ設定した閾値に達したときに制御手段３が第１細胞培養装置６１および第２細胞培養装置６２の培地交換ユニット２対して信号を発信する。信号を受信した各培地交換ユニット２はその信号をトリガーにして培地供給・排出を開始する。
例えば図９に示すように、第２細胞培養装置６２を複数備えていても良い。この場合、第１細胞培養装置６１の制御手段３は第１細胞培養装置６１および各第２細胞培養装置６２の各培地交換ユニット２対して信号を発信することができ、信号を受信した各培地交換ユニット２はその信号をトリガーにして培地供給・排出を開始する。
本発明においては、培地Ａに添加されているフェノールレッドによる吸光を測定するのが好ましい。フェノールレッドは４３０ｎｍ付近と５６０ｎｍ付近に吸収ピークを有するので、その付近の波長の単色光を用いるのが好ましい。
本発明によれば、
細胞培養容器内の培地の光学データを取得する光学データ取得ユニットと、制御手段とを備えた吸光測定装置であって、
前記光学データ取得ユニットは、前記細胞培養容器内の培地に単色光を照射する照射光学系と、該照射光学系から照射された単色光を２に分割するビームスプリッタと、該ビームスプリッタにより分割された単色光の内、前記細胞培養容器内の培地を通過する前の一方の単色光の光強度を測定する第１測定光学系と、前記ビームスプリッタにより分割された単色光の内、前記細胞培養容器内の培地を通過した後の他方の単色光の光強度を測定する第２測定光学系とを備え、
前記制御手段は、前記第１測定光学系および第２測定光学系において測定された光強度によって培地による吸光量を測定する吸光測定装置を提供することができる。
本発明によれば、
細胞培養容器内の培地の光学データを取得する光学データ取得ユニットと、
該光学データ取得ユニットおよび前記細胞培養容器を相対的に移動させる駆動手段と、
制御手段とを備え、
前記光学データ取得ユニットは、前記細胞培養容器内の培地に単色光を照射する照射光学系と、前記照射光学系から照射された前記単色光の光強度を測定する測定光学系とを備え、
前記制御手段は、前記駆動手段により前記光学データ取得ユニットおよび前記細胞培養容器を相対的に移動させ、前記照射光学系から前記測定光学系までの光路上に前記細胞培養容器が配置されていないときに測定した第１光強度と、前記照射光学系から前記測定光学系までの光路上に前記細胞培養容器が配置されているときに測定した第２光強度とよって培地による吸光量を測定する吸光測定装置を提供することができる。
本発明によれば、内部空間に細胞および培地を保持する細胞培養容器であって、内部空間に培地を供給するための供給口と、容器底部に開口し、内部空間から培地を排出するための排出口と、該排出口から内部空間上方に向かって所定の高さまで突出して開口した流路を形成する排出機構と、を備えた細胞培養容器を提供することができる。
当該細胞培養容器によれば、供給口から供給された培地により内部空間に溜まった培地の高さが上昇し、その高さが排出機構の開口部に達すると、高さを超えた分の培地が当該開口部を通して内部空間から排出される。供給口と排出機構の開口部の位置は、互いに距離を離したほうが培地の交換効率が上がるため好ましい。
１ 光学データ取得ユニット
１ａ 照射光学系
１ｂ 測定光学系
２ 培地交換ユニット
３ 制御手段
４ 細胞培養容器
５ インキュベータ
１１、７１ 光源
１２、７２ コリメートレンズ
１３、３３、７３ 集光レンズ
１４、３４、７４ 光量検出計
１５、７５ 制御部
１６、７６ 送信部
１７、７７ ベース
２１ 保持容器
２２、２６ 管状部材
２３ 送液ポンプ
２４ 廃液保持容器
２５ 陰圧供給手段
３１、７９、８０ ハーフミラー
４１ 駆動手段
５１ 白色光源
５２ バンドパスフィルタ
５３ａ、５３ｂ、５３ｃ 単色光源
５４ ミラー
５５ａ、５５ｂ ダイクロイックミラー
６０ 外部制御手段
６１ 第１細胞培養装置
６２ 第２細胞培養装置
７８ 反射部材

Claims (13)

  1. 内部を細胞の生育に適した環境に維持できるインキュベータと、
    該インキュベータの内部に収納され、細胞および培地を保持する細胞培養容器と、
    該細胞培養容器内の培地の光学データを取得する光学データ取得ユニットと、
    前記細胞培養容器内の培地を交換する培地交換ユニットと、
    制御手段と、を備え、
    前記光学データ取得ユニットは、前記細胞培養容器内の培地に単色光を照射する照射光学系と、前記細胞培養容器内の培地を通過した後の前記単色光の光強度を測定する測定光学系とを備え、
    前記培地交換ユニットは、前記細胞培養容器に培地を供給する培地供給手段と、前記細胞培養容器から培地を排出する培地排出手段とを備え、
    前記制御手段は、前記測定光学系により測定される光強度の経時的変化を検出し、該経時的変化に基づき前記培地供給手段および／または前記培地排出手段を制御する細胞培養装置。
  2. 内部を細胞の生育に適した環境に維持できるインキュベータと、
    該インキュベータの内部に収納され、細胞および培地を保持する細胞培養容器と、
    該細胞培養容器内の培地の光学データを取得する光学データ取得ユニットと、
    前記細胞培養容器内の培地を交換する培地交換ユニットと、
    制御手段と、を備え、
    前記光学データ取得ユニットは、前記細胞培養容器内の培地に単色光を照射する照射光学系と、該照射光学系から照射された単色光を２つに分割するビームスプリッタと、該ビームスプリッタにより分割された単色光の内、前記細胞培養容器内の培地を通過する前の一方の単色光の光強度を測定する第１測定光学系と、前記ビームスプリッタにより分割された単色光の内、前記細胞培養容器内の培地を通過した後の他方の単色光の光強度を測定する第２測定光学系とを備え、
    前記培地交換ユニットは、前記細胞培養容器に培地を供給する培地供給手段と、前記細胞培養容器から培地を排出する培地排出手段とを備え、
    前記制御手段は、前記第１測定光学系および第２測定光学系において測定された光強度によって培地による吸光量を算出し、算出された吸光量の経時的変化を検出し、該経時的変化に基づき前記培地供給手段および／または前記培地排出手段を制御する細胞培養装置。
  3. 内部を細胞の生育に適した環境に維持できるインキュベータと、
    該インキュベータの内部に収納され、細胞および培地を保持する細胞培養容器と、
    該細胞培養容器内の培地の光学データを取得する光学データ取得ユニットと、
    該光学データ取得ユニットおよび前記細胞培養容器を相対的に移動させる駆動手段と、
    前記細胞培養容器内の培地を交換する培地交換ユニットと、
    制御手段と、を備え、
    前記光学データ取得ユニットは、前記細胞培養容器内の培地に単色光を照射する照射光学系と、前記照射光学系から照射された前記単色光の光強度を測定する測定光学系とを備え、
    前記培地交換ユニットは、前記細胞培養容器に培地を供給する培地供給手段と、前記細胞培養容器から培地を排出する培地排出手段とを備え、
    前記制御手段は、前記駆動手段により前記光学データ取得ユニットおよび前記細胞培養容器を相対的に移動させ、前記照射光学系から前記測定光学系までの光路上に前記細胞培養容器が配置されていないときに測定した第１光強度と、前記照射光学系から前記測定光学系までの光路上に前記細胞培養容器が配置されているときに測定した第２光強度とよって培地による吸光量を算出し、算出された吸光量の経時的変化を検出し、該経時的変化に基づき前記培地供給手段および／または前記培地排出手段を制御する細胞培養装置。
  4. 少なくとも、前記細胞培養容器、前記光学データ取得ユニット、および、前記制御手段が前記インキュベータの内部に配置され、
    前記制御手段は、前記インキュベータの外部と信号を送受信する送受信部を備え、該送受信部により前記インキュベータの外部に設置された外部制御手段と信号を送受信することで遠隔的に前記光学データ取得ユニットおよび前記培地交換ユニットを制御する請求項１から３いずれかに記載の細胞培養装置。
  5. 前記照射光学系および前記測定光学系が、前記細胞培養容器を挟んで上下方向に配置された請求項１から４いずれかに記載の細胞培養装置。
  6. 前記照射光学系および前記測定光学系が、前記細胞培養容器を挟んで水平方向に配置された請求項１から４いずれかに記載の細胞培養装置。
  7. 前記照射光学系および前記測定光学系が、前記細胞培養容器に対して同じ側に配置され、
    前記細胞培養容器を挟んで前記照射光学系および前記測定光学系とは反対側に反射部材を備え、
    前記測定光学系が、前記照射光学系から前記細胞培養容器に照射され、該細胞培養容器を通過した後に前記反射部材により反射され、再度、前記細胞培養容器を通過した後の単色光の光強度を測定する請求項１から４いずれかに記載の細胞培養装置。
  8. 前記照射光学系は、白色光源と、該白色光源から射出される白色光の光路上に挿脱可能に設けられ所望の波長の光のみを透過するバンドパスフィルタとを備える請求項１から７いずれかに記載の細胞培養装置。
  9. 前記照射光学系は、複数の単色光源と、該複数の単色光源からの光の光路を合流するをミラーおよびダイクロイックミラーとを備える請求項１から７いずれかに記載の細胞培養装置。
  10. 前記培地供給手段は、培地を保持する培地保持手段と、該培地保持手段と前記細胞培養容器とを接続する管状部材と、該管状部材に配置された送液ポンプとを備え、該送液ポンプが前記制御手段からの信号により制御される請求項１から９いずれかに記載の細胞培養装置。
  11. 前記培地排出手段は、前記細胞培養容器から排出された培地を保持する廃液保持容器と、該廃液保持容器と前記細胞培養容器とを接続する管状部材と、該管状部材に配置された送液ポンプとを備え、該送液ポンプが前記制御手段からの信号により制御される請求項１から１０いずれかに記載の細胞培養装置。
  12. 前記培地排出手段は、前記細胞培養容器から排出された培地を保持する廃液保持容器と、該廃液保持容器と前記細胞培養容器とを接続する管状部材と、前記廃液保持容器に陰圧を付加する陰圧供給手段とを備え、該陰圧供給手段が前記制御手段からの信号により制御される請求項１から１０いずれかに記載の細胞培養装置。
  13. 請求項１から１２のいずれかに記載の細胞培養装置から選択される第１細胞培養装置と、
    該第１細胞培養装置の前記インキュベータの内部に収納され、細胞および培地を保持する第２細胞培養容器と該第２細胞培養容器内の培地を交換する第２培地交換ユニットとを備える第２細胞培養装置と、を備え、
    前記第１細胞培養装置の前記制御手段は、前記経時的変化に基づき、前記第１細胞培養装置の前記培地交換ユニット、および、前記第２細胞培養装置の第２培地交換ユニットを制御する細胞培養システム。
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