JPWO2017002838A1 - レニン−アンジオテンシン系抑制用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロアスパルチルフェニルアラニン〔Cyclo(Asp-Phe)〕、シクログルタミルフェニルアラニン〔Cyclo(Glu-Phe)〕、シクロアラニルリシン〔Cyclo(Ala-Lys)〕、シクログルタミルチロシン〔Cyclo(Glu-Tyr)〕、シクロアスパルチルリシン〔Cyclo(Asp-Lys)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロトリプトファニルアスパラギン〔Cyclo(Trp-Asn)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロバリルセリン〔Cyclo(Val-Ser)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクロアスパラギニルリシン〔Cyclo(Asn-Lys)〕、シクロリシルバリン〔Cyclo(Lys-Val)〕、シクロセリルチロシン〔Cyclo(Ser-Tyr)〕、シクロアスパルチルグルタミン酸〔Cyclo(Asp-Glu)〕、シクロヒスチジルイソロイシン〔Cyclo(His-Ile)〕、シクロアラニルグルタミン酸〔Cyclo(Ala-Glu)〕、シクロバリルグリシン〔Cyclo(Val-Gly)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、シクログルタミルバリン〔Cyclo(Glu-Val)〕、シクロアラニルチロシン〔Cyclo(Ala-Tyr)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロトレオニルバリン〔Cyclo(Thr-Val)〕、シクロアスパルチルバリン〔Cyclo(Asp-Val)〕、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクロアスパルチルロイシン〔Cyclo(Asp-Leu)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクロアラニルメチオニン〔Cyclo(Ala-Met)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロセリルトリプトファン〔Cyclo(Ser-Trp)〕、シクロロイシルトリプトファン〔Cyclo(Leu-Trp)〕、及びシクロバリルバリン〔Cyclo(Val-Val)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記レニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。
(2)アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有する、(1)に記載のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物であって、
環状ジペプチド又はその塩が、シクロアスパルチルフェニルアラニン〔Cyclo(Asp-Phe)〕、シクログルタミルフェニルアラニン〔Cyclo(Glu-Phe)〕、シクロアラニルリシン〔Cyclo(Ala-Lys)〕、シクログルタミルチロシン〔Cyclo(Glu-Tyr)〕、シクロアスパルチルリシン〔Cyclo(Asp-Lys)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロトリプトファニルアスパラギン〔Cyclo(Trp-Asn)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロバリルセリン〔Cyclo(Val-Ser)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、及びシクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記レニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。
(3)アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する、(1)に記載のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物であって、
環状ジペプチド又はその塩が、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクロアスパラギニルリシン〔Cyclo(Asn-Lys)〕、シクロリシルバリン〔Cyclo(Lys-Val)〕、シクロセリルチロシン〔Cyclo(Ser-Tyr)〕、シクロアスパルチルグルタミン酸〔Cyclo(Asp-Glu)〕、シクロヒスチジルイソロイシン〔Cyclo(His-Ile)〕、シクロアラニルグルタミン酸〔Cyclo(Ala-Glu)〕、シクロバリルグリシン〔Cyclo(Val-Gly)〕、シクログルタミルフェニルアラニン〔Cyclo(Glu-Phe)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、シクログルタミルバリン〔Cyclo(Glu-Val)〕、シクロアラニルチロシン〔Cyclo(Ala-Tyr)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロトレオニルバリン〔Cyclo(Thr-Val)〕、シクロアスパルチルバリン〔Cyclo(Asp-Val)〕、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクロアスパルチルロイシン〔Cyclo(Asp-Leu)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクロアラニルメチオニン〔Cyclo(Ala-Met)〕、シクロアスパルチルフェニルアラニン〔Cyclo(Asp-Phe)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロセリルトリプトファン〔Cyclo(Ser-Trp)〕、シクロロイシルトリプトファン〔Cyclo(Leu-Trp)〕、シクロバリルバリン〔Cyclo(Val-Val)〕、及びシクログルタミルチロシン〔Cyclo(Glu-Tyr)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記レニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。
(4)血圧上昇抑制用、血圧降下用、腎機能保護用、又は脳卒中若しくは心疾患の予防若しくは改善用である、(1)〜(3)のいずれかに記載のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。
(5)環状ジペプチド又はその塩が動植物由来ペプチドから得られるものである、(1)〜(4)のいずれかに記載のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。
(6)レニン−アンジオテンシン系の抑制により発揮される機能の表示を付した、(1)〜(5)のいずれかに記載のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。
(7)機能の表示が、「血圧低下を期待する」、「血圧の上昇を抑制する」、「血圧の上昇を緩やかにする」、「高血圧症を予防する」、「高血圧症の改善に役立つ」、「腎機能を保護する」、及び「腎機能を改善する」からなる群から選択されるものである、(6)に記載のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。
(8)前記組成物が剤である、(1)〜(7)のいずれかに記載のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。
(9)レニン−アンジオテンシン系を抑制するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロアスパルチルフェニルアラニン〔Cyclo(Asp-Phe)〕、シクログルタミルフェニルアラニン〔Cyclo(Glu-Phe)〕、シクロアラニルリシン〔Cyclo(Ala-Lys)〕、シクログルタミルチロシン〔Cyclo(Glu-Tyr)〕、シクロアスパルチルリシン〔Cyclo(Asp-Lys)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロトリプトファニルアスパラギン〔Cyclo(Trp-Asn)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロバリルセリン〔Cyclo(Val-Ser)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクロアスパラギニルリシン〔Cyclo(Asn-Lys)〕、シクロリシルバリン〔Cyclo(Lys-Val)〕、シクロセリルチロシン〔Cyclo(Ser-Tyr)〕、シクロアスパルチルグルタミン酸〔Cyclo(Asp-Glu)〕、シクロヒスチジルイソロイシン〔Cyclo(His-Ile)〕、シクロアラニルグルタミン酸〔Cyclo(Ala-Glu)〕、シクロバリルグリシン〔Cyclo(Val-Gly)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、シクログルタミルバリン〔Cyclo(Glu-Val)〕、シクロアラニルチロシン〔Cyclo(Ala-Tyr)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロトレオニルバリン〔Cyclo(Thr-Val)〕、シクロアスパルチルバリン〔Cyclo(Asp-Val)〕、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクロアスパルチルロイシン〔Cyclo(Asp-Leu)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクロアラニルメチオニン〔Cyclo(Ala-Met)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロセリルトリプトファン〔Cyclo(Ser-Trp)〕、シクロロイシルトリプトファン〔Cyclo(Leu-Trp)〕、及びシクロバリルバリン〔Cyclo(Val-Val)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記使用。
(10)アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、レニン−アンジオテンシン系を抑制する方法であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロアスパルチルフェニルアラニン〔Cyclo(Asp-Phe)〕、シクログルタミルフェニルアラニン〔Cyclo(Glu-Phe)〕、シクロアラニルリシン〔Cyclo(Ala-Lys)〕、シクログルタミルチロシン〔Cyclo(Glu-Tyr)〕、シクロアスパルチルリシン〔Cyclo(Asp-Lys)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロトリプトファニルアスパラギン〔Cyclo(Trp-Asn)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロバリルセリン〔Cyclo(Val-Ser)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクロアスパラギニルリシン〔Cyclo(Asn-Lys)〕、シクロリシルバリン〔Cyclo(Lys-Val)〕、シクロセリルチロシン〔Cyclo(Ser-Tyr)〕、シクロアスパルチルグルタミン酸〔Cyclo(Asp-Glu)〕、シクロヒスチジルイソロイシン〔Cyclo(His-Ile)〕、シクロアラニルグルタミン酸〔Cyclo(Ala-Glu)〕、シクロバリルグリシン〔Cyclo(Val-Gly)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、シクログルタミルバリン〔Cyclo(Glu-Val)〕、シクロアラニルチロシン〔Cyclo(Ala-Tyr)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロトレオニルバリン〔Cyclo(Thr-Val)〕、シクロアスパルチルバリン〔Cyclo(Asp-Val)〕、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクロアスパルチルロイシン〔Cyclo(Asp-Leu)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクロアラニルメチオニン〔Cyclo(Ala-Met)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロセリルトリプトファン〔Cyclo(Ser-Trp)〕、シクロロイシルトリプトファン〔Cyclo(Leu-Trp)〕、及びシクロバリルバリン〔Cyclo(Val-Val)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記方法。
本明細書において「レニン−アンジオテンシン系」とは、レニン及びアンジオテンシノーゲンの作用に基づいて血圧調節を司る系をいう。レニンは、腎臓から分泌されるタンパク質分解酵素であり、アンジオテンシノーゲンを基質としてこれに作用してアンジオテンシンIを生成する。このアンジオテンシンIがアンジオテンシン変換酵素(本明細書では、「アンジオテンシンI変換酵素」とも称する)の作用でアンジオテンシンIIに変化して、このアンジオテンシンIIが血圧上昇をもたらす。
本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドのことをいう。そのため、環状ジペプチドは、鎖状のジペプチドとは区別される。なお、本明細書において、環状ジペプチド又はその塩をまとめて、単に、環状ジペプチドと称する場合がある。また、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わず、例えば、〔Cyclo(Met-Arg)〕と〔Cyclo(Arg-Met)〕とは同じ環状ジペプチドを表すものである。
本明細書における「動植物由来ペプチド」は特に限定されないが、例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、コラーゲンペプチド等を用いることができる。動植物由来のタンパク質又はタンパク質を含む原料から動植物由来ペプチドを調製して用いてもよいが、市販品を用いてもよい。
本明細書でいう「大豆ペプチド」とは、大豆タンパク質に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。原料となる大豆(学名:Glycine max)は品種や産地などの制限なく用いることができ、粉砕品などの加工品段階のものを用いることもできる。
本明細書でいう「茶ペプチド」とは、茶(茶葉や茶殻を含む)抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる茶由来の低分子ペプチドをいう。抽出原料となる茶葉としては、茶樹(学名:Camellia sinensis)を用いて製造された茶葉の葉、茎など、抽出して飲用可能な部位を使用することができる。また、その形態も大葉、粉状など制限されない。茶葉の収穫期についても、所望する香味に合わせて適宜選択できる。
本明細書でいう「麦芽ペプチド」とは、麦芽又はその粉砕物から得られる抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる麦芽由来の低分子ペプチドをいう。原料となる麦芽ペプチドは、品種や産地などの制限なく用いることができるが、特に大麦の種子を発芽させた大麦麦芽が好適に用いられる。本明細書においては、大麦麦芽を単に「麦芽」と表記することもある。
本明細書でいう「乳ペプチド」とは、天然の乳由来の成分である乳蛋白質をアミノ酸が少なくとも数個結合した分子に分解したものである。より具体的には、ホエイ(乳清タンパク質)又はカゼイン等の乳蛋白質をプロテナーゼ等の酵素により加水分解し、これを濾過して得られる濾液を殺菌及び/又は濃縮して乾燥することにより得られるホエイペプチド、カゼインペプチド等が挙げられる。
プラセンタとは哺乳類の胎盤のことであり、その優れた機能性から、近年、健康食品、化粧品、医薬品素材として用いられている。本明細書において「プラセンタペプチド」とは、プラセンタを酵素処理、又は亜臨界処理により可溶化、低分子化したものをいう。また、本来の意味とは異なるが、植物の胎座から得られる抽出物が胎盤由来のプラセンタと同等の生理学的効果を有するものとして健康食品、化粧品等に利用されており、これらは植物プラセンタと呼ばれる。本明細書における「プラセンタペプチド」には、植物プラセンタに酵素処理、又は亜臨界処理等を施し、可溶化、低分子化したものも含まれる。
本明細書でいう「コラーゲンペプチド」とは、コラーゲン又はその粉砕物を酵素処理や熱処理を施し、コラーゲンを低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。コラーゲンは動物の結合組織の主要なタンパク質であり、ヒトを含めた哺乳類の身体に最も大量に含まれるタンパク質である。
上述した通り、動植物由来ペプチドを高温加熱処理することで、環状ジペプチドを豊富に含む動植物由来ペプチド熱処理物を得ることができる。本明細書において「高温加熱処理」とは、100℃以上の温度かつ大気圧を超える圧力下で一定時間処理することを意味する。高温高圧処理装置としては、耐圧性抽出装置や圧力鍋、オートクレーブなどを条件に合わせて用いることができる。
5−1.環状ジペプチド含有レニン−アンジオテンシン系抑制用組成物
本発明の一態様は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分とするレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物である。
上述した通り「レニン−アンジオテンシン系」とは、レニン及びアンジオテンシノーゲンの作用に基づいて血圧が調節される系をいう。当該系には種々の因子が関与しており、その一つとしてアンジオテンシン変換酵素が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素は肺毛細血管等に存在しており、アンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換する作用を有している。これにより変換されたアンジオテンシンIIは、副腎皮質に存在する受容体に結合し、副腎皮質からのアルドステロンの合成及び分泌を促進する。このアルドステロンの働きによって腎集合管でのナトリウムの再吸収を促進し、これによって体液量が増加して昇圧作用がもたらされる。そのため、アンジオテンシン変換酵素の阻害はアンジオテンシンIIの産生抑制に寄与し、それによって血圧上昇抑制作用や血圧降下作用が得られる。
本発明のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物は、その形態に応じて、環状ジペプチド又はその塩の他に、任意の添加剤、通常用いられる任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び/又は成分の例としては、ビタミンE、ビタミンC等のビタミン類、ミネラル類、栄養成分、香料などの生理活性成分の他、製剤化において配合される賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤(等張化剤)、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、又はコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物は、前述の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴としており、当該有効成分がレニン−アンジオテンシン系の抑制効果に寄与し得る。レニン−アンジオテンシン系の抑制には、アンジオテンシン変換酵素の阻害やアンジオテンシンIIのその受容体(AT−1又はAT−2)への結合阻害が含まれ、前述の環状ジペプチド又はその塩は、後述の実施例でも示される通りアンジオテンシン変換酵素の阻害作用やアンジオテンシンII受容体の拮抗作用を有している。従って、本発明の一態様は、所定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物であって、アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有する前記組成物である。また、本発明の別の一つの態様は、所定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物であって、アンジオテンシンII受容体(AT−1又はAT−2)拮抗作用を有する前記組成物である。これらの作用に基づき、本発明のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害用組成物及び/又はアンジオテンシンII受容体(AT−1又はAT−2)拮抗用組成物ともなり得る。
本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする特定の環状ジペプチド又はその塩のレニン−アンジオテンシン系抑制のための使用である。好ましくは、シクロアスパルチルフェニルアラニン〔Cyclo(Asp-Phe)〕、シクログルタミルフェニルアラニン〔Cyclo(Glu-Phe)〕、シクロアラニルリシン〔Cyclo(Ala-Lys)〕、シクログルタミルチロシン〔Cyclo(Glu-Tyr)〕、シクロアスパルチルリシン〔Cyclo(Asp-Lys)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロトリプトファニルアスパラギン〔Cyclo(Trp-Asn)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロバリルセリン〔Cyclo(Val-Ser)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクロアスパラギニルリシン〔Cyclo(Asn-Lys)〕、シクロリシルバリン〔Cyclo(Lys-Val)〕、シクロセリルチロシン〔Cyclo(Ser-Tyr)〕、シクロアスパルチルグルタミン酸〔Cyclo(Asp-Glu)〕、シクロヒスチジルイソロイシン〔Cyclo(His-Ile)〕、シクロアラニルグルタミン酸〔Cyclo(Ala-Glu)〕、シクロバリルグリシン〔Cyclo(Val-Gly)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、シクログルタミルバリン〔Cyclo(Glu-Val)〕、シクロアラニルチロシン〔Cyclo(Ala-Tyr)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロトレオニルバリン〔Cyclo(Thr-Val)〕、シクロアスパルチルバリン〔Cyclo(Asp-Val)〕、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクロアスパルチルロイシン〔Cyclo(Asp-Leu)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクロアラニルメチオニン〔Cyclo(Ala-Met)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロセリルトリプトファン〔Cyclo(Ser-Trp)〕、シクロロイシルトリプトファン〔Cyclo(Leu-Trp)〕、及びシクロバリルバリン〔Cyclo(Val-Val)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上の環状ジペプチド又はその塩のレニン−アンジオテンシン系抑制のための使用である。より好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される3つ以上を含むもののレニン−アンジオテンシン系抑制のための使用である。
本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、レニン−アンジオテンシン系を抑制する方法である。当該方法は、好ましくは、シクロアスパルチルフェニルアラニン〔Cyclo(Asp-Phe)〕、シクログルタミルフェニルアラニン〔Cyclo(Glu-Phe)〕、シクロアラニルリシン〔Cyclo(Ala-Lys)〕、シクログルタミルチロシン〔Cyclo(Glu-Tyr)〕、シクロアスパルチルリシン〔Cyclo(Asp-Lys)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロトリプトファニルアスパラギン〔Cyclo(Trp-Asn)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロバリルセリン〔Cyclo(Val-Ser)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクロアスパラギニルリシン〔Cyclo(Asn-Lys)〕、シクロリシルバリン〔Cyclo(Lys-Val)〕、シクロセリルチロシン〔Cyclo(Ser-Tyr)〕、シクロアスパルチルグルタミン酸〔Cyclo(Asp-Glu)〕、シクロヒスチジルイソロイシン〔Cyclo(His-Ile)〕、シクロアラニルグルタミン酸〔Cyclo(Ala-Glu)〕、シクロバリルグリシン〔Cyclo(Val-Gly)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、シクログルタミルバリン〔Cyclo(Glu-Val)〕、シクロアラニルチロシン〔Cyclo(Ala-Tyr)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロトレオニルバリン〔Cyclo(Thr-Val)〕、シクロアスパルチルバリン〔Cyclo(Asp-Val)〕、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクロアスパルチルロイシン〔Cyclo(Asp-Leu)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクロアラニルメチオニン〔Cyclo(Ala-Met)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロセリルトリプトファン〔Cyclo(Ser-Trp)〕、シクロロイシルトリプトファン〔Cyclo(Leu-Trp)〕、及びシクロバリルバリン〔Cyclo(Val-Val)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用することを含む、レニン−アンジオテンシン系を抑制する方法である。より好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される3つ以上を含むものを有効成分として使用することを含む、レニン−アンジオテンシン系を抑制する方法である。
アンジオテンシンI変換酵素活性に対する環状ジペプチド標品の阻害効果を調べた。具体的には、化学合成した環状ジペプチド標品について、ACE Kit−WST((株)同仁化学研究所)を使用し、当該キットに付属の説明書に従って各種環状ジペプチドのアンジオテンシンI変換酵素阻害活性を測定した。環状ジペプチドは50μM及び500μMの各濃度について検討し、その阻害活性は、下記の式1を用いて算出されたアンジオテンシンI変換酵素の残存活性として評価した。コントロールとしては、環状ジペプチド水溶液の代わりに蒸留水を添加したものを用いた。
残存活性(%)=(環状ジペプチド添加群における450nm吸光度/コントロールにおける450nm吸光度)×100
各種環状ジペプチドの評価結果を下記の表1に示す。
環状ジペプチド標品のアンジオテンシンII受容体における拮抗作用(即ち、アンジオテンシンIIのアンジオテンシンII受容体への結合阻害作用)を調べるため、アンジオテンシンII受容体に対する結合アッセイを実施した。具体的には、ヒト組み換えアンジオテンシンII 1型受容体(AT-1)発現HEK-293細胞を用い、これに3nMのアンジオテンシンIIと各種濃度の化学合成された環状ジペプチド標品とを添加して、カルシウムイオンの流入による細胞内カルシウムイオン濃度の変化を測定した。なお、細胞内カルシウムイオン濃度は蛍光光度分析により定量した。
レニン−アンジオテンシン系抑制作用を有する環状ジペプチドの一種であるCyclo(Tyr-Gly) 10mg/kgをマウスに経口投与した後の血漿中濃度を測定し、血中動態を確認した。比較対象として、体重1kgあたりの重量として等量の直鎖ジペプチドTyr-Gly(10mg/kg)投与後の血中動態を併せて検討した。
[HPLC条件]
移動相は以下の溶媒を使用し、下記のグラジェント条件を適用した。
(基本条件)
流速:0.2mL/分
分析時間:
Cyclo(Tyr-Gly): 15分/サンプル
直鎖Tyr-Gly: 13分/サンプル
カラム:Cadenza CD-C18 150(mm)×2(mm), 粒子径3μm
(移動相)
A相:0.1% ギ酸水溶液
B相:メタノール
(グラジェント条件)
測定モード:
Cyclo(Tyr-Gly): MRM negative
直鎖Tyr-Gly: MRM positive
Q1/Q3: 219 > 113(Cyclo(Tyr-Gly))
239 > 136 (直鎖Tyr-Gly)
上記の結果から、環状ジペプチドCyclo(Tyr-Gly)は直鎖ジペプチドTyr-Glyと比較して、同等の投与量においてはるかに高い血漿中濃度に達することが明らかとなった。仮定として環状ジペプチドと直鎖ジペプチドとで試験管レベルでの試験(in vitro試験)におけるレニン−アンジオテンシン系抑制作用の強さが同等であったとしても、環状ジペプチドではその良好な血中動態に基づいて、直鎖ジペプチドと比較して動物やヒトにおいて強力なレニン−アンジオテンシン系抑制作用が期待できる可能性がある。
Claims (10)
- アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロアスパルチルフェニルアラニン〔Cyclo(Asp-Phe)〕、シクログルタミルフェニルアラニン〔Cyclo(Glu-Phe)〕、シクロアラニルリシン〔Cyclo(Ala-Lys)〕、シクログルタミルチロシン〔Cyclo(Glu-Tyr)〕、シクロアスパルチルリシン〔Cyclo(Asp-Lys)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロトリプトファニルアスパラギン〔Cyclo(Trp-Asn)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロバリルセリン〔Cyclo(Val-Ser)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクロアスパラギニルリシン〔Cyclo(Asn-Lys)〕、シクロリシルバリン〔Cyclo(Lys-Val)〕、シクロセリルチロシン〔Cyclo(Ser-Tyr)〕、シクロアスパルチルグルタミン酸〔Cyclo(Asp-Glu)〕、シクロヒスチジルイソロイシン〔Cyclo(His-Ile)〕、シクロアラニルグルタミン酸〔Cyclo(Ala-Glu)〕、シクロバリルグリシン〔Cyclo(Val-Gly)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、シクログルタミルバリン〔Cyclo(Glu-Val)〕、シクロアラニルチロシン〔Cyclo(Ala-Tyr)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロトレオニルバリン〔Cyclo(Thr-Val)〕、シクロアスパルチルバリン〔Cyclo(Asp-Val)〕、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクロアスパルチルロイシン〔Cyclo(Asp-Leu)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクロアラニルメチオニン〔Cyclo(Ala-Met)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロセリルトリプトファン〔Cyclo(Ser-Trp)〕、シクロロイシルトリプトファン〔Cyclo(Leu-Trp)〕、及びシクロバリルバリン〔Cyclo(Val-Val)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記レニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。 - アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有する、請求項1に記載のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物であって、
環状ジペプチド又はその塩が、シクロアスパルチルフェニルアラニン〔Cyclo(Asp-Phe)〕、シクログルタミルフェニルアラニン〔Cyclo(Glu-Phe)〕、シクロアラニルリシン〔Cyclo(Ala-Lys)〕、シクログルタミルチロシン〔Cyclo(Glu-Tyr)〕、シクロアスパルチルリシン〔Cyclo(Asp-Lys)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロトリプトファニルアスパラギン〔Cyclo(Trp-Asn)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロバリルセリン〔Cyclo(Val-Ser)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、及びシクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記レニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。 - アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する、請求項1に記載のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物であって、
環状ジペプチド又はその塩が、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクロアスパラギニルリシン〔Cyclo(Asn-Lys)〕、シクロリシルバリン〔Cyclo(Lys-Val)〕、シクロセリルチロシン〔Cyclo(Ser-Tyr)〕、シクロアスパルチルグルタミン酸〔Cyclo(Asp-Glu)〕、シクロヒスチジルイソロイシン〔Cyclo(His-Ile)〕、シクロアラニルグルタミン酸〔Cyclo(Ala-Glu)〕、シクロバリルグリシン〔Cyclo(Val-Gly)〕、シクログルタミルフェニルアラニン〔Cyclo(Glu-Phe)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、シクログルタミルバリン〔Cyclo(Glu-Val)〕、シクロアラニルチロシン〔Cyclo(Ala-Tyr)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロトレオニルバリン〔Cyclo(Thr-Val)〕、シクロアスパルチルバリン〔Cyclo(Asp-Val)〕、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクロアスパルチルロイシン〔Cyclo(Asp-Leu)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクロアラニルメチオニン〔Cyclo(Ala-Met)〕、シクロアスパルチルフェニルアラニン〔Cyclo(Asp-Phe)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロセリルトリプトファン〔Cyclo(Ser-Trp)〕、シクロロイシルトリプトファン〔Cyclo(Leu-Trp)〕、シクロバリルバリン〔Cyclo(Val-Val)〕、及びシクログルタミルチロシン〔Cyclo(Glu-Tyr)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記レニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。 - 血圧上昇抑制用、血圧降下用、腎機能保護用、又は脳卒中若しくは心疾患の予防若しくは改善用である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。
- 環状ジペプチド又はその塩が動植物由来ペプチドから得られるものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。
- レニン−アンジオテンシン系の抑制により発揮される機能の表示を付した、請求項1〜5のいずれか1項に記載のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。
- 機能の表示が、「血圧低下を期待する」、「血圧の上昇を抑制する」、「血圧の上昇を緩やかにする」、「高血圧症を予防する」、「高血圧症の改善に役立つ」、「腎機能を保護する」、及び「腎機能を改善する」からなる群から選択されるものである、請求項6に記載のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。
- 前記組成物が剤である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のレニン−アンジオテンシン系抑制用組成物。
- レニン−アンジオテンシン系を抑制するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロアスパルチルフェニルアラニン〔Cyclo(Asp-Phe)〕、シクログルタミルフェニルアラニン〔Cyclo(Glu-Phe)〕、シクロアラニルリシン〔Cyclo(Ala-Lys)〕、シクログルタミルチロシン〔Cyclo(Glu-Tyr)〕、シクロアスパルチルリシン〔Cyclo(Asp-Lys)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロトリプトファニルアスパラギン〔Cyclo(Trp-Asn)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロバリルセリン〔Cyclo(Val-Ser)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクロアスパラギニルリシン〔Cyclo(Asn-Lys)〕、シクロリシルバリン〔Cyclo(Lys-Val)〕、シクロセリルチロシン〔Cyclo(Ser-Tyr)〕、シクロアスパルチルグルタミン酸〔Cyclo(Asp-Glu)〕、シクロヒスチジルイソロイシン〔Cyclo(His-Ile)〕、シクロアラニルグルタミン酸〔Cyclo(Ala-Glu)〕、シクロバリルグリシン〔Cyclo(Val-Gly)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、シクログルタミルバリン〔Cyclo(Glu-Val)〕、シクロアラニルチロシン〔Cyclo(Ala-Tyr)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロトレオニルバリン〔Cyclo(Thr-Val)〕、シクロアスパルチルバリン〔Cyclo(Asp-Val)〕、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクロアスパルチルロイシン〔Cyclo(Asp-Leu)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクロアラニルメチオニン〔Cyclo(Ala-Met)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロセリルトリプトファン〔Cyclo(Ser-Trp)〕、シクロロイシルトリプトファン〔Cyclo(Leu-Trp)〕、及びシクロバリルバリン〔Cyclo(Val-Val)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記使用。 - アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、レニン−アンジオテンシン系を抑制する方法であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロアスパルチルフェニルアラニン〔Cyclo(Asp-Phe)〕、シクログルタミルフェニルアラニン〔Cyclo(Glu-Phe)〕、シクロアラニルリシン〔Cyclo(Ala-Lys)〕、シクログルタミルチロシン〔Cyclo(Glu-Tyr)〕、シクロアスパルチルリシン〔Cyclo(Asp-Lys)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクログルタミルヒスチジン〔Cyclo(Glu-His)〕、シクロトリプトファニルアスパラギン〔Cyclo(Trp-Asn)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロバリルセリン〔Cyclo(Val-Ser)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクロアスパラギニルリシン〔Cyclo(Asn-Lys)〕、シクロリシルバリン〔Cyclo(Lys-Val)〕、シクロセリルチロシン〔Cyclo(Ser-Tyr)〕、シクロアスパルチルグルタミン酸〔Cyclo(Asp-Glu)〕、シクロヒスチジルイソロイシン〔Cyclo(His-Ile)〕、シクロアラニルグルタミン酸〔Cyclo(Ala-Glu)〕、シクロバリルグリシン〔Cyclo(Val-Gly)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、シクログルタミルバリン〔Cyclo(Glu-Val)〕、シクロアラニルチロシン〔Cyclo(Ala-Tyr)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロトレオニルバリン〔Cyclo(Thr-Val)〕、シクロアスパルチルバリン〔Cyclo(Asp-Val)〕、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクロアスパルチルロイシン〔Cyclo(Asp-Leu)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクロアラニルメチオニン〔Cyclo(Ala-Met)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロセリルトリプトファン〔Cyclo(Ser-Trp)〕、シクロロイシルトリプトファン〔Cyclo(Leu-Trp)〕、及びシクロバリルバリン〔Cyclo(Val-Val)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記方法。
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