JPWO2013157528A1 - 2環性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
nは3から5の整数を示し;
X1及びX2は互いに独立してCH又はNを示し;
W1及びW2は互いに独立してカルボキシル基又はテトラゾリル基を示し;
VはC1−C8直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基を示し、ここでメチレン基1個がO又はSで置換されていてもよく;
Rは下式
ここで、R1、R2、R3、R4及びR5は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルコキシ基、ハロC1−C4アルキル基、ハロC1−C4アルコキシ基、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基を示し、
mは1又は2の整数を示し、
Y1及びY2は互いに独立してメチレン、O又はSを示し、ただし同時にSでない。)
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、心不全、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患等の可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患を予防又は治療するための、上記一般式(1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は、心不全、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患等の可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患を予防又は治療薬を製造するための、上記一般式(1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、心不全、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患等の可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患の予防又は治療方法を提供するものである。
本明細書中「分岐鎖状アルキレン基」とは、所定の数の炭素原子を有する分岐鎖状のアルキレン基を示す。具体的には、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−、−CH(C3H7)−、−CH(C4H9)−、−CH(C5H11)−、−CH2CH(CH3)−、−CH2CH2CH(CH3)−などが挙げられる。
本明細書中、「C1−C6アルコキシ基」は、上記「C1−C6アルキル基」の1個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。具体的には炭素数1〜6の直鎖状アルコキシ基又は炭素数3〜6の分岐鎖アルコキシ基であり、C1−C6アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本明細書中、「C3−C6シクロアルキル基」とは、炭素数3〜6の環状のアルキル基を示す。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
本明細書中、「ハロC1−C4アルコキシ基」とは、上記「ハロC1−C4アルキル基」の1個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。ハロC1−C4アルコキシ基の例として、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2−クロロエトキシ基、2,2−ジクロロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、3,3,3−トリクロロプロポキシ基、3,3,3−トリフルオロプロポキシ基、4,4,4−トリクロロブトキシ基、4,4,4−トリフルオロブトキシ基等が挙げられる。
本明細書中、「アリールオキシ基」とは、上記「アリール基」の1個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられ、より具体的には、フェノキシ基、1−ナフトキシ基、2−ナフトキシ基が挙げられる。
R1、R2、R3、R4及びR5で示される置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはC1−C6アルコキシ基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルコキシ基が挙げられ、中でもC3−C6シクロアルキル基が好ましく、シクロヘキシル基が特に好ましい。置換基を有しても良いC1−C6アルキル基として好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、2−メトキシエチル基、2−シクロプロピルエチル基、2−シクロヘキシルエチル基であり、イソプロピル基、tert−ブチル基、2−シクロヘキシルエチル基がより好ましい。
R1、R2、R3、R4及びR5で示されるC1−C6アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基が好ましく、メトキシ基及びtert−ブトキシ基がより好ましい。
R1、R2、R3、R4及びR5で示されるC3−C6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロヘキシル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
R1、R2、R3、R4及びR5で示されるC3−C6シクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、シクロヘキシルオキシ基がより好ましい。
R1、R2、R3、R4及びR5で示されるハロC1−C4アルキル基として好ましくは、1個以上のフッ素原子が置換したC1−C4アルキル基であり、より好ましくは1〜5個のフッ素原子が置換したC1−C4アルキル基である。具体的にはトリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、1,1,2,2−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられ、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
R1、R2、R3、R4及びR5で示されるハロC1−C4アルコキシ基として好ましくは、1個以上のフッ素原子が置換したC1−C4アルコキシ基であり、より好ましくは1〜5個のフッ素原子が置換したC1−C4アルコキシ基である。具体的にはトリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などが挙げられ、より好ましくはトリフルオロメトキシ基である。
X2はCHが最も好ましい。
W1、W2はカルボキシル基が好ましい。
Y1及びY2は互いに独立してメチレン基、O又はSであり、ただし同時にSでない)
である場合、具体的には下式で示す基が挙げられる。
nが3から5の整数であり;
W1及びW2がカルボキシル基であり;
Vが−CH2CH2−、−CH(CH3)O−又は−CH2O−であり;
Rが
nが4の整数であり;
W1及びW2がカルボキシル基であり;
Vが−CH2CH2−、−CH(CH3)O−又は−CH2O−であり;
Rが
当該好ましい態様において、Rが
1−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}インダン−5−カルボン酸(実施例1)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例2)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−カルボン酸(実施例3)
4−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}クロマン−7−カルボン酸(実施例4)
4−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}チオクロマン−7−カルボン酸(実施例5)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−カルボン酸(実施例6)
3−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−カルボン酸(実施例7)
4−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}−イソクロマン−7−カルボン酸(実施例8)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(2−クロロベンジルオキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例13)
5−{N−[2−[2−(4−ベンジルオキシベンジルオキシ)フェニル]エチル]−N−(4−カルボキシブチル)アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例14)
5−{N−[2−[2−(4−ベンジルスルファニルベンジルオキシ)フェニル]エチル]−N−(4−カルボキシブチル)アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例15)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(4−フェニルスルファニルメチルベンジルオキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例17)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(4−エチニルベンジルオキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例19)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(4−シクロヘキシルエチニルベンジルオキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例22)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−((E)−2−シクロヘキシルエテニル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例23)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−シクロヘキシルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例24)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[トランス−4−(2−フェニルエチル)シクロヘキシルメトキシ]フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例26)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[シス−4−(2−フェニルエチル)シクロヘキシルメトキシ]フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例27)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例29)
5−{N−[2−[2−(3−tert−ブチルベンジルオキシ)フェニル]エチル]−N−(4−カルボキシブチル)アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例41)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(4−シクロプロピルベンジルオキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例42)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例43)
5−{N−[2−[2−[(1R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)エトキシ]フェニル]エチル]−N−(4−カルボキシブチル)アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例45)
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(インダン−2−イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(実施例46)
さらに、本発明の一般式の(1)化合物は、同位元素(例、2H、3H、14C、35S、125I等)等でラベル化した化合物を包含する。
化合物(3)は、化合物(2)とニトロベンゼンスルホニル基導入剤を塩基の存在下又は非存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることによって製造できる。使用されるニトロベンゼンスルホニル基導入剤は、例えば、2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリドである。ニトロベンゼンスルホニル基導入剤の使用量は、化合物(2)に対して、通常1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第3級有機アミンである。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(以下THFという)等のエーテル類、水又はこれらの混合物である。反応温度は、通常−30℃〜40℃であり、好ましくは0℃〜室温である。反応時間は通常0.5〜24時間であり、好ましくは0.5〜3時間である。
なお、化合物(2)は市販されているか、公知の方法で製造することができる。
化合物(5)は、化合物(3)と化合物(4)を脱水縮合剤の存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることで製造できる。
化合物(4)の使用量は、化合物(3)に対して、通常1〜3当量、好ましくは1〜1.5当量である。使用される脱水縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)等のアゾジカルボン酸化合物とトリフェニルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン等のホスフィン類の組み合わせが挙げられる。脱水縮合剤の使用量は、化合物(3)に対して、通常、それぞれ1〜3当量、好ましくは1〜1.5当量である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド(以下DMFという)、ジメチルアセトアミド等のアミド類である。反応温度は、通常−30℃〜40℃であり、好ましくは0℃〜室温である。反応時間は通常1〜48時間であり、好ましくは1〜24時間である。
なお、化合物(4)は市販されているか、公知の方法で製造することができる。
化合物(6)は、化合物(5)を塩基及び脱保護試薬の存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることによって製造できる。
使用される脱保護試薬は、例えば、n−プロピルアミン、ピロリジン等の第1級又は第2級有機アミン類;1−ドデカンチオール、チオフェノール、チオグリコール酸等のチオール類である。脱保護試薬の使用量は、化合物(5)に対して、通常1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、第3級有機アミンである。使用される溶媒は、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、ジメチルアセトアミド等のアミド類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常−30℃〜40℃であり、好ましくは0℃〜室温である。反応時間は通常1〜48時間であり、好ましくは1〜24時間である。
化合物(8)は、化合物(6)と化合物(7)を塩基と必要に応じて添加剤の存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることによって製造できる。化合物(7)の使用量は、化合物(6)に対して、通常1〜5当量、好ましくは1〜3当量である。使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミンである。使用される添加剤としては、例えば、アルカリ金属ヨウ化物やテトラブチルアンモニウム塩、クラウンエーテル等の相間移動触媒である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ジエチルエーテル、THF等のエーテル類、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール類、DMF、ジメチルアセトアミド等のアミド類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常室温〜150℃であり、好ましくは室温〜100℃である。反応時間は通常5〜72時間であり、好ましくは8〜48時間である。
化合物(9)は、化合物(8)においてU1及びU2の少なくとも一方がシアノ基である場合、シアノ基をテトラゾリル基に変換する公知の方法、例えば、アジ化物の存在下、不活性溶媒中で反応させる方法によって製造できる。
使用されるアジ化物は、例えば、アジ化金属塩、トリアルキルスズアジド、アンモニウムアジド、トリメチルシリルアジドである。本工程において、必要に応じて適宜、添加剤を使用することができる。使用される添加剤は、例えば、塩化アルミニウム、4級アンモニウム塩、マグネシウム塩、ジアルキルスズオキシド、塩化亜鉛である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF等のエーテル類、DMF、ジメチルアセトアミド等のアミド類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常室温〜180℃であり、好ましくは50℃〜120℃である。反応時間は通常5〜72時間であり、好ましくは8〜48時間である。
一般式(1)の化合物は、化合物(9)において、Q1及びQ2の少なくとも一方がCO2R6である場合に、化合物(9)を脱エステル化反応に付すことで製造できる。
脱エステル化反応は、エステル基(CO2R6)の種類に応じて、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。例えば、塩基存在下で加水分解反応を行うことにより一般式(1)の化合物を製造することができる。
使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物又はアルカリ金属アルコキシドである。使用される溶媒は、ジエチルエーテル、THF等のエーテル類、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール類、水又はこれらの混合物である。なお、本加水分解反応において、水は必須である。反応温度は、通常0℃〜150℃であり、好ましくは室温〜80℃である。反応時間は通常1〜48時間であり、好ましくは3〜24時間である。
化合物(12)は、化合物(11)を脱保護反応に付すことにより製造できる。
脱保護反応は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる(例えば、T.W.Greene、P.G.Wuts、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.Fourth Edition、2006年、John Wiley & Sons、Inc.に開示された方法)。
化合物(13)において、Eが脱離基である場合、化合物(8)は、化合物(12)と化合物(13)より上記工程4と同様の方法で製造することができる。
また、化合物(13)において、Eが水酸基である場合、化合物(8)は、化合物(12)と化合物(13)より上記工程2と同様の方法で製造することができる。
化合物(15)は、化合物(14)と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることで製造できる。
使用される酸化剤は、例えば、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(DMP)、1−ヒドロキシ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン−1−オキシド(IBX)等の高原子価ヨウ素試薬;アルミニウムアルコキシドとベンゾキノン、ベンゾフェノン、アセトン、ベンズアルデヒド等の水素受容体の組み合わせ;テトラプロピルアンモニウムパールテネイト(TPAP)又は2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシラジカル(TEMPO)と次亜塩素酸塩、亜臭素酸塩、N−クロロスクシンイミド等の共酸化剤の組み合わせ;ジメチルスルホキシド(以下DMSOという)とジシクロヘキシルカルボジイミド、五酸化リン、無水酢酸、塩化オキサリル等の親電子活性化試薬の組み合わせである。酸化剤の使用量は、化合物(14)に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜3当量である。本工程は必要に応じ、例えば、ピリジン又は炭酸水素ナトリウム等の塩基を添加することができる。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、DMF、ジメチルアセトアミド等のアミド類、DMSO、スルホラン等のスルホキシド類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常−30℃〜100℃であり、好ましくは0℃〜室温である。反応時間は通常0.5〜24時間であり、好ましくは1〜8時間である。
化合物(6)は、化合物(15)と化合物(16)を酸の非存在下又は存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させ、最初にSchiff塩基を得て、次いでそれを還元剤の存在下、反応させることで製造できる。
化合物(16)の使用量は、化合物(15)に対して、通常1〜3当量、好ましくは1〜1.5当量である。使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸である。使用される還元剤は、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物;水素化リチウムアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物;水素が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物(15)に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常−78℃〜150℃であり、好ましくは0℃〜60℃である。反応時間は通常5分間〜24時間であり、好ましくは30分間〜4時間である。
なお、化合物(16)は市販されているか、公知の方法で製造することができる。
非経口投与のための本発明の医薬組成物としては、注射剤、坐剤、点眼剤、吸入剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤などが挙げられる。これらは、通常、1種以上の本発明化合物と、薬学上許容される希釈剤、賦形剤、担体などの添加剤を混合した医薬組成物として製造できる。また、安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等の添加剤を含んでいてもよい。
また、本発明化合物を含有する医薬組成物には、本発明の目的に反しない限り、その他に利尿薬などの別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
2−メトキシメトキシベンズアルデヒド(16.4g)をニトロメタン(54mL)に懸濁し、酢酸アンモニウム(5.95g)を加え、80℃にて30分間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を水に懸濁した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(11.6g)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.22(1H,d,J=13.6Hz),7.83(1H,d,J=13.6Hz),7.50−7.41(2H,m),7.23(1H,dd,J=8.4,0.9Hz),7.07(1H,ddd,J=8.4,7.5,1.1Hz),5.33(2H,s),3.52(3H,s).
水素化リチウムアルミニウム(6.30g)をテトラヒドロフラン(以降THF)(400mL)に懸濁し、氷冷下、参考例1(11.6g)のTHF(100mL)溶液を滴下し、加熱還流下、30分間攪拌した。氷冷下、硫酸ナトリウム10水和物(21.4g)を少しずつ加え、室温にて15分間攪拌した後、セライト濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%メタノール/クロロホルム)にて精製し、表題化合物(6.73g)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.21−7.15(2H,m),7.09−7.06(1H,m),6.97−6.92(1H,m),5.21(2H,s),3.48(3H,s),2.95(2H,t,J=6.9Hz),2.79(2H,t,J=6.9Hz).
3−メルカプト安息香酸(10.0g)をメタノール(310mL)に懸濁し、硫酸(0.3mL)を加え、加熱還流下、24時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、pH8に調整した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.95(1H,dd,J=2.0,1.5Hz),7.82(1H,ddd,J=7.7,1.5,1.3Hz),7.45(1H,ddd,J=7.9,2.0,1.3Hz),7.31(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),3.91(3H,s),3.54(1H,s).
参考例3(10.3g)をアセトン(150mL)に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム(17.0g)、3−ブロモプロピオン酸(10.3g)を加え、室温にて2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に懸濁した。6mol/L塩酸でpH1に調整した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(14.5g)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.03(1H,dd,J=1.8,1.7Hz),7.88(1H,ddd,J=7.9,1.7,1.1Hz),7.55(1H,ddd,J=7.7,1.8,1.1Hz),7.38(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),3.92(3H,s),3.22(2H,t,J=7.3Hz),2.70(2H,t,J=7.3Hz).
参考例4(2.40g)をポリリン酸(13mL)に懸濁し、70℃にて15分間攪拌した。室温に冷却後、氷および水を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(0.36g)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.16(1H,d,J=8.2Hz),7.96(1H,d,J=1.6Hz),7.78(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),3.94(3H,s),3.30−3.25(2H,m),3.04−3.00(2H,m).
5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オン(7.12g)をジクロロメタン(138mL)に溶解し、氷冷下、3−クロロ過安息香酸(14.5g)を加え、同温にて4時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで希釈した後、セライト濾過にて不溶物を除去した。1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで懸濁し、濾取することにより、表題化合物(6.61g)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.44(1H,dd,J=6.4,0.9Hz),7.87(1H,dd,J=8.0,0.9Hz),7.32−7.25(1H,m),3.24(2H,t,J=6.2Hz),2.74−2.65(2H,m),2.28−2.17(2H,m)
参考例6(6.59g)をジクロロメタン(81mL)に溶解し、氷冷下、トリメチルシリルシアニド(17.9mL)、N,N−ジメチルカルバモイルクロリド(8.19mL)を加えた後、室温にて2.3時間、30℃にて4.5時間攪拌した。室温に冷却後、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、激しく攪拌後、クロロホルムにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4〜30%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(6.07g)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.40(1H,d,J=8.0Hz),7.68(1H,d,J=8.0Hz),3.21(2H,t,J=6.3Hz),2.79−2.72(2H,m),2.31−2.18(2H,m)
参考例7(6.05g)に対し、濃塩酸(70mL)を加え、加熱還流下、14時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下濃塩酸を留去した。残渣を25%メタノール/クロロホルム溶液にて溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジイソプロピルエーテルにて懸濁し、濾取することにより、表題化合物(6.38g)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.53(1H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,d,J=8.0Hz),3.23(2H,t,J=6.3Hz),2.81−2.75(2H,m),2.32−2.21(2H,m)
参考例8(980mg)より参考例3と同様の方法で、表題化合物(731mg)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.42(1H,d,J=8.1Hz),8.09(1H,d,J=8.1Hz),4.03(3H,s),3.27(2H,t,J=6.0Hz),2.78−2.72(2H,m),2.30−2.18(2H,m)
2,3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−3−オキソベンゾフラン(2.00g)をジクロロメタン(22mL)に溶解し、ピリジン(5.39mL)を加え、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.69mL)を滴下した。同温にて2時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ヘキサン/ジイソプロピルエーテル混合溶液にて懸濁し、濾取することにより、表題化合物(1.84g)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.77(1H,d,J=8.4Hz),7.10(1H,d,J=2.0Hz),7.02(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),4.73(2H,s)
参考例10(940mg)をTHF(15mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(146mg)を数回に分けて加え、同温にて1.5時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6〜35%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(785mg)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.47(1H,d,J=8.2Hz),6.86(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),6.80(1H,d,J=2.2Hz),5.40(1H,ddd,J=6.8,6.8,2.8Hz),4.66(1H,dd,J=10.9,6.8Hz),4.53(1H,dd,J=10.9,2.8Hz),2.01(1H,d,J=6.8Hz).
参考例11(155mg)をDMF(3.0mL)に溶解し、メタノール(0.40mL)、トリエチルアミン(0.38mL)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(11.2mg)、酢酸パラジウム(II)(6.10mg)を加え、一酸化炭素雰囲気下、常圧、60℃にて3時間攪拌した。室温に冷却後、水で希釈し、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(33%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(75.0mg)を薄紅色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.66(1H,dd,J=7.7,1.5Hz),7.52(1H,d,J=1.5Hz),7.47(1H,d,J=7.7Hz),5.41(1H,ddd,J=6.8,6.8,2.9Hz),4.62(1H,dd,J=10.8,6.8Hz),4.50(1H,dd,J=10.8,2.9Hz),3.91(3H,s),2.05(1H,d,J=6.8Hz)
7−ヒドロキシイソクロマン−4−オン(1.00g)より参考例10と同様の方法で、表題化合物(1.70g)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.16(1H,d,J=8.6Hz),7.32(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),7.18(1H,d,J=2.4Hz),4.93(2H,s),4.40(2H,s).
参考例13(1.50g)より参考例12と同様の方法で、表題化合物(588mg)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.13−8.04(2H,m),7.92(1H,s),4.94(2H,s),4.41(2H,s),3.96(3H,s).
5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−カルボン酸メチル(523mg)より参考例11と同様の方法で、表題化合物(526mg)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.88(1H,dd,J=8.1,1.6Hz),7.77(1H,d,J=1.6Hz),7.56(1H,d,J=8.1Hz),5.01−4.96(1H,m),3.90(3H,s),2.99−2.91(1H,m),2.79−2.71(1H,m),2.08−1.97(2H,m),1.89(1H,d,J=4.0Hz),1.85−1.68(3H,m),1.46−1.33(1H,m).
4−(フェニルスルファニルメチル)安息香酸メチル(1.07g)をTHF(14mL)に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(200mg)を少量ずつ加え、同温にて40分間攪拌した。氷冷下、硫酸ナトリウム10水和物を少しずつ加えた後、セライト濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサンにて懸濁し、濾取することにより、表題化合物(910mg)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:7.34−7.12(9H,m),5.10(1H,t,J=5.7Hz),4.44(2H,d,J=5.7Hz),4.21(2H,s)
N−フェニル−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(1.95g)をDMF(15mL)に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム(1.16g)、2−(4−クロロメチルベンジルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.02g)のDMF(3mL)溶液を加え、40℃にて18時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(33%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(3.29g)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.66−7.64(2H,m),7.54−7.42(2H,m),7.27−7.17(7H,m),7.12−7.06(2H,m),4.95(2H,s),4.73(1H,d,J=12.1Hz),4.68−4.66(1H,m),4.45(1H,d,J=12.1Hz),3.92−3.85(1H,m),3.54−3.49(1H,m),1.89−1.51(6H,m).
参考例20(3.37g)をメタノール(35mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸1水和物(133mg)を加え、室温にて30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(2.57g)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.66−7.65(2H,m),7.54−7.43(2H,m),7.26−7.17(7H,m),7.10−7.06(2H,m),4.95(2H,s),4.64(2H,d,J=5.1Hz),1.63(1H,t,J=5.1Hz).
4−ヨードベンジルアルコール(1.00g)をDMF(17mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(97.7mg)、トリエチルアミン(0.89mL)、3−メチル−1−ブチン(1.27mL)を加え、アルゴン雰囲気下10分間攪拌した。ついで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(300mg)を加え、アルゴン雰囲気下室温にて4.3時間攪拌した。セライト濾過後、酢酸エチルで洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6〜40%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.38(2H,d,J=8.3Hz),7.27(2H,d,J=8.3Hz),4.67(2H,d,J=5.5Hz),2.85−2.70(1H,m),1.66(1H,t,J=5.5Hz),1.26(6H,d,J=7.0Hz).
4−ヨードベンジルアルコール(2.34g)をDMF(40mL)に溶解し、ビニルシクロヘキサン(1.32g)、トリエチルアミン(1.81mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(700mg)を加え、80℃にて23時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8〜30%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(672mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.34−7.19(4H,m),6.29(1H,d,J=16.0Hz),6.13(1H,dd,J=16.0,6.8Hz),4.67−4.56(3H,m),2.15−2.00(1H,m),1.82−1.51(4H,m),1.37−1.04(6H,m)
参考例25(283mg)をメタノール(7.0mL)に溶解し、パラジウム−フィブロイン(57.0mg)を加え、水素雰囲気下、常圧、室温にて45分間攪拌した。セライト濾過後、メタノールで洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5〜35%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(206mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.27(2H,d,J=8.1Hz),7.17(2H,d,J=8.1Hz),4.66(2H,d,J=5.9Hz),2.66−2.57(2H,m),1.82−1.60(5H,m),1.57−1.44(3H,m),1.32−1.10(4H,m),1.01−0.85(2H,m)
トランス−4−ビニルシクロヘキサンカルボン酸メチル(492mg)より参考例25と同様の方法で、表題化合物(326mg)を茶色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.39−7.12(5H,m),6.36(1H,d,J=15.9Hz),6.14(1H,dd,J=15.9,7.0Hz),3.68(3H,s),2.35−2.21(1H,m),2.19−1.99(3H,m),1.97−1.87(2H,m),1.60−1.43(2H,m),1.30−1.14(2H,m)
参考例27(120mg)より参考例19と同様の方法で、表題化合物(99.0mg)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.38−7.22(4H,m),7.21−7.14(1H,m),6.36(1H,d,J=16.0Hz),6.16(1H,dd,J=16.0,7.0Hz),3.48(2H,d,J=6.2Hz),2.17−2.01(1H,m),1.95−1.79(4H,m),1.64−1.31(2H,m),1.30−1.15(2H,m),1.12−0.96(2H,m)
参考例27(200mg)をメタノール(5.0mL)に溶解し、5%パラジウム−炭素(80.0mg)を加え、水素雰囲気下、3気圧、室温にて7.3時間攪拌した。セライト濾過後、メタノールで洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(192mg)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.31−7.23(2H,m),7.21−7.11(3H,m),3.66(3H,s),2.66−2.58(2H,m),2.25(1H,tt,J=12.3,3.5Hz),2.03−1.93(2H,m),1.92−1.83(2H,m),1.57−1.20(5H,m),0.97(2H,ddd,J=16.3,13.4,3.5Hz)
参考例29(190mg)より参考例19と同様の方法で、表題化合物(166mg)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.31−7.23(2H,m),7.21−7.12(3H,m),3.45(2H,d,J=6.4Hz),2.66−2.59(2H,m),1.91−1.74(4H,m),1.60−1.16(5H,m),1.06−0.82(4H,m).
臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム(2.94g)をTHF(23.0mL)に溶解し、−20℃で、カリウムtert−ブトキシド(1.07g)を少しずつ加え、同温にて1時間攪拌した。ついで、シス−4−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル(1.00g)のTHF(6.0mL)溶液を35分間かけて滴下し、同温にて1.6時間攪拌した。室温に昇温後、水を加え攪拌した後、トルエンにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(9%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(268mg)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.37−7.15(5H,m),6.37(1H,d,J=16.6Hz),6.22(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),3.69(3H,s),2.62−2.50(1H,m),2.38−2.24(1H,m),2.10−2.00(3H,m),1.76−1.42(5H,m)
参考例31(268mg)より参考例29と同様の方法で、表題化合物(248mg)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.31−7.23(2H,m),7.20−7.13(3H,m),3.68(3H,s),2.64−2.48(3H,m),2.05−1.92(2H,m),1.67−1.23(9H,m)
参考例32(248mg)より参考例19と同様の方法で、表題化合物(208mg)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.31−7.24(2H,m),7.21−7.14(3H,m),3.54(2H,t,J=5.3Hz),2.64−2.56(2H,m),1.72−1.32(12H,m),1.25−1.18(1H,m)
6−ブロモ−チオクロマン(1.00g)をTHF(15.0mL)に溶解し、−78℃にて、2.69mol/L n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(3.24mL)を滴下し、同温にて1時間攪拌した。同温にてDMF(0.71mL)を加えた後、室温まで昇温しながら16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2〜15%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(342mg)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.85(1H,s),7.57−7.48(2H,m),7.21(1H,d,J=8.1Hz),3.12−3.05(2H,m),2.89(2H,t,J=6.1Hz),2.20−2.10(2H,m)
参考例34(340mg)をメタノール(10mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(91.2mg)を数回に分けて加え、同温にて1時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え攪拌し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6〜50%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.11−7.01(3H,m),4.58(2H,d,J=5.1Hz),3.06−2.98(2H,m),2.81(2H,t,J=6.1Hz),2.17−2.05(2H,m)
トリフルオロメタンスルホン酸 5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル(1.47g)より参考例22と同様の方法で、表題化合物(1.10g)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.01(1H,d,J=7.9Hz),7.56−7.51(2H,m),7.46−7.34(5H,m),2.96(2H,t,J=6.0Hz),2.67(2H,t,J=6.6Hz),2.15(2H,tt,J=6.6,6.0Hz).
参考例36(493mg)より参考例11と同様の方法で、表題化合物(485mg)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.58−7.48(2H,m),7.43−7.29(6H,m),4.79−4.75(1H,m),2.87−2.66(2H,m),2.08−1.73(4H,m),1.59(1H,brs).
参考例37(482mg)より参考例26と同様の方法で、表題化合物(423mg)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.37−7.17(6H,m),7.05(1H,dd,J=7.7,1.6Hz),6.95(1H,d,J=1.6Hz),4.80−4.75(1H,m),2.95−2.64(6H,m),2.01−1.72(4H,m),1.63(1H,d,J=6.2Hz).
参考例19(77.0mg)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、塩化チオニル(30μL)を加え、1.8時間攪拌した。減圧下溶媒並びに試薬を留去し、表題化合物の粗生成物を白色アモルファスで得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.34−7.14(9H,m),4.56(2H,s),4.10(2H,s)
2−(2−ブロモフェニル)エチルアルコール(3.42g)及び4−ビニル−トランス−スチルベン(4.21g)より参考例25と同様の方法で、表題化合物(4.80g)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:7.69−7.60(7H,m),7.50(1H,d,J=16.2Hz),7.41−7.35(2H,m),7.29−7.20(6H,m),7.12(1H,d,J=16.2Hz),4.73(1H,t,J=5.7Hz),3.57(2H,td,J=7.0,5.7Hz),2.93(2H,t,J=7.0Hz).
参考例47(4.80g)より参考例29と同様の方法で、表題化合物(4.56g)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:7.36−7.22(4H,m),7.20−7.08(9H,m),4.69(1H,t,J=5.5Hz),3.55(2H,td,J=7.1,5.5Hz),2.86−2.80(4H,m),2.84(2H,t,J=7.1Hz),2.79−2.74(2H,m),2.75(2H,t,J=6.3Hz).
参考例48(496mg)をDMSO(10mL)に溶解し、IBX(840mg)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。酢酸エチル、水を順次加え、室温にて1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルにて洗浄した。分液操作後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(422mg)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:9.62(1H,t,J=1.7Hz),7.27−7.22(5H,m),7.20−7.15(4H,m),7.13−7.07(4H,m),3.77(2H,d,J=1.7Hz),2.83(4H,s),2.74−2.72(4H,m).
アルゴン雰囲気下、5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸メチル塩酸塩(311mg)をジクロロメタン(26mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.18mL)を加え、室温にて5分間撹拌した。参考例49(422mg)、酢酸(0.11mL)を順次加え、同温にて10分間撹拌した。ついで、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(681mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30〜70%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(607mg)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:7.68−7.63(2H,m),7.50(1H,d,J=8.4Hz),7.29−7.08(13H,m),3.80(3H,s),3.73(1H,brs),2.85−2.79(7H,m),2.76−2.75(8H,m),1.93−1.56(4H,m).
参考例2(6.72g)をジクロロメタン(186mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(5.67mL)、2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(10.1g)を加え、同温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに懸濁した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(11.0g)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.10−8.05(1H,m),7.83−7.79(1H,m),7.72−7.66(2H,m),7.18−7.12(1H,m),7.04−7.01(2H,m),6.86(1H,ddd,J=8.6,7.5,1.3Hz),5.51(1H,t,J=5.5Hz),5.19(2H,s),3.46(3H,s),3.39(2H,td,J=6.9,5.5Hz),2.87(2H,t,J=6.9Hz).
2−{2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル}エチルアミン(1.83g)から、参考例51と同様の方法により表題化合物(2.47g)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.97(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.76(1H,dd,J=7.3,1.8Hz),7.66−7.55(2H,m),7.37−7.12(10H,m),7.01(1H,dd,J=7.3,1.6Hz),6.86−6.78(2H,m),5.43(1H,t,J=5.7Hz),5.00(2H,s),3.40(2H,td,J=6.8,5.7Hz),2.94(4H,s),2.86(2H,t,J=6.8Hz).
参考例51(733mg)をトルエン(10mL)に溶解し、氷冷下、1−ヒドロキシインダン−5−カルボン酸メチル(577mg)、トリ−n−ブチルホスフィン(0.75mL)、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(517mg)を加え、室温にて14.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに再溶解した。水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.19−8.16(1H,m),7.92(1H,s),7.86−7.83(1H,m),7.74−7.66(3H,m),7.29−7.25(1H,m),7.14−7.08(1H,m),6.97−6.93(2H,m),6.85(1H,ddd,J=8.4,7.4,1.1Hz),5.66−5.61(1H,m),5.00(1H,d,J=6.8Hz),4.95(1H,d,J=6.8Hz),3.90(3H,s),3.38−3.19(2H,m),3.27(3H,s),3.13−2.78(3H,m),2.67−2.49(2H,m),2.23−2.11(1H,m).
参考例53(1.08g)をDMF(10mL)に溶解し、氷冷下、チオフェノール(0.41mL)、炭酸カリウム(553mg)を加えて、室温にて18時間攪拌した。水で希釈した後、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(67%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(638mg)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.88−7.85(2H,m),7.32(1H,d,J=7.7Hz),7.20−7.15(2H,m),7.08(1H,dd,J=8.6,1.1Hz),6.95(1H,ddd,J=8.4,7.5,1.1Hz),5.20(2H,s),4.30(1H,t,J=7.0Hz),3.90(3H,s),3.45(3H,s),3.05−2.77(6H,m),2.49−2.38(1H,m),1.91−1.79(1H,m).
参考例62(636mg)をDMF(9.0mL)に溶解し、炭酸カリウム(495mg)、5−ブロモ吉草酸メチル(0.51mL)を加え、95℃にて18.5時間加熱した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去後、残渣を水で懸濁し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(17%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(568mg)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.84−7.82(2H,m),7.27−7.24(1H,m),7.17−7.07(2H,m),7.01(1H,dd,J=8.2,1.0Hz),6.90(1H,ddd,J=8.4,7.3,1.1Hz),5.07(2H,s),4.57(1H,t,J=8.0Hz),3.90(3H,s),3.66(3H,s),3.35(3H,s),2.97−2.56(6H,m),2.52(2H,t,J=6.9Hz),2.29(2H,t,J=7.2Hz),2.23−2.13(1H,m),2.02−1.89(1H,m),1.74−1.48(4H,m).
参考例71(564mg)をTHF(5.5mL)、メタノール(0.5mL)に溶解し、濃塩酸(0.6mL)を加え、室温にて22時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣を水で希釈し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてpH8に調整した。酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(304mg)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:12.19(1H,s),7.86−7.81(2H,m),7.53(1H,d,J=8.1Hz),7.14(1H,ddd,J=9.7,8.1,1.9Hz),6.96−6.91(2H,m),6.74(1H,ddd,J=8.4,7.2,1.3Hz),4.76(1H,t,J=7.4Hz),3.89(3H,s),3.62(3H,s),3.04−2.54(7H,m),2.43−2.22(4H,m),2.10−1.98(1H,m),1.61−1.51(4H,m).
参考例82(298mg)をアセトニトリル(2.8mL)に溶解し、4−(2−フェニルエチル)ベンジルクロリド(194mg)、炭酸カリウム(145mg)を加え、加熱還流下、18時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(17%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(393mg)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.81−7.78(2H,m),7.31−7.09(12H,m),6.90−6.85(2H,m),4.97(1H,d,J=13.2Hz),4.93(1H,d,J=13.2Hz),4.51(1H,t,J=8.1Hz),3.88(3H,s),3.64(3H,s),2.94−2.82(6H,m),2.76−2.59(4H,m),2.42(2H,t,J=6.9Hz),2.21(2H,t,J=7.3Hz),2.14−2.06(1H,m),1.97−1.84(1H,m),1.65−1.39(4H,m).
参考例83(175mg)および参考例28(95.0mg)より参考例53と同様の方法で、表題化合物(132mg)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.76−7.63(3H,m),7.39−7.23(4H,m),7.23−7.10(2H,m),7.07(1H,dd,J=7.3,1.6Hz),6.84(1H,ddd,J=8.4,7.3,1.1Hz),6.77(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),6.37(1H,d,J=16.1Hz),6.17(1H,dd,J=16.1,7.0Hz),4.05−3.95(1H,m),3.89(3H,s),3.73−3.65(2H,m),3.64(3H,s),2.94−2.59(6H,m),2.51(2H,t,J=7.0Hz),2.27(2H,t,J=7.5Hz),2.15−1.95(3H,m),1.95−1.83(3H,m),1.76−1.38(8H,m),1.33−1.03(4H,m).
参考例96(172mg)より参考例62と同様の方法で、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.69−7.60(3H,m),7.35−7.08(8H,m),6.89−6.84(2H,m),6.74−6.64(3H,m),4.94(2H,s),4.33(2H,s),3.97−3.91(1H,m),3.87(3H,s),3.64(3H,s),2.90−2.60(6H,m),2.44(2H,t,J=7.0Hz),2.19(2H,t,J=7.3Hz),2.00−1.91(2H,m),1.63−1.38(7H,m).
参考例81(102mg)をトルエン(5.0mL)に懸濁し、トリメチルスズアジド(175mg)を加え、加熱還流下、44時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール(2mL)に溶解し、室温にて15分間攪拌した。ついで、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/クロロホルム)にて精製し、表題化合物(84mg)を黄色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.70−7.69(3H,m),7.30−7.06(11H,m),6.91−6.83(2H,m),4.92(2H,s),4.26(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),4.11(1H,s),3.87(3H,s),2.98−2.69(12H,m),2.54(2H,t,J=6.1Hz),2.02−1.84(2H,m),1.75−1.48(6H,m).
5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3,8−ジオン(970mg)より参考例10と同様の方法で、表題化合物(1.53g)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.96(1H,s),7.07(1H,s),3.05(2H,t,J=6.1Hz),2.76−2.70(2H,m),2.26−2.16(2H,m).
参考例118(1.53g)をDMF(12mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、シアン化亜鉛(487mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(299mg)を加え、80℃にて3時間攪拌した。セライト濾過後、酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8〜16%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ヘキサン/ジイソプロピルエーテル混合溶液にて懸濁し、濾取することにより、表題化合物(680mg)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.20(1H,s),7.64−7.62(1H,m),3.03(2H,t,J=6.0Hz),2.79−2.72(2H,m),2.28−2.18(2H,m).
参考例119(672mg)より参考例8と同様の方法で、表題化合物(685mg)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.14(1H,s),8.15(1H,s),3.10(2H,t,J=6.0Hz),2.81−2.73(2H,m),2.29−2.19(2H,m).
参考例120(540mg)をクロロホルム(14mL)に溶解し、氷冷下、ジアゾメタン/ジエチルエーテル溶液を反応が完結するまで加えた。反応液が無色になるまで酢酸を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(360mg)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.24(1H,s),8.06−8.04(1H,m),4.03(3H,s),3.05(2H,t,J=6.1Hz),2.78−2.70(2H,m),2.27−2.16(2H,m).
参考例121(432mg)より参考例11と同様の方法で、表題化合物(448mg)を定量的に得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.78(1H,s),7.88(1H,s),4.96−4.86(1H,m),4.00(3H,s),2.96−2.70(2H,m),2.15−1.76(5H,m).
参考例85(391mg)をTHF(1.0mL)、メタノール(2.1mL)に溶解し、2.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加え、50℃にて1.5時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を水に再溶解した。2mol/L塩酸にてpH4に調整した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜20%メタノール/クロロホルム)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:7.92−7.87(2H,m),7.50(1H,d,J=7.9Hz),7.30−7.09(11H,m),7.03(1H,d,J=7.5Hz),6.90(1H,ddd,J=8.2,7.3,0.7Hz),5.11(1H,dd,J=8.2,4.9Hz),4.99(2H,s),3.19−2.82(12H,m),2.41−2.14(4H,m),1.78−1.46(4H,m).
ESI−MS Found:m/z 592(M+H)+
試験にはヒトsGC αサブユニット及びβサブユニット、マウス環状ヌクレオチド感受性チャネル(CNGA2)を安定発現させたチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO−K1細胞)を用いた。
ヒトsGC及びマウスCNGA2が安定発現したCHO−K1細胞は37℃で10%(v/v)ウシ胎仔血清(FBS)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、G418(250μg/mL)、ゼオシン(250μg/mL)を加えたF−12培地にて培養した。細胞は培養液で懸濁し、96穴プレ−トに播種した後、37℃で24時間培養した。アッセイバッファー1(140mmol/L塩化ナトリウム、5mmol/L塩化カリウム、0.5mmol/L塩化マグネシウム、0.01mmol/L塩化カルシウム、10mmol/Lグルコース、0.4mmol/L硫酸マグネシウム、10mmol/L 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルエタンスルホン酸、125μmol/Lスルフィンピラゾン、pH7.4)にて洗浄した後、蛍光Ca2+指示薬であるFura2−AMを5μmol/Lの濃度でアッセイバッファー1に溶解した指示薬溶液を加え、37℃で60分間培養した。培養液を除き、アッセイバッファー1にて洗浄した後、試験化合物溶液を加え、室温で10分間培養した。蛍光測定装置(FlexStation II、Molecular Devices社)にプレートを設置し、励起波長340nm及び380nm、検出波長510nmとして、各励起波長より得られる蛍光強度比として細胞内カルシウム濃度を測定した。
なお、試験化合物溶液は、各試験化合物を10mmol/LとなるようにDMSOに溶解した後、試験濃度が10μmol/Lとなるようにアッセイバッファー2(140mmol/L塩化ナトリウム、5mmol/L塩化カリウム、0.5mmol/L塩化マグネシウム、1mmol/L塩化カルシウム、10mmol/Lグルコース、0.4mmol/L硫酸マグネシウム、10mmol/L 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルエタンスルホン酸、125μmol/Lスルフィンピラゾン、100μmol/Lイソブチルメチルキサンチン、10μmol/L 1H−[1,2,4]−オキサジアゾール[4,3−a]キノキサリン−1−オン(以下ODQ)、pH7.4)により希釈し、調製した。ODQ不含時の評価の場合、アッセイバッファー2よりODQを除外し、同様の評価を実施した。コントロール溶液には試験化合物溶液の代わりにDMSO希釈溶液を用いた。
試験化合物の活性は、コントロール溶液添加時のsGC活性に対する試験化合物溶液添加時のsGC活性の増加率(%)として、試験化合物を添加した際の蛍光強度比をコントロール溶液の蛍光強度比で除し、コントロール溶液添加時のsGC活性(100%)を減じることで算出した。
試験結果を表38及び表39に示す。
表38及び表39に示すとおり、本発明化合物はいずれもODQ存在下でsGC活性を顕著に増加させ、ヘム非依存性の直接的sGC活性化剤であることが明らかとなった。また、本発明化合物は、シナシグアトと比較してODQ存在下、非存在下いずれの場合においてもEmaxが大きく、シナシグアトと比較して優れたsGC活性化作用を有することが明らかとなった。
さらに代表的な化合物について、試験例1と同様の方法により、それぞれ0.0001、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、1、10μmol/Lの試験濃度における活性を測定した。
各試験化合物のsGC活性化作用におけるヘム非依存性作用の程度は、上記によって作成した濃度−活性曲線から求めたEC50について、ODQ不在時のEC50をODQ存在時のEC50で除することにより求めた。すなわち、このEC50比が小さいほど、ODQの存在の有無によるsGC活性化作用の変化が少なく、よりヘム非依存的であると言える。
EC50値はそれぞれ0.0001、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、1、10μmol/Lの濃度における被験化合物の活性を測定し、Assay Explorer(アクセルリス社)にて4パラメーターロジスティックモデルにより算出した。
試験結果を表40に示す。
本発明の代表的な化合物について、下記の試験例により、血管弛緩作用を試験した。試験では、ラット(雄性、SD)をペントバルビタール(30 mg/kg)麻酔下で心臓上部から瀉血し、腹部大動脈を摘出した。腹部大動脈は、氷冷Krebs−Henseleit液(KH液)(118mmol/L塩化ナトリウム、4.7mmol/L塩化カリウム、1.2mmol/L硫酸マグネシウム、1.2mmol/Lリン酸二水素カリウム、25mmol/L炭酸水素ナトリウム、2.5mmol/L塩化カルシウム、10mmol/Lグルコース、pH7.4)中で血管周囲に付着した結合組織を除去した。その後、長さ2mmのリング標本を作製し、KH液を満たした5mL器官浴に固定した。KH液は37℃に維持し、95%O2及び5%CO2混合ガスを通気した。標本は静止張力1gで1時間安定化させた。この間、KH液は2回交換した。標本の張力は、ピックアップ、増幅器を介してマルチチャネルレコーダーに記録した。標本安定化後、1μmol/L フェニレフリン(Phe)にて収縮を惹起させ、各化合物の累積投与(0.001、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、1000、10000nmol/L)を行った。1H−1,2,4−オキサジアゾール−(4,3a)−キノキサリン−1−オン(ODQ)含有時の評価の場合、10μmol/L ODQをPhe投与10分前に添加し、同様の評価を実施した。
EC50値はAssay Explorer(アクセルリス社)にて4パラメーターロジスティックモデルにより算出した。なお、試験化合物溶液は、各試験化合物を最終濃度の1000倍となるようにDMSOに溶解させた。
試験結果を表41に示す。
Claims (10)
- 一般式(1)
nは3から5の整数を示し;
X1及びX2は互いに独立してCH又はNを示し;
W1及びW2は互いに独立してカルボキシル基又はテトラゾリル基を示し;
VはC1−C8直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基を示し、ここでメチレン基1個がO又はSで置換されていてもよく;
Rは下式
ここで、R1、R2、R3、R4及びR5は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルコキシ基、ハロC1−C4アルキル基、ハロC1−C4アルコキシ基、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有していても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有していても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有していても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有していても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有していても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有していても良いフェニルスルファニルメチル基又はベンゼン環に置換基を有していても良いフェニルアミノメチル基を示し、
mは1又は2の整数を示し、
Y1及びY2は互いに独立してメチレン、O又はSを示し、ただし同時にSでない。)
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - R1、R2、R3、R4及びR5におけるC1−C6アルキル基上の置換基が、C1−C6アルコキシ基、C3−C6シクロアルキル基又はC3−C6シクロアルコキシ基であり、ビニル基又はエチニル基上の置換基が、C1−C6アルキル基、、C3−C6シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、C1−C6アルキルフェニル基又はハロC1−C4アルキルフェニル基であり、アリール又はアリールオキシ上の置換基が、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基又はハロC1−C4アルキル基であり、ベンゼン環上の置換基が、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基又はハロC1−C4アルキル基である請求項1記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 次の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
1−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}インダン−5−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−カルボン酸
4−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}クロマン−7−カルボン酸
4−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}チオクロマン−7−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−カルボン酸
3−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−カルボン酸
4−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−フェニルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}−イソクロマン−7−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(2−クロロベンジルオキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−[2−[2−(4−ベンジルオキシベンジルオキシ)フェニル]エチル]−N−(4−カルボキシブチル)アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−[2−[2−(4−ベンジルスルファニルベンジルオキシ)フェニル]エチル]−N−(4−カルボキシブチル)アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(4−フェノキシメチルベンジルオキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(4−フェニルスルファニルメチルベンジルオキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(4−エチニルベンジルオキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(4−シクロヘキシルエチニルベンジルオキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−((E)−2−シクロヘキシルエテニル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[4−(2−シクロヘキシルエチル)ベンジルオキシ]フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[トランス−4−(2−フェニルエチル)シクロヘキシルメトキシ]フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−[シス−4−(2−フェニルエチル)シクロヘキシルメトキシ]フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−[2−[2−(3−tert−ブチルベンジルオキシ)フェニル]エチル]−N−(4−カルボキシブチル)アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(4−シクロプロピルベンジルオキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−[2−[2−[(1R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)エトキシ]フェニル]エチル]−N−(4−カルボキシブチル)アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
5−{N−(4−カルボキシブチル)−N−[2−[2−(インダン−2−イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸 - 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患を予防又は治療するための、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患の予防又は治療薬を製造するための、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患の予防又は治療方法。
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