WO2015099126A1 - ５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造方法 - Google Patents

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竹原　潤
真人 村井
鷹士 大谷
智子 前田
次彦 日高
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株式会社エーピーアイ コーポレーション
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid and synthetic intermediates thereof.
  • the (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid produced by the method of the present invention is useful as a synthetic intermediate for drugs that inhibit ⁇ -lactamase.
  • (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid is a drug that inhibits ⁇ -lactamase, which is the main cause of resistance, against bacteria that are resistant to ⁇ -lactam antibiotics, etc. It is an intermediate useful for the synthesis of As a method for producing (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid, a production method using glutamic acid or pyroglutamic acid as a starting material is known.
  • Patent Document 1 discloses that 5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid is obtained from pyroglutamic acid as a starting material, as an intermediate of N-protected oxoazacycloalkyl carboxylic acid, through a carbon increase and cyclization step. It is described that a protector is manufactured.
  • Non-Patent Document 1 describes that a protected product of 5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid is produced from glutamine as a starting material through a carbon increase and cyclization step.
  • Non-Patent Document 2 describes that a protected product of 5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid is produced as a mixture of stereoisomers using protected glutamic acid as a starting material, through a carbon increase and cyclization step. .
  • Non-Patent Document 3 describes that a protected product of 5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid is produced from a protected pyroglutamic acid as a starting material through a carbon increase and cyclization step.
  • Patent Document 2 describes that a protected product of 5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid is produced through a process of carbon addition and cyclization in one step using protected pyroglutamic acid as a starting material. .
  • the method for producing (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid described in Patent Document 1 must use a very expensive iridium catalyst and is suitable for industrialization. Absent.
  • the manufacturing method described in Non-Patent Document 1 also requires an expensive rhodium catalyst, and furthermore, there is a process using diazomethane that is difficult to use industrially, and thus industrialization is difficult.
  • the production method described in Non-Patent Document 2 also has a problem that industrialization is difficult because there is a process using diazomethane, which is difficult to use industrially, and the obtained compound becomes a mixture of stereoisomers.
  • Non-Patent Document 3 and Patent Document 2 are also difficult to use industrially and are difficult to industrialize due to the use of expensive TMS diazomethane. Further, the manufacturing method described in Patent Document 2 is expensive. It is necessary to use a rhodium catalyst. Industrialization is difficult because both of the production methods described in Non-Patent Document 3 and Patent Document 2 need to be reacted at an extremely low temperature.
  • the present invention is an achiral isomer of (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid and a synthetic intermediate thereof, and a method for producing the chiral isomer, It is an object of the present invention to provide a production method that can be industrially put into practical use.
  • Step 4 Following formula (7) (Wherein P represents a protecting group, R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms) Or a hydroxyl group in a compound represented by the following formula: Following formula (8) (Wherein R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbon atom) A process for synthesizing a compound represented by formula 7 to 20): The following formula (10): (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid
  • Step 5 (A) In the compound (8), an ester group is hydrolyzed, one carboxyl group is reacted with a hydroxyl group to be lactonized, and further, the carboxyl group is decarboxylated. Or (B) In the compound (8), the ester group is hydrolyzed and one carboxyl group is decarboxylated to obtain a stereoisomer mixture of 2-position monocarboxylic acid, and then the stereoisomer mixture is converted to an isomerized lactone.
  • Step 6 Cleaving the amide bond in the compound (9), hydrolyzing the lactone in the compound (9), Synthesizing (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid;
  • step 5 (a) or the step 5 (b) the reaction for decarboxylating the carboxyl group is performed in the presence of an organic base.
  • Step 1 Following formula (1) Wherein X represents Cl, Br, or I, and R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Protect with Following formula (2) (Wherein X represents Cl, Br, or I, R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and P represents a protecting group).
  • the ester group in compound (2) is reduced, Following formula (3) (Wherein X represents Cl, Br, or I, and P represents a protecting group).
  • Step 2 The hydroxyl group in the compound (3) is sulfonated, Following formula (4) (Wherein X represents Cl, Br, or I, and R 2 represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms).
  • Step 3 Cyclization of the compound (6) Following formula (7) (Wherein P represents a protecting group, R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms) Or an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms.)
  • step 2 the reaction between the compound (4) and the compound (5) is performed in the presence of an iodine salt.
  • the manufacturing method of the compound (7) as described in ⁇ 6> characterized by the above-mentioned.
  • step 3 the cyclization reaction of the compound (6) is performed in the presence of a quaternary ammonium salt.
  • ⁇ 6> or ⁇ 7> The manufacturing method of the compound (7) characterized by the above-mentioned.
  • the compound (7) is produced by the method according to any one of ⁇ 5> to ⁇ 8>.
  • ⁇ 2> The method for producing (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>.
  • Step 4 Following formula (7) (Wherein P represents a protecting group, R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms) Or a hydroxyl group in a compound represented by the following formula: Following formula (8) (Wherein R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbon atom) A process for synthesizing a compound represented by formula 7 to 20): The manufacturing method of the compound represented by said Formula (8) characterized by having.
  • Step 4 Following formula (7) (Wherein P represents a protecting group, R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms) Or a hydroxyl group in a compound represented by the following formula: Following formula (8) (Wherein R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbon atom) A process for synthesizing a compound represented by formula 7 to 20): (Ii) Step 5: (A) In the compound (8), an ester group is hydrolyzed, one carboxyl group is reacted with a hydroxyl group to be lactonized, and further, the carboxyl group is decarboxylated
  • a compound represented by the following formula (9a) (In the formula, A ′ represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.)
  • a compound represented by the following formula (11a) or (11b) or a salt thereof A compound represented by the following formula (11a) or (11b) or a salt thereof.
  • a ′ represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a ′ represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a compound represented by the following formula (7) (Wherein P represents a protecting group, R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms) Or an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms.)
  • X represents Cl, Br, or I
  • P ′ represents a tetrahydropyranyl group, a methoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a tert-butyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group
  • R 3 represents carbon.
  • A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms. Is shown.
  • X represents Cl, Br, or I
  • P ′ represents a tetrahydropyranyl group, a methoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a tert-butyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group
  • R 2 represents carbon.
  • X represents Cl, Br, or I
  • P ′ represents a tetrahydropyranyl group, a methoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a tert-butyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group.
  • (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid an industrially practical production method excellent in safety and operability can be provided. it can.
  • a novel synthetic intermediate for producing (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid can be provided.
  • the (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid produced by the production method of the present invention can be used as a starting material in the production of a drug or the like that inhibits ⁇ -lactamase. .
  • FIG. 2 is a diagram showing one embodiment of a synthesis scheme of (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid.
  • X represents Cl, Br, or I.
  • P represents a protecting group.
  • A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms.
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the present invention uses (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine- by using a specific synthetic intermediate represented by the following formula (8) or (9).
  • An optically active substance of 2-carboxylic acid is produced.
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbon atom
  • A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms.
  • Step 4 is a method for producing a compound represented by formula (8) (compound (8)) using compound (7) as a raw material.
  • a compound represented by formula (7) to (20) represents an
  • conditions for deprotection conditions generally used for deprotection of each protecting group can be adopted, and usually an acid or a combination of an acid catalyst and an alcohol is used.
  • an acid or a combination of an acid catalyst and an alcohol is used.
  • the acid used for deprotection inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, formic acid and acetic acid are usually used.
  • hydrochloric acid and p-toluenesulfonic acid are used.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • organic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid
  • hydrochloric acid and p-toluenesulfonic acid are usually used
  • methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol and the like are usually used, and methanol is preferably used.
  • P in the formula (7) is a tetrahydropyranyl group or an ethoxyethyl group
  • hydrochloric acid as a catalyst in a methanol solvent, which can be easily deprotected by this method.
  • Step 5 is a method for producing a compound represented by formula (9) (compound (9)) using compound (8) as a raw material.
  • the following step 5 (a) or step 5 (b) is preferable.
  • step 5 (a) the ester group of compound (8) is first hydrolyzed.
  • a base is used for hydrolysis of the ester group.
  • Water, methanol, ethanol or the like is used as the reaction solvent.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used, and among them, sodium hydroxide is preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 2-fold mol to 10-fold mol, preferably 2-fold mol to 5-fold mol based on compound (8).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to 10 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 5 hours to 10 hours.
  • ester group of the compound (8) ester decomposition
  • one carboxyl group is reacted with a hydroxyl group to be lactonized.
  • a dicarboxylic acid obtained by ester decomposition and a dehydrating agent are reacted to induce a lactone with a 5-position hydroxyl group and a cis-positioned carboxyl group.
  • the dehydrating agent general dehydrating agents such as acetic anhydride, acetyl chloride, thionyl chloride, and the like can be used.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, but acetic acid or a mixed solvent of acetic acid and toluene is preferably used.
  • the amount of the dehydrating agent to be used is usually 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, with respect to the compound (8) obtained by hydrolyzing the ester group.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C to 80 ° C, preferably 30 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 hour to 12 hours, preferably 2 hours to 5 hours.
  • the reaction temperature when decarboxylation is carried out by simple heating is usually 100 ° C. to 130 ° C.
  • the reaction temperature when an organic base is added is usually 60 ° C. to 90 ° C.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, but acetic acid or a mixed solvent of acetic acid and toluene is preferably used.
  • the amount of the organic base to be used is generally 0.1-fold mol to 2-fold mol, preferably 0.2-fold mol to 1-fold mol, relative to the lactonized compound (8).
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 hour to 12 hours, preferably 2 hours to 5 hours.
  • A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms). Is synthesized.
  • step 5 (b) hydrolysis of the ester group of compound (8) can be carried out under the same conditions as in step 5 (a). After ester group of compound (8) is hydrolyzed, one carboxyl group is decarboxylated to obtain a stereoisomer mixture of 2-position monocarboxylic acid.
  • step 5 (b) since decarboxylation is first performed, the dicarboxylic acid obtained by ester decomposition is first decarboxylated to obtain a stereoisomer mixture of the 2-position monocarboxylic acid. Decarboxylation proceeds even by heating (simple heating), but the reaction is accelerated by adding an organic base such as triethylamine or pyridine, and the reaction can be performed at a low temperature.
  • the reaction temperature when decarboxylation is carried out by simple heating is usually 100 ° C. to 130 ° C.
  • the reaction temperature when an organic base is added is usually 60 ° C. to 90 ° C.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, but acetic acid or a mixed solvent of acetic acid and methanol is preferably used.
  • the amount of the organic base to be used is generally 0.1-fold mol to 2-fold mol, preferably 0.2-fold mol to 1-fold mol based on compound (8) obtained by hydrolyzing the ester group.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 hour to 12 hours, preferably 2 hours to 5 hours.
  • the stereoisomer mixture is isomerized and lactonized.
  • those having a carboxyl group at the 2-position and a cis configuration form a lactone immediately with the dehydrating agent
  • the 2-position carboxyl group is at the 5-position A hydroxyl group and a trans configuration form a lactone while being isomerized to a cis configuration.
  • 5-acyl-2-oxa-5-azabicyclo [2.2.2] octane-3-one having hydroxyl and carboxyl groups in cis configuration was finally obtained from all stereoisomers of 2-position monocarboxylic acid.
  • a compound (9) of structure is obtained.
  • those that can simultaneously perform dehydration and isomerization include acetic anhydride, a combination of acetic anhydride and amine, trifluoroacetic anhydride, a combination of trifluoroacetic anhydride and amine, chloro Examples thereof include a combination of a carbonate ester and an amine. Among them, acetic anhydride or a combination of acetic anhydride and an amine is preferable.
  • the amount of the dehydrating / isomerizing lactonizing agent used is usually 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol based on the stereoisomer mixture of 2-position monocarboxylic acid.
  • the amount of amine to be used is usually 0.1 to 3 moles, preferably 0.2 to 1 moles, based on the stereoisomer mixture of the 2-position monocarboxylic acid.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 20 ° C to 130 ° C, preferably 60 ° C to 90 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 hour to 12 hours, preferably 2 hours to 5 hours.
  • step 5 (a) and step 5 (b) the dicarboxylic acid derived from ester decomposition to compound (9) can be carried out without isolation and purification.
  • disodium salt of dicarboxylic acid is dissolved in acetic acid, acetic anhydride is added to form an intramolecular lactone, and then decarboxylation is carried out by adding triethylamine and heating to give compound (9).
  • decarboxylation is carried out by adding triethylamine and heating to give compound (9).
  • (9) can also be synthesized.
  • the by-product sodium acetate can be removed by adding a poor solvent such as toluene to cause precipitation, and filtering.
  • a of the compound (9) to be synthesized is a benzyloxy group, it is crystalline, so that it can be isolated and purified by crystallization.
  • Compound (9) can be synthesized.
  • a high-purity (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid can be synthesized.
  • the crystallization solvent for example, a mixed solvent of toluene and heptane can be used.
  • A has the same meaning as A in the compound (5) described later.
  • Step 1 This is a process for producing a compound (compound (3)) represented by formula (3) using a compound represented by formula (1) (compound (1)) as a raw material.
  • X represents Cl, Br, or I
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Protect with Following formula (2) (Wherein X represents Cl, Br, or I, R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and P represents a protecting group).
  • the ester group in compound (2) is reduced, Following formula (3) (Wherein X represents Cl, Br, or I, and P represents a protecting group).
  • Compound (1) is the starting material of Step 1.
  • X in formula (1) is Cl, Br, or I, preferably X is Cl.
  • R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted good C 1 -C 4 alkyl group, preferably, R 1 is an alkyl group substituted by 1 carbon atoms which may be 1-4.
  • the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • substituent for the alkyl group include a halogen atom and an alkoxy group.
  • Compound (1) can be easily produced according to a known method, for example, a method described in Tetrahedron: Asymmetry, 12 (12), 1713 (2001) or the like.
  • a commercially available product can be used as the compound (1) in which X in the formula (1) is Cl or Br and R 1 is a methyl group or an ethyl group.
  • the hydroxyl group in compound (1) is protected with a protecting group to synthesize compound (2).
  • a protecting group an ether protecting group is preferred.
  • oxygen bonded to the protective group P is derived from a hydroxyl group.
  • the protecting group include a tetrahydropyranyl group, a methoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a tert-butyl group, and a tert-butyldimethylsilyl group.
  • protecting groups by reacting with a combination of dihydropyran and acid catalyst, methoxymethyl chloride and diisopropylethylamine, ethyl vinyl ether and acid catalyst, isobutylene and acid catalyst, tert-butyldimethylsilyl chloride and imidazole, respectively.
  • a protecting group can be introduced.
  • Preferred protecting groups are a tetrahydropyranyl group, a methoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a tert-butyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group. Of these, a tetrahydropyranyl group is preferred as the protective group because of its high safety.
  • compound (1) When a tetrahydropyranyl group is used as a protecting group, for example, in a reaction solvent, compound (1) is mixed with dihydropyran and an acid catalyst such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or pyridinium p-toluenesulfonate.
  • compound (2) can be obtained by acting.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but toluene, heptane, dichloromethane, ethyl acetate and the like can be used. Further, the reaction can proceed even without solvent.
  • the amount of dihydropyran to be used is generally 1-fold mol to 10-fold mol, preferably 1-fold mol to 1.5-fold mol based on compound (1).
  • the amount of the acid catalyst to be used is generally 0.001 mol to 0.1 mol, preferably 0.002 mol to 0.02 mol, relative to compound (1).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C to 80 ° C, preferably 20 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • X is Cl, Br, or I, and preferably X is Cl.
  • R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. It is a group.
  • the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • substituent for the alkyl group include a halogen atom and an alkoxy group.
  • P is a protecting group, preferably a tetrahydropyranyl group, a methoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a tert-butyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group, and particularly preferably a tetrahydropyranyl group. It is.
  • a hydride reducing agent is preferably used for the reduction of the ester group of the compound (2) to an alcohol.
  • an aluminum hydride reducing agent such as lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride or sodium bismethoxyethoxyaluminum hydride, or a boron hydride reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, calcium borohydride or borane is used. be able to.
  • an aluminum hydride reducing agent or lithium borohydride since the reaction activity of ester reduction is high, it is preferable to use an aluminum hydride reducing agent or lithium borohydride.
  • compound (3) can be synthesized by reacting compound (2) with an aluminum hydride reducing agent in a reaction solvent.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but tetrahydrofuran, toluene and the like can be used. Further, the reaction can proceed even without solvent.
  • the amount of the hydride reducing agent to be used is usually 2 to 10 times mol, preferably 2 to 3 times mol, as hydride, relative to compound (2).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • X and P have the same meanings as X and P in the compound (2).
  • Step 2 This is a step of producing a compound represented by formula (6) (compound (6)) using compound (3) as a raw material.
  • the hydroxyl group in compound (3) is sulfonated, Following formula (4) (Wherein X represents Cl, Br, or I, and R 2 represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms).
  • the hydroxyl group in compound (3) is sulfonated to synthesize compound (4).
  • a general combination of alkylsulfonyl chloride and base, or arylsulfonyl chloride and base can be employed.
  • methanesulfonyl chloride or a combination of p-toluenesulfonyl chloride and triethylamine can be employed.
  • compound (4) can be synthesized by reacting compound (3) with alkylsulfonyl chloride or arylsulfonyl chloride and a base in a reaction solvent.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate and the like can be used. Further, the reaction can proceed even without solvent.
  • organic bases such as a pyridine and a triethylamine
  • inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate and sodium hydroxide, etc. can be used.
  • the amount of alkylsulfonyl chloride or arylsulfonyl chloride to be used is generally 1-fold mol to 2-fold mol, preferably 1-fold mol to 1.2-fold mol based on compound (3).
  • the amount of the base to be used is generally 1-fold mol to 2-fold mol, preferably 1-fold mol to 1.5-fold mol based on compound (3).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to 20 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 hours to 5 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
  • X and P have the same meanings as X and P in the compound (2).
  • R 2 is an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, and R 2 is preferably a carbon number An aryl group having 6 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, more preferably a methyl group.
  • the aryl group include a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, and an octyl group.
  • Etc examples of the aralkyl group include a benzyl group and a phenethyl group.
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms.
  • the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • A is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms.
  • the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, and an octyl group.
  • alkyloxy group examples include a methyloxy group, an ethyloxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butyloxy group, an isobutyloxy group, and a tert-butyloxy group.
  • aralkyloxy group examples include a benzyloxy group and a phenethyloxy group.
  • a commercial item can be used for compound (5).
  • Compound (5) is available from, for example, Tateyama Kasei Co., Ltd.
  • a base is required for generating an ⁇ -position anion in the compound (5). Therefore, for example, sodium hydride, sodium hexamethyldisilazane, lithium hexamethyldisilazane, lithium diisopropylamide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. It is preferable to carry out the reaction in the presence of a strong base or a weak base such as cesium carbonate, potassium carbonate or sodium carbonate. Of these, the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as sodium hydride, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium ethoxide, cesium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the amount of the base used is usually 0.8 times mol or more with respect to the substrate (compound (5)), preferably 0.8 times to 1.2 times mol in the case of a strong base, In this case, the amount is 0.8 times to 3 times mole.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the substrate, but is preferably an aprotic polar solvent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, or N-methylpyrrolidone.
  • an aprotic polar solvent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, or N-methylpyrrolidone.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol and butanol
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl-tert-butyl ether and methylcyclopropyl ether
  • hydrocarbon solvents such as toluene, hexane and heptane
  • Mixed solvents with halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and the like are used.
  • dimethyl sulfoxide N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof with toluene, or a mixed solvent of ethanol and toluene is used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C to 130 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • an iodine salt for the purpose of accelerating the reaction and enhancing the selectivity.
  • an iodine salt what is represented by MI (M shows an alkali metal) is preferable, and potassium iodide, sodium iodide, etc. are preferable among these.
  • the amount of these added is 0.02 moles to 1 moles, preferably 0.2 moles to 0.4 moles, relative to the substrate (compound (4)).
  • the amount of compound (5) to be used with respect to compound (4) is 1 to 2 times mol, preferably 1 to 1.2 times mol with respect to compound (4).
  • R 3 and A have the same meanings as R 3, and A in the compound (5).
  • Step 3 In this step, the compound (compound (7)) represented by the formula (7) is produced using the compound (6) as a raw material.
  • This step 3 requires a base.
  • the base include sodium hydride, sodium hexamethyldisilazane, lithium hexamethyldisilazane, lithium diisopropylamide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium hydroxide, hydroxide
  • a strong base such as potassium or a weak base such as cesium carbonate, potassium carbonate or sodium carbonate is used, and sodium hydride, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, cesium carbonate or potassium carbonate is preferably used.
  • the amount of the base used is usually at least 1 mole per mole of the substrate (compound (6)), preferably 1 mole to 2 moles for a strong base and 1 mole to 2 for a weak base. 3 times mole.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the substrate (compound (6)), but preferably dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.
  • Aprotic polar solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl-tert-butyl ether, methylcyclopropyl ether, and hydrocarbon solvents such as toluene, hexane, heptane, dichloromethane, chloroform, 1,
  • a mixed solvent with a halogenated hydrocarbon solvent such as 2-dichloroethane is used, and more preferably, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, and a mixed solvent of these with toluene are used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C. to 130 ° C., preferably 10 ° C. to 50 ° C. for a strong base and 80 ° C. to 130 ° C. for a weak base.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • This step is preferably performed in the presence of a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium bromide for the purpose of accelerating the reaction and enhancing the selectivity.
  • a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium bromide
  • These are used in an amount of 0.02 to 1 mol, preferably 0.2 to 0.4 mol based on the substrate (compound (6)).
  • step 2 and step 3 can be carried out continuously without isolating and purifying compound (6). In that case, it can be carried out by adding a base after completion of the reaction of step 2. .
  • P is a P in the compound (2), R 3, and A have the same meanings as R 3, and A in the compound (5).
  • (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid is preferably synthesized by the following step 6.
  • Step 6 is a step of producing a compound represented by formula (10) (compound (10)) using compound (9) as a raw material.
  • the hydrolysis of the lactone in the compound (9) and the cleavage of the amide bond in the compound (9) may proceed simultaneously.
  • Generally used conditions can be adopted for the cleavage of the amide bond.
  • A is an alkyl group or an aryl group
  • it can be easily cleaved by using a strong acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid as a catalyst in the reaction solvent.
  • a strong acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • As the reaction solvent water or an aqueous solvent such as hydrous dioxane, hydrous dimethoxyethane, hydrous acetone or the like is used.
  • the amount of the strong acid to be used is generally 1-fold mol to 10-fold mol, preferably 1-fold mol to 2-fold mol based on compound (9).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 80 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 hour to 12 hours, preferably 3 hours to 6 hours.
  • an acid or a base is used according to a method generally employed for the hydrolysis, for example, hydrochloric acid or sodium hydroxide. Water, methanol, ethanol or the like is used as the reaction solvent.
  • the amount of acid or base used is usually 1 to 10 times mol, preferably 1 to 2 times mol, of the compound (9) having the amide bond cleaved.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 60 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 hour to 12 hours, preferably 8 hours to 12 hours.
  • step 6 compound (9) is represented by formula (9a) (In the formula, A ′ represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms.)
  • a ′ represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms.
  • lactone hydrolysis and acetyl group hydrolysis can be performed simultaneously.
  • ion exchange is performed according to a method generally used for purification of amino acids. It can be dehydrochlorinated with a resin.
  • lithium chloride or lithium carbonate is used to neutralize hydrochloric acid to make lithium chloride
  • triethylamine is used to make triethylamine hydrochloride, and after concentration, alcohols, acetone, etc. are added, so that lithium chloride or triethylamine hydrochloride Can be removed.
  • a ′ is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an aryl group having 6 carbon atoms. is there.
  • An example of the aryl group is a phenyl group.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, and an octyl group.
  • (2S, 5S) / (2R, 5R) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid is crystalline and can be purified by recrystallization.
  • the recrystallization solvent for example, a water-ethanol mixed system, a methanol-acetone mixed system, or the like can be used.
  • X is Cl
  • R 1 and R 3 are ethyl groups
  • R 2 is a methyl group or p-toluyl group
  • A is a methyl group or phenyl
  • the group P is preferably a tetrahydropyranyl group, a methoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a tert-butyldimethylsilyl group or a tert-butyl group.
  • a sulfonic acid ester of an optically active 4-halo-3-protected hydroxybutanol derived from an optically active 4-halo-3-hydroxybutanoic acid ester (compound (1)) (compound (4)) And an acylaminomalonic acid diester (compound (5)) to form an optically active 2-acylamino-2- [4-halo-3-protected hydroxybutyl] -malonic acid diester (compound (6)).
  • novel Compound The present invention relates to the following novel compound. These novel compounds are useful as synthetic intermediates for drugs that inhibit ⁇ -lactamase.
  • the novel compound of the present invention can be produced by the production method of the present invention.
  • the structure since the structure has been clarified by this specification, it can be synthesized using a normal organic chemistry method.
  • X is Cl, Br, or I, and X is preferably Cl.
  • R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 1 is preferably an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • substituent for the alkyl group examples include a halogen atom and an alkoxy group.
  • P ′′ is a tetrahydropyranyl group or an ethoxyethyl group.
  • particularly preferred is a compound represented by the following formula.
  • (B) A compound represented by the following formula (3a).
  • X represents Cl, Br, or I
  • P ′ represents a tetrahydropyranyl group, a methoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a tert-butyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group.
  • P ′ is a tetrahydropyranyl group, a methoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a tert-butyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group.
  • X has the same meaning as X in the compound (2a).
  • (C) A compound represented by the following formula (4a).
  • X represents Cl, Br, or I
  • P ′ represents a tetrahydropyranyl group, a methoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a tert-butyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group
  • R 2 represents carbon.
  • R 2 is an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, and R 2 is preferably an aryl group having 6 to 7 carbon atoms, It is an alkyl group having 1 to 3 or an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, and more preferably a methyl group.
  • the aryl group include a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, and an octyl group.
  • Etc examples of the aralkyl group include a benzyl group and a phenethyl group.
  • X has the same meaning as X in the compound (2a) and P ′ has the same meaning as P ′ in the compound (3a).
  • (D) A compound represented by the following formula (6a). (Wherein X represents Cl, Br, or I, P ′ represents a tetrahydropyranyl group, a methoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a tert-butyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group, and R 3 represents carbon. Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms. Is shown.)
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 3 is preferably an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms.
  • the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • A is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms, and A is preferably a carbon number
  • the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, and an octyl group.
  • alkyloxy group examples include a methyloxy group, an ethyloxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butyloxy group, an isobutyloxy group, and a tert-butyloxy group.
  • aralkyloxy group examples include a benzyloxy group and a phenethyloxy group.
  • X is the same as X in the compound (2a), and P ′ is synonymous with P ′ in the compound (3a).
  • (E) A compound represented by the following formula (7). (Wherein P represents a protecting group, R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms) Or an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms.)
  • P is a protecting group, and P is preferably a tetrahydropyranyl group, a methoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a tert-butyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group.
  • R 3 and A have the same meanings as R 3 and A in the compound (6a).
  • a compound represented by the following formula is particularly preferable.
  • Ac represents an acetyl group
  • Bz represents a benzoyl group.
  • the compounds (8) particularly preferred is a compound represented by the following formula.
  • Ac represents an acetyl group
  • Bz represents a benzoyl group.
  • a compound represented by the following formula (9a) A compound represented by the following formula (9a).
  • a ′ represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms.
  • a ′ is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and A ′ is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an aryl group having 6 carbon atoms.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, and an octyl group.
  • aryl group examples include a phenyl group and a naphthyl group.
  • a ′ represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms.
  • a ′ represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms.
  • a ′ has the same meaning as A ′ in the compound (9a).
  • diisopropyl Ethylamine (2.02 mL, 11.71 mmol) and toluene (15 mL) were charged, and 1.18 g (11.71 mmol) of methoxymethyl chloride was added at room temperature, followed by stirring at room temperature.
  • P tetrahydropyranyl group
  • R 3 Compound of ethyl group
  • A methyl group
  • X Cl
  • P ethoxyethyl group
  • R 3 ethyl group
  • A methyl group
  • P tert-butyldimethylsilyl group
  • R 3 Compound of ethyl group
  • A methyl group
  • Crude (3S) -2-acetylamino-2- [4-chloro-3-tert-butyloxy-butyl] malonic acid obtained in Example 7-4 was placed in a 50 mL reactor.
  • 2.68 g pure 1.95 g 3.91 mmol
  • 10.7 mL of dimethylformamide 3.82 g (11.73 mmol) of cesium carbonate, and stirred at 100 ° C. for 3 hours. .
  • a 50 mL reactor was charged with the crude (5S) -1-acetyl-5- (1-ethoxyethyloxy) -piperidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester obtained in Example 11-3 (P in formula (7)).
  • the crude (5S) -1-acetyl-5-tert-tert-butyldimethylsilyloxy-piperidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester obtained in Example 11-4 (in formula (7)) was added.
  • R 3 ethyl group
  • A phenyl group compound
  • 5S -1-benzoyl-5-hydroxy-piperidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester
  • Activated carbon 1.2g was added to this reaction liquid, and after stirring at 45 degreeC for 1 hour, activated carbon was filtered, the filtrate was concentrated, and 20.5g residue was obtained.
  • the residue was dissolved in 50 mL of water, 175 mL of Diaion (registered trademark) SAT10L (acetic acid anion type) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and filtered. The filtrate was concentrated to 16.5 g of residue.
  • 2.1 mL of water and 70 mL of ethanol were added to the residue to crystallize at 60 ° C., and the crystals were filtered at room temperature, dried, and (2S, 5S) -5-hydroxy-piperidine-2-carboxylic acid. 8.0 g (93% purity, yield 77%) of crude crystals of acid (compound (10)) were obtained.

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Abstract

　下記式（７）で表される化合物における水酸基を脱保護して、下記式（８）で表される化合物を合成する工程、を含むことを特徴とする、下記式（１０）で示される（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造方法。　（式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）　（式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）

Description

５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造方法
　本発明は、（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸、およびその合成中間体の製造方法に関する。本発明の方法で製造される（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸は、βラクタマーゼを阻害する薬剤等の合成中間体として有用である。
　（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸は、βラクタム系抗生物質に耐性を示す細菌に対して、その耐性の主因であるβラクタマーゼを阻害する薬剤等の合成に有用な中間体である。
　（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造　方法としては、グルタミン酸またはピログルタミン酸を出発原料とする製造方法が知られている。具体的には、特許文献１に、ピログルタミン酸を出発原料として、Ｎ－保護オキソアザシクロアルキルカルボン酸の中間体として、増炭・環化工程を経て、５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の保護体が製造されることが記載されている。
　また、非特許文献１に、グルタミンを出発原料として、増炭・環化工程を経て、５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の保護体が製造されることが記載されている。
　非特許文献２には、保護グルタミン酸を出発原料として、増炭・環化工程を経て、立体異性体混合物として５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の保護体が製造されることが記載されている。
　非特許文献３には、保護ピログルタミン酸を出発原料として、増炭・環化工程を経て、５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の保護体が製造されることが記載されている。
　特許文献２には、保護ピログルタミン酸を出発原料として、一工程で増炭・環化を行う工程を経て、５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の保護体が製造されることが記載されている。
ＷＯ２０１０／１２６８２０ ＷＯ２００６／１２５９７４
P. D. Bailey et al., Chem. Commun. 1996, 349. P. D. Bailey et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2231. M. A. Letavic et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1387.
　特許文献１に記載の（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造方法は、非常に高価なイリジウム触媒を用いなければならず、工業化には適していない。
　非特許文献１に記載の製造方法も、高価なロジウム触媒を用いる必要があり、さらに、工業的には使用が難しいジアゾメタンを用いる工程があるため、工業化は難しい。
　非特許文献２に記載の製造方法も、工業的には使用が難しいジアゾメタンを用いる工程があるため工業化は難しく、さらに、得られる化合物が立体異性体の混合物となってしまうという問題点もある。
　非特許文献３および特許文献２に記載の製造方法も、工業的には使用が難しく、高価なＴＭＳジアゾメタンを用いる工程があるため工業化は難しく、さらに、特許文献２に記載の製造方法では高価なロジウム触媒を用いる必要がある。非特許文献３および特許文献２に記載の製造方法のいずれも極めて低温で反応させる必要があることからも工業化は難しい。
　本発明は、上述の問題点に鑑み、（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸およびその合成中間体のアキラル体およびキラル体の製造方法であって、工業的に実用化可能な製造方法を提供することを課題とする。
　本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、特定の合成中間体を使用することにより、（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の光学活性体を効率良く合成できることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下のとおりである。
＜１＞
ｉ）工程４：
　下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物における水酸基を脱保護して、
　下記式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する工程、
　を含むことを特徴とする、下記式（１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 で表される（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造方法。
＜２＞
　更に、（ｉｉ）工程５：
（ａ）前記化合物（８）において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を水酸基と反応させることでラクトン化させ、さらに、カルボキシル基を脱炭酸させる、
　または、
（ｂ）前記化合物（８）において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を脱炭酸することにより２位モノカルボン酸の立体異性体混合物とし、次いで、該立体異性体混合物を異性化ラクトン化させる、
ことにより、
　下記式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、または炭素数１～４のアルキルオキシ基、炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する工程、
　を含むことを特徴とする、＜１＞に記載の（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造方法。
＜３＞
　更に、（ｉｉｉ）工程６：
　前記化合物（９）におけるアミド結合を解裂し、前記化合物（９）におけるラクトンを加水分解して、
（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸を合成する工程、
　を含むことを特徴とする、＜１＞または＜２＞に記載の（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造方法。
＜４＞
　前記工程５（ａ）または前記工程５（ｂ）において、前記カルボキシル基を脱炭酸する反応を、有機塩基の存在下で行なう、
　ことを特徴とする、＜２＞または＜３＞に記載の（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造方法。
＜５＞
　工程１：
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｒ1は水素原子または置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示す。）で表される化合物における水酸基を、保護基で保護して、
　下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｒ1は水素原子または置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示し、Ｐは保護基を示す。）で表される化合物を合成し、
　次に化合物（２）におけるエステル基を還元して、
　下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐは保護基を示す。）で表される化合物を合成する工程、
　を含むことを特徴とする
　下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
で表される化合物の製造方法。
＜６＞
（ｉ）工程２：
　前記化合物（３）における水酸基をスルホン酸エステル化して、
　下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｒ2は炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～１０のアルキル基、または炭素数７～２０のアラルキル基を示す。）で表される化合物を合成し、
　前記化合物（４）と、
　下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物とを反応させて、
　下記式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する工程、および、
（ｉｉ）工程３：
　前記化合物（６）を環化して、
　下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
で表される化合物を合成する工程、
　を含むことを特徴とする、＜５＞に記載の化合物（７）の製造方法。
＜７＞
　前記工程２において、前記化合物（４）と前記化合物（５）との反応を、ヨウ素塩の存在下で行なう、
　ことを特徴とする、＜６＞に記載の化合物（７）の製造方法。
＜８＞
　前記工程３において、前記化合物（６）の環化反応を、４級アンモニウム塩の存在下で行なう、
　ことを特徴とする、＜６＞または＜７＞に記載の化合物（７）の製造方法。
＜９＞
　前記化合物（７）を、＜５＞～＜８＞のいずれか一項に記載の方法で製造する、
　ことを特徴とする、＜１＞～＜４＞のいずれか一項に記載の（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造方法。
＜１０＞
（ｉ）工程４：
　下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物における水酸基を脱保護して、
　下記式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する工程、
　を有することを特徴とする、前記式（８）で表される化合物の製造方法。
＜１１＞
（ｉ）工程４：
　下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物における水酸基を脱保護して、
　下記式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する工程、
（ｉｉ）工程５：
（ａ）前記化合物（８）において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を水酸基と反応させることでラクトン化させ、さらに、カルボキシル基を脱炭酸させる、
　または、
（ｂ）前記化合物（８）において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を脱炭酸することにより２位モノカルボン酸の立体異性体混合物とし、次いで、該立体異性体混合物を異性化ラクトン化させる、
ことにより、
　下記式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、または炭素数１～４のアルキルオキシ基、炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する工程、
　を有することを特徴とする、前記式（９）で表される化合物の製造方法。
＜１２＞
　下記式（９ａ）で示される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、Ａ’は炭素数６～１２のアリール基または炭素数１～１０のアルキル基を示す。）
＜１３＞
　下記式（１１ａ）または（１１ｂ）で示される化合物またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、Ａ’は炭素数６～１２のアリール基または炭素数１～１０のアルキル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、Ａ’は炭素数６～１２のアリール基または炭素数１～１０のアルキル基を示す。）
＜１４＞
　下記式（８）で示される化合物、またはそのジカルボン酸の塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
＜１５＞
　下記式（７）で示される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
＜１６＞
　下記式（６ａ）で示される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐ’はテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
＜１７＞
　下記式（４ａ）で示される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐ’はテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ2は炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～１０のアルキル基、または炭素数７～２０のアラルキル基を示す。）
＜１８＞
　下記式（３ａ）で示される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐ’はテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を示す。）
＜１９＞
　下記式（２ａ）で示される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｒ1は水素原子または置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示し、Ｐ’’はテトラヒドロピラニル基、または、エトキシエチル基を示す。）
　本発明によれば、（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸、安全性および操作性に優れた工業的に実用化可能な製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸を製造するための新規な合成中間体を提供することができる。本発明の製造方法により製造される（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸は、βラクタマーゼを阻害する薬剤等の製造における出発物質として利用することができる。
（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の合成スキームの一態様を示す図である。図中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示す。Ｐは保護基を示す。Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。Ｒ1は水素原子または置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示す。Ｒ2は炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～１０のアルキル基、または炭素数７～２０のアラルキル基を示す。Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示す。
　以下、本発明につき詳細に説明する。
　本明細書において、「式（１）で表される化合物」を「化合物（１）」と称することがある。その他の式で示される化合物についても、同様である。
　本明細書において、Ｃｌは塩素原子、Ｂｒは臭素原子、Ｉはヨウ素原子、Ｅｔはエチル基を表す。
［１］製造方法
　本発明は、下記式（８）または（９）で表される特定の合成中間体を使用することにより、（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の光学活性体を製造することを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （式中、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、または炭素数１～４のアルキルオキシ基、炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
　化合物（８）は、通常の有機化学手法を用いて合成することができるが、以下の工程４により合成することが好ましい。
　工程４は、化合物（７）を原料として、式（８）で表される化合物（化合物（８））を製造する方法である。
　工程４：
　下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
で表される化合物における水酸基を脱保護して、
　下記式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成することができる。
　脱保護の条件としては、各保護基の脱保護に一般的に用いられる条件を採用することができ、通常、酸または、酸触媒とアルコールの組み合わせが用いられる。
　脱保護に用いる酸としては、通常、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸や、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸が用いられ、好ましくは塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸が用いられる。
　酸触媒としては、通常、塩酸、硫酸等の無機酸や、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸が用いられ、好ましくは塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸が用いられる。
　アルコールとしては、通常、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール等が用いられ、好ましくはメタノールが用いられる。
　例えば、式（７）のＰがテトラヒドロピラニル基またはエトキシエチル基の場合は、メタノール溶媒中で塩酸を触媒として作用させることが好ましく、この方法により容易に脱保護できる。
　式（８）で表される化合物のうち、下記式（８ａ）で表される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （式中、Ａｃはアセチル基を示す。）
は結晶性であるため、脱保護後に晶析して単離精製することが容易であり、高純度の化合物（８ａ）を合成できる。高純度の化合物（８ａ）を用いて合成することにより、高純度の（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸を合成することができるため、化合物（８ａ）は合成中間体として特に好ましい。晶析溶媒としては、例えばトルエンまたは、トルエンとヘプタンの混合溶媒を用いることができる。
　なお、化合物（８）において、Ｒ3、およびＡは、後述する化合物（５）におけるＲ3、およびＡと同義である。
　化合物（９）は、通常の有機化学手法を用いて合成することができるが、以下の工程５により合成することが好ましい。
　工程５は、化合物（８）を原料として、式（９）で表される化合物（化合物（９））を製造する方法である。工程５としては、以下の工程５（ａ）または工程５（ｂ）が好ましい。
　工程５（ａ）：
　前記化合物（８）において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を水酸基と反応させることによりラクトン化させ、さらに、カルボキシル基を脱炭酸させることにより、
　下記式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 （式中、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、または炭素数１～４のアルキルオキシ基、炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する。
　工程５（ａ）において、まず、化合物（８）のエステル基を加水分解する。エステル基の加水分解には塩基が用いられる。
　反応溶媒には、水、メタノール、エタノール等が用いられる。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができ、中でも、水酸化ナトリウムが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（８）に対して、通常２倍モル～１０倍モルであり、好ましくは、２倍モル～５倍モルである。
　反応温度は、特に制限はないが、通常０℃～５０℃、好ましくは０℃～１０℃である。
　反応時間は、特に制限はないが、通常１時間～２４時間、好ましくは５時間～１０時間である。
　次に、化合物（８）のエステル基を加水分解（エステル分解）した後、一方のカルボキシル基を水酸基と反応させることによりラクトン化させる。
　ラクトン化後に脱炭酸を行うため、まず、エステル分解で得られるジカルボン酸と、脱水剤を反応させることによって、５位水酸基とｃｉｓ配置のカルボキシル基をラクトンに誘導させる。
　脱水剤としては、例えば無水酢酸、アセチルクロリド、塩化チオニル等の一般的な脱水剤が使用できる。
　反応溶媒は、反応を阻害しなければ特に制限はないが、好ましくは酢酸、または酢酸とトルエンの混合溶媒が用いられる。
　脱水剤の使用量は、エステル基を加水分解した化合物（８）に対して、通常１倍モル～２０倍モルであり、好ましくは、１倍モル～５倍モルである。
　反応温度は特に制限はないが、通常０℃～８０℃、好ましくは３０℃～６０℃である。
　反応時間は、特に制限はないが、通常１時間～１２時間、好ましくは２時間～５時間である。
　一方のカルボキシル基をラクトン化させた後、さらに、もう一方のカルボキシル基を脱炭酸させる。
　もう一方の残りのカルボキシル基を脱炭酸させる際には、ラクトン化による立体構造固定によって、脱炭酸後のプロトン化が立体選択的に進行し、水酸基とカルボキシル基がｃｉｓ配置である５－アシル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン構造の化合物（９）が得られる。
　脱炭酸は、加熱するのみ（単純加熱）でも進行するが、トリエチルアミンやピリジン等の有機塩基を添加することにより反応が加速され、低温での反応が可能となるため好ましい。
　脱炭酸を単純加熱で行う際の反応温度は、通常１００℃～１３０℃であり、有機塩基を添加する場合の反応温度は、通常６０℃～９０℃である。
　反応溶媒は、反応を阻害しなければ特に制限はないが、好ましくは酢酸、または酢酸とトルエンの混合溶媒が用いられる。
　有機塩基の使用量は、ラクトン化させた化合物（８）に対して、通常０．１倍モル～２倍モルであり、好ましくは、０．２倍モル～１倍モルである。
　反応時間は、特に制限はないが、通常１時間～１２時間、好ましくは２時間～５時間である。
　工程５（ｂ）：
　前記化合物（８）において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を脱炭酸することにより２位モノカルボン酸の立体異性体混合物とし、次いで、該立体異性体混合物を異性化ラクトン化させることにより、
　下記式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （式中、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、または炭素数１～４のアルキルオキシ基、炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する。
　工程５（ｂ）において、化合物（８）のエステル基の加水分解については、工程５（ａ）と同様の条件で行なうことができる。
　化合物（８）のエステル基を加水分解した後、一方のカルボキシル基を脱炭酸することにより２位モノカルボン酸の立体異性体混合物とする。
　工程５（ｂ）においては、はじめに脱炭酸を行うので、エステル分解で得られるジカルボン酸を、まず脱炭酸して２位モノカルボン酸の立体異性体混合物とする。
　脱炭酸は加熱するのみ（単純加熱）でも進行するが、トリエチルアミンやピリジン等の有機塩基を添加することにより反応が加速され、低温での反応が可能となる。
　脱炭酸を単純加熱で行う際の反応温度は、通常１００℃～１３０℃であり、有機塩基を添加する場合の反応温度は通常６０℃～９０℃である。
　反応溶媒は、反応を阻害しなければ特に制限はないが、好ましくは酢酸または酢酸とメタノールの混合溶媒が用いられる。
　有機塩基の使用量は、エステル基を加水分解した化合物（８）に対して、通常０．１倍モル～２倍モルであり、好ましくは、０．２倍モル～１倍モルである。
　反応時間は、特に制限はないが、通常１時間～１２時間、好ましくは２時間～５時間である。
　次いで、立体異性体混合物を異性化ラクトン化させる。２位モノカルボン酸の立体異性体混合物を異性化ラクトン化させる際には、２位カルボキシル基が５位水酸基とｃｉｓ配置のものは脱水剤により直ちにラクトンを形成し、２位カルボキシル基が５位水酸基とｔｒａｎｓ配置のものはｃｉｓ配置に異性化させつつラクトンを形成する。その結果、最終的にすべての２位モノカルボン酸の立体異性体から、水酸基とカルボキシル基がｃｉｓ配置の５－アシル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン構造の化合物（９）が得られる。この際、脱水と異性化を同時に行えるもの（脱水・異性化ラクトン化剤）としては、無水酢酸、無水酢酸とアミンの組合せ、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物とアミンの組合せ、クロロ炭酸エステル類とアミンとの組み合わせ等が挙げられ、中でも無水酢酸、または無水酢酸とアミンの組合せが好適である。
　脱水・異性化ラクトン化剤の使用量は、２位モノカルボン酸の立体異性体混合物に対して、通常１倍モル～２０倍モルであり、好ましくは、１倍モル～５倍モルである。
　アミンを組み合わせる場合のアミンとしては、ピリジン、トリエチルアミン等が用いられ、特にトリエチルアミンが好ましい。使用するアミンの使用量は２位モノカルボン酸の立体異性体混合物に対して、通常０．１倍モル～３倍モル、好ましくは、０．２倍モル～１倍モルである。
　反応温度は、特に制限はないが、通常２０℃～１３０℃、好ましくは６０℃～９０℃である。
　反応時間は、特に制限はないが、通常１時間～１２時間、好ましくは２時間～５時間である。
　工程５（ａ）および工程５（ｂ）においては、エステル分解で誘導されるジカルボン酸から化合物（９）までを途中単離精製せずに行うこともできる。
　その場合は、例えばジカルボン酸のジナトリウム塩を酢酸に溶解し、無水酢酸を添加して分子内ラクトンを形成させ、次いでトリエチルアミンを添加して加熱することにより脱炭酸させて、化合物（９）を合成できる。
　また、例えばジカルボン酸のジナトリウム塩を酢酸に溶解し、トリエチルアミンを加えて加熱し、脱炭酸して２位モノカルボン酸の立体異性体混合物とし、次いで無水酢酸を添加して加熱することにより化合物（９）を合成することもできる。この場合、副生する酢酸ナトリウムはトルエン等の貧溶媒を添加して析出させ、ろ過することにより除去することができる。
　工程５（ａ）または工程５（ｂ）において、合成される化合物（９）のＡがベンジルオキシ基の場合は、結晶性であるため、晶析による単離精製が可能であるため、高純度の化合物（９）を合成できる。高純度の化合物（９）を用いて合成することにより、高純度の（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸を合成することができるため、化合物（９）は合成中間体として特に好ましい。晶析溶媒としては、例えばトルエンとヘプタンの混合溶媒が使用できる。
　なお、化合物（９）において、Ａは、後述する化合物（５）におけるＡと同義である。
　ここで、原料である化合物（７）は通常の有機化学手法を用いて合成することができるが、以下の工程１～３により合成することが好ましい。
　工程１：
　式（１）で表される化合物（化合物（１））を原料として、式（３）で表される化合物（化合物（３））を製造する工程である。
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｒ1は水素原子または置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示す。）で表される化合物における水酸基を、保護基で保護して、
　下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｒ1は水素原子または置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示し、Ｐは保護基を示す。）で表される化合物を合成、
　次に化合物（２）におけるエステル基を還元して、
　下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐは保護基を示す。）で表される化合物を合成する。
　化合物（１）は、工程１の出発原料である。
　式（１）におけるＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、好ましくは、ＸはＣｌである。Ｒ1は、水素原子または置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基であり、好ましくは、Ｒ1は、置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等である。アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基等である。
　化合物（１）は、公知の方法、例えばTetrahedron: Asymmetry, 12(12), 1713(2001)等に記載された方法に準じて容易に製造することができる。また、式（１）におけるＸがＣｌまたはＢｒであり、かつ、Ｒ1がメチル基またはエチル基である化合物（１）は市販品を使用することができる。
　まず、化合物（１）における水酸基を、保護基で保護して、化合物（２）を合成する。
　保護基としてはエーテル系保護基が好ましい。エーテル系保護基を用いる理由としては、次工程以降の塩基性条件に耐えるのに好都合であるからである。なお、化合物（２）において、保護基Ｐに結合する酸素は水酸基由来である。
　保護基としては、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基が挙げられる。それぞれ、ジヒドロピランと酸触媒、メトキシメチルクロリドとジイソプロピルエチルアミン、エチルビニルエーテルと酸触媒、イソブチレンと酸触媒、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドとイミダゾールの反応剤の組み合わせ等で反応させることで水酸基を保護することにより、保護基を導入することができる。好ましい保護基は、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基である。中でも、安全性が高いことから保護基としてはテトラヒドロピラニル基が好ましい。
　保護基としてテトラヒドロピラニル基を用いる場合、例えば、反応溶媒中で、化合物（１）に、ジヒドロピランと、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸またはピリジニウムｐ－トルエンスルホナート等の酸触媒とを作用させることにより化合物（２）を得ることができる。
　反応溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、トルエン、ヘプタン、ジクロロメタン、酢酸エチル等を用いることができる。また、無溶媒でも反応を進行させることができる。
　ジヒドロピランの使用量は、化合物（１）に対して、通常１倍モル～１０倍モルであり、好ましくは、１倍モル～１．５倍モルである。
　酸触媒の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．００１倍モル～０．１倍モルであり、好ましくは、０．００２倍モル～０．０２倍モルである。
　反応温度は、特に制限はないが、通常０℃～８０℃、好ましくは２０℃～６０℃である。
　反応時間は、特に制限はないが、通常０．５時間～１０時間、好ましくは１時間～３時間である。
　また、化合物（２）において、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり、好ましくは、ＸはＣｌである。
　化合物（２）において、Ｒ1は、水素原子または置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基であり、好ましくは、Ｒ1は、置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等である。アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基等である。
　化合物（２）において、Ｐは保護基であり、好ましくはテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基であり、特に好ましくはテトラヒドロピラニル基である。
　次に、化合物（２）におけるエステル基を還元して、化合物（３）を合成する。
　化合物（２）のエステル基のアルコールへの還元には、ヒドリド系還元剤を用いることが好ましい。例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリドまたはナトリウムビスメトキシエトキシアルミニウムヒドリド等のアルミニウム系ヒドリド還元剤や、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウムまたはボラン等のホウ素系ヒドリド還元剤を用いることができる。中でも、エステル還元の反応活性が高いため、アルミニウム系ヒドリド還元剤または水素化ホウ素リチウムを用いることが好ましい。
　例えば、反応溶媒中で、化合物（２）に、アルミニウム系ヒドリド還元剤を作用させること等により、化合物（３）を合成することができる。
　反応溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、テトラヒドロフラン、トルエン等を用いることができる。また、無溶媒でも反応を進行させることができる。
　ヒドリド還元剤の使用量は、ヒドリドとして、化合物（２）に対して、通常２倍モル～１０倍モルであり、好ましくは、２倍モル～３倍モルである。
　反応温度は、特に制限はないが、通常０℃～８０℃、好ましくは０℃～２０℃である。
　反応時間は、特に制限はないが、通常０．５時間～１０時間、好ましくは１時間～３時間である。
　なお、化合物（３）において、Ｘ、およびＰは、前記化合物（２）におけるＸ、およびＰと同義である。
　工程２：
　化合物（３）を原料として、式（６）で表される化合物（化合物（６））を製造する工程である。
　化合物（３）における水酸基をスルホン酸エステル化して、
　下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｒ2は炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～１０のアルキル基、または炭素数７～２０のアラルキル基を示す。）で表される化合物を合成し、
　前記化合物（４）と、
　下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物とを反応させて、
　下記式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する。
　まず、化合物（３）における水酸基をスルホン酸エステル化して、化合物（４）を合成する。
　化合物（３）の水酸基のスルホン酸エステル化には、一般的なアルキルスルホニルクロリドと塩基、アリールスルホニルクロリドと塩基の組み合わせが採用できる。例えばメタンスルホニルクロリドやｐ－トルエンスルホニルクロリドとトリエチルアミンとの組み合わせが採用できる。
　例えば、反応溶媒中で、化合物（３）に、アルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリドと、塩基を作用させることにより化合物（４）を合成することができる。
　反応溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等を用いることができる。また、無溶媒でも反応を進行させることができる。
　また、塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基や、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等を用いることができる。
　アルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリドの使用量は、化合物（３）に対して、通常１倍モル～２倍モルであり、好ましくは、１倍モル～１．２倍モルである。
　塩基の使用量は、化合物（３）に対して、通常１倍モル～２倍モルであり、好ましくは、１倍モル～１．５倍モルである。
　反応温度は、特に制限はないが、通常０℃～５０℃、好ましくは０℃～２０℃である。
　反応時間は、特に制限はないが、通常０．５時間～５時間、好ましくは１時間～２時間である。
　なお、化合物（４）において、Ｘ、およびＰは、前記化合物（２）におけるＸ、およびＰと同義である。
　また、化合物（４）において、Ｒ2は、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～１０のアルキル基、または炭素数７～２０のアラルキル基であり、Ｒ2は好ましくは、炭素数６～７のアリール基、炭素数１～３のアルキル基、または炭素数７～１１のアラルキル基であり、より好ましくはメチル基である。アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ビフェニル基等である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等である。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等である。
　次に、化合物（４）と、化合物（５）とを反応させて、化合物（６）を合成する。
　化合物（５）において、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、好ましくは炭素数１～２のアルキル基である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等である。
　また、化合物（５）において、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基であり、好ましくは、炭素数６～１０のアリール基、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～１１のアラルキルオキシ基であり、より好ましくはメチル基である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等である。アルキルオキシ基としては、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基等である。アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等である。
　化合物（５）は、市販品を使用することができる。化合物（５）は、例えば、立山化成株式会社から入手可能である。
　化合物（４）と化合物（５）の反応を行なう際は、化合物（５）にα位アニオンを発生させるために塩基が必要である。そのため、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基や、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の弱塩基の存在下で反応を行なうことが好ましい。中でも、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下で反応を行なうことが好ましい。
　用いる塩基の量としては、通常、基質（化合物（５））に対して０．８倍モル以上であり、好ましくは、強塩基の場合は０．８倍モル～１．２倍モル、弱塩基の場合は０．８倍モル～３倍モルである。
　反応溶媒としては、基質が溶解するものであれば特に制限はないが、好ましくは、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒や、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルシクロプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、およびそれらと、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒や、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒との混合溶媒が用いられる。さらに好ましくは、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、およびそれらとトルエンの混合溶媒、エタノールとトルエンの混合溶媒が用いられる。
　反応温度は、特に制限はないが、通常０℃～１３０℃であり、好ましくは２０℃～８０℃である。
　反応時間は、特に制限はないが、通常１時間～２４時間、好ましくは１時間～５時間である。
　本工程には、反応を加速させ、選択性を高める目的で、ヨウ素塩を添加するのが望ましい。ヨウ素塩としては、ＭＩ（Ｍはアルカリ金属を示す）で表されるものが好ましく、中でも、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等が好ましい。これらの添加量は基質（化合物（４））に対して０．０２倍モル～１倍モルであり、好ましくは０．２倍モル～０．４倍モルである。
　化合物（４）に対する、化合物（５）の使用量は、化合物（４）に対して１倍モル～２倍モルであり、好ましくは１倍モル～１．２倍モルである。
　なお、化合物（６）において、Ｘ、およびＰは、前記化合物（２）におけるＸ、およびＰと、Ｒ3、およびＡは、前記化合物（５）におけるＲ3、およびＡと同義である。
　工程３：
　化合物（６）を原料として、式（７）で表される化合物（化合物（７））を製造する工程である。
　　前記化合物（６）を環化して、
　下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
で表される化合物を合成する。
　本工程３には塩基が必要である。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基や、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の弱塩基が使用され、好ましくは、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウムが用いられる。
　用いる塩基の量は、通常、基質（化合物（６））に対して１倍モル以上であり、好ましくは、強塩基の場合は１倍モル～２倍モル、弱塩基の場合は１倍モル～３倍モルである。
　反応溶媒は、基質（化合物（６））が溶解するものであれば特に制限はないが、好ましくは、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒や、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルシクロプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、およびこれらと、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒や、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒との混合溶媒が用いられ、さらに好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、およびこれらとトルエンの混合溶媒が用いられる。
　反応温度は、特に制限はないが、通常０℃～１３０℃であり、好ましくは、強塩基の場合は１０℃～５０℃、弱塩基の場合は８０℃～１３０℃である。
　反応時間は、特に制限はないが、通常１時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
　本工程は、反応を加速させ、選択性を高める目的で、テトラブチルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩の存在下で行なうことが望ましい。これらの使用量は基質（化合物（６））に対して０．０２倍モル～１倍モルであり、好ましくは０．２倍モル～０．４倍モルである。
　また、工程２と工程３を途中、化合物（６）を単離精製することなく連続して実施することも可能であり、その場合は工程２の反応終了後に、塩基を追加することにより実施できる。
　なお、化合物（７）において、Ｐは、前記化合物（２）におけるＰと、Ｒ3、およびＡは、前記化合物（５）におけるＲ3、およびＡと同義である。
　本発明において、（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸は以下の工程６により合成することが好ましい。
　工程６は、化合物（９）を原料として、式（１０）で表される化合物（化合物（１０））を製造する工程である。
　前記化合物（９）におけるラクトンを加水分解し、前記化合物（９）におけるアミド結合を解裂して、
　下記式（１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 で表される（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸を合成する。
　化合物（９）におけるラクトンの加水分解と化合物（９）におけるアミド結合の解裂は、同時に進行させてもよい。
　アミド結合の解裂は、一般的に用いられる条件を採用することができる。例えばＡがアルキル基またはアリール基の場合は、反応溶媒中で塩酸、臭化水素酸等の強酸を触媒として作用させることにより容易に解裂できる。
　反応溶媒には、水、または含水ジオキサン、含水ジメトキシエタン、含水アセトン等の水性溶媒が用いられる。
　強酸の使用量は、化合物（９）に対して、通常１倍モル～１０倍モルであり、好ましくは１倍モル～２倍モルである。
　反応温度は、特に制限はないが、通常０℃～１００℃、好ましくは８０℃～１００℃である。
　反応時間は、特に制限はないが、通常１時間～１２時間、好ましくは３時間～６時間である。
　ラクトンの加水分解には、加水分解に一般的に採用される手法に準じて、酸または塩基が用いられ、例えば塩酸や水酸化ナトリウムが用いられる。
　反応溶媒には、水、メタノール、エタノール等が用いられる。
　酸または塩基の使用量は、アミド結合を解裂した化合物（９）に対して、通常１倍モル～１０倍モルであり、好ましくは、１倍モル～２倍モルである。
　反応温度は、特に制限はないが、通常０℃～１００℃、好ましくは６０℃～１００℃である。
　反応時間は、特に制限はないが、通常１時間～１２時間、好ましくは８時間～１２時間である。
　工程６において、化合物（９）が式（９ａ）で表される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 （式中、Ａ’は炭素数１～１０のアルキル基または炭素数６～１２のアリール基を示す。）
の場合は、例えば塩酸を添加して加熱することにより、ラクトンの加水分解とアセチル基の加水分解を同時に行うことができる。
　この場合、得られる（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸は塩酸塩であるため、アミノ酸の精製に一般的に採用される手法に準じて、イオン交換樹脂で脱塩酸すること等ができる。また、塩酸の中和に水酸化リチウム、炭酸リチウムを用いて塩化リチウムとする、あるいはトリエチルアミンを用いてトリエチルアミン塩酸塩とし、濃縮後にアルコール類やアセトン等を添加することにより、塩化リチウムやトリエチルアミン塩酸塩を除去することができる。
　なお、化合物（９ａ）において、Ａ’は炭素数１～１０のアルキル基または炭素数６～１０のアリール基であり、好ましくは、炭素数１～３のアルキル基または炭素数６のアリール基である。アリール基としては、例えばフェニル基である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等である。
　また、（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸は結晶性であるため、再結晶を行うことにより精製できる。再結晶溶媒としては、例えば、水－エタノール混合系、メタノール－アセトン混合系等が使用できる。
　本発明においては、工程１～５において、化合物（１）～（９）におけるＸがＣｌ、Ｒ1およびＲ3がエチル基、Ｒ2がメチル基またはｐ－トルイル基、Ａがメチル基またはフェニル基、Ｐがテトラヒドロピラニル基またはメトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基またはｔｅｒｔ－ブチル基であることが好ましい。
　本発明においては、光学活性な４－ハロ－３－ヒドロキシブタン酸エステル（化合物（１））から誘導される光学活性な４－ハロ－３－保護ヒドロキシブタノールのスルホン酸エステル（化合物（４））と、アシルアミノマロン酸ジエステル（化合物（５））とをカップリングさせて光学活性な２－アシルアミノ－２－［４－ハロ－３－保護ヒドロキシブチル］－マロン酸ジエステル（化合物（６））を得、
　これを環化、脱保護して光学活性な１－アシル－５－ヒドロキシピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエステル（化合物（８））を得、
次いで、エステルを加水分解した後で、（ａ）５位水酸基と２位ジカルボン酸の１つからラクトンを形成させて残るカルボン酸を脱炭酸させる、または、（ｂ）脱炭酸して２位モノカルボン酸の立体異性体混合物とし、異性化ラクトン化させて、５－アシル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（化合物（７））を得、
　最後に、脱保護および加水分解することにより（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸を製造することが好ましい。これにより光学活性体が効率良く合成できる。
［２］新規化合物
　本発明は、以下に示す新規化合物に関する。これらの新規化合物は、βラクタマーゼを阻害する薬剤等の合成中間体として有用である。
　本発明の新規化合物は、本発明の製造方法により製造することができる。また、本明細書により、その構造が明らかになったため、通常の有機化学手法を用いて、合成することも可能である。
（Ａ）下記式（２ａ）で示される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｒ1は水素原子または置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示し、Ｐ’’はテトラヒドロピラニル基、または、エトキシエチル基を示す。）
　Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｘは好ましくは、Ｃｌである。
　Ｒ1は、水素原子または置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基であり、Ｒ1は好ましくは、置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等である。アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基等である。
　Ｐ’’は、テトラヒドロピラニル基、または、エトキシエチル基である。
　化合物（２ａ）のうち、特に好ましいものは下記式で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（Ｂ）下記式（３ａ）で示される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐ’はテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を示す。）
　Ｐ’はテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基である。
　なお、化合物（３ａ）において、Ｘは、前記化合物（２ａ）におけるＸと同義である。
　化合物（３ａ）のうち、特に好ましいものは下記式で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（Ｃ）下記式（４ａ）で示される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐ’はテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ2は炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～１０のアルキル基、または炭素数７～２０のアラルキル基を示す。）
　Ｒ2は炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～１０のアルキル基、または炭素数７～２０のアラルキル基であり、Ｒ2は好ましくは、炭素数６～７のアリール基、炭素数１～３のアルキル基、または炭素数７～１１のアラルキル基であり、より好ましくはメチル基である。アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ビフェニル基等である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等である。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等である。
　なお、化合物（４ａ）において、Ｘは、前記化合物（２ａ）におけるＸと、Ｐ’は、前記化合物（３ａ）におけるＰ’と同義である。
　化合物（４ａ）のうち、特に好ましいものは下記式で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（Ｄ）下記式（６ａ）で示される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐ’はテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
　Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基であり、Ｒ3は好ましくは、炭素数１～２のアルキル基である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等である。
　Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基であり、Ａは好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～１１のアラルキルオキシ基であり、より好ましくはメチル基およびフェニル基である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等である。アルキルオキシ基としては、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基等である。アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等である。
　なお、化合物（６ａ）において、Ｘは、前記化合物（２ａ）におけるＸと、Ｐ’は、前記化合物（３ａ）におけるＰ’と同義である。
　化合物（６ａ）のうち、特に好ましいものは下記式で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示す。）
（Ｅ）下記式（７）で示される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
　Ｐは保護基であり、Ｐは好ましくは、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基である。
　なお、化合物（７）において、Ｒ3およびＡは、前記化合物（６ａ）におけるＲ3およびＡと同義である。
　化合物（７）のうち、特に好ましいものは下記式で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示す。）
（Ｆ）下記式（８）で示される化合物、またはそのジカルボン酸の塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
　なお、化合物（８）において、Ｒ3およびＡは、前記化合物（６ａ）におけるＲ3およびＡと同義である。
　化合物（８）のうち、特に好ましいものは下記式で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示す。）
　これらのうち、化合物（８ａ）は結晶性であるため晶析による単離精製が可能であり、合成中間体として好ましい。
（Ｇ）下記式（９ａ）で示される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 （式中、Ａ’は炭素数１～１０のアルキル基または炭素数６～１２のアリール基を示す。）
　Ａ’は炭素数１～１０のアルキル基または炭素数６～１２のアリール基であり、Ａ’は好ましくは、炭素数１～３のアルキル基または炭素数６のアリール基である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等である。アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等である。
　化合物（９ａ）のうち、特に好ましいものは下記式で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示す。）
（Ｈ）下記式（１１ａ）または（１１ｂ）で示される化合物またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 （式中、Ａ’は炭素数１～１０のアルキル基または炭素数６～１２のアリール基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 （式中、Ａ’は炭素数１～１０のアルキル基または炭素数６～１２のアリール基を示す。）
　なお、化合物（１１ａ）および（１１ｂ）において、Ａ’は、前記化合物（９ａ）におけるＡ’と同義である。
　化合物（１１ａ）または（１１ｂ）のうち、特に好ましいものは下記式で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
［実施例１］（３Ｓ）－４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブタン－１－オール（式（３）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、（３Ｓ）－４－クロロ－３－ヒドロキシブタン酸エチルエステル（式（１）においてＸ＝Ｃｌ、Ｒ1＝エチル基の化合物）１．５０ｇ（９ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン１．５１ｇ（１８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２９μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）、トルエン１５ｍＬを仕込み、室温下で、０．５時間撹拌後、トリエチルアミン２５０μＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加えて反応停止した。この混合物を水洗、乾燥後、濃縮して油状の粗（３Ｓ）－４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブタン酸エチルエステル（式（２）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ1＝エチル基の化合物）３．１４ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２３（３Ｈ，ｍ），１．４４－１．８５（６Ｈ，ｍ），２．５８－２．８０（２Ｈ，ｍ），３．４７－３．９５（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｍ），４．２０－４．３７（１Ｈ，ｍ），４．７３－４．８０（１Ｈ，ｍ）．
　次に、得られた粗（３Ｓ）－４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブタン酸エチルエステル（式（２）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ1＝エチル基の化合物）を乾燥テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」）１５ｍＬに溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド０．３４ｇ（９ｍｍｏｌ）を加えて５℃にて２時間攪拌後、酢酸エチル１ｍＬ、次いで水１ｍＬを添加して過剰還元剤を分解し反応停止させた。この混合物をセライトろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、油状の（３Ｓ）－４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブタン－１－オール（式（３）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基の化合物）１．４３ｇ（２工程通算収率７３％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４５－２．０８（８Ｈ，ｍ），３．３５－４．１３（８Ｈ，ｍ），４．６８－４．７６（１Ｈ，ｍ）．
［実施例２］（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例１で得られた（３Ｓ）－４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブタン－１－オール（式（３）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基の化合物）１．４３ｇ（６．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．０５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）、トルエン１４ｍＬを仕込み、５℃で、メタンスルホニルクロリド０．５６ｍＬ（７．１８ｍｍｏｌ）を加え、５℃にて１時間撹拌した。この反応液を水洗、乾燥後、濃縮して、油状の粗（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）２．１３ｇ（収率９７％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４８－１．６０（４Ｈ，ｍ），１．７２－１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９７－２．２０（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．５０－４．１２（５Ｈ，ｍ），４．３０－４．４５（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ）．
［実施例３］（３Ｓ）メタンスルホン酸　４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）の製造
　１Ｌ反応器に、（３Ｓ）－４－クロロ－３－ヒドロキシブタン酸エチルエステル（式（１）においてＸ＝Ｃｌ、Ｒ1＝エチル基の化合物）３０ｇ（１８０．１８ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン１８．１６ｇ（２１６．２２ｍｍｏｌ）、ピリジニウム－ｐ－トルエンスルホナート０．４４ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）、トルエン２４０ｍＬを仕込み、４５℃で、１０時間撹拌して、（３Ｓ）－４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブタン酸エチルエステル（式（２）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ1＝エチル基の化合物）のトルエン溶液を得た。
　次いでこの反応液に、ナトリウムビスメトキシエトキシアルミニウムヒドリド（７０％　トルエン溶液）７０ｍＬ（２５２．２５ｍｍｏｌ）を５℃～１０℃で加え、５℃～１０℃にて７時間攪拌した。この反応液に水２２．７ｍＬ、硫酸マグネシウム３１．５９ｇ、水２２．７ｍＬを５℃～１０℃にて順次加え、５℃～１０℃にて１時間攪拌し、５℃にて一晩静置後、固形分をろ過した。次にろ液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮して、（３Ｓ）－４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブタン－１－オール（式（３）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基の化合物）のトルエン溶液２４７．３９ｇを得た。（２工程通算収率９１％）
　次いでこの溶液（（３Ｓ）－４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブタン－１－オール（式（３）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基の化合物）３２．５９ｇ（１５６．３３ｍｍｏｌ）を含む）２３７．３ｇに、トリエチルアミン１７．３７ｇ（１７１．９６ｍｍｏｌ）を加え、５℃～１２℃でメタンスルホニルクロリド１８．７９ｇ（１６４．１５ｍｍｏｌ）を加え、５℃～１０℃にて１時間攪拌した。この反応液を水洗、乾燥後、濃縮して、粗（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）５１．７２ｇ（純分４３．９２ｇ）（３工程通算収率８９％）を得た。
［実施例４－１］（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、（３Ｓ）－４－クロロ－３－ヒドロキシブタン酸エチルエステル（式（１）においてＸ＝Ｃｌ、Ｒ1＝エチル基の化合物）１．５０ｇ（９．０１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン２．０２ｍＬ（１１．７１ｍｍｏｌ）、トルエン１５ｍＬを仕込み、室温下で、メトキシメチルクロリド１．１８ｇ（１１．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で撹拌した。反応終了後、反応液を水洗、乾燥後、濃縮して、粗（３Ｓ）－４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブタン酸エチルエステル（化合物（２）（Ｘ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ1＝エチル基の化合物）２．５４ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６０－２．７５（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２２Ｈｚ）．
　次いでこの、粗（３Ｓ）－４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブタン酸エチルエステル（式（２）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ1＝エチル基の化合物）２．５４ｇにトルエン１４ｍＬに溶解し、ナトリウムビスメトキシエトキシアルミニウムヒドリド（７０％　トルエン溶液）２．７５ｍＬ（９．９１ｍｍｏｌ）を５℃～１０℃で加え、５℃～１０℃にて１時間攪拌した。この反応液に水１．８ｍＬ、硫酸ナトリウム０．５６ｇ、硫酸マグネシウム０．６８ｇを５℃～１０℃にて順次加え、５℃～１０℃にて１時間攪拌し、固形分をろ過した。次にろ液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮して、（３Ｓ）－４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブタン－１－オール（式（３）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基の化合物）のトルエン溶液を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．７８－１．９５（２Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５８－３．６７（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２４Ｈｚ）．
　次いでこの溶液に、トリエチルアミン１．５７ｍＬ（１１．２９ｍｍｏｌ）を加え、５℃～１０℃でメタンスルホニルクロリド０．８３ｍＬ（１０．７２ｍｍｏｌ）を加え、５℃～１０℃にて１時間攪拌した。この反応液を水洗、乾燥後、濃縮して、（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）１．３９ｇ（３工程通算収率６２％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．９８－２．１５（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５９－３．６８（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１３．６Ｈｚ）．　
［実施例４－２］（３Ｓ）メタンスルホン酸　４－クロロ－３－（１－エトキシエチルオキシ）－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）の製造
　１Ｌ反応器に、（３Ｓ）－４－クロロ－３－ヒドロキシブタン酸エチルエステル（式（１）においてＸ＝Ｃｌ、Ｒ1＝エチル基の化合物）５．０２ｇ（３０．１３ｍｍｏｌ）、エチルビニルエーテル２．３９ｇ（３３．１４ｍｍｏｌ）、ピリジニウム－ｐ－トルエンスルホナート０．０８ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、トルエン２５ｍＬを仕込み、４０℃で、３時間撹拌して、（３Ｓ）－４－クロロ－３－（１－エトキシエチルオキシ）－ブタン酸エチルエステル（式（２）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基、Ｒ1＝エチル基の化合物）のトルエン溶液を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１８－１．３６（９Ｈ，ｍ），２．５８－２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２３－３．７５（４Ｈ，ｍ），４．１０－４．３５（３Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｍ）．
　次いでこの反応液に、ナトリウムビスメトキシエトキシアルミニウムヒドリド（７０％　トルエン溶液）７０ｍＬ（２５２．２５ｍｍｏｌ）を５℃～１０℃で加え、５℃～１０℃にて１時間攪拌した。この反応液に水３．２５ｍＬ、硫酸マグネシウム９．５３ｇ、水３．２５ｍＬを５℃～１０℃にて順次加え、５℃～１０℃にて４時間攪拌し、固形分をろ過した。次にろ液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮して、（３Ｓ）－４－クロロ－３－（１－エトキシエチルオキシ）－ブタン－１－オール（式（３）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基の化合物）のトルエン溶液５．８１ｇ（純分５．４４ｇ）を得た。（２工程通算収率９２％）
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１７－１．２９（３Ｈ，ｍ），１．３０－１．３７（３Ｈ，ｍ），１．６１－１．７２（０．６Ｈ，ｍ），１．８０－２．００（２Ｈ，ｍ），３．０２（０．４Ｈ，ｍ），３．５０－３．９０（６Ｈ，ｍ），３．９２－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．７９－４．８６（１Ｈ，ｍ）．
　次いでこの溶液（（３Ｓ）－４－クロロ－３－（１－エトキシエチルオキシ）－ブタン－１－オール（式（３）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基の化合物）４．１６ｇ（２１．１７ｍｍｏｌ）を含む）４．４４ｇに、トルエン２０ｍＬ、トリエチルアミン２．３５ｇ（２３．２９ｍｍｏｌ）を加え、５℃～１５℃でメタンスルホニルクロリド２．５５ｇ（２２．２３ｍｍｏｌ）を加え、５℃～１０℃にて０．５時間攪拌した。この反応液を水洗、乾燥後、濃縮して、粗（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－（１－エトキシエチルオキシ）－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）のトルエン溶液１０．８３ｇ（純分５．３３ｇ）（収率９２％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９２－２．１９（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．４３－３．７１（４Ｈ，ｍ），３．８８（０．５Ｈ，ｍ），４．０２（０．５Ｈ，ｍ），４．２６－４．４０（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｍ）．
［実施例４－３］（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、（３Ｓ）－４－クロロ－３－ヒドロキシブタン酸エチルエステル（式（１）においてＸ＝Ｃｌ、Ｒ1＝エチル基の化合物）５．００ｇ（３０．０１ｍｍｏｌ）、イミダゾール３．０６ｇ（４５．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン２５ｍＬを仕込み、氷冷下で、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド５．８８ｇ（３９．０１ｍｍｏｌ）メトキシメチルクロリド１．１８ｇ（１１．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で撹拌した。反応終了後、反応液を水洗、飽和重層水洗、乾燥後、濃縮して、粗（３Ｓ）－４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ブタン酸エチルエステル（化合物（２）（Ｘ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ1＝エチル基の化合物）８．０１ｇを得た。（収率９５％）
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．０５（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４９－２．７３（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｍ）．
　次いでこの、粗（３Ｓ）－４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ブタン酸エチルエステル（式（２）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ1＝エチル基の化合物）８．０１ｇをトルエン２５ｍＬに溶解し、ナトリウムビスメトキシエトキシアルミニウムヒドリド（７０％　トルエン溶液）９．５ｍＬ（３４．２４ｍｍｏｌ）を５℃～１５℃で加え、５℃～１０℃にて２．５時間攪拌した。この反応液に酢酸２．０５ｍＬ、水５．５５ｍＬを５℃～１０℃にて順次加え、室温にて０．５時間攪拌し、固形分をろ過した。次にろ液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮して、（３Ｓ）－４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ブタン－１－オール（式（３）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基の化合物）のトルエン溶液４．６６ｇ（純分４．２８ｇ）を得た。（収率６３％）
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．１４（６Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），１．８０－２．０１（３Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ）．
　次いでこの溶液に、トルエン２３ｍＬ、トリエチルアミン２．１７ｍＬ（２１．４６ｍｍｏｌ）を加え、５℃～１０℃でメタンスルホニルクロリド２．３５ｇ（２０．４９ｍｍｏｌ）を加え、５℃～１０℃にて１時間攪拌した。この反応液を水洗、乾燥後、濃縮して、（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）のトルエン溶液６．０９ｇ（純分５．４６ｇ）（収率９６％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．１０（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．９０－１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．１７（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．４０（２Ｈ，ｍ）．
［実施例４－４］（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）の製造
　１００ｍＬ反応器に、（３Ｓ）－４－クロロ－３－ヒドロキシブタン酸エチルエステル（式（１）においてＸ＝Ｃｌ、Ｒ1＝エチル基の化合物）７．５１ｇ（４５．１１ｍｍｏｌ）、ｎ－ヘキサン１８ｍＬを仕込み、氷冷下で、濃硫酸０．４７ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）、イソブチレン６．１７ｇ（１１０．０７ｍｍｏｌ）を加え、３０－３５℃で１８時間撹拌した。次いで反応液を飽和重層水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（３Ｓ）－４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ブタン酸エチルエステル（化合物（２）（Ｘ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ1＝エチル基の化合物）４．９２ｇを得た。（収率４９％）
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２０（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．５１－２．７６（２Ｈ，ｍ），３．４８－３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１５（３Ｈ，ｍ）．
　次いでこの、粗（３Ｓ）－４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ブタン酸エチルエステル（式（２）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ1＝エチル基の化合物）４．９２ｇ（２２．１１ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍＬに溶解し、ナトリウムビスメトキシエトキシアルミニウムヒドリド（７０％　トルエン溶液）８ｍＬ（２８．７４ｍｍｏｌ）を５℃～１５℃で加え、５℃～１０℃にて２時間攪拌した。この反応液にエタノール０．７７ｍＬ、クエン酸３．４１ｇ、水２０ｍＬを５℃～１０℃にて順次加え、５℃～１０℃にて０．５時間攪拌し、分液した有機相を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（３Ｓ）－４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ブタン－１－オール（式（３）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチル基の化合物）３．２９ｇを得た。（収率８２％）
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２５（９Ｈ，ｓ），１．８０－１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９４－２．０３（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｂｒｍ），３．４４－３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｍ）．
　次いで得られた（３Ｓ）－４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ブタン－１－オール（式（３）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチル基の化合物）２．２５ｇ（１２．４７ｍｍｏｌ）に、トルエン２３ｍＬ、トリエチルアミン２．２４ｍＬ（１６．２１ｍｍｏｌ）を加え、５℃～１０℃でメタンスルホニルクロリド１．０１ｍＬ（１３．０９ｍｍｏｌ）を加え、５℃～１０℃にて２時間攪拌した。この反応液を水洗、乾燥後、濃縮して、（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）のトルエン溶液４．２３ｇ（純分３．１９ｇ）（収率９９％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２３（９Ｈ，ｓ），１．８８－１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．２１（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．３９－３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ）．
［実施例４－５］（３Ｓ）－ｐ－トルエンスルホン酸　４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ2＝ｐ－トルイル基の化合物）の製造
　実施例４に準じてで得られた（３Ｓ）－４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブタン－１－オール（式（３）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基の化合物）２．２２ｇ（純分２．００ｇ　１１．８６ｍｍｏｌ）に、トルエン９ｍＬ、ピリジン１．００ｇ（１３．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にてｐ－トルエンスルホニルクロリド２．４０ｇ（１２．５０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン２９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて１６時間攪拌した。この反応液を水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（３Ｓ）－ｐ－トルエンスルホン酸　４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ2＝ｐ－トルイル基の化合物）１．７５ｇ（収率４６％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．８８－２．０３（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５３－３．６６（２Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），４．０９－４．２０（４Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
［実施例４－６］（３Ｓ）－ｐ－トルエンスルホン酸　４－クロロ－３－（１－エトキシエチルオキシ）－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基、Ｒ2＝ｐ－トルイル基の化合物）の製造
　実施例４－２に準じてで得られた（３Ｓ）－４－クロロ－３－（１－エトキシエチルオキシ）－ブタン－１－オール（式（３）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基の化合物）１．３１ｇ（純分６．２３ｍｍｏｌ）に、トルエン６．１ｍＬ、トリエチルアミン０．６９ｇ（６．８５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド１．１９ｇ（６．２３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン０．７６ｇ（６．２３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて３３時間攪拌した。この反応液を水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（３Ｓ）－ｐ－トルエンスルホン酸　４－クロロ－３－（１－エトキシエチルオキシ）－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基、Ｒ2＝ｐ－トルイル基の化合物）０．９５ｇ（純分０．４４ｇ）（収率２０％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１２－１．３８（６Ｈ，ｍ），１．８０－２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．４０－３．８５（４Ｈ，ｍ），３．９３－４．２３（３Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ）．
［実施例５］（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－［４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　２０ｍＬ反応器に、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル（式（５）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）０．１０ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、トルエン１ｍＬを仕込み、２０％ナトリウムエトキシド１８０μＬ（０．４６ｍｍｏｌ）を加えて２５℃にて１．５時間攪拌した。これに、実施例２で得られた粗（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）０．１５ｇ（純分０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン０．５ｍＬ溶液およびヨウ化カリウム０．０８ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、エタノール１ｍＬを２５℃にて加え、一晩加熱還流した。この反応液に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－［４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）０．１２ｇ（収率６３％）を得た。
［実施例６］（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－［４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル（式（５）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）０．６８ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３．４ｍＬを仕込み、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド０．２９ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加えて３０℃にて１時間攪拌した。これに、実施例３で得られた粗（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）１．０１ｇ（純分０．８６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のトルエン４ｍＬ溶液およびヨウ化カリウム０．１０ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を３０℃にて加え、６０℃にて７．５時間攪拌した。この反応液を水洗、乾燥後、濃縮して、粗（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－［４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）１．２２ｇ（純分１．０１ｇ）（収率８３％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２５（６Ｈ，ｍ），１．１５－１．８３（８Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．３０－２．５０（２Ｈ，ｍ），３．４７－３．９５（５Ｈ，ｍ），４．２０－４．３０（４Ｈ，ｍ），４．６１　ａｎｄ　４．７２（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［実施例７－１］（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－（４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブチル）マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　３０ｍＬ反応器に、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル（式（５）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）０．４９ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド２．５ｍＬを仕込み、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド０．２３ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）を加えて３０℃にて２時間攪拌した。これに、実施例４で得られた粗（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）０．５６ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）のトルエン２．５ｍＬ溶液およびヨウ化カリウム０．０８ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を３０℃にて加え、８０℃にて５時間攪拌した。この反応液を２００μＬ取り出し、酢酸エチルを加えて水洗、乾燥後、濃縮して（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－（４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブチル）マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）２５ｍｇ（収率９４％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．３３－１．５０（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．３０－２．４６（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｍ），４．２１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１８Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［実施例７－２］（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－（４－クロロ－３－（１－エトキシエチルオキシ）－ブチル）マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル（式（５）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）４．９５ｇ（２２．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２２ｍＬを仕込み、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド２．１５ｇ（２２．４０ｍｍｏｌ）を加えて４０℃にて１．５時間攪拌した。これに、実施例４－２で得られた粗（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－（１－エトキシエチルオキシ）－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）のトルエン溶液１０．８３ｇ（純分５．３３ｇ　１９．４１ｍｍｏｌ）、トルエン４ｍＬ、およびヨウ化カリウム０．６９ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）を４０℃にて加え、８０℃にて２時間攪拌した。この反応液にトルエンを追加し、水洗、乾燥後、濃縮して（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－（４－クロロ－３－（１-エトキシエチルオキシ）－ブチル）マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）７．６４ｇ（純分７．１４ｇ　収率９３％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１５－１．３２（１２Ｈ，ｍ），１．３０－１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．３０－２．５２（２Ｈ，ｍ），３．４７－３．８３（５Ｈ，ｍ），４．２３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７３　ａｎｄ　４．８１（１Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［実施例７－３］（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－（４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ブチル）マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル（式（５）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）１．１５ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６．８ｍＬを仕込み、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド０．５０ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）を加えて４０℃にて１時間攪拌した。これに、実施例４－３で得られた粗（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）のトルエン溶液１．７０ｇ（純分１．５２ｇ　４．８１ｍｍｏｌ）、トルエン１ｍＬ、およびヨウ化カリウム０．１６ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を４０℃にて加え、８０℃にて４時間攪拌した。この反応液にトルエンを追加し、水洗、乾燥後、濃縮して（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－（４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ブチル）マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）２．１０ｇ（純分１．７７ｇ　収率８４％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２９－１．５５（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．３０－２．５０（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），４．２５（４Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［実施例７－４］（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－（４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ブチル）マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル（式（５）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）０．８７ｇ（４．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４．３ｍＬを仕込み、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド０．３８ｇ（３．９２ｍｍｏｌ）を加えて４０℃にて１時間攪拌した。これに、実施例４－４で得られた粗（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）のトルエン溶液１．２５ｇ（純分０．９４ｇ　３．６４ｍｍｏｌ）、トルエン２ｍＬ、およびヨウ化カリウム０．１２ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を４０℃にて加え、８０℃にて２時間攪拌した。この反応液にトルエンを追加し、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－（４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ブチル）マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）１．０６ｇ（純分０．９５ｇ　収率６９％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１９（９Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０－１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４９－１．５９（１Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．３０－２．４７（２Ｈ，ｍ），３．３３－３．４９（２Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［実施例７－５］（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－（４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブチル）マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル（式（５）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）１．０４ｇ（４．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５．４ｍＬを仕込み、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド０．４５ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）を加えて４０℃にて１時間攪拌した。これに、実施例４－５で得られた粗（３Ｓ）－ｐ－トルエンスルホン酸　４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ2＝ｐ－トルイル基の化合物）１．８０ｇ（純分１．４１ｇ　４．３７ｍｍｏｌ）のトルエン５．１ｍＬ溶液およびヨウ化カリウム０．１５ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を４０℃にて加え、８０℃にて２時間攪拌した。この反応液にトルエンを加えて水洗、乾燥後、濃縮して（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－（４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブチル）マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）２．０８ｇ（純分１．４５ｇ　収率９０％）を得た。
［実施例８－１］（３Ｓ）－２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　３０ｍＬ反応器に、ベンゾイルアミノマロン酸ジエチルエステル（式（５）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）０．３８ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１．９ｍＬを仕込み、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド０．１３ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間攪拌した。これに、実施例３で得られた粗（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）０．５１ｇ（純分０．３９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のトルエン１．９ｍＬ溶液およびヨウ化カリウム０．０９ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を室温にて加え、８０℃にて１時間攪拌した。この反応液を少量取り出し、トルエンを加えて水洗、乾燥後、濃縮して、粗（３Ｓ）－２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）２７ｍｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２０（６Ｈ，ｍ），１．３２－１．８０（８Ｈ，ｍ），１．９７－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．４０－２．５７（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．９２（５Ｈ，ｍ），４．２０（４Ｈ，ｍ）、４．５２　ａｎｄ　４．６５（１Ｈ，ｍ），７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．８０（２Ｈ，ｍ）．
［実施例８－２］（３Ｓ）－２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－（メトキシメチルオキシ－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、ベンゾイルアミノマロン酸ジエチルエステル（式（５）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）１．８７ｇ（６．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５．７ｍＬを仕込み、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド０．６３ｇ（６．５７ｍｍｏｌ）を加えて４０℃にて１時間攪拌した。これに、実施例３で得られた粗（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）１．５０ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）のトルエン６ｍＬ溶液およびヨウ化カリウム０．２０ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）を４０℃にて加え、８０℃にて２時間攪拌した。この反応液にトルエンを加えて水洗、乾燥後、濃縮して、粗（３Ｓ）－２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）２．８３ｇ（純分２．２０ｇ　収率８４％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２０－１．８５（８Ｈ，ｍ），２．４５－２．６５（２Ｈ，ｍ），３．４０－３．９２（５Ｈ，ｍ），４．２９（４Ｈ，ｍ）、４．６０　ａｎｄ　４．７１（１Ｈ，ｍ），７．４２－７．５５（４Ｈ，ｍ）、７．８２（２Ｈ，ｍ）．
［実施例８－３］（３Ｓ）－２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－（１-エトキシエチルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　３０ｍＬ反応器に、ベンゾイルアミノマロン酸ジエチルエステル（式（５）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）２．３１ｇ（８．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド８ｍＬを仕込み、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド０．７８ｇ（８．１２ｍｍｏｌ）を加えて４０℃にて２時間攪拌した。これに、実施例４－２に準じて得られた粗（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－（１-エトキシエチルオキシ）－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）２．０６ｇ（純分１．９９ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）のトルエン４ｍＬ溶液およびヨウ化カリウム０．２５ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を４０℃にて加え、８０℃にて４．５時間攪拌した。この反応液にトルエンを追加し、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（３Ｓ）－２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－（１-エトキシエチルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）２．３１ｇを得た。（収率６７％）
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１３－１．３５（１２Ｈ，ｍ），１．４０－１．６３（２Ｈ，ｍ），２．４５－２．６５（２Ｈ，ｍ），３．４３－３．８３（５Ｈ，ｍ），４．３０（４Ｈ，ｍ）、４．７２　ａｎｄ　４．８０（１Ｈ，ｍ），７．４３－７．５８（４Ｈ，ｍ）、７．８３（２Ｈ，ｍ）．
［実施例８－４］（３Ｓ）－２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　３０ｍＬ反応器に、ベンゾイルアミノマロン酸ジエチルエステル（式（５）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）１．４８ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６．８ｍＬを仕込み、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド０．５０ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）を加えて４０℃にて１時間攪拌した。これに、実施例４－３で得られた粗（３Ｓ）－メタンスルホン酸　４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）１．７０ｇ（純分１．５２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のトルエン１ｍＬ溶液およびヨウ化カリウム０．１６ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を４０℃にて加え、８０℃にて４．５時間攪拌した。この反応液にトルエンを追加し、水洗、乾燥後、濃縮して、粗（３Ｓ）－２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）２．６８ｇを得た。（純分１．９５ｇ　収率８１％）
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．１０（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．３０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１．３５－１．６５（２Ｈ，ｍ），２．４８－２．６５（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），４．３３（４Ｈ，ｍ），７．４５－７．６０（４Ｈ，ｍ）、７．８４（２Ｈ，ｍ）．
［実施例８－５］（３Ｓ）－２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、ベンゾイルアミノマロン酸ジエチルエステル（式（５）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）１．１２ｇ（４．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４．４ｍＬを仕込み、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド０．３８ｇ（３．９２ｍｍｏｌ）を加えて４０℃にて１時間攪拌した。これに、実施例４－４で得られた粗（３Ｓ）メタンスルホン酸　４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ブチルエステル（式（４）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ2＝メチル基の化合物）１．２５ｇ（純分０．９４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のトルエン２ｍＬ溶液およびヨウ化カリウム０．１２ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を４０℃にて加え、８０℃にて２時間攪拌した。この反応液にトルエンを追加し、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（３Ｓ）－２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）１．２４ｇを得た。（純分１．１０ｇ　収率６９％）
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１６（９Ｈ，ｓ），１．２５－１．２９（７Ｈ，ｍ），１．３１－１．４２（１Ｈ，ｍ），２．４８－２．５７（２Ｈ，ｍ），３．３４－３．４９（２Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４４－７．５３（４Ｈ，ｍ）、７．８１（２Ｈ，ｍ）．
［実施例９］（５Ｓ）－１－アセチル－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　１００ｍＬ反応器に、実施例５で得られた粗（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－［４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）５．０８ｇ（純分４．３５ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド４０ｍＬ、炭酸セシウム１０．４４ｇ（３２．０４ｍｍｏｌ）を仕込み、１００℃にて７時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮して、粗（５Ｓ）－１－アセチル－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）４．１８ｇ（収率９４％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１５－１．２５（６Ｈ，ｍ），１．３２－１．９５（８Ｈ，ｍ），１．９５－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．４０－２．５０（１Ｈ，ｍ），３．０２　ａｎｄ　３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５５－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７２－３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１０－４．２５（４Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ）．
［実施例１０］（５Ｓ）－１－アセチル－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　１００ｍＬ反応器に、実施例５で得られた粗（３
Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－［４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）５．７７ｇ（純分４．９５ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド５８ｍＬを仕込み、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド１．５２ｇ（１５．７８ｍｍｏｌ）を１５℃にて３時間かけて３分割して仕込み、１５℃にて２時間攪拌した。この反応液に酢酸０．２２ｍＬを加えて過剰塩基を中和し、トルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮して、粗（５Ｓ）－１－アセチル－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）３．８５ｇ（純分２．７７ｇ、収率６２％）を得た。
［実施例１１－１］（５Ｓ）－１－アセチル－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　１０ｍＬ反応器に、実施例５で得られた粗（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－［４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）０．５３ｇ（純分０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド２．７ｍＬを仕込み、炭酸カリウム（１．２３ｍｍｏｌ），テトラブチルアンモニウムブロミド（以下、「ＴＢＡＢ」）（１．２２７ｍｍｏｌ）を仕込み、１００℃で１５時間攪拌した。
　トルエンを加え、食塩水で洗い、乾燥後、濃縮して、（５Ｓ）－１－アセチル－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）０．６１ｇ（純分０．３７ｇ、収率８０％）を得た。
［実施例１１－２］（５Ｓ）－１－アセチル－５－メトキシメチルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝メトキシメチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例７に準じて得られた粗（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－［４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）１．４１ｇ（純分１．１２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド５．３ｍＬ、炭酸セシウム２．９７ｇ（９．１２ｍｍｏｌ）を仕込み、１００℃にて３時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮して、粗（５Ｓ）－１－アセチル－５－メトキシメチルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝メトキシメチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）０．９５ｇ（純分０．８７ｇ　収率８７％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２７－１．３１（６Ｈ，ｍ），１．５０－１．５９（１Ｈ，ｍ），１．８０－１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０８－２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．４８－２．５５（１Ｈ，ｍ），３．２８－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．３０（４Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１１－３］（５Ｓ）－１－アセチル－５－（１－エトキシエチルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝エトキシエチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　１００ｍＬ反応器に、実施例７－２で得られた粗（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－［４－クロロ－３－（１－エトキシエチルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）７．６４ｇ（純分７．１４ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド１７．１ｍＬを仕込み、６０％水素化ナトリウム８５３ｍｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）を４０℃にて５時間かけて分割添加した。この反応液に酢酸０．４３ｍＬおよびトルエンを加え、水洗、２％炭酸カリウム水洗、乾燥後、濃縮して、粗（５Ｓ）－１－アセチル－５－（１－エトキシエチルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝エトキシエチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）５．６４ｇ（純分５．３１ｇ　収率７７％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２０－１．３５（１２Ｈ，ｍ），１．３５－１．５０（１Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０３－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．４７－２．５５（１Ｈ，ｍ），３．０２－３．１５　ａｎｄ　３．４４－３．８６（５Ｈ，ｍ），４．２０－４．３５（４Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｍ）．
［実施例１１－４］（５Ｓ）－１－アセチル－５－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例７－３で得られた粗（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－［４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）２．１０ｇ（純分１．７７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド８．４ｍＬ、炭酸セシウム３．９６ｇ（１２．１５ｍｍｏｌ）を仕込み、１００℃にて３時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（５Ｓ）－１－アセチル－５－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）１．１８ｇ（純分１．１３ｇ　収率７０％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．０９（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．２５－１．３０（６Ｈ，ｍ），１．３０－１．４０（１Ｈ，ｍ），１．７５－１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０３－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４９－２．５８（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．１Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．１Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｍ），４．１７－４．３１（４Ｈ，ｍ）．
［実施例１１－５］（５Ｓ）－１－アセチル－５－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例７－４で得られた粗（３Ｓ）－２－アセチルアミノ－２－［４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）１．０６ｇ（純分０．９５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド４ｍＬ、炭酸セシウム２．４４ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）を仕込み、１００℃にて４時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮して、（５Ｓ）－１－アセチル－５－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）０．７３ｇ（純分０．６４ｇ　収率７５％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２５－１．３２（６Ｈ，ｍ），１．３５（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．８７（１Ｈ，ｍ），２．００－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５０－２．５６（１Ｈ，ｍ），２．８５－２．９１（１Ｈ，ｍ），３．６３－３．６６（２Ｈ，ｍ），４．２０－４．２７（４Ｈ，ｍ）．
［実施例１１－６］（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例８に準じて得られた粗（３Ｓ）２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）３．０９ｇ（６．５７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド１２ｍＬ、炭酸セシウム６．４２ｇ（１９．７１ｍｍｏｌ）を仕込み、１００℃にて４．５時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）２．０８ｇ（純分１．８８ｇ　収率６６％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２３－１．３５（６Ｈ，ｍ），１．４３－１．９５（８Ｈ，ｍ），２．２０－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６９（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．８９（５Ｈ，ｍ），４．２２－４．３２（４Ｈ，ｍ），４．５０　ａｎｄ　４．６９（１Ｈ，ｍ）７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５３－７．６１（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１１－７］（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－メトキシメチルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝メトキシメチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例８－２に準じて得られた粗（３Ｓ）２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－メトキシメチルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝メトキシメチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）１．４２ｇ（純分１．１０ｇ　２．５６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド５．２ｍＬ、炭酸セシウム２．５０ｇ（７．６８ｍｍｏｌ）を仕込み、１００℃にて３時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮して、（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－メトキシメチルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝メトキシメチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）０．９９ｇ（純分０．９３ｇ　収率９２％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２９－１．３４（６Ｈ，ｍ），１．５８－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８１－１．９０（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．６５（１Ｈ，ｍ），３．２０－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１４．０Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．２０－４．３９（４Ｈ，ｍ），４．５４　ａｎｄ　４．６３（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１１－８］（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－（１－エトキシエチルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝エトキシエチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例８－３で得られた（３Ｓ）－２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－（１－エトキシエチルオキシ）－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝エトキシエチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）２．３１ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド９．２ｍＬ、炭酸セシウム４．９３ｇ（１５．１２ｍｍｏｌ）を仕込み、１００℃にて５時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮して、（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－（１－エトキシエチルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝エトキシエチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）０．９２ｇ（収率４３％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．９９－１．１０（３Ｈ，ｍ），１．１７－１．３５（９Ｈ，ｍ），１．４５－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６５（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｍ），４．２０－４．３３（４Ｈ，ｍ），４．６１　ａｎｄ　４．７３（１Ｈ，ｍ），７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１１－９］（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例８－４で得られた（３Ｓ）－２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）２．６８ｇ（純分１．９５ｇ　３．９１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド１０．７ｍＬ、炭酸セシウム３．８２ｇ（１１．７３ｍｍｏｌ）を仕込み、１００℃にて３時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）１．７０ｇ（純分１．４５ｇ　収率８０％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．０２（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．３２（６Ｈ，ｍ），１．５０－１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．８５（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６２－２．７０（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．０Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１．７，１３．７Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｍ），４．２３－４．３７（４Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ）、７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１１－１０］（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例８－５で得られた（３Ｓ）－２－ベンゾイルアミノ－２－［４－クロロ－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ブチル］マロン酸ジエチルエステル（式（６）においてＸ＝Ｃｌ、Ｐ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）１．２４ｇ（純分１．１０ｇ　２．５０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド５ｍＬ、炭酸セシウム２．４４ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）を仕込み、１００℃にて４時間攪拌した。この反応液にトルエンを加え、水洗、乾燥後、濃縮して、（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）１．０６ｇ（純分０．８４ｇ　収率８３％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１１（９Ｈ，ｓ），１．２８－１．３３（６Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｍ），１．８０－１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．６０－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．９４－２．９９（１Ｈ，ｍ），３．５６－３．６３（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．３１（４Ｈ，ｍ），７．３８－７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１２－１］（５Ｓ）－１－アセチル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　１００ｍＬ反応器に、実施例１０で得られた粗（５Ｓ）－１－アセチル－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）４．１８ｇ（１０．６８ｍｍｏｌ）、メタノール２０ｍＬ、濃塩酸１９μＬを仕込み、室温にて４時間攪拌した。この反応液にトリエチルアミン４５μＬを加えて反応停止させ、メタノールを減圧濃縮して３．７ｇの油状物を得た。次いでこの油状物をトルエン２０ｍＬに溶解し、室温にてｎ－ヘプタン１０ｍＬを添加して結晶を析出させ、さらにｎ－ヘプタン１０ｍＬを加えて室温にて熟成後、結晶をろ過し、ｎ－ヘプタン洗浄、乾燥して、（５Ｓ）－１－アセチル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）２．３０ｇ（収率７５％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２０－１．３０（６Ｈ，ｍ），１．４０－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．８０－１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０９－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４０－２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．４Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．８Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｍ），４．１７－４．３２（４Ｈ，ｍ）．
［実施例１２－２］（５Ｓ）－１－アセチル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例１１－３で得られた粗（５Ｓ）－１－アセチル－５－（１－エトキシエチルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝エトキシエチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）１．４５ｇ（純分１．２８ｇ　３．５７ｍｍｏｌ）、メタノール７．２５ｍＬ、濃塩酸１０μＬを仕込み、室温にて４時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（５Ｓ）－１－アセチル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）０．７９ｇ（収率７７％）を得た。
［実施例１２－３］（５Ｓ）－１－アセチル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　１０ｍＬ反応器に、実施例１１－４で得られた粗（５Ｓ）－１－アセチル－５－ｔｅｒｔ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）３５５ｍｇ（純分３４２ｍｇ　０．８５ｍｍｏｌ）、メタノール２ｍＬ、２０％塩酸２０μＬを仕込み、室温にて２８．５時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（５Ｓ）－１－アセチル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）１７１ｍｇ（収率７０％）を得た。
［実施例１２－４］（５Ｓ）－１－アセチル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）の製造
　１０ｍＬ反応器に、実施例１１－５で得られた粗（５Ｓ）－１－アセチル－５－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）０．３０ｍｇ（純分０．２６ｇ　０．７７ｍｍｏｌ）、トルエン１ｍＬ、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを仕込み、室温にて４８．５時間攪拌した。この反応液にトリエチルアミン１ｍＬを加え、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（５Ｓ）－１－アセチル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）０．１４ｇ（収率６４％）を得た。
［実施例１２－５］（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例１１－６で得られた粗（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）２．０８ｇ（純分１．８８ｇ　４．３３ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍＬ、濃塩酸２０μＬを仕込み、室温にて６時間攪拌した。この反応液にトリエチルアミン１００μＬを加えて反応停止させ、メタノールを減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）１．５９ｇ（純分１．４６ｇ　収率９７％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２９－１．３５（６Ｈ，ｍ），１．５０－１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８２－１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２５－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５６－２．６２（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１４．０Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ，ｍ），４．２１－４．３８（４Ｈ，ｍ），７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１２－６］（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例１１－７で得られた粗（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－メトキシメチルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝メトキシメチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）０．３８ｇ（純分０．３６ｇ　０．９２ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍＬ、濃塩酸５０μＬを仕込み、７０℃にて４．５時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）０．３０ｇ（純分０．２９ｇ　収率９１％）を得た。
［実施例１２－７］（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例１１－８で得られた粗（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－（１－エトキシエチルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝エトキシエチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）０．８６ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）、メタノール４ｍＬ、濃塩酸１０μＬを仕込み、室温にて４時間攪拌した。この反応液にトリエチルアミン１００μＬを加えて反応停止させ、メタノールを減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）０．６８ｇ（純分０．６０ｇ　収率８５％）を得た。
［実施例１２－８］（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例１１－９で得られた粗（５Ｓ）１－ベンゾイル－５－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）３８３ｍｇ（純分３２７ｍｇ　０．７１ｍｍｏｌ）、メタノール２ｍＬ、２０％塩酸５０μＬを仕込み、室温にて２８．５時間攪拌した。ついでメタノールを減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）２６９ｍｇ（純分２２６ｍｇ　収率９１％）を得た。
［実施例１２－９］（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）の製造
　５０ｍＬ反応器に、実施例１１－１０で得られた粗（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）０．２９ｇ（純分０．２３ｇ　０．５７ｍｍｏｌ）、トルエン１ｍＬ、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを仕込み、室温にて４８．５時間攪拌した。ついで酢酸エチルを加え、飽和重層水洗、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ヒドロキシ－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）０．０３ｇ（収率１５％）を得た。
［実施例１３］（２Ｓ，５Ｓ）－５-アセチル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（式（９）においてＡ＝メチル基の化合物）の製造
　２００ｍＬの反応器に、実施例１０で得られた粗（５Ｓ）－１－アセチル－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－ピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（７）においてＰ＝テトラヒドロピラニル基、Ｒ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）８．７ｇ（２３．４５ｍｍｏｌ）、メタノール４４ｍＬ、トルエン４３．５ｍＬ、３５％塩酸０．２４ｇを仕込み、室温にて３時間攪拌して、（５Ｓ）－１－アセチル－５－ヒドロキシピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）のメタノール、トルエン溶液とした。この反応液に水酸化ナトリウム３．７５ｇを加えて３時間攪拌し、メタノールを減圧留去してトルエン溶液とした。次いで、これに酢酸２１．１ｇ、無水酢酸１２．０ｇを加えて５０℃にて１時間攪拌し、さらにトリエチルアミン０．４７ｇを添加して７０℃まで昇温して、５時間攪拌した。この反応液を３０度に冷却し、トルエン１５ｍＬを加えて析出した酢酸ナトリウムをろ過にて除去し、ろ液を濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）－５-アセチル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（式（９）においてＡ＝メチル基の化合物）２．８３ｇ（収率９６％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．７８－２．２３（４Ｈ，ｍ），２．０６ａｎｄ　２．１２（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３　．６５－３．７７（１Ｈ，ｍ），４．３８　ａｎｄ　５．１９（１Ｈ，ｍ），４．８３－４．９０（１　Ｈ，ｍ）．
［実施例１４－１］（２Ｓ，５Ｓ）－５-アセチル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（式（９）においてＡ＝メチル基の化合物）の製造
　５００ｍＬの反応器に、実施例１２で得られた（５Ｓ）－１－アセチル－５－ヒドロキシピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝メチル基の化合物）３８．１ｇ（１３２．８ｍｍｏｌ）、メタノール１９０ｍＬ、水酸化ナトリウム２１．２ｇを仕込み、５０℃にて３時間攪拌して、（５Ｓ）－１－アセチル－５－ヒドロキシピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジナトリウム塩（化合物（８）（Ｒ3＝Ｎａ、Ａ＝メチル基の化合物）のメタノール溶液とした。この反応液に酢酸１１９．５ｇ、トリエチルアミン１．３ｇを加えて９５℃で１時間攪拌して（５Ｓ）－１－アセチル－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸のジアステレオマー混合物（化合物（１１ｃ、１１ｄ））の酢酸－メタノール混合溶液とした。
（２Ｒ，５Ｓ）－１－アセチル－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ１．５０－１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８５－２．１０（２Ｈ，ｍ）２．０３　ａｎｄ　２．１０（３Ｈ，ｓ），２．８１（０．３Ｈ　，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．３５（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ　），３．７５（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４　．２６（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．６６（０．３Ｈ，ｍ），５．　０８（０．７Ｈ，ｍ）
（２Ｓ，５Ｓ）－１－アセチル－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ１．２３－１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５９－１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．１０　ａｎｄ　２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２４－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５４（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．０３（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７　ａｎｄ　１３．３Ｈｚ），３．５５－３．６５（０．６Ｈ，ｍ），３．６７－３．７６（０．８Ｈ，ｍ），３．９２（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３　ａｎｄ　１３．３Ｈｚ）４．４４（０．６Ｈ，ｍ），４．４７（０．４Ｈ，ｍ），４．９４（０．６Ｈ，ｍ）
　次いで、減圧にてメタノールを留去し、無水酢酸１０８ｇを加えて１００℃にて３時間攪拌した。この反応液を３０度に冷却し、トルエン１９０ｍＬを加えて析出した酢酸ナトリウムをろ過にて除去し、ろ液を濃縮して、粗（２Ｓ，５Ｓ）－５-アセチル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（式（９）においてＡ＝メチル基の化合物）２．８３ｇ（収率７２％）を得た。
［実施例１４－２］（２Ｓ，５Ｓ）－５－ベンゾイル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（式（９）においてＡ＝フェニル基の化合物）の製造
　３０ｍＬの反応器に、実施例１２－５に準じて得られた（５Ｓ）１－ベンゾイル－５－ヒドロキシピペリジン－２，２－ジカルボン酸ジエチルエステル（式（８）においてＲ3＝エチル基、Ａ＝フェニル基の化合物）１．２９ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）、メタノール６．５ｍＬ、水酸化ナトリウム０．２９ｇ（７．３６ｍｍｏｌ）を仕込み、２時間加熱還流し、さらに水酸化ナトリウム０．１５ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）を追加して１４．５時間加熱還流し、次いで氷冷下に硫酸水溶液でｐＨ１として生成無機塩を濾去し、酢酸ナトリウムを添加してｐＨ２としてからメタノールおよび水を濃縮して、（５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸のジアステレオマー混合物（化合物（１１ｅ、１１ｆ））の白色固体とした。
（２Ｒ，５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ１．３３－１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ　，ｍ），３．１２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ　），３．４０（０．５Ｈ，ｍ），３．５０－３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０９（０．５Ｈ，ｂｒｓ），４　．４７（０．５Ｈ，ｍ），４．６０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．　４６（０．５Ｈ，ｍ），７．４０－７．５０（５Ｈ，ｍ）．
（２Ｓ，５Ｓ）－１－ベンゾイル－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ１．３３－１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６５（０．４Ｈ，ｍ），１．８１（０．６Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．３０（０．４Ｈ，ｍ），２．４３（０．６Ｈ，ｍ），２．７２（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．０３（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５８（０．６Ｈ，ｍ），３．６５（０．４Ｈ，ｍ），３．８０（０．６Ｈ，ｍ），４．４０（０．４Ｈ，ｍ），４．６５（０．４Ｈ，ｍ），５．４０（０．６Ｈ，ｍ），７．４０（５Ｈ，ｍ）．
　次いで、酢酸１．３２ｍＬ（２２．０８ｍｍｏｌ）、トルエン５．２ｍＬ、トリエチルアミン０．０４ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、無水酢酸０．５７ｇ（６．３８ｍｍｏｌ）を加えて９０℃にて２．５時間攪拌した。この反応液を濃縮し、トルエンを加えて析出した酢酸ナトリウムをろ過にて除去し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、（２Ｓ，５Ｓ）－５－ベンゾイル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（式（９）においてＡ＝フェニル基の化合物）０．７６ｇ（純分０．６５ｇ　収率７６％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．８８－２．３０（４Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），４．４５　ａｎｄ　４．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９８　ａｎｄ　５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（５Ｈ，ｍ）．
［実施例１５］（２Ｓ，５Ｓ）－５-ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸（化合物（１０））の製造
　２００ｍＬ反応器に、実施例１３で得られた粗（２Ｓ，５Ｓ）－５-アセチル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（式（９）においてＡ＝メチル基の化合物）６．３６ｇ（３７．５９ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸９３．９８ｍＬ（１８７．９７ｍｍｏｌ）を仕込み、９０℃にて３時間撹拌した。この反応液を濃縮した後、再度水（４２．９ｍＬ）に溶解し、強酸性陽イオン交換樹脂（８８．６９ｍＬ）に吸着した。樹脂を水洗後、アンモニア水で溶出し、フラクションを濃縮することで粗（２Ｓ，５Ｓ）－５-ヒドロキシ－ピペリジン－２－カルボン酸（化合物（１０））を得た。
　得られた粗（２Ｓ，５Ｓ）－５-ヒドロキシ－ピペリジン－２－カルボン酸（化合物（１０））を水（１０ｍＬ）に溶解し、活性炭０．２６ｇを加えて４０℃で２時間撹拌した。反応液をろ過後、濃縮し、残渣にエタノールを加えて粗結晶を得、さらにを水－エタノール－アセトンで再晶析することにより（２Ｓ，５Ｓ）－５-ヒドロキシ－ピペリジン－２－カルボン酸（化合物（１０））１．６１ｇ（９６％純度、収率２８％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．７３－１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０　３－２．１０（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ　），３．１７－３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ）．
［実施例１６－１］（２Ｓ，５Ｓ）５-ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸（化合物（１０））の製造
　１０００ｍＬ反応器に実施例１３に準じて調製した粗（２Ｓ，５Ｓ）－５-アセチル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（式（９）においてＡ＝メチル基）１１．３１ｇ（６６．９０ｍｍｏｌ）を含む酢酸水溶液１８ｇに、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１２１ｍＬを仕込み、９０℃にて３時間撹・BR>Aした。この反応液に活性炭１．２ｇを加えて４５℃で１時間攪拌後に活性炭をろ過し、ろ液を濃縮して２０．５ｇの残渣を得た。ついでこの残渣を５０ｍＬの水に溶解し、１７５ｍＬのダイヤイオン（登録商標）ＳＡＴ１０Ｌ（酢酸アニオン型）を添加して室温にて３０分攪拌後ろ過し、ろ液を濃縮して１６．５ｇの残渣を得た。ついでこの残渣に水２．１ｍＬおよびエタノール７０ｍＬを添加して６０℃にて結晶化させ、室温にて結晶をろ過し、乾燥して、（２Ｓ，５Ｓ）－５-ヒドロキシ－ピペリジン－２－カルボン酸（化合物（１０））の粗結晶８．０ｇ（９３％純度、収率７７％）を得た。
［実施例１６－２］（２Ｓ，５Ｓ）－５-ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸塩酸塩（化合物（１０）の塩酸塩）の製造
　１０ｍＬ反応器に、実施例１４－２で得た（２Ｓ，５Ｓ）－５－ベンゾイル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（式（９）においてＡ＝フェニル基）０．４３ｇ（純分０．３６ｇ　１．５８ｍｍｏｌ）、水１．５ｍＬ、３５％塩酸０．５０ｇを仕込み、１００℃にて１５時間撹拌した。析出した安息香酸を濾別して得られたろ液１１．３８ｇをＨＰＬＣで定量した結果、（２Ｓ，５Ｓ）－５-ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸塩酸塩１．５０ｍｍｏｌ（収率９５％）を含んでいた。

Claims (19)

  1. （ｉ）工程４：
    　下記式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物における水酸基を脱保護して、
    　下記式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する工程、
    　を含むことを特徴とする、下記式（１０）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造方法。
  2. 　更に、（ｉｉ）工程５：
    （ａ）前記化合物（８）において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を水酸基と反応させることでラクトン化させ、さらに、カルボキシル基を脱炭酸させる、
    　または、
    （ｂ）前記化合物（８）において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を脱炭酸することにより２位モノカルボン酸の立体異性体混合物とし、次いで、該立体異性体混合物を異性化ラクトン化させる、
    ことにより、
    　下記式（９）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、または炭素数１～４のアルキルオキシ基、炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する工程、
    　を含むことを特徴とする、請求項１に記載の（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造方法。
  3. 更に、（ｉｉｉ）工程６：
    　前記化合物（９）におけるアミド結合を解裂し、前記化合物（９）におけるラクトンを加水分解して、（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸を合成する工程、
    　を含むことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造方法。
  4. 　前記工程５（ａ）または前記工程５（ｂ）において、前記カルボキシル基を脱炭酸する反応を、有機塩基の存在下で行なう、
    　ことを特徴とする、請求項２または請求項３に記載の（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造方法。
  5. 　工程１：
    　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｒ1は水素原子または置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示す。）で表される化合物における水酸基を、保護基で保護して、
    　下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｒ1は水素原子または置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示し、Ｐは保護基を示す。）で表される化合物を合成し、
    　次に化合物（２）におけるエステル基を還元して、
    　下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐは保護基を示す。）で表される化合物を合成する工程、
    　を含むことを特徴とする
    　下記式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
    で表される化合物の製造方法。
  6. （ｉ）工程２：
    　前記化合物（３）における水酸基をスルホン酸エステル化して、
    　下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｒ2は炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～１０のアルキル基、または炭素数７～２０のアラルキル基を示す。）で表される化合物を合成し、
    　前記化合物（４）と、
    　下記式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物とを反応させて、
    　下記式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
      （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する工程、および、
    （ｉｉ）工程３：
    　前記化合物（６）を環化して、
    　下記式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
    で表される化合物を合成する工程、
    　を含むことを特徴とする、請求項５に記載の化合物（７）の製造方法。
  7. 　前記工程２において、前記化合物（４）と前記化合物（５）との反応を、ヨウ素塩の存在下で行なう、
    　ことを特徴とする、請求項６に記載の化合物（７）の製造方法。
  8. 　前記工程３において、前記化合物（６）の環化反応を、４級アンモニウム塩の存在下で行なう、
    　ことを特徴とする、請求項６または請求項７に記載の化合物（７）の製造方法。
  9. 　前記化合物（７）を、請求項５～請求項８のいずれか一項に記載の方法で製造する、
    　ことを特徴とする、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の（２Ｓ，５Ｓ）／（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の製造方法。
  10. （ｉ）工程４：
    　下記式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物における水酸基を脱保護して、
    　下記式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する工程、
    　を有することを特徴とする、前記式（８）で表される化合物の製造方法。
  11. （ｉ）工程４：
    　下記式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物における水酸基を脱保護して、
    　下記式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する工程、
    （ｉｉ）工程５：
    （ａ）前記化合物（８）において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を水酸基と反応させることでラクトン化させ、さらに、カルボキシル基を脱炭酸させる、
    　または、
    （ｂ）前記化合物（８）において、エステル基を加水分解し、一方のカルボキシル基を脱炭酸することにより２位モノカルボン酸の立体異性体混合物とし、次いで、該立体異性体混合物を異性化ラクトン化させる、
    ことにより、
    　下記式（９）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     （式中、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、または炭素数１～４のアルキルオキシ基、炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）で表される化合物を合成する工程、
    　を有することを特徴とする、前記式（９）で表される化合物の製造方法。
  12. 　下記式（９ａ）で示される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中、Ａ’は炭素数１～１０のアルキル基または炭素数６～１２のアリール基を示す。）
  13. 　下記式（１１ａ）または（１１ｂ）で示される化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     （式中、Ａ’は炭素数１～１０のアルキル基または炭素数６～１２のアリール基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     （式中、Ａ’は炭素数１～１０のアルキル基または炭素数６～１２のアリール基を示す。）
  14. 　下記式（８）で示される化合物、またはそのジカルボン酸の塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
  15. 　下記式（７）で示される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
      （式中、Ｐは保護基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
  16. 　下記式（６ａ）で示される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐ’はテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を示し、Ａは炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数１～４のアルキルオキシ基、または炭素数７～２０のアラルキルオキシ基を示す。）
  17. 　下記式（４ａ）で示される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐ’はテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ2は炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、または炭素数７～２０のアラルキル基を示す。）
  18. 　下記式（３ａ）で示される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｐ’はテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を示す。）
  19. 　下記式（２ａ）で示される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、Ｒ1は水素原子または置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示し、Ｐ’’はテトラヒドロピラニル基、または、エトキシエチル基を示す。）
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020059891A1 (ja) 2018-09-21 2020-03-26 株式会社エーピーアイ コーポレーション アミノ酸誘導体の製造方法
WO2020203727A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 日本マイクロバイオファーマ株式会社 シス－５－ヒドロキシ－２－ピペリジンカルボン酸の結晶及びその製造方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108752253B (zh) * 2018-06-27 2020-11-24 深圳市茵诺圣生物科技有限公司 一种多元氮杂环状非天然手性氨基酸及其合成方法
CN108659004B (zh) * 2018-07-12 2020-11-10 福安药业集团重庆博圣制药有限公司 奥拉西坦异构体的制备方法
CN110577490B (zh) * 2019-08-28 2020-09-22 山东安信制药有限公司 阿维巴坦中间体(2s,5s)-n-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399600B1 (en) * 1997-06-23 2002-06-04 Simon Fraser University Oxazinones having antibacterial activity
WO2005014508A1 (ja) * 2003-08-06 2005-02-17 Sumitomo Chemical Company, Limited 水酸基保護試薬およびそれを用いた水酸基の保護方法
WO2006125974A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Astrazeneca Ab Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
WO2009011551A2 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Rstech Corporation Process for the efficient preparation of 3-hydroxy pyrrolidine and derivatives thereof
WO2010126820A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation of alkyl esters of n-protected oxo-azacycloalkylcarboxylic acids
WO2014098188A1 (ja) * 2012-12-20 2014-06-26 株式会社エーピーアイ コーポレーション ｃｉｓ－５－ヒドロキシ－２－ピペリジンカルボン酸誘導体の製造方法およびｃｉｓ－５－ヒドロキシ－２－ピペリジンカルボン酸の精製方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2002022575A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-21 Genentech, Inc. Amidine inhibitors of serine proteases
RU2012132473A (ru) * 2009-12-30 2014-02-10 Селджин Авиломикс,Инк Лиганд-направленная ковалентная модификация белка
CN102477019A (zh) * 2010-11-26 2012-05-30 苏州凯达生物医药技术有限公司 制备s-3-羟基四氢呋喃的新方法
WO2013169725A2 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for hydroxylation of chemical compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399600B1 (en) * 1997-06-23 2002-06-04 Simon Fraser University Oxazinones having antibacterial activity
WO2005014508A1 (ja) * 2003-08-06 2005-02-17 Sumitomo Chemical Company, Limited 水酸基保護試薬およびそれを用いた水酸基の保護方法
WO2006125974A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Astrazeneca Ab Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
WO2009011551A2 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Rstech Corporation Process for the efficient preparation of 3-hydroxy pyrrolidine and derivatives thereof
WO2010126820A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation of alkyl esters of n-protected oxo-azacycloalkylcarboxylic acids
WO2014098188A1 (ja) * 2012-12-20 2014-06-26 株式会社エーピーアイ コーポレーション ｃｉｓ－５－ヒドロキシ－２－ピペリジンカルボン酸誘導体の製造方法およびｃｉｓ－５－ヒドロキシ－２－ピペリジンカルボン酸の精製方法

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRAHAM L. ET AL.: "SIMULTANEOUS DETERMINATION OF THE REDUCIBLE AND NONREDUCIBLE CROSS-LINKS OF CONNECTIVE TISSUE. ANALYSIS OF MINERALIZED AND NONMINERALIZED BONE COLLAGEN", BIOCHEMISTRY, vol. 28, no. 19, 1 January 1989 (1989-01-01), pages 7889 - 7895, XP055354097, DOI: 10.1021/BI00445A051 *
HERDEIS C. ET AL.: "AN EFFICIENT SYNTHETIC METHOD FOR THE PREPARATION OF (PLUS OR MINUS)-BAIKIAIN AND ITS DERIVATIVES", ARCHIV DER PHARMAZIE, vol. 326, no. 5, 1 January 1993 (1993-01-01), pages 297 - 301, XP008004122 *
HOARAU, S. ET AL.: "SYNTHESIS OF ENANTIOMERICALLY PURE (2R, 5S)- AND (2R, 5R)- 5-HYDROXYPIPECOLIC ACID FROM GLYCINATE SCHIFF BASES", TETRAHEDRON ASYMMETRY, vol. 7, no. 9, 1 September 1996 (1996-09-01), pages 2585 - 2593, XP004048331, DOI: 10.1016/0957-4166(96)00332-1 *
JIANG B. ET AL.: "STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF KURZILACTONE AND DETERMINATION OF ITS ABSOLUTE CONFIGURATION", TETRAHEDRON : ASYMMETRY, vol. 12, no. 20, 13 November 2001 (2001-11-13), pages 2835 - 2843, XP004326382, DOI: 10.1016/S0957-4166(01)00506-7 *
JUNG, J. C. ET AL.: "DIASTEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF (2S,5S)- AND (2S,5R)-N-BENZYLOXYCARBONYL-5-HYDROXYPIPECOLIC ACIDS FROM TRANS-4-HYDROXY-L-PROLINE", TETRAHEDRON : ASYMMETRY, vol. 17, no. 17, 2 October 2006 (2006-10-02), pages 2479 - 2486, XP024962414, DOI: 10.1016/J.TETASY.2006.07.035 *
KOBAYASHI Y. ET AL.: "SYNTHESIS OF MACROSPHELIDES H AND G", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 43, no. 24, 10 June 2002 (2002-06-10), pages 4381 - 4384, XP004357600, DOI: 10.1016/S0040-4039(02)00781-5 *
LETAVIC M.A. ET AL.: "SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTOVITY OF SELECTIVE PIPECOLIC ACID-BASED TNF-ALPHA CONVERTING ENZYME (TACE) INHIBITORS", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 12, no. 10, 20 May 2002 (2002-05-20), pages 1387 - 1390, XP002762916 *
M. A. LETAVIC ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 12, 2002, pages 1387
MARIN J. ET AL.: "DIASTEREOSELECTIVE HYDROXYLATION OF 6-SUBSTITUTED PIPERIDIN-2-ONES. AN EFFICIENTSYNTHESIS OF (2 S ,5 R )-5-HYDROXYLYSINE AND RELATED ?-AMINO ACIDS", JOURANL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 67, no. 24, 1 January 2002 (2002-01-01), pages 8440 - 8449, XP055354102, DOI: 10.1021/JO025950C *
P. D. BAILEY ET AL., CHEM. COMMUN., 1996, pages 349
P. D. BAILEY ET AL., TETRAHEDRON LETT., vol. 29, 1988, pages 2231
See also references of EP3091002A4
TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 12, no. 12, 2001, pages 1713

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020059891A1 (ja) 2018-09-21 2020-03-26 株式会社エーピーアイ コーポレーション アミノ酸誘導体の製造方法
WO2020203727A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 日本マイクロバイオファーマ株式会社 シス－５－ヒドロキシ－２－ピペリジンカルボン酸の結晶及びその製造方法

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