JPWO2016072496A1 - アルコール代謝促進剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、アセトアルデヒドの血中濃度の上昇を効果的に抑制するための剤に関する。より詳しくは、本発明は、マルスダレガイ目二枚貝から得られるグリコーゲンを含有する、アルコール代謝促進剤に関する。
Description
本特許出願は、２０１４年１１月７日に出願された日本国特許出願２０１４−２２７３８７号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
本発明は、新規なアルコール代謝促進剤に関する。
アセトアルデヒドは、アルコール代謝上不可避的な生成物であるが強い毒性があり、アルコール飲料を過度に摂取したときの急性中毒、胃腸のムカツキ、吐き気、頭痛、悪酔い、二日酔い等の不快症状の原因を形成することが一般的に知られている（特許文献１）。
アルコールを過剰に摂取すると、肝臓でのアルコール代謝は選択的に亢進し、その結果として肝臓内の代謝系に大きな変動が生じうる。摂取したアルコールの大部分は、肝細胞のサイトゾールに存在するアルコール脱水素酵素系を介してアセトアルデヒドとなり、アセトアルデヒドはさらにアルデヒド脱水素酵素による脱水素反応を受けて通常であれば酢酸に変換される。しかしながら、アルコール摂取量が多すぎたり、体調が悪くアルコールの代謝が遅れたりすると、アセトアルデヒドが処理しきれなくなり、血中のアセトアルデヒド濃度が高くなり、アセトアルデヒドの毒性に起因した悪酔い、二日酔い等の不快症状が生じうる。よって、アルコール代謝を促進して、アセトアルデヒドの血中濃度の上昇をいかに抑制するかが悪酔いや二日酔い等の不快症状の予防に重要である。
近年、アルコール代謝を促進、血中アセトアルデヒド濃度を低レベルに抑制するための経口物質の開発が検討されている（特許文献２、特許文献３）。しかしながら、依然として、アルコール代謝促進または血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制を効果的に達成しうる経口剤が必要とされている。
一方、貝類の加工品について、健康増進機能を有する機能性食品として利用することが報告されている。例えば、ムラサキイガイ軟体部およびムラサキイガイエキスのいずれかを用い、ＡＳＴおよびＡＬＴ値の増加を抑制して肝障害を抑制することが知られている（特許文献４）。
しかしながら、マルスダレガイ目二枚貝と、血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制作用との関係については何ら報告されていない。
本発明者らは、今般、グリコーゲンを含有するマルスダレガイ目二枚貝の抽出物を対象に投与したところ、アルコール摂取に伴うアセトアルデヒドの血中濃度の上昇を効果的に抑制しうることを見出した。本発明は、かかる知見に基づくものである。
したがって、本発明は、アセトアルデヒドの血中濃度の上昇を抑制しうる新規なアルコール代謝促進剤の提供をその目的としている。
本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）グリコーゲンを含有する、アルコール代謝促進剤。
（２）上記グリコーゲンがマルスダレガイ目二枚貝の抽出物に由来する、（１）に記載のアルコール代謝促進剤。
（３）上記二枚貝がアイスランドガイである、（１）または（２）に記載のアルコール代謝促進剤。
（４）マルスダレガイ目二枚貝の抽出物を含有する、アルコール代謝促進剤。
（５）上記二枚貝がアイスランドガイである、（４）に記載のアルコール代謝促進剤。
（６）一回の経口摂取量単位の形態である、（１）〜（５）のいずれかに記載のアルコール代謝促進剤。
（７）血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制剤である、（１）〜（６）のいずれかに記載のアルコール代謝促進剤。
（８）悪酔いまたは二日酔いの防止剤である、（１）〜（７）のいずれかに記載のアルコール代謝促進剤。
（９）血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制方法であって、それを必要とする対象にグリコーゲンまたはマルスダレガイ目二枚貝の抽出物の有効量を摂取させることを含んでなる、方法。
（１０）アルコール代謝促進方法である、（９）に記載の方法。
（１１）悪酔いまたは二日酔いの防止方法である、（９）または（１０）に記載の方法。
（１２）血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制剤の製造における、グリコーゲンまたはマルスダレガイ目二枚貝の抽出物の使用。
（１３）上記剤がアルコール代謝促進剤である、（１２）に記載の使用。
（１４）上記剤が悪酔いまたは二日酔いの防止剤である、（１２）または（１３）に記載の使用。
（１５）血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制剤としての、グリコーゲンまたはマルスダレガイ目二枚貝の抽出物の使用。
（１）グリコーゲンを含有する、アルコール代謝促進剤。
（２）上記グリコーゲンがマルスダレガイ目二枚貝の抽出物に由来する、（１）に記載のアルコール代謝促進剤。
（３）上記二枚貝がアイスランドガイである、（１）または（２）に記載のアルコール代謝促進剤。
（４）マルスダレガイ目二枚貝の抽出物を含有する、アルコール代謝促進剤。
（５）上記二枚貝がアイスランドガイである、（４）に記載のアルコール代謝促進剤。
（６）一回の経口摂取量単位の形態である、（１）〜（５）のいずれかに記載のアルコール代謝促進剤。
（７）血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制剤である、（１）〜（６）のいずれかに記載のアルコール代謝促進剤。
（８）悪酔いまたは二日酔いの防止剤である、（１）〜（７）のいずれかに記載のアルコール代謝促進剤。
（９）血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制方法であって、それを必要とする対象にグリコーゲンまたはマルスダレガイ目二枚貝の抽出物の有効量を摂取させることを含んでなる、方法。
（１０）アルコール代謝促進方法である、（９）に記載の方法。
（１１）悪酔いまたは二日酔いの防止方法である、（９）または（１０）に記載の方法。
（１２）血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制剤の製造における、グリコーゲンまたはマルスダレガイ目二枚貝の抽出物の使用。
（１３）上記剤がアルコール代謝促進剤である、（１２）に記載の使用。
（１４）上記剤が悪酔いまたは二日酔いの防止剤である、（１２）または（１３）に記載の使用。
（１５）血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制剤としての、グリコーゲンまたはマルスダレガイ目二枚貝の抽出物の使用。
本発明によれば、アルコール摂取した対象におけるアセトアルデヒドの血中濃度の上昇を効果的に抑制することができる。本発明の剤は、アルコール飲料を過度に摂取したときの急性中毒、胃腸のムカツキ、吐き気、嘔吐、頭痛、頭重感、からだのだるさ、眠気、筋肉痛、下痢、めまい、体の動揺感、悪酔いまたは二日酔い等の不快症状を防止する上で有利である。
アルコール代謝促進剤
本発明のアルコール代謝促進剤は、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物を含有することを一つの特徴としている。マルスダレガイ目二枚貝の抽出物が顕著な血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制効果を奏することは意外な事実である。
本発明のアルコール代謝促進剤は、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物を含有することを一つの特徴としている。マルスダレガイ目二枚貝の抽出物が顕著な血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制効果を奏することは意外な事実である。
マルスダレガイ目二枚貝の種類は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、カゴガイ、オオシャコガイ、ワダチザルガイ、スダレナミノコ、イジンノユメガイ、マルオミナエシ、マボロシハマグリ、コノハザクラ、マテガイ、ナミガイやアイスランドガイ (Arctica islandica) 等が挙げられるが、好ましくはアイスランドガイである。アイスランドガイは、海ホンビノスガイ（Ocean(Quahog) Clam）とも称される通常3〜5インチ程度のサイズの二枚貝であり、アメリカ東海岸においては水深120〜200フィートの海域で採取することができることが知られている。
本発明のマルスダレガイ目二枚貝の抽出物は、天然物から製造してもよく、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、アメリカのＳｅａ Ｗａｔｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．で製造されたＳＷ Ｏｃｅａｎ Ｃｌａｍ Ｊｕｉｃｅ（ＣＯＤＥ ０４３１）やＥＳＦ Ｏｃｅａｎ Ｃｌａｍ Ｊｕｉｃｅ（ＣＯＤＥ ０４ＥＳ）等が挙げられる。
本発明の抽出物は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、好ましくはマルスダレガイ目二枚貝の水性媒体（エタノール、水、またはそれらの混合物等）による抽出物であり、より好ましくは水抽出物である。
また、本発明の抽出物は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、例えば、水分、タンパク質、脂質、灰分（ミネラル：ナトリウム等）、炭水化物（グルコース、ムコ多糖、グリコーゲン、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ等）等）を含有していてもよい。これら各成分の含有率は特に限定されないが、例えば、乾物換算で、水分０〜１０質量％、タンパク質０〜３０質量％、脂質０〜５質量％、灰分０〜５質量％、炭水化物５０〜９０質量％であってもよい。かかる含有率は、実施例１に記載の乾燥および測定方法により決定することができる。
また、本発明の抽出物は、グリコーゲンを含有していることが好ましい。グリコーゲンの含量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、例えば、８０質量％以上であってもよく、好ましくは５０〜９０質量％である。
また、本発明のグリコーゲンの分子量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、好ましくは1万以上であり、より好ましくは１０万以上である。また、本発明の貝抽出物の分子量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、好ましくは1万以上であり、より好ましくは１０万以上である。上記分子量のグリコーゲンまたは貝抽出物はいずれも、実施例１記載の限外濾過処理に準じて分画し、濃縮することができる。
本発明の抽出物の製造方法は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、例えば、マルスダレガイ目二枚貝の水性媒体による抽出物をそのまま用いてもよく、マルスダレガイ目二枚貝を所望により圧縮、粉砕しまたはボイル後、可食部を身から分離する際に生じるエキスを回収、濃縮し、水性媒体で抽出することにより取得してもよい。さらに、本発明の抽出物の製造方法においては、公知手法を用いた精製処理、濃縮処理、滅菌処理等を所望により実施してもよい。上記精製処理の例としては、タンパク質分解酵素処理、脂質分解酵素処理、ろ過処理、活性炭処理、透析処理（電気透析等）、遠心分離処理等が挙げられる。また、濃縮処理の例としては、限外濾過処理、凍結乾燥処理等が挙げられる。上記精製処理は、二枚貝中のグリコーゲン以外の成分を分解除去し、抽出物を濃縮してグリコーゲン含有濃度を上昇させる上で好ましい。かかる上記各処理は、本発明の効果を妨げない限り、抽出物の製造方法のいずれの段階で行ってもよい。
また、本発明の抽出物は、固形状、粉末状、顆粒状、液状またはスラリー状のいずれの形態であってもよい。
また、本発明の抽出物を粉末状または固形状に調製する場合、例えば、凍結乾燥法またはスプレードライ法によって固形化または粉末化することができる。
また、本発明の抽出物はそのまま、アルコール代謝促進、血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制、あるいは悪酔いまたは二日酔いの防止のための剤型としてもよく、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、香料、液媒体等の薬理学上または経口摂取上許容可能な成分とともに混合して剤型としてもよい。
本発明の剤型は、特に制限されないが、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、ドリンク剤等が挙げられる。
また、本発明の剤は、血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制のための有効量となるように、一回の経口摂取量単位の形態から構成されることが好ましい。本発明の剤における該単位は、一回の経口摂取量として、乾燥質量換算で、好ましくは４ｍｇ以上、より好ましくは８ｍｇ以上のグリコーゲンを含有していてもよい。また、本発明の剤がグリコーゲンを８０質量％以上含有する場合、本発明の剤は通常、成人１人、１日当たり、５〜５０００ｍｇ、好ましくは、１０〜２０００ｍｇ一回若しくは継続的に摂取されることが好ましい。
さらに、本発明の剤は、一回の経口摂取量単位で包装された形態で提供することが好ましい。一回の経口摂取量当たりの単位包装形態としては、パック、容器等で一定量を規定する形態が挙げられ、それらの表面には一回の経口摂取量の成分表示、および、アルコール代謝促進、血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制、あるいは悪酔いまたは二日酔いの防止等の用途表示を付していてもよい。かかる単位包装形態の好適な例としては、サプリメント、医薬製剤等が挙げられる。
本発明の剤によれば、アルコールを摂取した対象における血中アセトアルデヒド濃度の上昇を効果的に抑制することができ、アルコール代謝促進、悪酔いまたは二日酔いの防止を効果的に実施することができる。したがって、本発明の一つの態様によれば、アルコール代謝促進剤の製造における、グリコーゲンまたはマルスダレガイ目二枚貝の抽出物の使用が提供される。また、別の態様によれば、血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制剤の製造における、グリコーゲンまたはマルスダレガイ目二枚貝の抽出物の使用が提供される。さらに、別の態様によれば、悪酔いまたは二日酔いの防止剤の製造における、グリコーゲンまたはマルスダレガイ目二枚貝の抽出物の使用が提供される。
本発明の剤の投与計画は、本発明の効果を妨げない限り、対象の年齢、性別、症状に応じて当業者が適宜設定することができる。本発明の剤は、連続的に対象に投与してもよく、単回で投与してもよい。好ましい態様によれば、本発明の剤の一回の経口摂取単位量を、アルコールの摂取前、摂取中または摂取後のいずれかにおいて少なくとも一回、対象に投与することが好ましい。
また、本発明の別の態様によれば、血中アセトアルデヒド濃度の上昇を抑制するための有効量の本発明の剤を、それを必要とする対象に摂取させることを含んでなる、悪酔いまたは二日酔いの防止方法が提供される。また、本発明の一つの態様によれば、悪酔いまたは二日酔いの防止方法は、ヒトに対する医療行為を除く。また、本発明の悪酔いまたは二日酔いの防止方法は、好ましくはアルコール代謝促進方法であり、より好ましくは、血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制方法である。ここで、「血中アセトアルデヒド濃度の上昇を抑制するための有効量」とは、上述の一回の経口摂取量単位の形態から構成することができる。また、「防止」には、確立された病態・症状を治療することだけでなく、将来確立される可能性のある病態・症状を予防することをも含む。
また、対象は哺乳動物、例えば、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウシ、霊長類などであり、好ましくはヒトであり、より好ましくはアルコール摂取前、摂取中または摂取後のヒトである。また、対象は、健常人であっても病者であってもよいが、好ましくはアルコールの摂取前、摂取中または摂取後の健常人である。健常人としては、例えば、日本人間ドック学会の判定区分（２０１４年４月１日改訂）に基づき、血液検査の肝機能項目の結果が「Ａ」または「Ｂ」（「異常なし」または「軽度異常」）に分類される者が挙げられる。日本人間ドック学会の上記判定区分によれば、かかる健常人の血中肝機能パラメーターは、ＡＳＴ（ＧＯＴ）値は３５Ｕ／Ｌ以下であり、ＡＬＴ（ＧＰＴ）は４０Ｕ／Ｌ以下であり、γ−ＧＴＰ値は８０Ｕ／Ｌ以下の範囲を満たす。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術範囲はこれらの例示に限定されるものではない。なお、特に指摘されない限り、本発明で用いられる全てのパーセンテージおよび比率は質量による。また、特に指摘されない限り、本明細書に記載の単位および測定方法は日本工業規格（ＪＩＳ規格）による。
実施例１：マルスダレガイ目二枚貝の抽出物の製造
マルスダレガイ目二枚貝の濃縮液(Ocean Clam Concentrate/Sea Watch International, Ltd.、マルスダレガイ目二枚貝の取得地；アメリカのマサチューセッツからバージニアの海岸沖3〜200マイルの海域)２２００ｇに４倍量の精製水８８００ｇを加水して希釈溶液を得た。次に、マルスダレガイ目二枚貝の濃縮液の0.08％相当のプロテアーゼ（天野エンザイム社製プロテアーゼP「アマノ」3SD 1.76g）およびペプチダーゼ（天野エンザイム社製ペプチダーゼR 1.76g）を添加し、３５℃で５時間攪拌して酵素分解処理した。次に、得られた酵素処理溶液を７５℃で２時間加熱して酵素失活および殺菌処理を行い、放冷した。得られた溶液１０９２５ｇを遠心分離（４２００rpm／１０min；日立工機社製himacCR7）し、分離した上清１０５６６ｇをろ過（メルク社製POLYSEP II 10”、1.2μm）し、ろ液１０３４４ｇを得た。さらに、得られたろ液を限外ろ過処理（ザルトリウス・ステディム・ジャパン社製SARTOCON Slice Cassette Hydrosart 100K）し、１７９４ｇまで濃縮した。なお、濃縮工程では、脱塩および精製のため、ろ液に加水して濃縮する操作を２回繰り返した。濃縮液は、スプレードライヤ（大川原化工機社製Ｌ−８i型／アトマイザ２５０００rpm １７０℃−８５℃）を用いて噴霧乾燥し、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末１９３ｇを得た。マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末の成分分析を行ったところ、以下の通りであった。
マルスダレガイ目二枚貝の濃縮液(Ocean Clam Concentrate/Sea Watch International, Ltd.、マルスダレガイ目二枚貝の取得地；アメリカのマサチューセッツからバージニアの海岸沖3〜200マイルの海域)２２００ｇに４倍量の精製水８８００ｇを加水して希釈溶液を得た。次に、マルスダレガイ目二枚貝の濃縮液の0.08％相当のプロテアーゼ（天野エンザイム社製プロテアーゼP「アマノ」3SD 1.76g）およびペプチダーゼ（天野エンザイム社製ペプチダーゼR 1.76g）を添加し、３５℃で５時間攪拌して酵素分解処理した。次に、得られた酵素処理溶液を７５℃で２時間加熱して酵素失活および殺菌処理を行い、放冷した。得られた溶液１０９２５ｇを遠心分離（４２００rpm／１０min；日立工機社製himacCR7）し、分離した上清１０５６６ｇをろ過（メルク社製POLYSEP II 10”、1.2μm）し、ろ液１０３４４ｇを得た。さらに、得られたろ液を限外ろ過処理（ザルトリウス・ステディム・ジャパン社製SARTOCON Slice Cassette Hydrosart 100K）し、１７９４ｇまで濃縮した。なお、濃縮工程では、脱塩および精製のため、ろ液に加水して濃縮する操作を２回繰り返した。濃縮液は、スプレードライヤ（大川原化工機社製Ｌ−８i型／アトマイザ２５０００rpm １７０℃−８５℃）を用いて噴霧乾燥し、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末１９３ｇを得た。マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末の成分分析を行ったところ、以下の通りであった。
成分分析
水分 ７．３ｇ／１００ｇ（１０５℃／３ｈｒ乾燥）
タンパク質 １．６ｇ／１００ｇ（ケルダール法）
脂質 ０．２ｇ／１００ｇ（ソックスレー抽出法）
灰分 ０．６ｇ／１００ｇ（直接灰化法）
炭水化物 ９３．３ｇ／１００ｇ（計算式：１００−（水分＋タンパク質＋脂質＋灰分）
ナトリウム １６３ｍｇ／１００ｇ（原子吸光光度法）
グリコーゲン ７９．６ｇ／１００ｇ (ソモギー変法)
グルコース ９０．１ｇ／１００ｇ（高速液体クロマトグラフ法）
ムコ多糖 ０．４ｇ／１００ｇ（カルバゾール硫酸法）
ＤＮＡ ０．１２ｇ／１００ｇ (高速液体クロマトグラフ法)
ＲＮＡ ０．０４ｇ／１００ｇ (高速液体クロマトグラフ法)
重金属 (Pbとして) 検出せず（硫化ナトリウム比色法／定量下限１ppm）
一般細菌数（生菌数） ５．４×１０３／ｇ（標準寒天平板培養法）
大腸菌群 陰性／２．２２ｇ（ＢＧＬＢ法）
水分 ７．３ｇ／１００ｇ（１０５℃／３ｈｒ乾燥）
タンパク質 １．６ｇ／１００ｇ（ケルダール法）
脂質 ０．２ｇ／１００ｇ（ソックスレー抽出法）
灰分 ０．６ｇ／１００ｇ（直接灰化法）
炭水化物 ９３．３ｇ／１００ｇ（計算式：１００−（水分＋タンパク質＋脂質＋灰分）
ナトリウム １６３ｍｇ／１００ｇ（原子吸光光度法）
グリコーゲン ７９．６ｇ／１００ｇ (ソモギー変法)
グルコース ９０．１ｇ／１００ｇ（高速液体クロマトグラフ法）
ムコ多糖 ０．４ｇ／１００ｇ（カルバゾール硫酸法）
ＤＮＡ ０．１２ｇ／１００ｇ (高速液体クロマトグラフ法)
ＲＮＡ ０．０４ｇ／１００ｇ (高速液体クロマトグラフ法)
重金属 (Pbとして) 検出せず（硫化ナトリウム比色法／定量下限１ppm）
一般細菌数（生菌数） ５．４×１０３／ｇ（標準寒天平板培養法）
大腸菌群 陰性／２．２２ｇ（ＢＧＬＢ法）
実施例２：マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末の反復経口投与による血中アセトアルデヒド濃度上昇抑制作用の検討
ＳＤラット（７週齢、雄、日本チャールス・リバー株式会社製）を８日間の予備飼育した後、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末投与群と対照群の２群（ｎ＝６）に分けて本飼育（７日間）を実施した。抽出物粉末投与群では、注射用水（扶桑薬品工業株式会社）中、上記抽出物粉末を５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた溶液を、１０ｍＬ／ｋｇの量で１日１回経口投与した（投与量５００ｍｇ／ｋｇ）。対照群では、注射用水を１０ｍＬ／ｋｇの量で１日１回投与した。７日間の経口投与が終了した１時間後、エタノール投与量が１ｇ／ｋｇとなるように２５％エタノール／生理食塩溶液を尾静脈内に投与した。エタノール投与後、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０時間に、予めヘパリンナトリウム（ノボ・ヘパリン注１００００単位、持田製薬株式会社）を入れたディスポーザブルシリンジおよび針を用いて、無麻酔下で頸静脈から各時点血液約０．５ｍＬを採取した。得られた血液を等量の氷冷１mol/L過塩素酸と混和し、４℃、１２，０００ｇ×３分間遠心して上清を採取した。得られた上清は、血中エタノール濃度測定用サンプルと、血中アセトアルデヒド濃度測定用サンプルに小分けして分注し、測定時まで−８０℃で保存した。血中エタノール濃度測定はＦキットエタノール（株式会社 Ｊ．Ｋインターナショナル）を用いて行い、血中アセトアルデヒド濃度測定はＦキットアセトアルデヒド（株式会社Ｊ．Ｋ．インターナショナル）を用いて行った。測定結果の統計検定は、各群の等分散性の検定をF検定により行い、等分散の場合の群間比較はStudent- t検定で行い、不等分散の場合の群間比較は、Aspin-Welchの近似検定で行った。
ＳＤラット（７週齢、雄、日本チャールス・リバー株式会社製）を８日間の予備飼育した後、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末投与群と対照群の２群（ｎ＝６）に分けて本飼育（７日間）を実施した。抽出物粉末投与群では、注射用水（扶桑薬品工業株式会社）中、上記抽出物粉末を５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた溶液を、１０ｍＬ／ｋｇの量で１日１回経口投与した（投与量５００ｍｇ／ｋｇ）。対照群では、注射用水を１０ｍＬ／ｋｇの量で１日１回投与した。７日間の経口投与が終了した１時間後、エタノール投与量が１ｇ／ｋｇとなるように２５％エタノール／生理食塩溶液を尾静脈内に投与した。エタノール投与後、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０時間に、予めヘパリンナトリウム（ノボ・ヘパリン注１００００単位、持田製薬株式会社）を入れたディスポーザブルシリンジおよび針を用いて、無麻酔下で頸静脈から各時点血液約０．５ｍＬを採取した。得られた血液を等量の氷冷１mol/L過塩素酸と混和し、４℃、１２，０００ｇ×３分間遠心して上清を採取した。得られた上清は、血中エタノール濃度測定用サンプルと、血中アセトアルデヒド濃度測定用サンプルに小分けして分注し、測定時まで−８０℃で保存した。血中エタノール濃度測定はＦキットエタノール（株式会社 Ｊ．Ｋインターナショナル）を用いて行い、血中アセトアルデヒド濃度測定はＦキットアセトアルデヒド（株式会社Ｊ．Ｋ．インターナショナル）を用いて行った。測定結果の統計検定は、各群の等分散性の検定をF検定により行い、等分散の場合の群間比較はStudent- t検定で行い、不等分散の場合の群間比較は、Aspin-Welchの近似検定で行った。
図１に示される通り、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末投与群では、血中アセトアルデヒド濃度（平均±標準誤差）の上昇は、対照群と比較して有意に抑制されていた（Student- t検定、*:p<0.05、**:p<0.01 vs 対照群）。
実施例３：マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末の単回経口投与による血中アセトアルデヒド濃度上昇抑制作用の検討
ＳＤラット（７週齢、雄、日本チャールス・リバー株式会社）を８日間の予備飼育した後、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末投与群と対照群の２群（n=６）に分けて本飼育（１日間）を実施した。抽出物粉末投与群では、注射用水（扶桑薬品工業株式会社）中、上記抽出物粉末を５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた溶液を、１０ｍL／ｋｇの量で１日１回経口投与した（投与量５００ｍｇ／ｋｇ）。対照群では、注射用水を１０ｍL／ｋｇの量で１日１回投与した。経口投与が終了した１時間後、エタノール投与量が１ｇ／ｋｇとなるように２５％エタノール／生理食塩溶液を尾静脈内に投与した。エタノール投与後、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０時間に、予めヘパリンナトリウム（ノボ・ヘパリン注１００００単位、持田製薬株式会社）を入れたディスポーザブルシリンジおよび針を用いて、無麻酔下で頸静脈から各時点血液約０．５ｍＬを採取した。得られた血液を等量の氷冷１mol/L過塩素酸と混和し、４℃、１２，０００ｇ×３分間遠心して上清を採取した。得られた上清は、血中エタノール濃度測定用サンプルと、血中アセトアルデヒド濃度測定用サンプルに小分けして分注し、測定時まで−８０℃で保存した。血中エタノール濃度測定はＦキットエタノール（株式会社 Ｊ．Ｋインターナショナル）を用いて行い、血中アセトアルデヒド濃度測定はＦキットアセトアルデヒド（株式会社Ｊ．Ｋ．インターナショナル）を用いて行った。測定結果の統計検定は、各群の等分散性の検定をF検定により行い、等分散の場合の群間比較はStudent- t検定で行い、不等分散の場合の群間比較は、Aspin-Welchの近似検定で行った。
ＳＤラット（７週齢、雄、日本チャールス・リバー株式会社）を８日間の予備飼育した後、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末投与群と対照群の２群（n=６）に分けて本飼育（１日間）を実施した。抽出物粉末投与群では、注射用水（扶桑薬品工業株式会社）中、上記抽出物粉末を５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた溶液を、１０ｍL／ｋｇの量で１日１回経口投与した（投与量５００ｍｇ／ｋｇ）。対照群では、注射用水を１０ｍL／ｋｇの量で１日１回投与した。経口投与が終了した１時間後、エタノール投与量が１ｇ／ｋｇとなるように２５％エタノール／生理食塩溶液を尾静脈内に投与した。エタノール投与後、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０時間に、予めヘパリンナトリウム（ノボ・ヘパリン注１００００単位、持田製薬株式会社）を入れたディスポーザブルシリンジおよび針を用いて、無麻酔下で頸静脈から各時点血液約０．５ｍＬを採取した。得られた血液を等量の氷冷１mol/L過塩素酸と混和し、４℃、１２，０００ｇ×３分間遠心して上清を採取した。得られた上清は、血中エタノール濃度測定用サンプルと、血中アセトアルデヒド濃度測定用サンプルに小分けして分注し、測定時まで−８０℃で保存した。血中エタノール濃度測定はＦキットエタノール（株式会社 Ｊ．Ｋインターナショナル）を用いて行い、血中アセトアルデヒド濃度測定はＦキットアセトアルデヒド（株式会社Ｊ．Ｋ．インターナショナル）を用いて行った。測定結果の統計検定は、各群の等分散性の検定をF検定により行い、等分散の場合の群間比較はStudent- t検定で行い、不等分散の場合の群間比較は、Aspin-Welchの近似検定で行った。
図２に示される通り、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末投与群では、血中アセトアルデヒド濃度（平均±標準誤差）の上昇は、対照群と比較して有意に抑制されていた（Student- t検定、*:p<0.05、**:p<0.01 vs 対照群）。
実施例４：マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末またはグルコースの反復経口投与による血漿中アセトアルデヒド濃度上昇抑制作用の検討
ＳＤラット（７週齢、雄、日本チャールス・リバー株式会社製）を８日間の予備飼育した後、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末投与群、グルコース投与群および対照群の３群（ｎ＝６）に分けて本飼育（７日間）を実施した。マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末投与群では、注射用水（扶桑薬品工業株式会社）中、上記抽出物粉末を５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた溶液を、１０ｍＬ／ｋｇの量で１日１回経口投与した（投与量５００ｍｇ／ｋｇ）。グルコース投与群では、グルコース水溶液（日本薬局方ぶどう糖注射液、グルコース濃度５％、大塚製薬製）を１日１回経口投与した（投与量５００ｍｇ／ｋｇ）。対照群では、注射用水を１０ｍＬ／ｋｇの量で１日１回投与した。７日間の経口投与が終了した１時間後、エタノール投与量が１ｇ／ｋｇとなるように２５％エタノール／生理食塩溶液を尾静脈内に投与した。エタノール投与後、０．５、２．０、４．０時間に、予めヘパリンナトリウム（ノボ・ヘパリン注１００００単位、持田製薬株式会社）を入れたディスポーザブルシリンジおよび針を用いて、無麻酔下で頸静脈から各時点血液約１．０ｍＬを採取した。得られた血液を遠心分離（１８００ｇ，４℃，１５分）し，血漿を分離し−８０℃で冷凍保管した。凍結融解させた血漿に等量の１ ｍｏｌ／Ｌ過塩素酸を添加・混和してさらに遠心分離し、上清を採取して半量の０．７ ｍｏｌ／Ｌりん酸三ナトリウムで中和処理したものを血漿中アセトアルデヒド濃度測定用サンプルとして用いた。血漿中アセトアルデヒド濃度測定はＦキットアセトアルデヒド（株式会社Ｊ．Ｋ．インターナショナル）を用いて行った。測定結果の統計検定は、各群の等分散性の検定をＦ検定により行い、等分散の場合の群間比較はStudent- t検定で行い、不等分散の場合の群間比較は、Aspin-Welchの近似検定で行った。
ＳＤラット（７週齢、雄、日本チャールス・リバー株式会社製）を８日間の予備飼育した後、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末投与群、グルコース投与群および対照群の３群（ｎ＝６）に分けて本飼育（７日間）を実施した。マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末投与群では、注射用水（扶桑薬品工業株式会社）中、上記抽出物粉末を５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた溶液を、１０ｍＬ／ｋｇの量で１日１回経口投与した（投与量５００ｍｇ／ｋｇ）。グルコース投与群では、グルコース水溶液（日本薬局方ぶどう糖注射液、グルコース濃度５％、大塚製薬製）を１日１回経口投与した（投与量５００ｍｇ／ｋｇ）。対照群では、注射用水を１０ｍＬ／ｋｇの量で１日１回投与した。７日間の経口投与が終了した１時間後、エタノール投与量が１ｇ／ｋｇとなるように２５％エタノール／生理食塩溶液を尾静脈内に投与した。エタノール投与後、０．５、２．０、４．０時間に、予めヘパリンナトリウム（ノボ・ヘパリン注１００００単位、持田製薬株式会社）を入れたディスポーザブルシリンジおよび針を用いて、無麻酔下で頸静脈から各時点血液約１．０ｍＬを採取した。得られた血液を遠心分離（１８００ｇ，４℃，１５分）し，血漿を分離し−８０℃で冷凍保管した。凍結融解させた血漿に等量の１ ｍｏｌ／Ｌ過塩素酸を添加・混和してさらに遠心分離し、上清を採取して半量の０．７ ｍｏｌ／Ｌりん酸三ナトリウムで中和処理したものを血漿中アセトアルデヒド濃度測定用サンプルとして用いた。血漿中アセトアルデヒド濃度測定はＦキットアセトアルデヒド（株式会社Ｊ．Ｋ．インターナショナル）を用いて行った。測定結果の統計検定は、各群の等分散性の検定をＦ検定により行い、等分散の場合の群間比較はStudent- t検定で行い、不等分散の場合の群間比較は、Aspin-Welchの近似検定で行った。
血漿中アセトアルデヒド濃度測定の結果は図３に示される通りであった。
マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末投与群では、血漿中アセトアルデヒド濃度（平均±標準誤差）の上昇は、対照群およびグルコース投与群と比較して有意に抑制されていた（Aspin-Welchの近似検定、*:p<0.05、**:p<0.01 vs 対照群）。
マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末を酸加水分解した場合、実施例１では、その分解物の約９０％がグルコースに当たっていた。これはマルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末がグルコースの多量体であるグリコーゲンを主成分として含有するためである。本実施例４の結果から、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末の血漿中アセトアルデヒド濃度上昇抑制効果は、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末が分解されたグルコースによるものでないことが確認された。
マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末投与群では、血漿中アセトアルデヒド濃度（平均±標準誤差）の上昇は、対照群およびグルコース投与群と比較して有意に抑制されていた（Aspin-Welchの近似検定、*:p<0.05、**:p<0.01 vs 対照群）。
マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末を酸加水分解した場合、実施例１では、その分解物の約９０％がグルコースに当たっていた。これはマルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末がグルコースの多量体であるグリコーゲンを主成分として含有するためである。本実施例４の結果から、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末の血漿中アセトアルデヒド濃度上昇抑制効果は、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末が分解されたグルコースによるものでないことが確認された。
実施例５：マルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末による悪酔い・二日酔いの防止作用の検討
被験者として、健常者１１名（男性９名、女性２名、年齢２３歳〜５５歳）を選択した。日本人間ドック学会の判定区分（２０１４年４月１日改訂）によれば、被験者はいずれも、血液検査の肝機能項目が「Ａ」または「Ｂ」に分類される者であった。
被験者として、健常者１１名（男性９名、女性２名、年齢２３歳〜５５歳）を選択した。日本人間ドック学会の判定区分（２０１４年４月１日改訂）によれば、被験者はいずれも、血液検査の肝機能項目が「Ａ」または「Ｂ」に分類される者であった。
試験開始に当たり、試験サンプルとして、ゼラチン製カプセル３個に計１０００ｍｇになるようにマルスダレガイ目二枚貝の抽出物粉末を充填したものを用意し、そのカプセルを３個（１０００ｍｇ）ずつ、番号（乱数）と試験日を記載した小袋に入れた。
また、プラセボサンプルとして、ゼラチン製カプセル３個に計１０００ｍｇになるようにデキストリン（パインデックス＃２、タピオカ由来、松谷化学工業製）を充填したものを用意し、そのカプセルを３個（１０００ｍｇ）ずつ、番号（乱数）と試験日を記載した小袋に入れた。
次に、試験サンプル、プラセボサンプルの入った２つの小袋をそれぞれ、１つのアルミ袋に入れた。
なお、２期から構成されるダブルブラインド試験を実施するため、アルミ袋に入った小袋のうち一方には１期目の試験日を記載し、他方には２期目の試験日を記載しておいた。これは、被験者が２期のうち一方で試験サンプルを摂取し他方でプラセボサンプルを摂取するように調整するためである。また、各期の各群の人数はそれぞれ５名又は６名になり、両期合計の各群の人数が同数になるように予め調整しておいた。
また、プラセボサンプルとして、ゼラチン製カプセル３個に計１０００ｍｇになるようにデキストリン（パインデックス＃２、タピオカ由来、松谷化学工業製）を充填したものを用意し、そのカプセルを３個（１０００ｍｇ）ずつ、番号（乱数）と試験日を記載した小袋に入れた。
次に、試験サンプル、プラセボサンプルの入った２つの小袋をそれぞれ、１つのアルミ袋に入れた。
なお、２期から構成されるダブルブラインド試験を実施するため、アルミ袋に入った小袋のうち一方には１期目の試験日を記載し、他方には２期目の試験日を記載しておいた。これは、被験者が２期のうち一方で試験サンプルを摂取し他方でプラセボサンプルを摂取するように調整するためである。また、各期の各群の人数はそれぞれ５名又は６名になり、両期合計の各群の人数が同数になるように予め調整しておいた。
試験１期目では、被験者は、小袋に記載の試験日に従ってサンプルをアルミ袋から選択し、飲料水１００ｍＬと共にサンプルを摂取した。サンプル摂取直後、各被験者は、全員同じ食事をしながら、通常飲酒する量よりもやや多い量のアルコール（２８〜１４３ｇ、平均９４ｇ）を２〜３時間かけて摂取した。
アルコール摂取終了から約１０時間後の翌朝、「胃のムカツキ」、「吐き気・嘔吐」、「頭痛・頭重感」、「体のだるさ」、「眠気」、「筋肉痛」、「腸（下痢）」、「めまい・体の動揺感」という自覚症状に関し、各被験者は以下のスコアに基づく４段階評価を行った。
４点：ひどく有る
３点：まあまあ有る
２点：ほとんど無い
１点：全く無い
４点：ひどく有る
３点：まあまあ有る
２点：ほとんど無い
１点：全く無い
また、１期目の試験日の１週間後（ウオッシュアウト後）、２期目の試験を実施した。具体的には、被験者は、１期目と同じアルミ袋に残ったもう一方の小袋中のサンプルを飲料水１００ｍＬで摂取した。ここで、被験者には、サンプル摂取直後に１期目と同内容・同量の食事およびアルコール摂取を行うように予め指導しておいた。
アルコール摂取終了から約１０時間後に、各被験者は１期目と同様に自覚症状を評価した。
アルコール摂取終了から約１０時間後に、各被験者は１期目と同様に自覚症状を評価した。
上記２期の試験結果から、悪酔い・二日酔いの防止作用について検証を行った。
検証は、１期目および２期目において同内容・同量のアルコールを摂取することを遵守した７名（男性６名、女性１名：アルコール摂取量４２〜１４３ｇ、平均１００ｇ）を対象とした。そして、試験サンプルを摂取した場合とプラセボサンプルを摂取した場合とに分けて、各評価項目のスコア平均を算出した。
結果は表１に示される通りであった。
検証は、１期目および２期目において同内容・同量のアルコールを摂取することを遵守した７名（男性６名、女性１名：アルコール摂取量４２〜１４３ｇ、平均１００ｇ）を対象とした。そして、試験サンプルを摂取した場合とプラセボサンプルを摂取した場合とに分けて、各評価項目のスコア平均を算出した。
結果は表１に示される通りであった。
すべての評価項目において、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物投与群のスコア平均値はプラセボ投与群のそれと比較して低値を示し、特に「胃のムカツキ」、「体のだるさ」については有意な差 (Paired-t検定、p<0.05)があることが確認された。
また、被験者ごとに全評価項目の合計スコアを算出した場合、４名の被験者において、プラセボ摂取と比較して、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物摂取の方が２点以上低値を示した。この結果からも、悪酔い・二日酔いの緩和に対するマルスダレガイ目二枚貝の抽出物摂取の有効性が示唆された。
また、被験者ごとに全評価項目の合計スコアを算出した場合、４名の被験者において、プラセボ摂取と比較して、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物摂取の方が２点以上低値を示した。この結果からも、悪酔い・二日酔いの緩和に対するマルスダレガイ目二枚貝の抽出物摂取の有効性が示唆された。
なお、２期目では、１期目と同内容・同量のアルコールを摂取することができなかった被験者が４名生じた。この４名のうち３名は、２期目にプラセボを摂取した被験者であった。この被験者３名は、プラセボを摂取した２期目よりも、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物を摂取した１期目の方がアルコールを容易に摂取していたといえる。この結果もまた、マルスダレガイ目二枚貝の抽出物の摂取がアルコール代謝促進に影響を与えていることを示唆していると考えられる。
Claims (15)
- グリコーゲンを含有する、アルコール代謝促進剤。
- 前記グリコーゲンがマルスダレガイ目二枚貝の抽出物に由来する、請求項１に記載のアルコール代謝促進剤。
- 前記二枚貝がアイスランドガイである、請求項1または２に記載のアルコール代謝促進剤。
- マルスダレガイ目二枚貝の抽出物を含有する、アルコール代謝促進剤。
- 前記二枚貝がアイスランドガイである、請求項４に記載のアルコール代謝促進剤。
- 一回の経口摂取量単位の形態である、請求項1〜５のいずれか一項に記載のアルコール代謝促進剤。
- 血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制剤である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のアルコール代謝促進剤。
- 悪酔いまたは二日酔いの防止剤である、請求項1〜７のいずれか一項に記載のアルコール代謝促進剤。
- 血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制方法であって、それを必要とする対象にグリコーゲンまたはマルスダレガイ目二枚貝の抽出物の有効量を摂取させることを含んでなる、方法。
- アルコール代謝促進方法である、請求項９に記載の方法
- 悪酔いまたは二日酔いの防止方法である、請求項９または１０に記載の方法
- 血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制剤の製造における、グリコーゲンまたはマルスダレガイ目二枚貝の抽出物の使用。
- 前記剤がアルコール代謝促進剤である、請求項１２に記載の使用。
- 前記剤が悪酔いまたは二日酔いの防止剤である、請求項１２または１３に記載の使用。
- 血中アセトアルデヒド濃度の上昇抑制剤としての、グリコーゲンまたはマルスダレガイ目二枚貝の抽出物の使用。
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