JPWO2015099126A1 - 5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の製造 方法としては、グルタミン酸またはピログルタミン酸を出発原料とする製造方法が知られている。具体的には、特許文献1に、ピログルタミン酸を出発原料として、N−保護オキソアザシクロアルキルカルボン酸の中間体として、増炭・環化工程を経て、5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の保護体が製造されることが記載されている。
また、非特許文献1に、グルタミンを出発原料として、増炭・環化工程を経て、5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の保護体が製造されることが記載されている。
非特許文献2には、保護グルタミン酸を出発原料として、増炭・環化工程を経て、立体異性体混合物として5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の保護体が製造されることが記載されている。
非特許文献3には、保護ピログルタミン酸を出発原料として、増炭・環化工程を経て、5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の保護体が製造されることが記載されている。
特許文献2には、保護ピログルタミン酸を出発原料として、一工程で増炭・環化を行う工程を経て、5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の保護体が製造されることが記載されている。
非特許文献1に記載の製造方法も、高価なロジウム触媒を用いる必要があり、さらに、工業的には使用が難しいジアゾメタンを用いる工程があるため、工業化は難しい。
非特許文献2に記載の製造方法も、工業的には使用が難しいジアゾメタンを用いる工程があるため工業化は難しく、さらに、得られる化合物が立体異性体の混合物となってしまうという問題点もある。
非特許文献3および特許文献2に記載の製造方法も、工業的には使用が難しく、高価なTMSジアゾメタンを用いる工程があるため工業化は難しく、さらに、特許文献2に記載の製造方法では高価なロジウム触媒を用いる必要がある。非特許文献3および特許文献2に記載の製造方法のいずれも極めて低温で反応させる必要があることからも工業化は難しい。
本発明は、上述の問題点に鑑み、(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸およびその合成中間体のアキラル体およびキラル体の製造方法であって、工業的に実用化可能な製造方法を提供することを課題とする。
<1>
i)工程4:
下記式(7)
下記式(8)
を含むことを特徴とする、下記式(10)
更に、(ii)工程5:
(a)前記化合物(8)において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を水酸基と反応させることでラクトン化させ、さらに、カルボキシル基を脱炭酸させる、
または、
(b)前記化合物(8)において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を脱炭酸することにより2位モノカルボン酸の立体異性体混合物とし、次いで、該立体異性体混合物を異性化ラクトン化させる、
ことにより、
下記式(9)
を含むことを特徴とする、<1>に記載の(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の製造方法。
更に、(iii)工程6:
前記化合物(9)におけるアミド結合を解裂し、前記化合物(9)におけるラクトンを加水分解して、
(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸を合成する工程、
を含むことを特徴とする、<1>または<2>に記載の(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の製造方法。
前記工程5(a)または前記工程5(b)において、前記カルボキシル基を脱炭酸する反応を、有機塩基の存在下で行なう、
ことを特徴とする、<2>または<3>に記載の(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の製造方法。
工程1:
下記式(1)
下記式(2)
次に化合物(2)におけるエステル基を還元して、
下記式(3)
を含むことを特徴とする
下記式(7)
で表される化合物の製造方法。
(i)工程2:
前記化合物(3)における水酸基をスルホン酸エステル化して、
下記式(4)
前記化合物(4)と、
下記式(5)
下記式(6)
(ii)工程3:
前記化合物(6)を環化して、
下記式(7)
で表される化合物を合成する工程、
を含むことを特徴とする、<5>に記載の化合物(7)の製造方法。
前記工程2において、前記化合物(4)と前記化合物(5)との反応を、ヨウ素塩の存在下で行なう、
ことを特徴とする、<6>に記載の化合物(7)の製造方法。
前記工程3において、前記化合物(6)の環化反応を、4級アンモニウム塩の存在下で行なう、
ことを特徴とする、<6>または<7>に記載の化合物(7)の製造方法。
前記化合物(7)を、<5>〜<8>のいずれか一項に記載の方法で製造する、
ことを特徴とする、<1>〜<4>のいずれか一項に記載の(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の製造方法。
(i)工程4:
下記式(7)
下記式(8)
を有することを特徴とする、前記式(8)で表される化合物の製造方法。
(i)工程4:
下記式(7)
下記式(8)
(ii)工程5:
(a)前記化合物(8)において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を水酸基と反応させることでラクトン化させ、さらに、カルボキシル基を脱炭酸させる、
または、
(b)前記化合物(8)において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を脱炭酸することにより2位モノカルボン酸の立体異性体混合物とし、次いで、該立体異性体混合物を異性化ラクトン化させる、
ことにより、
下記式(9)
を有することを特徴とする、前記式(9)で表される化合物の製造方法。
下記式(9a)で示される化合物。
下記式(11a)または(11b)で示される化合物またはその塩。
下記式(8)で示される化合物、またはそのジカルボン酸の塩。
下記式(7)で示される化合物。
下記式(6a)で示される化合物。
下記式(4a)で示される化合物。
下記式(3a)で示される化合物。
下記式(2a)で示される化合物。
本明細書において、「式(1)で表される化合物」を「化合物(1)」と称することがある。その他の式で示される化合物についても、同様である。
本明細書において、Clは塩素原子、Brは臭素原子、Iはヨウ素原子、Etはエチル基を表す。
本発明は、下記式(8)または(9)で表される特定の合成中間体を使用することにより、(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の光学活性体を製造することを特徴とする。
工程4は、化合物(7)を原料として、式(8)で表される化合物(化合物(8))を製造する方法である。
工程4:
下記式(7)
で表される化合物における水酸基を脱保護して、
下記式(8)
脱保護に用いる酸としては、通常、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸や、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸が用いられ、好ましくは塩酸、p−トルエンスルホン酸が用いられる。
酸触媒としては、通常、塩酸、硫酸等の無機酸や、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸が用いられ、好ましくは塩酸、p−トルエンスルホン酸が用いられる。
アルコールとしては、通常、メタノール、エタノール、n−プロパノール、2−プロパノール、n−ブタノール等が用いられ、好ましくはメタノールが用いられる。
例えば、式(7)のPがテトラヒドロピラニル基またはエトキシエチル基の場合は、メタノール溶媒中で塩酸を触媒として作用させることが好ましく、この方法により容易に脱保護できる。
は結晶性であるため、脱保護後に晶析して単離精製することが容易であり、高純度の化合物(8a)を合成できる。高純度の化合物(8a)を用いて合成することにより、高純度の(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸を合成することができるため、化合物(8a)は合成中間体として特に好ましい。晶析溶媒としては、例えばトルエンまたは、トルエンとヘプタンの混合溶媒を用いることができる。
なお、化合物(8)において、R3、およびAは、後述する化合物(5)におけるR3、およびAと同義である。
工程5は、化合物(8)を原料として、式(9)で表される化合物(化合物(9))を製造する方法である。工程5としては、以下の工程5(a)または工程5(b)が好ましい。
前記化合物(8)において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を水酸基と反応させることによりラクトン化させ、さらに、カルボキシル基を脱炭酸させることにより、
下記式(9)
反応溶媒には、水、メタノール、エタノール等が用いられる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができ、中でも、水酸化ナトリウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物(8)に対して、通常2倍モル〜10倍モルであり、好ましくは、2倍モル〜5倍モルである。
反応温度は、特に制限はないが、通常0℃〜50℃、好ましくは0℃〜10℃である。
反応時間は、特に制限はないが、通常1時間〜24時間、好ましくは5時間〜10時間である。
ラクトン化後に脱炭酸を行うため、まず、エステル分解で得られるジカルボン酸と、脱水剤を反応させることによって、5位水酸基とcis配置のカルボキシル基をラクトンに誘導させる。
脱水剤としては、例えば無水酢酸、アセチルクロリド、塩化チオニル等の一般的な脱水剤が使用できる。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ特に制限はないが、好ましくは酢酸、または酢酸とトルエンの混合溶媒が用いられる。
反応時間は、特に制限はないが、通常1時間〜12時間、好ましくは2時間〜5時間である。
もう一方の残りのカルボキシル基を脱炭酸させる際には、ラクトン化による立体構造固定によって、脱炭酸後のプロトン化が立体選択的に進行し、水酸基とカルボキシル基がcis配置である5−アシル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン構造の化合物(9)が得られる。
脱炭酸は、加熱するのみ(単純加熱)でも進行するが、トリエチルアミンやピリジン等の有機塩基を添加することにより反応が加速され、低温での反応が可能となるため好ましい。
脱炭酸を単純加熱で行う際の反応温度は、通常100℃〜130℃であり、有機塩基を添加する場合の反応温度は、通常60℃〜90℃である。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ特に制限はないが、好ましくは酢酸、または酢酸とトルエンの混合溶媒が用いられる。
反応時間は、特に制限はないが、通常1時間〜12時間、好ましくは2時間〜5時間である。
前記化合物(8)において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を脱炭酸することにより2位モノカルボン酸の立体異性体混合物とし、次いで、該立体異性体混合物を異性化ラクトン化させることにより、
下記式(9)
化合物(8)のエステル基を加水分解した後、一方のカルボキシル基を脱炭酸することにより2位モノカルボン酸の立体異性体混合物とする。
工程5(b)においては、はじめに脱炭酸を行うので、エステル分解で得られるジカルボン酸を、まず脱炭酸して2位モノカルボン酸の立体異性体混合物とする。
脱炭酸は加熱するのみ(単純加熱)でも進行するが、トリエチルアミンやピリジン等の有機塩基を添加することにより反応が加速され、低温での反応が可能となる。
脱炭酸を単純加熱で行う際の反応温度は、通常100℃〜130℃であり、有機塩基を添加する場合の反応温度は通常60℃〜90℃である。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ特に制限はないが、好ましくは酢酸または酢酸とメタノールの混合溶媒が用いられる。
反応時間は、特に制限はないが、通常1時間〜12時間、好ましくは2時間〜5時間である。
アミンを組み合わせる場合のアミンとしては、ピリジン、トリエチルアミン等が用いられ、特にトリエチルアミンが好ましい。使用するアミンの使用量は2位モノカルボン酸の立体異性体混合物に対して、通常0.1倍モル〜3倍モル、好ましくは、0.2倍モル〜1倍モルである。
反応温度は、特に制限はないが、通常20℃〜130℃、好ましくは60℃〜90℃である。
反応時間は、特に制限はないが、通常1時間〜12時間、好ましくは2時間〜5時間である。
その場合は、例えばジカルボン酸のジナトリウム塩を酢酸に溶解し、無水酢酸を添加して分子内ラクトンを形成させ、次いでトリエチルアミンを添加して加熱することにより脱炭酸させて、化合物(9)を合成できる。
また、例えばジカルボン酸のジナトリウム塩を酢酸に溶解し、トリエチルアミンを加えて加熱し、脱炭酸して2位モノカルボン酸の立体異性体混合物とし、次いで無水酢酸を添加して加熱することにより化合物(9)を合成することもできる。この場合、副生する酢酸ナトリウムはトルエン等の貧溶媒を添加して析出させ、ろ過することにより除去することができる。
工程5(a)または工程5(b)において、合成される化合物(9)のAがベンジルオキシ基の場合は、結晶性であるため、晶析による単離精製が可能であるため、高純度の化合物(9)を合成できる。高純度の化合物(9)を用いて合成することにより、高純度の(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸を合成することができるため、化合物(9)は合成中間体として特に好ましい。晶析溶媒としては、例えばトルエンとヘプタンの混合溶媒が使用できる。
なお、化合物(9)において、Aは、後述する化合物(5)におけるAと同義である。
工程1:
式(1)で表される化合物(化合物(1))を原料として、式(3)で表される化合物(化合物(3))を製造する工程である。
下記式(1)
下記式(2)
次に化合物(2)におけるエステル基を還元して、
下記式(3)
式(1)におけるXは、Cl、Br、またはIであり、好ましくは、XはClである。R1は、水素原子または置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基であり、好ましくは、R1は、置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等である。アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基等である。
化合物(1)は、公知の方法、例えばTetrahedron: Asymmetry, 12(12), 1713(2001)等に記載された方法に準じて容易に製造することができる。また、式(1)におけるXがClまたはBrであり、かつ、R1がメチル基またはエチル基である化合物(1)は市販品を使用することができる。
保護基としてはエーテル系保護基が好ましい。エーテル系保護基を用いる理由としては、次工程以降の塩基性条件に耐えるのに好都合であるからである。なお、化合物(2)において、保護基Pに結合する酸素は水酸基由来である。
保護基としては、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、tert−ブチル基、またはtert−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。それぞれ、ジヒドロピランと酸触媒、メトキシメチルクロリドとジイソプロピルエチルアミン、エチルビニルエーテルと酸触媒、イソブチレンと酸触媒、tert−ブチルジメチルシリルクロリドとイミダゾールの反応剤の組み合わせ等で反応させることで水酸基を保護することにより、保護基を導入することができる。好ましい保護基は、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、tert−ブチル基、またはtert−ブチルジメチルシリル基である。中でも、安全性が高いことから保護基としてはテトラヒドロピラニル基が好ましい。
反応溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、トルエン、ヘプタン、ジクロロメタン、酢酸エチル等を用いることができる。また、無溶媒でも反応を進行させることができる。
酸触媒の使用量は、化合物(1)に対して、通常0.001倍モル〜0.1倍モルであり、好ましくは、0.002倍モル〜0.02倍モルである。
反応時間は、特に制限はないが、通常0.5時間〜10時間、好ましくは1時間〜3時間である。
化合物(2)において、R1は、水素原子または置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基であり、好ましくは、R1は、置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等である。アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基等である。
化合物(2)において、Pは保護基であり、好ましくはテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、tert−ブチル基、またはtert−ブチルジメチルシリル基であり、特に好ましくはテトラヒドロピラニル基である。
化合物(2)のエステル基のアルコールへの還元には、ヒドリド系還元剤を用いることが好ましい。例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリドまたはナトリウムビスメトキシエトキシアルミニウムヒドリド等のアルミニウム系ヒドリド還元剤や、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウムまたはボラン等のホウ素系ヒドリド還元剤を用いることができる。中でも、エステル還元の反応活性が高いため、アルミニウム系ヒドリド還元剤または水素化ホウ素リチウムを用いることが好ましい。
反応溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、テトラヒドロフラン、トルエン等を用いることができる。また、無溶媒でも反応を進行させることができる。
反応時間は、特に制限はないが、通常0.5時間〜10時間、好ましくは1時間〜3時間である。
なお、化合物(3)において、X、およびPは、前記化合物(2)におけるX、およびPと同義である。
化合物(3)を原料として、式(6)で表される化合物(化合物(6))を製造する工程である。
下記式(4)
前記化合物(4)と、
下記式(5)
下記式(6)
化合物(3)の水酸基のスルホン酸エステル化には、一般的なアルキルスルホニルクロリドと塩基、アリールスルホニルクロリドと塩基の組み合わせが採用できる。例えばメタンスルホニルクロリドやp−トルエンスルホニルクロリドとトリエチルアミンとの組み合わせが採用できる。
例えば、反応溶媒中で、化合物(3)に、アルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリドと、塩基を作用させることにより化合物(4)を合成することができる。
反応溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等を用いることができる。また、無溶媒でも反応を進行させることができる。
また、塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基や、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等を用いることができる。
塩基の使用量は、化合物(3)に対して、通常1倍モル〜2倍モルであり、好ましくは、1倍モル〜1.5倍モルである。
反応時間は、特に制限はないが、通常0.5時間〜5時間、好ましくは1時間〜2時間である。
なお、化合物(4)において、X、およびPは、前記化合物(2)におけるX、およびPと同義である。
また、化合物(4)において、R2は、炭素数6〜12のアリール基、炭素数1〜10のアルキル基、または炭素数7〜20のアラルキル基であり、R2は好ましくは、炭素数6〜7のアリール基、炭素数1〜3のアルキル基、または炭素数7〜11のアラルキル基であり、より好ましくはメチル基である。アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ビフェニル基等である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等である。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等である。
化合物(5)において、R3は炭素数1〜4のアルキル基を示し、好ましくは炭素数1〜2のアルキル基である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等である。
また、化合物(5)において、Aは炭素数1〜10のアルキル基、炭素数6〜12のアリール基、炭素数1〜4のアルキルオキシ基、または炭素数7〜20のアラルキルオキシ基であり、好ましくは、炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜4のアルキルオキシ基、または炭素数7〜11のアラルキルオキシ基であり、より好ましくはメチル基である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等である。アルキルオキシ基としては、メチルオキシ基、エチルオキシ基、n−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基等である。アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等である。
化合物(5)は、市販品を使用することができる。化合物(5)は、例えば、立山化成株式会社から入手可能である。
化合物(4)に対する、化合物(5)の使用量は、化合物(4)に対して1倍モル〜2倍モルであり、好ましくは1倍モル〜1.2倍モルである。
化合物(6)を原料として、式(7)で表される化合物(化合物(7))を製造する工程である。
下記式(7)
で表される化合物を合成する。
反応溶媒は、基質(化合物(6))が溶解するものであれば特に制限はないが、好ましくは、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒や、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、メチルシクロプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、およびこれらと、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒や、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒との混合溶媒が用いられ、さらに好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、およびこれらとトルエンの混合溶媒が用いられる。
反応時間は、特に制限はないが、通常1時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
なお、化合物(7)において、Pは、前記化合物(2)におけるPと、R3、およびAは、前記化合物(5)におけるR3、およびAと同義である。
下記式(10)
アミド結合の解裂は、一般的に用いられる条件を採用することができる。例えばAがアルキル基またはアリール基の場合は、反応溶媒中で塩酸、臭化水素酸等の強酸を触媒として作用させることにより容易に解裂できる。
反応溶媒には、水、または含水ジオキサン、含水ジメトキシエタン、含水アセトン等の水性溶媒が用いられる。
強酸の使用量は、化合物(9)に対して、通常1倍モル〜10倍モルであり、好ましくは1倍モル〜2倍モルである。
反応温度は、特に制限はないが、通常0℃〜100℃、好ましくは80℃〜100℃である。
反応時間は、特に制限はないが、通常1時間〜12時間、好ましくは3時間〜6時間である。
ラクトンの加水分解には、加水分解に一般的に採用される手法に準じて、酸または塩基が用いられ、例えば塩酸や水酸化ナトリウムが用いられる。
反応溶媒には、水、メタノール、エタノール等が用いられる。
反応時間は、特に制限はないが、通常1時間〜12時間、好ましくは8時間〜12時間である。
の場合は、例えば塩酸を添加して加熱することにより、ラクトンの加水分解とアセチル基の加水分解を同時に行うことができる。
この場合、得られる(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸は塩酸塩であるため、アミノ酸の精製に一般的に採用される手法に準じて、イオン交換樹脂で脱塩酸すること等ができる。また、塩酸の中和に水酸化リチウム、炭酸リチウムを用いて塩化リチウムとする、あるいはトリエチルアミンを用いてトリエチルアミン塩酸塩とし、濃縮後にアルコール類やアセトン等を添加することにより、塩化リチウムやトリエチルアミン塩酸塩を除去することができる。
本発明においては、光学活性な4−ハロ−3−ヒドロキシブタン酸エステル(化合物(1))から誘導される光学活性な4−ハロ−3−保護ヒドロキシブタノールのスルホン酸エステル(化合物(4))と、アシルアミノマロン酸ジエステル(化合物(5))とをカップリングさせて光学活性な2−アシルアミノ−2−[4−ハロ−3−保護ヒドロキシブチル]−マロン酸ジエステル(化合物(6))を得、
これを環化、脱保護して光学活性な1−アシル−5−ヒドロキシピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエステル(化合物(8))を得、
次いで、エステルを加水分解した後で、(a)5位水酸基と2位ジカルボン酸の1つからラクトンを形成させて残るカルボン酸を脱炭酸させる、または、(b)脱炭酸して2位モノカルボン酸の立体異性体混合物とし、異性化ラクトン化させて、5−アシル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(化合物(7))を得、
最後に、脱保護および加水分解することにより(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸を製造することが好ましい。これにより光学活性体が効率良く合成できる。
本発明は、以下に示す新規化合物に関する。これらの新規化合物は、βラクタマーゼを阻害する薬剤等の合成中間体として有用である。
本発明の新規化合物は、本発明の製造方法により製造することができる。また、本明細書により、その構造が明らかになったため、通常の有機化学手法を用いて、合成することも可能である。
Xは、Cl、Br、またはIであり、Xは好ましくは、Clである。
R1は、水素原子または置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基であり、R1は好ましくは、置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等である。アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基等である。
P’’は、テトラヒドロピラニル基、または、エトキシエチル基である。
化合物(2a)のうち、特に好ましいものは下記式で示される化合物である。
P’はテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、tert−ブチル基、またはtert−ブチルジメチルシリル基である。
なお、化合物(3a)において、Xは、前記化合物(2a)におけるXと同義である。
なお、化合物(4a)において、Xは、前記化合物(2a)におけるXと、P’は、前記化合物(3a)におけるP’と同義である。
Aは炭素数1〜10のアルキル基、炭素数6〜12のアリール基、炭素数1〜4のアルキルオキシ基、または炭素数7〜20のアラルキルオキシ基であり、Aは好ましくは、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜4のアルキルオキシ基、または炭素数7〜11のアラルキルオキシ基であり、より好ましくはメチル基およびフェニル基である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等である。アルキルオキシ基としては、メチルオキシ基、エチルオキシ基、n−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基等である。アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等である。
なお、化合物(6a)において、Xは、前記化合物(2a)におけるXと、P’は、前記化合物(3a)におけるP’と同義である。
なお、化合物(7)において、R3およびAは、前記化合物(6a)におけるR3およびAと同義である。
なお、化合物(8)において、R3およびAは、前記化合物(6a)におけるR3およびAと同義である。
これらのうち、化合物(8a)は結晶性であるため晶析による単離精製が可能であり、合成中間体として好ましい。
A’は炭素数1〜10のアルキル基または炭素数6〜12のアリール基であり、A’は好ましくは、炭素数1〜3のアルキル基または炭素数6のアリール基である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等である。アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等である。
なお、化合物(11a)および(11b)において、A’は、前記化合物(9a)におけるA’と同義である。
50mL反応器に、(3S)−4−クロロ−3−ヒドロキシブタン酸エチルエステル(式(1)においてX=Cl、R1=エチル基の化合物)1.50g(9mmol)、ジヒドロピラン1.51g(18mmol)、メタンスルホン酸29μL(0.45mmol)、トルエン15mLを仕込み、室温下で、0.5時間撹拌後、トリエチルアミン250μL(1.8mmol)を加えて反応停止した。この混合物を水洗、乾燥後、濃縮して油状の粗(3S)−4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブタン酸エチルエステル(式(2)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基、R1=エチル基の化合物)3.14gを得た。
50mL反応器に、実施例1で得られた(3S)−4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブタン−1−オール(式(3)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基の化合物)1.43g(6.8mmol)、トリエチルアミン1.05mL(7.5mmol)、トルエン14mLを仕込み、5℃で、メタンスルホニルクロリド0.56mL(7.18mmol)を加え、5℃にて1時間撹拌した。この反応液を水洗、乾燥後、濃縮して、油状の粗(3S)−メタンスルホン酸 4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基、R2=メチル基の化合物)2.13g(収率97%)を得た。
1L反応器に、(3S)−4−クロロ−3−ヒドロキシブタン酸エチルエステル(式(1)においてX=Cl、R1=エチル基の化合物)30g(180.18mmol)、ジヒドロピラン18.16g(216.22mmol)、ピリジニウム−p−トルエンスルホナート0.44g(1.80mmol)、トルエン240mLを仕込み、45℃で、10時間撹拌して、(3S)−4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブタン酸エチルエステル(式(2)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基、R1=エチル基の化合物)のトルエン溶液を得た。
次いでこの反応液に、ナトリウムビスメトキシエトキシアルミニウムヒドリド(70% トルエン溶液)70mL(252.25mmol)を5℃〜10℃で加え、5℃〜10℃にて7時間攪拌した。この反応液に水22.7mL、硫酸マグネシウム31.59g、水22.7mLを5℃〜10℃にて順次加え、5℃〜10℃にて1時間攪拌し、5℃にて一晩静置後、固形分をろ過した。次にろ液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮して、(3S)−4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブタン−1−オール(式(3)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基の化合物)のトルエン溶液247.39gを得た。(2工程通算収率91%)
次いでこの溶液((3S)−4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブタン−1−オール(式(3)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基の化合物)32.59g(156.33mmol)を含む)237.3gに、トリエチルアミン17.37g(171.96mmol)を加え、5℃〜12℃でメタンスルホニルクロリド18.79g(164.15mmol)を加え、5℃〜10℃にて1時間攪拌した。この反応液を水洗、乾燥後、濃縮して、粗(3S)−メタンスルホン酸 4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基、R2=メチル基の化合物)51.72g(純分43.92g)(3工程通算収率89%)を得た。
50mL反応器に、(3S)−4−クロロ−3−ヒドロキシブタン酸エチルエステル(式(1)においてX=Cl、R1=エチル基の化合物)1.50g(9.01mmol)、ジイソプロピルエチルアミン2.02mL(11.71mmol)、トルエン15mLを仕込み、室温下で、メトキシメチルクロリド1.18g(11.71mmol)を加え、室温下で撹拌した。反応終了後、反応液を水洗、乾燥後、濃縮して、粗(3S)−4−クロロ−3−メトキシメチルオキシ−ブタン酸エチルエステル(化合物(2)(X=Cl、P=メトキシメチル基、R1=エチル基の化合物)2.54gを得た。
1L反応器に、(3S)−4−クロロ−3−ヒドロキシブタン酸エチルエステル(式(1)においてX=Cl、R1=エチル基の化合物)5.02g(30.13mmol)、エチルビニルエーテル2.39g(33.14mmol)、ピリジニウム−p−トルエンスルホナート0.08g(0.30mmol)、トルエン25mLを仕込み、40℃で、3時間撹拌して、(3S)−4−クロロ−3−(1−エトキシエチルオキシ)−ブタン酸エチルエステル(式(2)においてX=Cl、P=エトキシエチル基、R1=エチル基の化合物)のトルエン溶液を得た。
50mL反応器に、(3S)−4−クロロ−3−ヒドロキシブタン酸エチルエステル(式(1)においてX=Cl、R1=エチル基の化合物)5.00g(30.01mmol)、イミダゾール3.06g(45.02mmol)、ジクロロメタン25mLを仕込み、氷冷下で、tert−ブチルジメチルシリルクロリド5.88g(39.01mmol)メトキシメチルクロリド1.18g(11.71mmol)を加え、室温下で撹拌した。反応終了後、反応液を水洗、飽和重層水洗、乾燥後、濃縮して、粗(3S)−4−クロロ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ブタン酸エチルエステル(化合物(2)(X=Cl、P=tert−ブチルジメチルシリル基、R1=エチル基の化合物)8.01gを得た。(収率95%)
100mL反応器に、(3S)−4−クロロ−3−ヒドロキシブタン酸エチルエステル(式(1)においてX=Cl、R1=エチル基の化合物)7.51g(45.11mmol)、n−ヘキサン18mLを仕込み、氷冷下で、濃硫酸0.47g(4.51mmol)、イソブチレン6.17g(110.07mmol)を加え、30−35℃で18時間撹拌した。次いで反応液を飽和重層水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(3S)−4−クロロ−3−tert−ブチルオキシ−ブタン酸エチルエステル(化合物(2)(X=Cl、P=tert−ブチル基、R1=エチル基の化合物)4.92gを得た。(収率49%)
実施例4に準じてで得られた(3S)−4−クロロ−3−メトキシメチルオキシ−ブタン−1−オール(式(3)においてX=Cl、P=メトキシメチル基の化合物)2.22g(純分2.00g 11.86mmol)に、トルエン9mL、ピリジン1.00g(13.10mmol)を加え、室温にてp−トルエンスルホニルクロリド2.40g(12.50mmol)、4−ジメチルアミノピリジン29mg(0.24mmol)を加え、40℃にて16時間攪拌した。この反応液を水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、(3S)−p−トルエンスルホン酸 4−クロロ−3−メトキシメチルオキシ−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=メトキシメチル基、R2=p−トルイル基の化合物)1.75g(収率46%)を得た。
実施例4−2に準じてで得られた(3S)−4−クロロ−3−(1−エトキシエチルオキシ)−ブタン−1−オール(式(3)においてX=Cl、P=エトキシエチル基の化合物)1.31g(純分6.23mmol)に、トルエン6.1mL、トリエチルアミン0.69g(6.85mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド1.19g(6.23mmol)、4−ジメチルアミノピリジン0.76g(6.23mmol)を加え、40℃にて33時間攪拌した。この反応液を水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、(3S)−p−トルエンスルホン酸 4−クロロ−3−(1−エトキシエチルオキシ)−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=エトキシエチル基、R2=p−トルイル基の化合物)0.95g(純分0.44g)(収率20%)を得た。
20mL反応器に、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル(式(5)においてR3=エチル基、A=メチル基の化合物)0.10g(0.46mmol)、トルエン1mLを仕込み、20%ナトリウムエトキシド180μL(0.46mmol)を加えて25℃にて1.5時間攪拌した。これに、実施例2で得られた粗(3S)−メタンスルホン酸 4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基、R2=メチル基の化合物)0.15g(純分0.13g、0.46mmol)のトルエン0.5mL溶液およびヨウ化カリウム0.08g(0.46mmol)、エタノール1mLを25℃にて加え、一晩加熱還流した。この反応液に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、(3S)−2−アセチルアミノ−2−[4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)0.12g(収率63%)を得た。
50mL反応器に、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル(式(5)においてR3=エチル基、A=メチル基の化合物)0.68g(3.15mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド3.4mLを仕込み、ナトリウム−tert−ブトキシド0.29g(3.00mmol)を加えて30℃にて1時間攪拌した。これに、実施例3で得られた粗(3S)−メタンスルホン酸 4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基、R2=メチル基の化合物)1.01g(純分0.86g、3.00mmol)のトルエン4mL溶液およびヨウ化カリウム0.10g(0.6mmol)を30℃にて加え、60℃にて7.5時間攪拌した。この反応液を水洗、乾燥後、濃縮して、粗(3S)−2−アセチルアミノ−2−[4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)1.22g(純分1.01g)(収率83%)を得た。
30mL反応器に、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル(式(5)においてR3=エチル基、A=メチル基の化合物)0.49g(2.27mmol)、ジメチルスルホキシド2.5mLを仕込み、ナトリウム−tert−ブトキシド0.23g(2.38mmol)を加えて30℃にて2時間攪拌した。これに、実施例4で得られた粗(3S)−メタンスルホン酸 4−クロロ−3−メトキシメチルオキシ−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=メトキシメチル基、R2=メチル基の化合物)0.56g(2.27mmol)のトルエン2.5mL溶液およびヨウ化カリウム0.08g(0.45mmol)を30℃にて加え、80℃にて5時間攪拌した。この反応液を200μL取り出し、酢酸エチルを加えて水洗、乾燥後、濃縮して(3S)−2−アセチルアミノ−2−(4−クロロ−3−メトキシメチルオキシ−ブチル)マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=メトキシメチル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)25mg(収率94%)を得た。
50mL反応器に、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル(式(5)においてR3=エチル基、A=メチル基の化合物)4.95g(22.82mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド22mLを仕込み、ナトリウム−tert−ブトキシド2.15g(22.40mmol)を加えて40℃にて1.5時間攪拌した。これに、実施例4−2で得られた粗(3S)−メタンスルホン酸 4−クロロ−3−(1−エトキシエチルオキシ)−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=エトキシエチル基、R2=メチル基の化合物)のトルエン溶液10.83g(純分5.33g 19.41mmol)、トルエン4mL、およびヨウ化カリウム0.69g(4.16mmol)を40℃にて加え、80℃にて2時間攪拌した。この反応液にトルエンを追加し、水洗、乾燥後、濃縮して(3S)−2−アセチルアミノ−2−(4−クロロ−3−(1-エトキシエチルオキシ)−ブチル)マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=エトキシエチル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)7.64g(純分7.14g 収率93%)を得た。
50mL反応器に、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル(式(5)においてR3=エチル基、A=メチル基の化合物)1.15g(5.29mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド6.8mLを仕込み、ナトリウム−tert−ブトキシド0.50g(5.19mmol)を加えて40℃にて1時間攪拌した。これに、実施例4−3で得られた粗(3S)−メタンスルホン酸 4−クロロ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=tert−ブチルジメチルシリル基、R2=メチル基の化合物)のトルエン溶液1.70g(純分1.52g 4.81mmol)、トルエン1mL、およびヨウ化カリウム0.16g(0.96mmol)を40℃にて加え、80℃にて4時間攪拌した。この反応液にトルエンを追加し、水洗、乾燥後、濃縮して(3S)−2−アセチルアミノ−2−(4−クロロ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ブチル)マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=tert−ブチルジメチルシリル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)2.10g(純分1.77g 収率84%)を得た。
50mL反応器に、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル(式(5)においてR3=エチル基、A=メチル基の化合物)0.87g(4.00mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド4.3mLを仕込み、ナトリウム−tert−ブトキシド0.38g(3.92mmol)を加えて40℃にて1時間攪拌した。これに、実施例4−4で得られた粗(3S)−メタンスルホン酸 4−クロロ−3−tert−ブチルオキシ−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=tert−ブチル基、R2=メチル基の化合物)のトルエン溶液1.25g(純分0.94g 3.64mmol)、トルエン2mL、およびヨウ化カリウム0.12g(0.73mmol)を40℃にて加え、80℃にて2時間攪拌した。この反応液にトルエンを追加し、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して(3S)−2−アセチルアミノ−2−(4−クロロ−3−tert−ブチルオキシ−ブチル)マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=tert−ブチル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)1.06g(純分0.95g 収率69%)を得た。
50mL反応器に、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル(式(5)においてR3=エチル基、A=メチル基の化合物)1.04g(4.81mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド5.4mLを仕込み、ナトリウム−tert−ブトキシド0.45g(4.72mmol)を加えて40℃にて1時間攪拌した。これに、実施例4−5で得られた粗(3S)−p−トルエンスルホン酸 4−クロロ−3−メトキシメチルオキシ−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=メトキシメチル基、R2=p−トルイル基の化合物)1.80g(純分1.41g 4.37mmol)のトルエン5.1mL溶液およびヨウ化カリウム0.15g(0.87mmol)を40℃にて加え、80℃にて2時間攪拌した。この反応液にトルエンを加えて水洗、乾燥後、濃縮して(3S)−2−アセチルアミノ−2−(4−クロロ−3−メトキシメチルオキシ−ブチル)マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=メトキシメチル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)2.08g(純分1.45g 収率90%)を得た。
30mL反応器に、ベンゾイルアミノマロン酸ジエチルエステル(式(5)においてR3=エチル基、A=フェニル基の化合物)0.38g(1.37mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド1.9mLを仕込み、ナトリウム−tert−ブトキシド0.13g(1.37mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。これに、実施例3で得られた粗(3S)−メタンスルホン酸 4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基、R2=メチル基の化合物)0.51g(純分0.39g、1.37mmol)のトルエン1.9mL溶液およびヨウ化カリウム0.09g(0.55mmol)を室温にて加え、80℃にて1時間攪拌した。この反応液を少量取り出し、トルエンを加えて水洗、乾燥後、濃縮して、粗(3S)−2−ベンゾイルアミノ−2−[4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)27mgを得た。
50mL反応器に、ベンゾイルアミノマロン酸ジエチルエステル(式(5)においてR3=エチル基、A=フェニル基の化合物)1.87g(6.69mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド5.7mLを仕込み、ナトリウム−tert−ブトキシド0.63g(6.57mmol)を加えて40℃にて1時間攪拌した。これに、実施例3で得られた粗(3S)−メタンスルホン酸 4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=メトキシメチル基、R2=メチル基の化合物)1.50g(6.08mmol)のトルエン6mL溶液およびヨウ化カリウム0.20g(1.22mmol)を40℃にて加え、80℃にて2時間攪拌した。この反応液にトルエンを加えて水洗、乾燥後、濃縮して、粗(3S)−2−ベンゾイルアミノ−2−[4−クロロ−3−メトキシメチルオキシ−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=メトキシメチル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)2.83g(純分2.20g 収率84%)を得た。
30mL反応器に、ベンゾイルアミノマロン酸ジエチルエステル(式(5)においてR3=エチル基、A=フェニル基の化合物)2.31g(8.27mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド8mLを仕込み、ナトリウム−tert−ブトキシド0.78g(8.12mmol)を加えて40℃にて2時間攪拌した。これに、実施例4−2に準じて得られた粗(3S)−メタンスルホン酸 4−クロロ−3−(1-エトキシエチルオキシ)−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=エトキシエチル基、R2=メチル基の化合物)2.06g(純分1.99g、7.52mmol)のトルエン4mL溶液およびヨウ化カリウム0.25g(1.50mmol)を40℃にて加え、80℃にて4.5時間攪拌した。この反応液にトルエンを追加し、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、(3S)−2−ベンゾイルアミノ−2−[4−クロロ−3−(1-エトキシエチルオキシ)−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=エトキシエチル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)2.31gを得た。(収率67%)
30mL反応器に、ベンゾイルアミノマロン酸ジエチルエステル(式(5)においてR3=エチル基、A=フェニル基の化合物)1.48g(5.29mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド6.8mLを仕込み、ナトリウム−tert−ブトキシド0.50g(5.19mmol)を加えて40℃にて1時間攪拌した。これに、実施例4−3で得られた粗(3S)−メタンスルホン酸 4−クロロ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=tert−ブチルジメチルシリル基、R2=メチル基の化合物)1.70g(純分1.52g、4.81mmol)のトルエン1mL溶液およびヨウ化カリウム0.16g(0.96mmol)を40℃にて加え、80℃にて4.5時間攪拌した。この反応液にトルエンを追加し、水洗、乾燥後、濃縮して、粗(3S)−2−ベンゾイルアミノ−2−[4−クロロ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=tert−ブチルジメチルシリル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)2.68gを得た。(純分1.95g 収率81%)
50mL反応器に、ベンゾイルアミノマロン酸ジエチルエステル(式(5)においてR3=エチル基、A=フェニル基の化合物)1.12g(4.00mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド4.4mLを仕込み、ナトリウム−tert−ブトキシド0.38g(3.92mmol)を加えて40℃にて1時間攪拌した。これに、実施例4−4で得られた粗(3S)メタンスルホン酸 4−クロロ−3−tert−ブチルオキシ−ブチルエステル(式(4)においてX=Cl、P=tert−ブチル基、R2=メチル基の化合物)1.25g(純分0.94g、3.64mmol)のトルエン2mL溶液およびヨウ化カリウム0.12g(0.73mmol)を40℃にて加え、80℃にて2時間攪拌した。この反応液にトルエンを追加し、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、(3S)−2−ベンゾイルアミノ−2−[4−クロロ−3−tert−ブチルオキシ−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=tert−ブチル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)1.24gを得た。(純分1.10g 収率69%)
100mL反応器に、実施例5で得られた粗(3S)−2−アセチルアミノ−2−[4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)5.08g(純分4.35g、10.68mmol)、ジメチルホルムアミド40mL、炭酸セシウム10.44g(32.04mmol)を仕込み、100℃にて7時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮して、粗(5S)−1−アセチル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=テトラヒドロピラニル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)4.18g(収率94%)を得た。
100mL反応器に、実施例5で得られた粗(3
S)−2−アセチルアミノ−2−[4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)5.77g(純分4.95g、12.14mmol)、ジメチルホルムアミド58mLを仕込み、ナトリウム−tert−ブトキシド1.52g(15.78mmol)を15℃にて3時間かけて3分割して仕込み、15℃にて2時間攪拌した。この反応液に酢酸0.22mLを加えて過剰塩基を中和し、トルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮して、粗(5S)−1−アセチル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=テトラヒドロピラニル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)3.85g(純分2.77g、収率62%)を得た。
10mL反応器に、実施例5で得られた粗(3S)−2−アセチルアミノ−2−[4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)0.53g(純分0.5g、1.23mmol)、ジメチルホルムアミド2.7mLを仕込み、炭酸カリウム(1.23mmol),テトラブチルアンモニウムブロミド(以下、「TBAB」)(1.227mmol)を仕込み、100℃で15時間攪拌した。
トルエンを加え、食塩水で洗い、乾燥後、濃縮して、(5S)−1−アセチル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=テトラヒドロピラニル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)0.61g(純分0.37g、収率80%)を得た。
50mL反応器に、実施例7に準じて得られた粗(3S)−2−アセチルアミノ−2−[4−クロロ−3−メトキシメチルオキシ−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=メトキシメチル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)1.41g(純分1.12g、3.04mmol)、ジメチルホルムアミド5.3mL、炭酸セシウム2.97g(9.12mmol)を仕込み、100℃にて3時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮して、粗(5S)−1−アセチル−5−メトキシメチルオキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=メトキシメチル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)0.95g(純分0.87g 収率87%)を得た。
100mL反応器に、実施例7−2で得られた粗(3S)−2−アセチルアミノ−2−[4−クロロ−3−(1−エトキシエチルオキシ)−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=エトキシエチル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)7.64g(純分7.14g、18.06mmol)、ジメチルホルムアミド17.1mLを仕込み、60%水素化ナトリウム853mg(21.40mmol)を40℃にて5時間かけて分割添加した。この反応液に酢酸0.43mLおよびトルエンを加え、水洗、2%炭酸カリウム水洗、乾燥後、濃縮して、粗(5S)−1−アセチル−5−(1−エトキシエチルオキシ)−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=エトキシエチル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)5.64g(純分5.31g 収率77%)を得た。
50mL反応器に、実施例7−3で得られた粗(3S)−2−アセチルアミノ−2−[4−クロロ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=tert−ブチルジメチルシリル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)2.10g(純分1.77g、4.05mmol)、ジメチルホルムアミド8.4mL、炭酸セシウム3.96g(12.15mmol)を仕込み、100℃にて3時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、(5S)−1−アセチル−5−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=tert−ブチルジメチルシリル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)1.18g(純分1.13g 収率70%)を得た。
50mL反応器に、実施例7−4で得られた粗(3S)−2−アセチルアミノ−2−[4−クロロ−3−tert−ブチルオキシ−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=tert−ブチル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)1.06g(純分0.95g、2.50mmol)、ジメチルホルムアミド4mL、炭酸セシウム2.44g(7.50mmol)を仕込み、100℃にて4時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮して、(5S)−1−アセチル−5−tert−ブチルオキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=tert−ブチル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)0.73g(純分0.64g 収率75%)を得た。
50mL反応器に、実施例8に準じて得られた粗(3S)2−ベンゾイルアミノ−2−[4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=テトラヒドロピラニル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)3.09g(6.57mmol)、ジメチルホルムアミド12mL、炭酸セシウム6.42g(19.71mmol)を仕込み、100℃にて4.5時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、(5S)−1−ベンゾイル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=テトラヒドロピラニル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)2.08g(純分1.88g 収率66%)を得た。
50mL反応器に、実施例8−2に準じて得られた粗(3S)2−ベンゾイルアミノ−2−[4−クロロ−3−メトキシメチルオキシ)−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=メトキシメチル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)1.42g(純分1.10g 2.56mmol)、ジメチルホルムアミド5.2mL、炭酸セシウム2.50g(7.68mmol)を仕込み、100℃にて3時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮して、(5S)−1−ベンゾイル−5−メトキシメチルオキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=メトキシメチル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)0.99g(純分0.93g 収率92%)を得た。
50mL反応器に、実施例8−3で得られた(3S)−2−ベンゾイルアミノ−2−[4−クロロ−3−(1−エトキシエチルオキシ)−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=エトキシエチル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)2.31g(5.04mmol)、ジメチルホルムアミド9.2mL、炭酸セシウム4.93g(15.12mmol)を仕込み、100℃にて5時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮して、(5S)−1−ベンゾイル−5−(1−エトキシエチルオキシ)−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=エトキシエチル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)0.92g(収率43%)を得た。
50mL反応器に、実施例8−4で得られた(3S)−2−ベンゾイルアミノ−2−[4−クロロ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=tert−ブチルジメチルシリル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)2.68g(純分1.95g 3.91mmol)、ジメチルホルムアミド10.7mL、炭酸セシウム3.82g(11.73mmol)を仕込み、100℃にて3時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、(5S)−1−ベンゾイル−5−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=tert−ブチルジメチルシリル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)1.70g(純分1.45g 収率80%)を得た。
50mL反応器に、実施例8−5で得られた(3S)−2−ベンゾイルアミノ−2−[4−クロロ−3−tert−ブチルオキシ−ブチル]マロン酸ジエチルエステル(式(6)においてX=Cl、P=tert−ブチル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)1.24g(純分1.10g 2.50mmol)、ジメチルホルムアミド5mL、炭酸セシウム2.44g(7.50mmol)を仕込み、100℃にて4時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮して、(5S)−1−ベンゾイル−5−tert−ブチルオキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=tert−ブチル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)1.06g(純分0.84g 収率83%)を得た。
100mL反応器に、実施例10で得られた粗(5S)−1−アセチル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=テトラヒドロピラニル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)4.18g(10.68mmol)、メタノール20mL、濃塩酸19μLを仕込み、室温にて4時間攪拌した。この反応液にトリエチルアミン45μLを加えて反応停止させ、メタノールを減圧濃縮して3.7gの油状物を得た。次いでこの油状物をトルエン20mLに溶解し、室温にてn−ヘプタン10mLを添加して結晶を析出させ、さらにn−ヘプタン10mLを加えて室温にて熟成後、結晶をろ過し、n−ヘプタン洗浄、乾燥して、(5S)−1−アセチル−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(8)においてR3=エチル基、A=メチル基の化合物)2.30g(収率75%)を得た。
50mL反応器に、実施例11−3で得られた粗(5S)−1−アセチル−5−(1−エトキシエチルオキシ)−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=エトキシエチル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)1.45g(純分1.28g 3.57mmol)、メタノール7.25mL、濃塩酸10μLを仕込み、室温にて4時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、(5S)−1−アセチル−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(8)においてR3=エチル基、A=メチル基の化合物)0.79g(収率77%)を得た。
10mL反応器に、実施例11−4で得られた粗(5S)−1−アセチル−5−tert−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=tert−ブチルジメチルシリル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)355mg(純分342mg 0.85mmol)、メタノール2mL、20%塩酸20μLを仕込み、室温にて28.5時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、(5S)−1−アセチル−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(8)においてR3=エチル基、A=メチル基の化合物)171mg(収率70%)を得た。
10mL反応器に、実施例11−5で得られた粗(5S)−1−アセチル−5−tert−ブチルオキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=tert−ブチル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)0.30mg(純分0.26g 0.77mmol)、トルエン1mL、トリフルオロ酢酸0.5mLを仕込み、室温にて48.5時間攪拌した。この反応液にトリエチルアミン1mLを加え、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、(5S)−1−アセチル−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(8)においてR3=エチル基、A=メチル基の化合物)0.14g(収率64%)を得た。
50mL反応器に、実施例11−6で得られた粗(5S)−1−ベンゾイル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=テトラヒドロピラニル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)2.08g(純分1.88g 4.33mmol)、メタノール10mL、濃塩酸20μLを仕込み、室温にて6時間攪拌した。この反応液にトリエチルアミン100μLを加えて反応停止させ、メタノールを減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、(5S)−1−ベンゾイル−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(8)においてR3=エチル基、A=フェニル基の化合物)1.59g(純分1.46g 収率97%)を得た。
50mL反応器に、実施例11−7で得られた粗(5S)−1−ベンゾイル−5−メトキシメチルオキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=メトキシメチル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)0.38g(純分0.36g 0.92mmol)、メタノール5mL、濃塩酸50μLを仕込み、70℃にて4.5時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、(5S)−1−ベンゾイル−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(8)においてR3=エチル基、A=フェニル基の化合物)0.30g(純分0.29g 収率91%)を得た。
50mL反応器に、実施例11−8で得られた粗(5S)−1−ベンゾイル−5−(1−エトキシエチルオキシ)−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=エトキシエチル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)0.86g(2.03mmol)、メタノール4mL、濃塩酸10μLを仕込み、室温にて4時間攪拌した。この反応液にトリエチルアミン100μLを加えて反応停止させ、メタノールを減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、(5S)−1−ベンゾイル−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(8)においてR3=エチル基、A=フェニル基の化合物)0.68g(純分0.60g 収率85%)を得た。
50mL反応器に、実施例11−9で得られた粗(5S)1−ベンゾイル−5−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=tert−ブチルジメチルシリル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)383mg(純分327mg 0.71mmol)、メタノール2mL、20%塩酸50μLを仕込み、室温にて28.5時間攪拌した。ついでメタノールを減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、(5S)−1−ベンゾイル−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(8)においてR3=エチル基、A=フェニル基の化合物)269mg(純分226mg 収率91%)を得た。
50mL反応器に、実施例11−10で得られた粗(5S)−1−ベンゾイル−5−tert−ブチルオキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=tert−ブチル基、R3=エチル基、A=フェニル基の化合物)0.29g(純分0.23g 0.57mmol)、トルエン1mL、トリフルオロ酢酸0.5mLを仕込み、室温にて48.5時間攪拌した。ついで酢酸エチルを加え、飽和重層水洗、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、(5S)−1−ベンゾイル−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(8)においてR3=エチル基、A=フェニル基の化合物)0.03g(収率15%)を得た。
200mLの反応器に、実施例10で得られた粗(5S)−1−アセチル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(7)においてP=テトラヒドロピラニル基、R3=エチル基、A=メチル基の化合物)8.7g(23.45mmol)、メタノール44mL、トルエン43.5mL、35%塩酸0.24gを仕込み、室温にて3時間攪拌して、(5S)−1−アセチル−5−ヒドロキシピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(8)においてR3=エチル基、A=メチル基の化合物)のメタノール、トルエン溶液とした。この反応液に水酸化ナトリウム3.75gを加えて3時間攪拌し、メタノールを減圧留去してトルエン溶液とした。次いで、これに酢酸21.1g、無水酢酸12.0gを加えて50℃にて1時間攪拌し、さらにトリエチルアミン0.47gを添加して70℃まで昇温して、5時間攪拌した。この反応液を30度に冷却し、トルエン15mLを加えて析出した酢酸ナトリウムをろ過にて除去し、ろ液を濃縮して、(2S,5S)−5-アセチル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(式(9)においてA=メチル基の化合物)2.83g(収率96%)を得た。
500mLの反応器に、実施例12で得られた(5S)−1−アセチル−5−ヒドロキシピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(8)においてR3=エチル基、A=メチル基の化合物)38.1g(132.8mmol)、メタノール190mL、水酸化ナトリウム21.2gを仕込み、50℃にて3時間攪拌して、(5S)−1−アセチル−5−ヒドロキシピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジナトリウム塩(化合物(8)(R3=Na、A=メチル基の化合物)のメタノール溶液とした。この反応液に酢酸119.5g、トリエチルアミン1.3gを加えて95℃で1時間攪拌して(5S)−1−アセチル−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸のジアステレオマー混合物(化合物(11c、11d))の酢酸−メタノール混合溶液とした。
1H−NMR(400MHz,D2O)δ1.50−1.70(2H,m),1.85−2.10(2H,m)2.03 and 2.10(3H,s),2.81(0.3H ,d,J=8.9Hz),3.35(0.7H,d,J=8.9Hz ),3.75(0.7H,d,J=8.9Hz),3.98(1H,m),4 .26(0.3H,d,J=8.9Hz),4.66(0.3H,m),5. 08(0.7H,m)
1H−NMR(400MHz,D2O)δ1.23−1.36(1H,m),1.59−1.81(1H,m),1.98(1H,m),2.10 and 2.19(3H,s),2.24−2.36(1H,m),2.54(0.4H,t,J=12.6Hz),3.03(0.6H,dd,J=10.7 and 13.3Hz),3.55−3.65(0.6H,m),3.67−3.76(0.8H,m),3.92(0.6H,dd,J=5.3 and 13.3Hz)4.44(0.6H,m),4.47(0.4H,m),4.94(0.6H,m)
30mLの反応器に、実施例12−5に準じて得られた(5S)1−ベンゾイル−5−ヒドロキシピペリジン−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル(式(8)においてR3=エチル基、A=フェニル基の化合物)1.29g(3.68mmol)、メタノール6.5mL、水酸化ナトリウム0.29g(7.36mmol)を仕込み、2時間加熱還流し、さらに水酸化ナトリウム0.15g(3.68mmol)を追加して14.5時間加熱還流し、次いで氷冷下に硫酸水溶液でpH1として生成無機塩を濾去し、酢酸ナトリウムを添加してpH2としてからメタノールおよび水を濃縮して、(5S)−1−ベンゾイル−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸のジアステレオマー混合物(化合物(11e、11f))の白色固体とした。
1H−NMR(400MHz,D2O)δ1.33−1.85(2H,m),2.20(2H ,m),3.12(0.5H,d,J=15.0Hz ),3.40(0.5H,m),3.50−3.90(1H,m),4.09(0.5H,brs),4 .47(0.5H,m),4.60(0.5H,d,J=15.0Hz),5. 46(0.5H,m),7.40−7.50(5H,m).
1H−NMR(400MHz,D2O)δ1.33−1.46(1H,m),1.65(0.4H,m),1.81(0.6H,m),2.02(1H,m),2.30(0.4H,m),2.43(0.6H,m),2.72(0.4H,t,J=12.0Hz),3.03(0.6H,t,J=12.0Hz),3.58(0.6H,m),3.65(0.4H,m),3.80(0.6H,m),4.40(0.4H,m),4.65(0.4H,m),5.40(0.6H,m),7.40(5H,m).
200mL反応器に、実施例13で得られた粗(2S,5S)−5-アセチル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(式(9)においてA=メチル基の化合物)6.36g(37.59mmol)、2mol/L塩酸93.98mL(187.97mmol)を仕込み、90℃にて3時間撹拌した。この反応液を濃縮した後、再度水(42.9mL)に溶解し、強酸性陽イオン交換樹脂(88.69mL)に吸着した。樹脂を水洗後、アンモニア水で溶出し、フラクションを濃縮することで粗(2S,5S)−5-ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸(化合物(10))を得た。
1000mL反応器に実施例13に準じて調製した粗(2S,5S)−5-アセチル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(式(9)においてA=メチル基)11.31g(66.90mmol)を含む酢酸水溶液18gに、2mol/L塩酸121mLを仕込み、90℃にて3時間撹・BR>Aした。この反応液に活性炭1.2gを加えて45℃で1時間攪拌後に活性炭をろ過し、ろ液を濃縮して20.5gの残渣を得た。ついでこの残渣を50mLの水に溶解し、175mLのダイヤイオン(登録商標)SAT10L(酢酸アニオン型)を添加して室温にて30分攪拌後ろ過し、ろ液を濃縮して16.5gの残渣を得た。ついでこの残渣に水2.1mLおよびエタノール70mLを添加して60℃にて結晶化させ、室温にて結晶をろ過し、乾燥して、(2S,5S)−5-ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸(化合物(10))の粗結晶8.0g(93%純度、収率77%)を得た。
10mL反応器に、実施例14−2で得た(2S,5S)−5−ベンゾイル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(式(9)においてA=フェニル基)0.43g(純分0.36g 1.58mmol)、水1.5mL、35%塩酸0.50gを仕込み、100℃にて15時間撹拌した。析出した安息香酸を濾別して得られたろ液11.38gをHPLCで定量した結果、(2S,5S)−5-ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸塩酸塩1.50mmol(収率95%)を含んでいた。
Claims (19)
- (i)工程4:
下記式(7)
下記式(8)
を含むことを特徴とする、下記式(10)
- 更に、(ii)工程5:
(a)前記化合物(8)において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を水酸基と反応させることでラクトン化させ、さらに、カルボキシル基を脱炭酸させる、
または、
(b)前記化合物(8)において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を脱炭酸することにより2位モノカルボン酸の立体異性体混合物とし、次いで、該立体異性体混合物を異性化ラクトン化させる、
ことにより、
下記式(9)
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の製造方法。 - 更に、(iii)工程6:
前記化合物(9)におけるアミド結合を解裂し、前記化合物(9)におけるラクトンを加水分解して、(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸を合成する工程、
を含むことを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の製造方法。 - 前記工程5(a)または前記工程5(b)において、前記カルボキシル基を脱炭酸する反応を、有機塩基の存在下で行なう、
ことを特徴とする、請求項2または請求項3に記載の(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の製造方法。 - 工程1:
下記式(1)
下記式(2)
次に化合物(2)におけるエステル基を還元して、
下記式(3)
を含むことを特徴とする
下記式(7)
で表される化合物の製造方法。 - (i)工程2:
前記化合物(3)における水酸基をスルホン酸エステル化して、
下記式(4)
前記化合物(4)と、
下記式(5)
下記式(6)
(ii)工程3:
前記化合物(6)を環化して、
下記式(7)
で表される化合物を合成する工程、
を含むことを特徴とする、請求項5に記載の化合物(7)の製造方法。 - 前記工程2において、前記化合物(4)と前記化合物(5)との反応を、ヨウ素塩の存在下で行なう、
ことを特徴とする、請求項6に記載の化合物(7)の製造方法。 - 前記工程3において、前記化合物(6)の環化反応を、4級アンモニウム塩の存在下で行なう、
ことを特徴とする、請求項6または請求項7に記載の化合物(7)の製造方法。 - 前記化合物(7)を、請求項5〜請求項8のいずれか一項に記載の方法で製造する、
ことを特徴とする、請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の(2S,5S)/(2R,5R)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸の製造方法。 - (i)工程4:
下記式(7)
下記式(8)
を有することを特徴とする、前記式(8)で表される化合物の製造方法。 - (i)工程4:
下記式(7)
下記式(8)
(ii)工程5:
(a)前記化合物(8)において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を水酸基と反応させることでラクトン化させ、さらに、カルボキシル基を脱炭酸させる、
または、
(b)前記化合物(8)において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を脱炭酸することにより2位モノカルボン酸の立体異性体混合物とし、次いで、該立体異性体混合物を異性化ラクトン化させる、
ことにより、
下記式(9)
を有することを特徴とする、前記式(9)で表される化合物の製造方法。 - 下記式(9a)で示される化合物。
- 下記式(11a)または(11b)で示される化合物またはその塩。
- 下記式(8)で示される化合物、またはそのジカルボン酸の塩。
- 下記式(7)で示される化合物。
- 下記式(6a)で示される化合物。
- 下記式(4a)で示される化合物。
- 下記式(3a)で示される化合物。
- 下記式(2a)で示される化合物。
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