JPWO2016152185A1 - 薬剤容器用ゴム栓およびそれを用いた薬剤収納済薬剤容器 - Google Patents

Abstract

薬剤容器用ゴム栓１は、ゴム栓本体２と、ゴム栓本体２の薬剤容器内露出面に直接被覆された被覆層５とを備える。被覆層５は、ゴム栓本体２の形成材料より柔軟であり、かつ、被覆層５は、末端シラノール基を有する反応性シリコーンの縮合物からなりシラノール基に由来するシロキサン結合を有するシリコーン系樹脂を含有する組成物により形成されている。

Description

本発明は、薬剤容器用ゴム栓およびそれを用いた薬剤収納済薬剤容器に関するものである。

従来より、ゴム栓により封止された容器内に薬剤が収納された状態の医療用容器が多く提供されている。そして、医療用容器に用いられるゴム栓が容器に収納される薬剤に及ぼす影響についても検討されてきている。影響としては、薬剤の変性、薬剤含有量の減少などの点が検討されている。具体的には、ゴム栓表面への薬剤吸着、ゴム栓内部への薬剤収着に起因するゴム栓への薬剤収着、さらには、ゴム栓素材からのゴム栓形成成分の溶出などである。そして、このような問題が生じやすい薬剤としては、白金系抗癌剤、インスリン等のタンパク質製剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、塩酸ニカルジピン、グリチルリチン酸モノアンモニウムなどが知られている。

薬剤容器、いわゆるバイアル瓶用のゴム栓としては、特開２０１４−７９３７３（特許文献１）のように、ゴム栓の薬剤と接する部分に不活性フィルムを積層したものが提案されている。この特許文献１では、ゴム栓に積層する不活性フィルムとして、フッ素系樹脂またはオレフィン系樹脂が例示されている。さらに、この特許文献１には、フランジ天面または不活性フィルム積層面を、非反応性シリコーンまたは反応性シリコーンで表面コートすることも開示されている。

また、本件出願人は、シリンジ用ガスケットとして、再表２００９／０８４６４６（特許文献２）を提案している。このシリンジ用ガスケットは、シリンジの外筒内を液密に摺動可能に接触するよう形成されたガスケットであって、弾性体からなるガスケット本体と、少なくともシリンジと接触する部分に設けられた被覆層とを備え、被覆層は、末端シラノール基を有する反応性シリコーンの縮合物からなりシラノール基に由来するシロキサン結合を有するシリコーン系樹脂を含有する組成物からなるとともに固体微粒子を含まないものとなっている。

特開２０１４−７９３７３ 再表２００９／０８４６４６

特許文献１のものも有効であるが、不活性フィルムを用いるものであり、ゴム栓が固くなる場合があり、また、このようなゴム栓は、複数回、注射針などの穿刺部材が穿刺されることがあり、穿刺跡より薬剤が漏れる場合があった。また、特許文献２のものは、シリンジ用ガスケットとして、特定の被覆層を設けることを開示するのみであり、薬剤容器用ゴム栓についての開示はなく、薬剤容器用ゴム栓への使用の示唆もない。
本発明の目的は、十分な柔軟性を維持し、薬剤吸着、ゴム栓素材からのゴム栓形成成分の溶出がなく、さらに、複数回の穿刺を行っても穿刺跡からの薬剤流出がない薬剤容器用ゴム栓およびそれを用いた薬剤収納済薬剤容器を提供するものである。

上記目的を達成するものは、以下のものである。
薬剤容器用ゴム栓であって、前記ゴム栓は、ゴム栓本体と、前記ゴム栓本体の前記薬剤容器内露出面に直接被覆された被覆層とを備え、前記被覆層は、前記ゴム栓本体の形成材料より柔軟であり、かつ、前記被覆層は、末端シラノール基を有する反応性シリコーンの縮合物からなり前記シラノール基に由来するシロキサン結合を有するシリコーン系樹脂を含有する組成物からなる薬剤容器用ゴム栓。

また、上記目的を達成するものは、以下のものである。
開口部を有する薬剤容器本体と、前記薬剤容器本体の前記開口部に装着され、前記開口部を封止する上記の薬剤容器用ゴム栓と、前記薬剤容器本体内に収納された薬剤とを備える薬剤収納済薬剤容器。

図１は、本発明の実施例である薬剤容器用ゴム栓の正面図である。 図２は、図１に示した薬剤容器用ゴム栓の平面図である。 図３は、図１に示した薬剤容器用ゴム栓の底面図である。 図４は、図１のＡ−Ａ線断面図である。 図５は、本発明の実施例である薬剤収納済薬剤容器の正面図である。 図６は、図５のＢ−Ｂ線断面図である。

本発明の薬剤容器用ゴム栓について、図面に示した実施例を用いて説明する。
本発明の薬剤容器用ゴム栓１は、図１ないし図４に示すように、ゴム栓本体２と、ゴム栓本体２の薬剤容器内露出面に直接被覆された被覆層５とを備える。被覆層５は、ゴム栓本体２の形成材料より柔軟であり、かつ、被覆層５は、末端シラノール基を有する反応性シリコーンの縮合物からなりシラノール基に由来するシロキサン結合を有するシリコーン系樹脂を含有する組成物により形成されている。

薬剤容器用ゴム栓１は、ゴム栓本体２と、ゴム栓本体２の薬剤容器内露出面に直接被覆された被覆層５とを備える。ゴム栓本体２は、図１ないし図４に示すように、円盤状の本体部３と、本体部３の下面の中心より、本体部の外径より小さい外径にて、下方に延びる容器内進入部４とを備える。本体部３の下面周縁部３０は、後述する容器本体６の開口部６２の上面に接触する環状接触部を構成している。

容器内進入部４は、ほぼ同一外径にて延びる筒状部４０と、筒状部４０の先端に設けられた縮径するテーパー部４１を備えている。容器内進入部４は、下端面より上部方向に延びる凹部４３を備えている。凹部４３は先端が半球状となっている。容器内進入部４の外周面は、後述する薬剤容器本体の開口部の内周面と接触し、液密状態を形成する。なお、筒状部４０は、容器本体の開口部の内周面により強く圧縮される。

また、本体部３の上面３４には、環状リブ３１と、環状リブ３１内に形成された凹部３２を備えている。この実施例のゴム栓１では、容器内進入部４の下端面および凹部の内面が、後述する薬剤容器本体への装着時に、薬剤容器の内部収納部に露出し、薬剤と接触する可能性がある部分である。また、容器内進入部４の縮径する下端部の外周も薬剤と接触する可能性がある。

なお、ゴム栓本体２の形状は、例示であり、薬剤容器の開口部を液密にシール可能なものであればどのようなものでもよい。例えば、上述のものでは、容器内進入部４を備えているが、容器内進入部４を備えず、容器本体６の開口部６２の外側を被覆する筒状部を有するものであってもよい。

ゴム栓本体２の構成材料としては、弾性材料であることが好ましい。弾性材料としては、特に限定されないが、例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、ブチルゴム、クロロプレンゴム、ニトリル−ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴム等の各種ゴム材料（特に、加硫処理したもの）が挙げられる。特に、弾性特性を有し、γ線滅菌、電子線滅菌、高圧蒸気滅菌が可能などの観点からジエン系ゴムが好ましい。

被覆層５は、少なくともゴム栓本体の薬剤容器内露出面に設けられていればよい。また、被覆層５は、少なくともゴム栓本体の外面にフィルム等を介することなく、直接被覆されている。具体的には、被覆層５は、容器内進入部４の内部凹部を含む下面に設けられていればよい。

なお、この実施例のように、被覆層５は、ゴム栓本体２の容器内進入部４の外側面にも設けられていることが好ましい。このようにすることにより、薬剤容器の開口部への挿入が容易となる。

さらに、この実施例のように、被覆層５は、ゴム栓本体の本体部の上面にも設けられていることが好ましい。このようにすることにより、穿刺跡からの薬剤の漏出をより確実に防止できる。さらには、この実施例のように、被覆層５は、ゴム栓本体の全面に設けられるものであってもよい。

被覆層５の厚さは、１〜３０μｍ、特に、３〜１０μｍであることが好ましい。１μｍ以上であれば、必要な摺動性能を発揮し、３０μｍ以下であれば、ゴム栓本体の弾性に影響を与えることがない。
被覆層５は、ゴム栓本体２の形成材料より柔軟なものが用いられる。被服層に用いられるシリコーン系樹脂としては、有機溶剤で溶解した溶剤系、および水に乳化、分散した水系のいずれも適用できるが、ゴム栓本体材料への影響の点、あるいは薬液収納容器としての適性の点から、水系のものが好ましい。被覆層５は、ゴム栓本体２を構成している前記弾性材料よりも、摩擦係数の低い材料で構成される樹脂で構成されている。

被覆層５は、末端シラノール基を有する反応性シリコーン系樹脂を含有する組成物からなるとともに固体微粒子を含まないものとなっている。
また、被覆層５は、末端シラノール基を有する反応性シリコーンの縮合物からなりシラノール基に由来するシロキサン結合を有するシリコーン系樹脂を含有する組成物からなるとともに固体微粒子を含まないものとなっている。
そして、反応性シリコーン系樹脂を含有する組成物は、熱硬化性型シリコーン系樹脂、常温硬化型シリコーン系樹脂であることが好ましく、特に、作業性などの点より、熱硬化性型シリコーン系樹脂であることが好ましい。

反応性シリコーンとしては、末端シラノール基を有するポリジメチルシロキサンであることが好ましい。特に、反応性シリコーンは、両末端にシラノール基を有するものであることが好ましい。そして、反応性シリコーンとして、上述した末端シラノール基を有するポリシロキサン系シリコーンを用いた場合、この反応性シリコーンの縮合物は、主鎖の全体にシロキサン結合を有するものとなる。

そして、末端シラノール基を有する反応性シリコーンとしては、具体的には、両末端シラノールポリジメチルシロキサン、両末端シラノールポリジフェニルシロキサン、両末端シラノールジフェニルシロキサン−ジメチルシロキンサンコポリマーなどの両末端にシラノール基を有するポリシロキサン系シリコーンが好適である。また、反応性シリコーンの形態としては、特に限定されないが、上記のような反応性シリコーンシロキサン化合物、又はその縮合物からなるポリシロキサンを水性媒体に分散、乳化、溶解したもの、さらにアルコキシシリル基含有ビニルモノマ−を必要に応じて他のビニルモノマ−と共重合してなる共重合体エマルジョン、有機重合体にポリシロキサンを複合化させてなるエマルジョンなども使用できる。

そして、被覆層５を形成する樹脂組成物は、シラノール基もしくはシロキサン結合を有する反応性シリコーン系樹脂と異なる第２のシリコーン系化合物を含有していることが好ましい。第２のシリコーン系化合物としては、アルキルアルコキシシラン、フェニルアルコキシシラン、アルキルフェノキシシラン、アミノアルキルアルコキシシランまたはグリシドキシアルキルアルコキシシランなどが好適である。

さらに、被覆層５を形成する組成物は、アルキルアルコキシシランまたはフェニルアルコキシシランを第２のシリコーン系化合物として含有し、さらに、アミノアルキルアルコキシシランまたは／およびグリシドキシアルキルアルコキシシランを第３のシリコーン系化合物として含有していることが好ましい。

より好ましくは、被覆層を形成する樹脂組成物は、アルキルアルコキシシランまたはフェニルアルコキシシランを第２のシリコーン系化合物として含有し、さらに、アミノアルキルアルコキシシランを第３のシリコーン系化合物として含有し、グリシドキシアルキルアルコキシシランを第４のシリコーン系化合物として含有していることが好ましい。

また、第２のシリコーン系化合物としては、アルキルアルコキシシラン、アルキルフェノキシシラン、フェニルアルコキシシランなどが好ましい。アルキルアルコキシシランとしては、炭素数が１〜２０の少なくとも一個のアルキル基および炭素数が１〜４の少なくとも一個のアルコキシ基を有する。

具体的には、メチルトリメトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、メチルトリイソブトキシシラン、メチルトリブトキシシラン、メチルｓｅｃ−トリオクチルオキシシラン、イソブチルトリメトキシシラン、シクロヘキシルメチルジメトキシシラン、ジイソプロピルジメトキシシラン、プロピルトリメトキシシラン、ジイソブチルジメトキシシラン、ｎ−オクチルメトキシシロキサン、エチルトリメトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、オクチルトリエトキシシラン、ヘキシルトリメトキシシラン、ヘキシルトリエトキシシラン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、メチルトリ（アクリロイルオキシエトキシ）シラン、オクチルトリエトキシシラン、ラウリルトリエトキシシラン、ステアリルトリメトキシシラン、ステアリルトリエトキシシラン、エチルトリエトキシシラン、プロピルトリエトキシシラン、ブチルトリメトキシシラン、ブチルトリエトキシシラン、ペンチルトリメトキシシラン、ペンチルトリエトキシシラン、ヘプチルトリメトキシシラン、ヘプチルトリエトキシシラン、オクチルトリメトキシシラン、ノニルトリメトキシシラン、ノニルトリエトキシシラン、デシルトリメトキシシラン、デシルトリエトキシシラン、ウンデシルトリメトキシシラン、ウンデシルトリエトキシシラン、ドデシルトリメトキシシラン、ドデシルトリエトキシシラン、トリデシルトリメトキシシラン、トリデシルトリエトキシシラン、テトラデシルトリメトキシシラン、テトラデシルトリエトキシシラン、ペンタデシルトリメトキシシラン、ペンタデシルトリエトキシシラン、ヘキサデシルトリメトキシシラン、ヘキサデシルトリエトキシシラン、ヘプタデシルトリメトキシシラン、ヘプタデシルトリエトキシシラン、オクタデシルトリメトキシシラン、オクタデシルトリエトキシシラン、ノナデシルトリメトキシシラン、ノナデシルトリエトキシシラン、エイコシルトリメトキシシラン、エイコシルトリエトキシシランなどが好適である。

アルキルフェノキシシランとしては、例えば、メチルトリフェノキシシランなどが好適である。また、フェノキシアルコキシシランとしては、フェニルトリメトキシシラン、フェニルトリエトキシシラン、ジフェニルジメトキシシラン、ジフェニルジエトキシシランなどが好適である。

さらには、第２のシリコーン系化合物として、メチルトリ（グリシジルオキシ）シラン、トリメチルクロロシラン、ジメチルクロロシラン、メチルトリクロロシラン、テトラエトキシシラン、ヘプタデカフルオロデシルトリメトキシシラン、トリデカフルオロオクチルトリメトキシシラン、テトラプロポキシランなども使用できる。

さらに、第２のシリコーン系化合物として、アミノアルキルアルコキシシランを用いてもよい。アミノアルキルアルコキシシランとしては、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３−（２−アミノエチル）アミノプロピルトリメトキシシラン、３−（２−アミノエチル）アミノプロピルメチルジメトキシシラン、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−フェニルアミノプロピルトリメトキシシランなどが好適である。

さらに、第２のシリコーン系化合物として、グリシドキシアルキルアルコキシシランを用いてもよい。グリシドキシアルキルアルコキシシランとしては、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、３−グリシドキシプロピルトリエトキシシラン、３−グリシドキシプロピルメチルジエトキシシラン、３−グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン、２−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシランなどが好適である。

さらに、第２のシリコーン化合物としては、３−ウレイドプロピルトリエトキシシラン、ジアリルジメチルシラン、ｎ−オクチルジメチルクロロシラン、テトラエトキシシラン、トリフルオロプロピルトリメトキシシランのシラン系化合物などを用いてもよい。

そして、被覆層５を形成する組成物は、第２および第３のシリコーン系化合物を含有するものであってもよい。第２のシリコーン化合物としては、アルキルアルコキシシラン、アルキルフェノキシシラン、フェニルアルコキシシランより選択することが好ましい。また、第３のシリコーン系化合物としては、アミノアルキルアルコキシシランまたはグリシドキシアルキルアルコキシシランを用いることが好ましい。

さらに、被覆層を形成する組成物は、第２、第３および第４のシリコーン系化合物を含有するものであってもよい。第２のシリコーン化合物としては、アルキルアルコキシシラン、アルキルフェノキシシラン、フェニルアルコキシシランより選択することが好ましい。また、第３のシリコーン系化合物としては、アミノアルキルアルコキシシランが好ましく、第４のシリコーン系化合物としては、グリシドキシアルキルアルコキシシランを用いることが好ましい。
さらに、水性シリコーン系樹脂としては、架橋重合体であるコア部とそれを被覆する非架橋重合体であるシェル部とを有し、シェルの表面近傍にポリシロキサンを有するポリシロキサン複合水性エマルジョンが好適に使用できる。

次に、被覆層５の形成方法について説明する。被膜層の形成方法は、上述のシリコーン系樹脂を所要組成にて所要量配合したものを精製水に分散、懸濁させた被覆液を調製する。そして、この被覆液を清浄なゴム栓本体表面に対して塗布させた後、硬化させることで得られる。このとき、ゴム栓本体表面に塗布させる方法としては、浸漬法、噴霧法等、従来公知の方法で行うことができる。特に、被覆対象物を回転（具体的には、１００〜６００ｒｐｍ）させた状態にて、被覆液を噴霧塗布（スプレー塗布）することが好ましい。さらに、噴霧塗布を行う場合には、ゴム栓本体の被覆対象部位を６０〜１２０℃程度に加熱処理した後に行うことが好ましい。このようにすることにより、被覆対象表面に対して、撥水することなく、速やかに被覆液が定着する。

硬化方法としては、常温放置でもよいが、加熱硬化が好ましい。加熱硬化させる方法としては、ゴム栓本体基材を変質、あるいは変形させない方法であれば特に限定されるものではないが、熱風乾燥、赤外線を使用した乾燥炉などが挙げられる。あるいは減圧乾燥機を用いる方法など従来公知の方法で行うことができる。形成される被覆層の厚さは、１〜３０μｍ程度で良く、好ましくは３〜１０μｍである。このような被膜層を形成するにあたっては、混合液の濃度、あるいは浸漬手法、噴霧手法を適当に制御することで、容易に形成可能である。

なお、シリコーン系樹脂を含有する被覆液の調製には、熱硬化を促進させるための触媒を添加剤として用いてもよい。
触媒としては、酸、アルカリ、アミン、金属の有機塩、チタネート、ボレートが用いられるが、オクチル酸亜鉛、オクチル酸鉄、またはコバルト、スズ、鉛などの有機酸塩類が好ましい。

特に、スズの有機酸塩としては、ビス（２−エチルヘキサノエート）スズ、ビス（ネオデカノエート）スズ、ジ−ｎ−ブチルビス（２−エチルヘキシルマレート）スズ、ジ−ｎ−ブチルビス（２，４−ペンタンジオネート）スズ、ジ−ｎ−ブチルブトキシクロロスズ、ジ−ｎ−ブチルジアセトキシスズ、ジ−ｎ−ブチルジラウリル酸スズ、ジメチルジネオデカノエートスズ、ジメチルヒドロキシ（オレエート）スズ、ジオクチルジラウリル酸スズなどが使用できる。

また、シリコーン系樹脂を含有する被覆液の調製には、液を均一に乳化、懸濁、分散させておくために、界面活性剤や、アルコール等の添加剤を用いてもよい。
界面活性剤としては、陰イオン（アニオン）界面活性剤であることが好ましい。陰イオン（アニオン）界面活性剤としては、どのようなものでもよいが、脂肪族モノカルボン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−アシルサルコシン酸塩、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、アルカンスルホン酸塩、アルファオレフィンスルホン酸塩、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸塩、分子鎖アルキルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩−ホルムアルデヒド縮合物、アルキルナフタレンスルホン酸塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリン、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、油脂硫酸エステル塩、アルキルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸塩などが使用できる。

また、非イオン（ノニオン）界面活性剤を用いてもよい。非イオン（ノニオン）界面活性剤としては、どのようなものでもよいが、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシアルキレン誘導体、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸アルカノールアミド、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アルキルアルカノールアミドなどが使用できる。

また、本発明の薬剤収納済薬剤容器１０は、開口部を有する薬剤容器本体６と、薬剤容器本体６の開口部に装着され、開口部を封止する上記の薬剤容器用ゴム栓１と、薬剤容器本体６内に収納された薬剤８とを備えている。
薬剤容器本体６としては、開口部を有し、内部に薬剤８を収納可能なものであれば、どのようなものであってもよい。例えば、硬質もしくは半硬質合成樹脂製容器、ガラス容器などが使用される。薬剤容器本体６は、下端が閉塞した円筒状の本体部６１と、肉厚のフランジを有する開口部６２と、開口部６２と本体部６１間に形成された他の部位より小計の首部６３を備えている。そして、薬剤容器本体６の開口部６２から首部６３は同一内径にて延びるゴム栓１の容器内進入部４を収納する収納部となっている。

薬剤容器本体６の形成に使用される硬質もしくは半硬質合成樹脂としては、汎用される各種硬質プラスチック材料、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）、環状ポリオレフィン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、非晶性ポリアレート等のポリエステル、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、非晶性ポリエーテルイミドなどが好ましい。特に、ポリプロピレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）、環状ポリオレフィン、ポリエチレンナフタレート、及び非晶性ポリエーテルイミドが透明性、熱滅菌耐性の点で好ましい。

薬剤８としては、特に制限されるものではないが、例えば、白金系抗癌剤、インスリン等のタンパク質製剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、塩酸ニカルジピン、グリチルリチン酸モノアンモニウム、タンパク製剤、抗腫瘍剤、ビタミン剤（総合ビタミン剤）、各種アミノ酸、ヘパリンのような抗血栓剤、インシュリン、抗生物質、抗腫瘍剤、鎮痛剤、強心剤、静注麻酔剤、抗パーキンソン剤、潰瘍治療剤、副腎皮質ホルモン剤、不整脈用剤等が挙げられる。また、薬剤の剤型も特に限定されるものではなく、液状薬剤、粉末状薬剤、凍結乾燥薬剤、固形状薬剤などどのようなものであってもよい。

また、この実施例の薬剤収納済薬剤容器１０は、ゴム栓１が装着され薬剤容器本体６の開口部６２の周縁部およびゴム栓１の周縁部を被覆する被覆部材７を備えている。被覆部材７としては、アルミ、熱収縮性フィルムなどにより形成され、ゴム栓、薬剤容器本体に密着していることが好ましい。被覆部材７としては、注射針等の穿刺針が穿刺可能なものであれば、ゴム栓１の上面全体を覆うものであってもよい。なお、この実施例では、被覆部材７は、環状部７２と、薄い円盤状の上面部７１を備え、環状部７２の下端部は、容器本体６１の開口フランジ部６２の環状下面を被覆している。
また、薬剤容器１０としては、内部が減圧されているものであってもよい。

以下、本発明の具体的な実施例について説明する。
（実施例１）
１）ゴム栓本体の準備
ブチルゴムを用いて、図１ないし図４に示す形状のバイアル瓶用のゴム栓本体を作製した。ゴム栓本体の作製は、ブチルゴムに添加剤を配合した加硫性ゴム組成物をプレス成形するともに加硫することにより行った。得られたゴム栓本体の形状は、全長７ｍｍ、本体部の外径１３ｍｍ、薬剤容器内進入部の長さ４ｍｍ、外径８ｍｍ、凹部の内径４ｍｍｍ、最大深さ３ｍｍであった。
２）コーティング液の作製

（成分１ａ）
１，５−ジエテニル−３，３−ビス［（エテニルジメチルシリル）オキシ］−１，１，５，５−テトラメチルペンタントリシロキサン４３ｇ、オクタメチルシクロテトラシロキサン４４５ｇ、トリフルオロメタンスルホン酸１．５ｇを１Ｌナスフラスコに量り採り、撹拌下にて８０℃で６時間反応させた。反応物を室温に戻し、炭酸カルシウム１．２ｇを添加して３時間撹拌を行った後、ろ過操作により炭酸カルシウムを除去して重合を完了させた後、反応物を減圧下（３ｋＰａ）にて１５０℃で２時間ストリッピングを行った。重合にて、分岐構造を有するポリシロキサンを得た。得られたポリシロキサンの粘度は、５３ｍＰａ・ｓ、ビニル基の含有量は２．２ｗｔ％であった。得られた調製品を成分１ａとして使用した。
（成分１ｂ）
両末端がトリメチルシリル基であるポリメチルハイドロジェンシロキサン（ケイ素原子に結合する水素基含有量１００ｍｏｌ％、粘度３０ｍＰａ・ｓ、分子量２，１００）を成分１ｂとして使用した。

（成分２）
白金−ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体の両末端がビニル基であるポリジメチルシロキサン（粘度５０ｍＰａ・ｓ、白金含量３ｗｔ％）、及び該ポリジメチルシロキサンに対して１０ｗｔ％のエチニルシクロヘキサノールを混合して成分２として使用した。

（成分３）
メチルトリエトキシシラン、γ−ウレイドプロピルトリエトキシシラン、およびγ−グリシドキシプロピルトリメトキシシランを成分３として使用した。
（コーティング液）
成分１ａを１００ｇ、成分１ｂを７．４ｇ、成分２を０．３３ｇ、成分３のメチルトリエトキシシランを１ｇ、γ−ウレイドプロピルトリエトキシシランを１ｇ、γ−グリシドキシプロピルトリメトキシシランを５ｇとを混合してコーティング液を調製した。コーティング液の粘度（２５℃）は、４６ｍＰａ・ｓであった。

３）コーティング作業
室温、常圧環境下において、上述のように作製したバイアル瓶用のゴム栓本体バイアル用ゴム栓を、９０℃、３０分間加熱処理した後、その中心軸を中心として上部５５ｍｍの高さより０．３秒間、コーティング液をスプレー塗布した後、１５０℃、３０分間乾燥させることによって、本発明のゴム栓を作製した。その後、作製したゴム栓上の余分な被覆液を洗うために、８０℃以上の精製水で洗浄した。なお、ゴム栓の表面に形成された被覆層の平均厚さは、１０μｍであった。

（比較例１）
コーティング液の塗布高さ及び塗布時間を変更する以外は、実施例１と同様に行いゴム栓（比較例１）を作製した。なお、コーティング作業は、上部１１５ｍｍの高さより０．１秒間、コーティング液をスプレー塗布した後、１５０℃、３０分間乾燥させることにより行った。比較例１のゴム栓の表面に形成された被覆層の平均厚さは、０．５μｍであった。

（比較例２）
コーティング液として、反応性シリコーンオイルを主成分とする液状コーティング剤（商品名：東レ・ダウコーニング（株）/MDX4-4159）を用い、常温または加熱により重合（架橋を含む）してシリコーン重合被膜を形成した以外は、実施例１と同様に行いゴム栓（比較例２）を作製した。比較例２の被覆層の平均厚みは０．５μｍであった。

（比較例３）
実施例１にて準備したバイアル瓶用のゴム栓本体を用い、このゴム栓本体の表面にポリ（クロロパラキシリレン）の被覆層を形成させることによりゴム栓（比較例３）を作製した。
ポリパラキシリレン用材料として、モノクロロパラキシレンダイマー[ジクロロ−（２, ２）−パラシクロファン]、（商品名：ｄｉｘ−ｃ、第三化成株式会社製）を用いた。被覆操作は、気化室、熱分解炉、蒸着チャンバーから構成される化学蒸着装置（型式Ｓ、タンブラー容量２５Ｌ、第三化成株式会社株式会社製）内に、上記のゴム栓本体を投入し、蒸着によりその表面にポリ（クロロパラキシリレン）の被覆層を形成させた。

具体的には、ダイマーであるジクロロ−（２，２）−パラシクロファンを気化室に投入し、装置内を３０ｍＴｏｒｒの真空度に調整した。次に、１５０〜１７０℃に加熱して気化室のダイマーであるジクロロ−（２，２）−パラシクロファンを昇華させ、続いてダイマーを６５０〜６９０℃の熱分解炉を通過させモノマーに熱分解させた。最終的にはゴム栓１００個が入っているタンブラーを具備した蒸着チャンバー（室温）にモノマーを誘導させ、１００分間処理し、被覆層の形成を行った。なお、タンブラーは２ｒｐｍで回転させ、ゴム栓を攪拌しながら被覆層の形成を行った。被覆層の形成後、比較例３のゴム栓を任意に３０個選択したところ、被覆層の平均厚みは１μｍであった。

実施例および比較例のバイアル瓶用ゴム栓について、下記の試験を行った。
（実験１：溶出物試験）
日本薬局方に記載されている「７．０３ 輸液用ゴム栓試験」に基づき、試験を実施した。試験結果は、表１に示す通りであった。実施例１のゴム栓は、溶出物抑制効果を有することが確認できた。
なお、表１中の「○」は、適合（ゴム栓からの溶出物が抑制された）である。「×」は、不適合（ゴム栓からの溶出物が認められた）を示す。

（実験２：リシール性試験）
実施例１、比較例１ないし３のゴム栓を各々複数準備し、５ｍｌの水を入れたバイアルに装着してアルミ製キャップで巻き締めし、ゴム栓を下に向けた状態で、１８Ｇ金属針を刺通し、抜去したときの液漏れ量を測定した。試験結果は、表１に示す通りであった。実施例１のゴム栓は、リシール性を有することが確認できた。

（実験３：気密性試験）
錠剤型シリカゲル乾燥剤（山仁薬品株式会社製）０．６２ｇ／１個を正確に秤量し、乾燥した清浄な１０ｍｌバイアル瓶（各１０個）に入れ、常圧状態で実施例１、比較例１ないし３のゴム栓を打栓したものを作製した。
そして、上記の各密封されたバイアル瓶を温度４０℃ 湿度７５％／１ケ月、恒温槽で保管した後、シリカゲル乾燥剤を取り出し、正確に秤量し、重量増加（シリカゲル乾燥剤の吸湿重量変化）を求めた。試験結果は、表１に示す通りであった。なお、表１中の分数表記は、「漏れ（差が１０ｍｇ以上）の個数/全体の個数（１０個）」を示すものである。実施例１のゴム栓は打栓時の破壊が小さく、気密性を有することが確認できた。

本発明の薬剤容器用ゴム栓は、以下のものである。
（１） 薬剤容器用ゴム栓であって、前記ゴム栓は、ゴム栓本体と、前記ゴム栓本体の前記薬剤容器内露出面に直接被覆された被覆層とを備え、前記被覆層は、前記ゴム栓本体の形成材料より柔軟であり、かつ、前記被覆層は、末端シラノール基を有する反応性シリコーンの縮合物からなり前記シラノール基に由来するシロキサン結合を有するシリコーン系樹脂を含有する組成物からなる薬剤容器用ゴム栓。

この薬剤容器用ゴム栓は、十分な柔軟性を維持し、薬剤吸着、ゴム栓素材からのゴム栓形成成分の溶出がなく、さらに、複数回の穿刺を行っても、良好な再シール性を有するため、穿刺跡からの薬剤流出がない。

また、上記の実施態様は、以下のものであってもよい。
（２） 前記反応性シリコーンは、末端シラノール基を有するポリジメチルシロキサンである上記（１）に記載の薬剤容器用ゴム栓。
（３） 前記反応性シリコーンは、両末端にシラノール基を有するものである上記（１）または（２）に記載の薬剤容器用ゴム栓。
（４） 前記組成物は、前記シロキサン結合を有するシリコーン系樹脂と異なる第２のシリコーン系化合物を含有している上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の薬剤容器用ゴム栓。
（５） 前記第２のシリコーン系化合物は、アルキルアルコキシシラン、フェニルアルコキシシラン、アミノアルキルアルコキシシランまたはグリシドキシアルキルアルコキシシランである上記（４）に記載の薬剤容器用ゴム栓。
（６） 前記組成物は、アルキルアルコキシシランまたはフェニルアルコキシシランを第２のシリコーン系化合物として含有し、さらに、アミノアルキルアルコキシシランまたは／およびグリシドキシアルキルアルコキシシランを第３のシリコーン系化合物として含有している上記（４）に記載の薬剤容器用ゴム栓。
（７） 前記組成物は、アルキルアルコキシシランまたはフェニルアルコキシシランを第２のシリコーン系化合物として含有し、さらに、アミノアルキルアルコキシシランを第３のシリコーン系化合物として含有し、グリシドキシアルキルアルコキシシランを第４のシリコーン系化合物として含有している上記（４）に記載の薬剤容器用ゴム栓。
（８） 前記シリコーン系樹脂は、熱硬化性型シリコーン系樹脂である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の薬剤容器用ゴム栓。
（９） 前記被覆層は、厚さが１〜３０μｍである上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の薬剤容器用ゴム栓。

また、本発明の薬剤収納済薬剤容器は、以下のものである。
（１０） 開口部を有する薬剤容器本体と、前記薬剤容器本体の前記開口部に装着され、前記開口部を封止する上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の薬剤容器用ゴム栓と、前記薬剤容器本体内に収納された薬剤とを備える薬剤収納済薬剤容器。
この薬剤収納済薬剤容器では、ゴム栓に起因する薬剤吸着、形成成分の溶出がなく、さらに、複数回の穿刺を行っても穿刺跡からの薬剤の流出がない。

また、上記の実施態様は、以下のものであってもよい。
（１１） 前記薬剤収納済薬剤容器は、前記ゴム栓が装着された前記薬剤容器の前記開口部の周縁部および前記ゴム栓の周縁部を被覆する被覆部材を備えている上記（１０）に記載の薬剤収納済薬剤容器。

Claims (11)

1. 薬剤容器用ゴム栓であって、前記ゴム栓は、ゴム栓本体と、前記ゴム栓本体の前記薬剤容器内露出面に直接被覆された被覆層とを備え、前記被覆層は、前記ゴム栓本体の形成材料より柔軟であり、かつ、前記被覆層は、末端シラノール基を有する反応性シリコーンの縮合物からなり前記シラノール基に由来するシロキサン結合を有するシリコーン系樹脂を含有する組成物からなることを特徴とする薬剤容器用ゴム栓。
2. 前記反応性シリコーンは、末端シラノール基を有するポリジメチルシロキサンである請求項１に記載の薬剤容器用ゴム栓。
3. 前記反応性シリコーンは、両末端にシラノール基を有するものである請求項１または２に記載の薬剤容器用ゴム栓。
4. 前記組成物は、前記シロキサン結合を有するシリコーン系樹脂と異なる第２のシリコーン系化合物を含有している請求項１ないし３のいずれかに記載の薬剤容器用ゴム栓。
5. 前記第２のシリコーン系化合物は、アルキルアルコキシシラン、フェニルアルコキシシラン、アミノアルキルアルコキシシランまたはグリシドキシアルキルアルコキシシランである請求項４に記載の薬剤容器用ゴム栓。
6. 前記組成物は、アルキルアルコキシシランまたはフェニルアルコキシシランを第２のシリコーン系化合物として含有し、さらに、アミノアルキルアルコキシシランまたは／およびグリシドキシアルキルアルコキシシランを第３のシリコーン系化合物として含有している請求項４に記載の薬剤容器用ゴム栓。
7. 前記組成物は、アルキルアルコキシシランまたはフェニルアルコキシシランを第２のシリコーン系化合物として含有し、さらに、アミノアルキルアルコキシシランを第３のシリコーン系化合物として含有し、グリシドキシアルキルアルコキシシランを第４のシリコーン系化合物として含有している請求項４に記載の薬剤容器用ゴム栓。
8. 前記シリコーン系樹脂は、熱硬化性型シリコーン系樹脂である請求項１ないし７のいずれかに記載の薬剤容器用ゴム栓。
9. 前記被覆層は、厚さが１〜３０μｍである請求項１ないし８のいずれかに記載の薬剤容器用ゴム栓。
10. 開口部を有する薬剤容器本体と、前記薬剤容器本体の前記開口部に装着され、前記開口部を封止する請求項１ないし９のいずれかに記載の薬剤容器用ゴム栓と、前記薬剤容器本体内に収納された薬剤とを備えることを特徴とする薬剤収納済薬剤容器。
11. 前記薬剤収納済薬剤容器は、前記ゴム栓が装着された前記薬剤容器の前記開口部の周縁部および前記ゴム栓の周縁部を被覆する被覆部材を備えている請求項１０に記載の薬剤収納済薬剤容器。

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