JPWO2017038925A1 - ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、抗酸化剤であるBHTは癌原性や生殖毒性が発現するとの報告があり、使用量が制限される化学物質である、一方、トコフェロールやアスコルビン酸は、安全性はBHTよりも高いものの、その抗酸化力は合成抗酸化剤のBHTより劣るため、その抗酸化作用に基づくラパマイシン類の安定性確保には限度がある。
[1] (A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を含有する医薬組成物。
本発明では、ラパマイシン又はその誘導体に対して、(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を含有させた医薬組成物とすることでラパマイシン又はその誘導体の安定性が向上した組成物を調製することができる。
[2] (A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を含有する溶液を調製し、溶媒を除去することにより調製される前記[1]に記載の医薬組成物。
ラパマイシン又はその誘導体と、(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩の混合態様としては、前記(A)及び(B)を含有する溶液を調製した後、そこから得られる固体混合物とすることが好ましい。このような固体混合物は、ラパマイシン又はその誘導体とアスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩とが分子レベルで会合した混合物であり、化学構造体や特性等で表すことが困難である。そこで、本発明に係る(A)ラパマイシン又はその誘導体と、(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を含有する医薬組成物のより詳細な態様を、前記[2]で示される製造方法により特定されるラパマイシン又はその誘導体、とアスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を含有する固体混合物として表すことが適当であり、発明の明確性の要件を充足しているものと考える。
[3] (B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩が、5mg/mLの50%(v/v)エタノール水溶液におけるpHが4〜11である前記[1]又は[2]に記載の医薬組成物。
[4] 更に、(A)ラパマイシン又はその誘導体1質量部に対し、(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を0.0001〜20.0質量部含む、前記[1]〜[3]の何れか一項に記載の医薬組成物。
[5] セルロース誘導体及び/又は糖類を含む前記[1]〜[4]の何れか一項に記載の医薬組成物。
[6] 前記[1]〜[5]の何れか一項に記載の医薬組成物を含有する医薬製剤。
[7] (A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を含有する溶液を調製し、溶媒を除去する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物の製造方法。
上記製造方法により、ラパマイシン又はその誘導体と(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩が分子レベルで会合した固体混合物を調製することができる。更に(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩以外の抗酸化剤を用いる場合は、溶液調製時に添加しても良く、該固体混合物に対して添加しても良い。
[8] (A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を含有する溶液を調製し、前記溶液とセルロース誘導体及び/又は糖類を混合して、溶媒を除去する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤の製造方法。
[9] (A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を含有する溶液を調製し、溶媒を除去することによりラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物を得る工程、並びに前記医薬組成物にセルロース誘導体及び/又は糖類を添加する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤の製造方法。
上記[8]又は[9]の製造方法のように、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤の調製において、医薬添加剤として用いるセルロース誘導体及び/又は糖類は、ラパマイシン又はその誘導体とアスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩とが分子レベルで会合した固体混合物調製段階で添加しても良く、該固体混合物を調製した後に添加しても、そのどちらでも良い。
ラパマイシン(一般名 シロリムス)は、イースター島の土壌から分離された放線菌Streptomyces Hygroscopicusの代謝産物から単離されたマクロライド骨格を有する化合物である。
ラパマイシン誘導体としては、ラパマイシンのシクロヘキシル基の40位ヒドロキシル基がヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、アシルアミノアルキル基及びアミノアルキル基、ヒロドキシ置換アシル基で置換されている40−O−置換ラパマイシン誘導体が好ましい。より好ましいラパマイシンとしては、40−O−(2−ヒドロキシエチル)ラパマイシン(エベロリムス)であり、40−O−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル]プロパノエート]ラパマイシン(テムシロリムス)である。
(A)ラパマイシン又はその誘導体は、医薬品として用いることができる品質レベルの化合物を用いることが好ましい。
アスコルビン酸誘導体としては、アスコルビン酸の立体異性体であるエリソルビン酸又はアスコルビン酸に脂肪酸をエステル結合させたアスコルビン酸脂肪酸エステルが挙げられる。アスコルビン酸脂肪酸エステルとしては、アスコルビン酸に脂肪酸をエステル結合を介して導入した構造を有するものであれば特に限定することなく用いることができる。
アスコルビン酸にエステル結合させる脂肪酸としては、炭素数(C2〜C30)のモノカルボン酸が挙げられる。該脂肪酸は飽和脂肪酸であっても良く、1以上の二重結合を含む不飽和脂肪酸であってもよい。該飽和脂肪酸としては、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エイコサン酸、ドコサン酸等が挙げられる。
また前記不飽和脂肪酸としては、クロトン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等が挙げられる。
アスコルビン酸脂肪酸エステルとしては、医薬品添加物や食品添加物として用いられているものが好ましく、例えばアスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル等が挙げられる。
本発明において、(B)に係るアスコルビン酸又はその誘導体は、それぞれを単独で用いても良く、併用して用いても良い。
(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩は、アスコルビン酸又はその誘導体に対して、その塩の共役塩基成分を共存させて本発明に係る医薬組成物中において塩を調製する態様で用いても良い。前記共役塩基としては、水溶液とした場合にアルカリ性を呈する化合物であれば特に限定されるものではなく、無機塩を調製する場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩等、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸塩等を添加すれば良い。また、アミン塩を調製する場合は、アンモニア、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン等のアミン化合物を用いることが挙げられる。
(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩及び/又はアンモニウム塩、メグルミン塩等のアミン塩が好ましい。これらの塩は、前述の通り、アスコルビン酸若しくはその誘導体とアルカリ金属水酸化物や炭酸塩又はアミンといった、その共役塩基成分を含む化合物をアスコルビン酸若しくはその誘導体と共存させた態様であっても良い。
(B)キレート剤の塩は、該キレート剤に対して、その塩の共役塩基成分を添加して本発明に係る医薬組成物中において塩を調製する態様で用いても良い。前記共役塩基としては、水溶液とした場合にアルカリ性を呈する化合物であれば特に限定されるものではなく、無機塩を調製する場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩等、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸塩等を添加すれば良い。また、アミン塩を調製する場合は、アンモニア、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン等のアミン化合物を用いることが挙げられる。
(B)キレート剤の塩としては、クエン酸のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩及び/又はアンモニウム塩、メグルミン塩等のアミン塩が好ましい。これらの塩は、前述の通り、アスコルビン酸若しくはその誘導体とアルカリ金属水酸化物や炭酸塩又はアミンといった、その共役塩基成分を含む化合物をキレート剤と共存させた態様であっても良い。
(B)成分のpH測定方法は、該(B)成分5mg/mLの50%(v/v)エタノール水溶液を調製し、市販のpHメーターを使用して測定すればよく、例えばMM−60R(東亜ディーディーケー社製)を用いて測定できる。
ラパマイシン又はその誘導体の安定性確保と、医薬品添加剤の現実的な使用量を考慮すると、(A)ラパマイシン又はその誘導体1質量部に対し、アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はクエン酸塩は0.001〜20質量部で用いることが好ましい。より好ましくは0.001〜10質量部であり、更に好ましくは0.005〜1.0質量部である。
本発明において、(B)成分は、アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩又はキレート剤の塩のそれぞれを単独で使用しても良い。アスコルビン酸類とキレート剤は抗酸化作用の機作が異なることから、これらの2種類以上の(B)成分を併用して用いても良い。2種類以上を併用する場合は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性が確保させるように適宜、混合比率を設定して用いることができる。
該溶媒は後に除去することを考慮すると、温和な条件で溜去することが可能である沸点が120℃以下の溶媒を用いることが好ましく、水、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ペンタン、へプタン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテルが好ましい。
また、溶液調製において、適宜加温をして(A)ラパマイシン又はその誘導体及び(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩の溶解を促しても良い。溶液調製時の溶液温度は、特に限定されるものではないが、(A)ラパマイシン又はその誘導体の安定性を考慮して0〜80℃で溶液を調製することが好ましい。
前記晶析用溶媒としては、(A)ラパマイシン又はその誘導体及び(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩の溶液に対して混和可能で、且つ(A)及び(B)が不溶性又は難溶性溶媒であれば特に限定することなく適用することができる。該晶析用溶媒としては、水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等を挙げることができる。晶析用溶媒の種類や使用量は、溶液調製溶媒の種類や量に応じて、適宜、設定して良い。
(A)ラパマイシン又はその誘導体及び(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を含む溶液に、晶析用溶媒を添加し、(A)及び(B)を含む固体混合物を晶析させ、任意に冷却することにより晶析を促し懸濁液を調製し、濾過法により溶媒を除去することで固体混合物を得ることができる。
前記他の抗酸化剤としては、ラパマイシン及びその誘導体の安定化効果を示す公知の抗酸化剤を用いることができる。例えば、トコフェロール、亜硝酸、亜硫酸、アルファチオグリセリン、塩酸システイン、ジクロルイソシアヌール酸、ジブチルヒドロキシトルエン、レシチン、チオグリコール酸、チオリンゴ酸、ピロ亜硫酸、ブチルヒドロキシアニソール、1,3−ブチレングリコール、ペンタエリトリトールテトラキス[3−(3,5−ジ−t−ブチル4−ヒドロキシフェニル)プロピオナート]ベンゾトリアゾール、没食子酸イソプロピル、2−メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。これらの化合物に限定されるものではないが、適用する好ましい化合物として挙げることができる。
前記他の抗酸化剤は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を損なわない程度の量で適宜用いることができる。他の酸化剤を用いる場合の添加量としては、(A)ラパマイシン又はその誘導体1質量部に対し、他の抗酸化剤は0.0001〜10質量部で用いることが好ましい。より好ましくは0.001〜1.0質量部であり、更に好ましくは0.005〜1.0質量部である。
本発明の医薬組成物において抗酸化剤を用いる場合、(A)ラパマイシン又はその誘導体及び(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩、並びに他の抗酸化剤を含有する溶液を調製して、溶媒を除去することにより(A)、(B)及び他の抗酸化剤を含む固体混合物として用いることが好ましい。該固体混合物を得る方法において、溶媒を除去する方法としては、前述した方法と同様に、溶媒を溜去する方法、晶析して濾過する方法が挙げられる。溶媒を溜去する方法として、噴霧乾燥方法を用いても良い。
セルロース誘導体としては、医薬品製剤調製において通常用いられている添加剤であれば特に限定されることなく用いることができる。例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等を挙げることができる。結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることが好ましい。
前記セルロース誘導体及び/又は糖類は、単独で用いても良くこれらを数種類で併用して用いても良い。
すなわち、セルロース誘導体及び/又は糖類は、(A)ラパマイシン又はその誘導体、(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩、及び任意の他の抗酸化剤に対して添加して混合物を調製して用いられる(添加方法1)。また、(A)、(B)並びに任意の他の抗酸化剤を含む溶液から調製される固体混合物に対して、該セルロース誘導体及び/又は糖類を添加して混合物を調製しても良い(添加方法2)。
これら、セルロース誘導体及び/又は糖類と、(A)、(B)及び任意の他の抗酸化剤を固体同士で混合する場合、混合機等を用いて機械的に混合処理を施して十分に分散させることが好ましい。
前記添加方法3は、(A)、(B)及び任意の他の抗酸化剤を含む溶液に、セルロース誘導体及び/又は糖類を添加する方法であるが、この場合、該溶液にセルロース誘導体及び/又は糖類が溶解する必要はなく、懸濁液状態であっても良い。この混合体から、溶媒を除去して、(A)、(B)及び任意の他の抗酸化剤を含む固体混合物とセルロース誘導体及び/又は糖類の混合物を調製することができる。溶媒の除去方法としては、溶媒を溜去する方法が挙げられる。減圧下で溶媒を溜去することが好ましい。また、噴霧乾燥法を用いて溶媒除去する方法を採用しても良い。
前記晶析用溶媒を添加して懸濁液を調製し、濾過により溶媒を除去することにより、(A)、(B)及び任意の他の抗酸化剤を含む固体混合物とセルロース誘導体及び/又は糖類の混合物を調製することができる。
賦形剤としては、ラクトース、マルトース、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、フコース、キシリトール、フルクトース、イノシトール、デンプン等を挙げることができる。
崩壊剤としては、カルメロース、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ピプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。
pH調整剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸等を挙げることができる。これらの酸性添加剤を主成分として、これにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を含んだ緩衝剤を用いても良い。
無機塩類としては塩化カルシウム、塩化ナトリウム、酸化カルシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。
溶剤としては、通常、水、生理食塩水、5%ブドウ糖又はマンニトール水溶液、水溶性有機溶媒(例えば、グリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモフォア等の単一溶媒又はこれらの混合溶媒)、ポリエチレングリコール類(例えば、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール600、ポリエチレングリコール4000等)が挙げられる。
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は1種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
この医薬品としての製剤形は、錠剤、分散錠、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、ドロップ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤、浸剤・煎剤、舐剤、シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、口腔内崩壊錠、ゼリー剤、等の内用剤、坐剤、パップ剤、プラスター剤、軟膏剤、クリーム剤、ムース剤液、液剤、点眼剤、エアゾール剤、噴霧剤等の外用剤を挙げることができる。これらの製剤形に限定されるものではないが、適用する好ましい製剤形として挙げることができる。
また、本発明の医薬組成物を注射剤として用いる場合、水性注射剤、非水性注射剤、懸濁性注射剤、乳濁性注射剤、用時溶解又は懸濁して用いる製剤形として、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、中心静脈内注射、動脈内注射、脊髄腔内注射等が挙げられる。これらに限定されるものではないが、適用する好ましい製剤形、投与経路として挙げることができる。
なお、本試験例における液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いた分析においては、以下の条件にて測定した。
測定カラム:Zorbax Eclipse XDB-C18, Rapid resolution HT, 100mm × 4.6mm, 1.8 μm
検出器:紫外吸光光度計(測定波長278nm)
カラム温度:45℃
移動相A:0.1%ギ酸,移動相B:メタノール/アセトニトリル = 50/50
移動相の濃度勾配:
注入量:10μL
試験管にエベロリムス 70mgを秤量し、無水エタノール 200μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この溶液にアスコルビン酸ナトリウム塩(扶桑化学工業社製)水溶液(140mg/mL)10μL加えた。この混合溶液を無水乳糖(Super Tab(登録商標)21 AN、 DFE Pharma社製)630mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)70mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥して、実施例1のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
実施例1の安定化剤として用いたアスコルビン酸ナトリウムの濃度5mg/mL(水:EtOH=1:1混合溶液)におけるpHをMM−60R(東亜ディーディーケー社製)測定したところ8.4であった。
試験管にエベロリムス 70mgを秤量し、無水エタノール 200μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この溶液にクエン酸水素二ナトリウム(和光純薬工業社製)水溶液(140mg/mL)10μL加えた。この混合溶液を無水乳糖(Super Tab(登録商標)21 AN、 DFE Pharma社製)630mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)70mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥して、実施例2のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
実施例2の安定化剤として用いたクエン酸水素二ナトリウムの濃度5mg/mL(水:EtOH=1:1混合溶液)におけるpHをMM−60R(東亜ディーディーケー社製)測定したところ6.3であった。
試験管にエベロリムス 70mgを秤量し、ジヒドロキシブチルトルエン(BHT、MERCK社製)無水エタノール 溶液(14mg/mL)100μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液に無水エタノール 100μLを加え希釈後、無水乳糖(Super Tab(登録商標)21 AN、 DFE Pharma社製)630mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)70mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥して、比較例1のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
比較例1の安定化剤として用いたBHTの濃度2.5mg/mL(水:EtOH=1:3混合溶液)におけるpHをMM−60R(東亜ディーディーケー社製)測定したところ8.6であった。
試験管にエベロリムス 70mgを秤量し、アスコルビン酸(扶桑化学工業社製)無水エタノール 溶液(14mg/mL)100μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液に無水エタノール 100μLを加え希釈後、無水乳糖(Super Tab(登録商標)21 AN、 DFE Pharma社製)630mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)70mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥して、比較例2のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
比較例2の安定化剤として用いたアスコルビン酸の濃度5mg/mL(水:EtOH=1:1混合溶液)におけるpHをMM−60R(東亜ディーディーケー社製)測定したところ3.6であった。
試験管にエベロリムス 70mgを秤量し、クエン酸(純正化学社製)無水エタノール 溶液(14mg/mL)100μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液に無水エタノール 100μLを加え希釈後、無水乳糖(Super Tab(登録商標)21 AN、 DFE Pharma社製)630mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)70mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥して、比較例3のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
比較例3の安定化剤として用いたクエン酸の濃度5mg/mL(水:EtOH=1:1混合溶液)におけるpHをMM−60R(東亜ディーディーケー社製)測定したところ3.5であった。
試験管にエベロリムス 70mgを秤量し、DL−α−トコフェロール(理研Eオイル1000、理研ビタミン社製)無水エタノール 溶液(14mg/mL)100μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液に無水エタノール 100μLを加え希釈後、無水乳糖(Super Tab(登録商標)21 AN、 DFE Pharma社製)630mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)70mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥して、比較例4のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
比較例1の安定化剤として用いたDL−α−トコフェロールの濃度2.5mg/mL(水:EtOH=1:3混合溶液)におけるpHをMM−60R(東亜ディーディーケー社製)測定したところ8.2であった。
試験管にエベロリムス 70mgを秤量し、パルミチン酸アスコルビル(和光純薬工業社製)無水エタノール 溶液(14mg/mL)100μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液に無水エタノール 100μLを加え希釈後、無水乳糖(Super Tab(登録商標)21 AN、 DFE Pharma社製)630mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)70mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥して、比較例5のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
比較例5の安定化剤として用いたアスコルビン酸の濃度5mg/mL(水:EtOH=1:1混合溶液)におけるpHをMM−60R(東亜ディーディーケー社製)測定したところ3.4であった。
試験管にエベロリムス 70mgを秤量し、無水エタノール 200μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この溶液を無水乳糖(Super Tab(登録商標)21 AN、 DFE Pharma社製)630mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)70mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥して、比較例6のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
実施例1〜2及び比較例1〜6の方法で得られた医薬組成物約500mgを褐色サンプル瓶に採取し蓋をしないで、遮光下60℃/飽和塩化コバルト水溶液にて調湿したデシケータ内に保存した。
保存7日後及び14日後のエベロリムスの残存量を液体クロマトグラフィー(HPLC)にて測定し、各時点におけるエベロリムスの残存率を算出した。なお残存率は以下の式に従い算出した。結果を表2にまとめた
エベロリムス残存率(%)=(各時点におけるHPLC測定エベロリムスピーク面積/粉体秤量値)/(保存前(イニシャル)におけるHPLC測定エベロリムスピーク面積/粉体秤量値)×100
アスコルビン酸又はクエン酸は抗酸化剤として良く知られているものの、この処方製剤である比較例2又は3は、エベロリムスの保存安定化効果を示さなかった。したがってアスコルビン酸及びクエン酸を抗酸化剤として用いる場合には、ナトリウム塩として用いる必要があることが示された。すなわち、エベロリムスの安定化剤としてアスコルビン酸又はクエン酸を用いるためには、至適なpHに設定した該塩として用いることが必要であると考えられる。
現在流通しているエベロリムス製剤(登録商標 アフィニトール及びサーティカン)は、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)を処方した製剤である。したがって、BHT処方製剤である比較例1の安定性結果が実用安定性の基準に相当する。本発明に係る実施例1及び2は、比較例1と同等以上の安定化効果が認められており、アスコルビン酸ナトリウムを用いた実施例1は驚くべき顕著な安定化効果を奏することが明らかとなった。比較例1で安定化剤として用いているBHTは癌原生や生殖毒性を有するとの報告がなされており、使用量が厳格に制限されて用いられている添加剤である。これに対し、アスコルビン酸塩やクエン酸塩は医薬品や食品用の添加剤として汎用されており、毒性の懸念は低く、使用量の制限も緩やかで安全性が高い添加剤である。したがって、実施例1及び2に係る医薬組成物は、エベロリムスの高い安定化とともに、添加剤に起因する安全性も保証されるものである。
試験管にエベロリムス 30mgを秤量し、アスコルビン酸ステアリン酸エステル(東京化成社製)無水エタノール 溶液(5mg/mL)120μLおよびメグルミン(LKT Laboratories社製)無水エタノール 溶液(2.5mg/mL)60μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液を無水乳糖(Super Tab(登録商標) 21 AN、 DFE Pharma社製)270mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)30mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥して、実施例3のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
実施例3の安定化剤として用いたアスコルビン酸ステアリン酸エステル400mgとメグルミン100mgを水:EtOH=1:1混合溶液100mLに溶解したときのpHをMM−60R(東亜ディーディーケー社製)測定したところ5.7であった。
試験管にエベロリムス 30mgを秤量し、アスコルビン酸ステアリン酸エステル(東京化成社製)無水エタノール 溶液(5mg/mL)120μLおよびメグルミン(LKT Laboratories社製)無水エタノール 溶液(2.5mg/mL)120μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液を無水乳糖(Super Tab(登録商標) 21 AN、 DFE Pharma社製)270mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)30mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥して、実施例4のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
実施例4の安定化剤として用いたアスコルビン酸ステアリン酸エステル333.3mgとメグルミン166.7mgを水:EtOH=1:1混合溶液100mLに溶解したときのpHをMM−60R(東亜ディーディーケー社製)測定したところ8.5であった。
試験管にエベロリムス 30mgを秤量し、アスコルビン酸ステアリン酸エステル(東京化成社製)無水エタノール 溶液(5mg/mL)120μLおよびメグルミン(LKT Laboratories社製)無水エタノール 溶液(2.5mg/mL)240μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液を無水乳糖(Super Tab(登録商標) 21 AN、 DFE Pharma社製)270mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)30mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥して、実施例5のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
実施例4の安定化剤として用いたアスコルビン酸ステアリン酸エステル250mgとメグルミン250mgを水:EtOH=1:1混合溶液100mLに溶解したときのpHをMM−60R(東亜ディーディーケー社製)測定したところ9.5であった。
試験管にエベロリムス 30mgを秤量し、ジヒドロキシブチルトルエン(BHT、MERCK社製)無水エタノール 溶液(5mg/mL)120μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液を無水乳糖(Super Tab(登録商標)21 AN、 DFE Pharma社製)270mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)30mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥して、比較例7のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
比較例7の安定化剤として用いたBHTの濃度2.5mg/mL(水:EtOH=1:3混合溶液)におけるpHをMM−60R(東亜ディーディーケー社製)測定したところ8.6であった。
実施例3〜5及び比較例7の方法で得られた医薬組成物約300mgを褐色サンプル瓶に採取し蓋をしないで、遮光下60℃/飽和塩化コバルト水溶液にて調湿したデシケータ内に保存した。
保存10日後及び14日後のエベロリムスの残存量を液体クロマトグラフィー(HPLC)にて測定し、各時点におけるエベロリムスの残存率を算出した。なお残存率は以下の式に従い算出した。結果を表3にまとめた
エベロリムス残存率(%)=(各時点におけるHPLC測定エベロリムスピーク面積/粉体秤量値)/(保存前(イニシャル)におけるHPLC測定エベロリムスピーク面積/粉体秤量値)×100
アスコルビン酸ステアリン酸エステル及びメグルミンは医薬品や食品用の添加剤として汎用されており、毒性の懸念は低く、使用量の制限も緩やかで安全性が高い添加剤である。したがって、実施例3〜5に係る医薬組成物は、エベロリムスの高い安定化とともに、添加剤に起因する安全性も保証されるものである。
Claims (9)
- (A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を含有する医薬組成物。
- (A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を含有する溶液を調製し、溶媒を除去することにより調製される請求項1に記載の医薬組成物。
- (B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩が、5mg/mLの50%(v/v)エタノール水溶液におけるpHが4〜11である請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- (A)ラパマイシン又はその誘導体1質量部に対し、(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を0.001〜20.0質量部含む、請求項1〜3に記載の医薬組成物。
- セルロース誘導体及び/又は糖類を含む請求項1〜4の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬組成物を含有する医薬製剤。
- (A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を含有する溶液を調製し、溶媒を除去する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物の製造方法。
- (A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を含有する溶液を調製し、前記溶液とセルロース誘導体及び/又は糖類を混合して、溶媒を除去する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤の製造方法。
- (A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)アスコルビン酸若しくはその誘導体の塩及び/又はキレート剤の塩を含有する溶液を調製し、溶媒を除去することによりラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物を得る工程、並びに前記医薬組成物にセルロース誘導体及び/又は糖類を添加する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤の製造方法。
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