JPWO2012133827A1 - 新規乳酸菌、並びに新規乳酸菌を含有する医薬、飲食品、及び飼料 - Google Patents
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- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
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- A23V2400/165—Paracasei
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
- A61K2035/115—Probiotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
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Abstract
Description
例えば、感染症の予防作用及び治療作用を示す乳酸菌が報告されている(非特許文献1)。乳酸菌の作用は、宿主の細胞性免疫を賦活化することや、腸管や呼吸器等の粘膜からのIgAの分泌を亢進させること等によるものであると報告されている。
例えば、乳酸菌が含まれる飲料などは、酸性の飲料であることが通常であり、この酸性条件(低pH条件)では、乳酸菌は死滅しやすい。さらに、経口投与された乳酸菌は、酸性の胃液にさらされるために、腸管粘膜の到達の前に死滅してしまいやすい。
本発明に係るラクトバチルス・パラカゼイ株は、従来の乳酸菌と比較して、酸性条件下で生残性が高いものであり、さらに、IL−12産生を促進し、NK細胞を活性化するものであり、インフルエンザ・ウイルスの増殖を抑制し、インフルエンザ・ウイルスによる症状を予防することができるものであり、すなわち、優れた感染予防及び感染防御の作用を示すものであった。
(1)
ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)MCC1375株(FERM BP−11313)。
(2)
(1)に記載の株の変異株。
(3)
変異株が酸性生残性を有する、(2)に記載の株。
(4)
(1)〜(3)のいずれかに記載の株を含有する組成物。
(5)
組成物が医薬組成物である(4)に記載の組成物。
(6)
組成物が飲食品組成物である(4)に記載の組成物。
(7)
飲食品が発酵乳又は乳酸菌飲料である(6)に記載の組成物。
(8)
組成物が飼料組成物である(4)に記載の組成物。
(9)
(1)〜(3)のいずれかに記載の株を有効成分として含有するインターロイキン−12産生促進用組成物。
(10)
(1)〜(3)のいずれかに記載の株を有効成分として含有するNK細胞活性化用組成物。
(11)
(1)〜(3)のいずれかに記載の株を有効成分として含有する抗インフルエンザ・ウイルス用組成物。
(21)
ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)MCC1375株(FERM BP−11313)を含有する医薬。
(22)
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含有するIL−12産生促進剤。
(23)
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含有するNK細胞活性化剤。
(24)
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含有する抗インフルエンザ・ウイルス剤。
(25)
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含有する飲食品。
(26)
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含有する飼料。
また、酸性生残性は、例えば、pH3.0における10℃での4週間保存後の生残率が90%以上であること、あるいは、例えば、pH3.0における10℃での6週間保存後の生残率が40%以上であること、によって確認することができる。
(31)
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を投与する工程、
を含む、IL−12の産生を促進する方法。
(32)
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を投与する工程、
を含む、NK細胞を活性化する方法。
(33)
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を投与する工程、
を含む、インフルエンザ・ウイルスによる発症を予防する方法。
(34)
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を投与する工程、
を含む、NK細胞を活性化する方法。
(41)
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含む、発酵乳製造用スターター。
(42)
(41)に記載の発酵乳製造用スターターを、発酵乳の原材料に添加して、発酵させる工程、
を含む、発酵乳の製造方法。
(43)
(42)に記載の製造方法によって製造された、発酵乳。
(44)
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株の、発酵乳製造用スターターとしての使用。
本発明者らは、新規乳酸菌の菌株としてMCC1375株を確立した。本株は、ヒト糞便を分離源として分離された。
菌株の同定は、例えば、「『微生物の分類・同定実験法‐分子遺伝学・分子生物学的手法を中心に‐』、シュプリンガー・フェアラーク東京株式会社発行、2001年9月16日発行」に記載されている方法(p.9-14, p.48-64, p.231-285等)に従って、各種菌株の16SrRNA遺伝子の全長を解析することにより行った。
解読されたMCC1375株の16SrRNA遺伝子の塩基配列1476bpが、L.casei ATCC334T株と99.80%の相同性を有していたことから、ラクトバチルス・パラカゼイ又はラクトバチルス・カゼイであることが示された。
さらに、MCC1375株と、ラクトバチルス・パラカゼイ標準株(ATCC25302T)及びラクトバチルス・カゼイ標準株(ATCC393T)とのゲノムの相同性をInt.J Syst Bacteriol、第39号、第224−229ページ、に記載のDNAハイブリダイゼーション試験で確認したところ、ラクトバチルス・パラカゼイ標準株との相同性が87%であったのに対し、ラクトバチルス・カゼイ標準株との相同性が15%であることが判明した。
上記菌学的性質、16SrRNA遺伝子の塩基配列の相同性、及びDNAハイブリダイゼーション試験の結果から、MCC1375株をラクトバチルス・パラカゼイに属する新規株であると判断した。
また、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株は、MCC1375株を変異させた変異株を作製し、用いることができる。菌株の変異手段としては、UV等の公知の変異手段を用いて行うことができる。
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株は、医薬、飲食品、及び飼料に広く用いることができる。また、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株は、IL−12産生促進剤、NK細胞活性化剤、抗インフルエンザ・ウイルス剤として用いることができる。
本発明の医薬は、本発明に係る新規乳酸菌の菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を有効成分として含有する限り、特に制限されない。本発明の医薬としては、上記菌株をそのまま使用してもよく、製薬的に許容される液体又は固体の製剤担体を配合し、製剤化して使用してもよい。
また、上記菌株は生菌であっても死菌であっても使用することができる。
本発明の医薬の剤形は特に制限されず、具体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、及び点鼻剤等を例示できる。また、製剤化にあたっては、製剤担体として通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、又は注射剤用溶材等の添加剤を使用することができる。
本発明の医薬は、好適にはIL−12産生促進用組成物として使用することができる。本発明のIL−12産生促進用組成物は、本発明に係る新規乳酸菌の菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を有効成分として含有するものであり、生体内のIL−12を顕著に産生促進することができる。増加したIL−12は、細胞性免疫を活性化させる。
従って、本発明のIL−12産生促進用組成物は細胞性免疫を強化することができるため、アレルギー症状、具体的には食物アレルギー、気管支喘息、蕁麻疹、鼻炎、花粉症、アナフィラキシーショック等の緩和の他、感染症に対する抵抗力の増進、癌の予防、進行の防止等が挙げられる。
また、本発明のIL−12産生促進用組成物は、IL−12産生誘導用組成物として使用することができ、さらに詳細には、抗腫瘍剤、日和見感染症の予防剤又は治療剤、アレルギー疾患予防剤、又は治療剤として広く利用することができる。
また、本発明の効果を損なわない限り、本願のIL−12産生促進用組成物と、他のIL−12産生促進用組成物等を併用してもよい。
本発明のIL−12産生促進用組成物の投与時期は特に限定されず、対象となる疾患の治療方法に従って、適宜投与時期を選択することができる。また、予防的に投与してもよく、維持療法に用いてもよい。また、投与形態は製剤形態、患者の年齢、性別、その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定されることが好ましい。なお、本発明の医薬は、いずれの場合も1日1回又は複数回に分けて投与することができ、また、数日又は数週間に1回の投与としてもよい。
IL−12産生促進効果は、IL−12産生量を測定して確認することができる。IL−12産生量はELISA法で測定することが好ましい。
本発明の医薬は、別の好適な態様として、NK細胞(ナチュラルキラー細胞)活性化用組成物として使用することができる。
NK細胞は、種々の腫瘍細胞やウイルス感染細胞、及び主要組織適合抗原の異なる細胞に対して細胞障害活性を有する細胞群で、主として自己、非自己を認識するレセプターによって活性化され、または抑制されている。
本発明のNK細胞活性化用組成物は、本発明に係る新規乳酸菌の菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を有効成分として含有するものであり、生体内のNK細胞を顕著に活性化することにより、NK細胞の増殖によって予防され得る疾患の予防、治療のために用いることができる。
NK細胞の増殖によって予防され得る疾患とは、具体的にはアレルギー症状、具体的には食物アレルギー、気管支喘息、蕁麻疹、鼻炎、花粉症、アナフィラキシーショック等の緩和の他、感染症に対する抵抗力の増進、癌の予防、進行の防止等が挙げられる。
また、本発明のNK細胞活性化用組成物は、さらに詳細には、抗腫瘍剤、日和見感染症の予防剤又は治療剤、アレルギー疾患予防剤、又は治療剤として広く利用することができる。
NK細胞活性化効果は、例えばマウスの脾細胞に占めるNK細胞の割合を測定して確認することができる。NK細胞の割合の測定は、フローサイトメトリーで測定することが好ましい。
また、本発明の効果を損なわない限り、本願のNK細胞活性化用組成物と、他のNK細胞活性化用組成物等を併用してもよい。
本発明のNK細胞活性化用組成物の投与時期は特に限定されず、対象となる疾患の治療方法に従って、適宜投与時期を選択することができる。また、予防的に投与してもよく、維持療法に用いてもよい。また、投与形態は製剤形態、患者の年齢、性別、その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定されることが好ましい。なお、本発明の医薬は、いずれの場合も1日1回又は複数回に分けて投与することができ、また、数日又は数週間に1回の投与としてもよい。
本発明の医薬は、別の好適な態様として、抗ウイルス用組成物として使用することができ、特に抗インフルエンザ・ウイルス用組成物として使用することができる。本発明の抗インフルエンザ・ウイルス用組成物は、インフルエンザ・ウイルスに起因する疾患の予防又は治療に用いることができる。
本発明の抗インフルエンザ・ウイルス用組成物は、本発明に係る新規乳酸菌の菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を有効成分として含有するものであり、生体内のインフルエンザ・ウイルス数を顕著に減少させることができる。また、本発明の抗インフルエンザ・ウイルス剤は、生体内のインフルエンザ・ウイルス数の増殖を顕著に抑制することができ、インフルエンザ・ウイルスの感染による症状を予防及び/又は改善することができる。
従って、本発明の抗インフルエンザ・ウイルス用組成物は、インフルエンザ・ウイルスの増殖によって生じる感染症の予防、治療のために用いることができる。
また、本発明の効果を損なわない限り、本願の抗インフルエンザ・ウイルス用組成物と、他の抗インフルエンザ・ウイルス用組成物等を併用してもよい。
本発明の抗インフルエンザ・ウイルス用組成物の投与時期は特に限定されず、対象となる疾患の治療方法に従って、適宜投与時期を選択することができる。また、予防的に投与してもよく、維持療法に用いてもよい。また、投与形態は製剤形態、患者の年齢、性別、その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定されることが好ましい。なお、本発明の医薬は、いずれの場合も1日1回又は複数回に分けて投与することができ、また、数日又は数週間に1回の投与としてもよい。
抗インフルエンザ・ウイルス効果は、マウスに本発明の抗ウイルス用組成物を投与したあとに、インフルエンザ・ウイルスを鼻腔より接種した感染モデルについて、マウスの状態を観察してスコア化した感染スコアの測定、感染後の体重減少率、感染後のマウスの肺中ウイルス濃度の測定等を総合評価して判断することができる。
マウスの肺中ウイルス濃度は、MDCK細胞(イヌ腎由来細胞)を用いたプラークアッセイ法で測定することが好ましい。
本発明の飲食品は、本発明に係る新規乳酸菌の菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含有する限り特に制限されず、飲食品としては、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果汁飲料、及び乳酸菌飲料等の飲料(これらの飲料の濃縮原液及び調製用粉末を含む);アイスクリーム、シャーベット、かき氷等の氷菓;飴、チューインガム、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、及び焼き菓子等の菓子類;加工乳、乳飲料、発酵乳、ドリンクヨーグルト、及びバター等の乳製品;パン;経腸栄養食、流動食、育児用ミルク、スポーツ飲料;その他機能性食品等が例示される。また、飲食品は、サプリメントであってもよく、例えばタブレット状のサプリメントであってもよい。サプリメントである場合には、一日当たりの食事量及び摂取カロリーについて他の食品に影響されることなく、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を摂取できる。
本発明の飲食品は、IL−12産生促進効果、NK細胞活性化効果、抗ウイルス効果を利用する種々の用途に用いることができる。
前記「表示」とは、需要者に対して上記用途を知らしめるための全ての行為を意味し、上記用途を想起・類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物及び媒体等の如何に拘わらず、全て本発明の「表示」に該当する。しかしながら、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により表示することが好ましい。具体的には、本発明の飲食品に係る商品又は商品の包装に上記用途を記載する行為、商品又は商品の包装に上記用途を記載したものを譲渡し、引渡し、譲渡若しくは引渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁的方法(インターネット等)により提供する行為等が例示でき、特に包装、容器、カタログ、パンフレット、POP等の販売現場における宣伝材、その他の書類等への表示が好ましい。
また、表示としては、行政等によって許可された表示(例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示)であることが好ましい。例えば、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、栄養機能食品、医薬用部外品等としての表示を例示することができ、その他厚生労働省によって認可される表示、例えば、特定保健用食品、これに類似する制度にて認可される表示を例示することができる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を例示することができる。さらに詳細には、健康増進法施行規則(平成15年4月30日、日本国厚生労働省令第86号)に定められた特定保健用食品としての表示(特に保健の用途の表示)、及びこれに類する表示等を例示することができる。
本発明に係る新規乳酸菌の菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株は、低pH(酸性)において顕著な生残性を有することから、乳酸菌飲料及び/又は発酵乳に好適に使用することができる。
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株は低pHにおける生残性が顕著に高いという性質を有している。この性質により、本菌株を用いた乳酸菌飲料は従来達成できなかった程度の低いpHに調整することが可能である。本発明の乳酸菌飲料のpHは特に制限されることなく利用可能であるが、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株の特性を最大限に活用するためには、pH7以下が好ましく、pH6以下がさらに好ましく、pH5.5以下がさらに好ましく、pH5以下がさらに好ましく、pH4以下がさらに好ましく、pH3.5以下がさらに好ましく、pH3.0以下がさらに好ましい。pHの下限は特に制限はないが、例えば、pH1.0以上、pH1.5以上、pH2.0以上、pH2.5以上、pH3.0以上とすることが出来る。
本発明の乳酸菌飲料は、例えば、10℃、1ヶ月の保存後においても、106cfu/ml程度の乳酸菌生菌数を維持することができる。この保存条件は、近縁と思われる菌株である、L.ラムノーサスATCC53103株、L.パラカゼイATCC25302T株、及びL.カゼイATCC393T株では、有効な生存率がほとんど期待できない条件である。
本発明の飼料としては、ペットフード、家畜飼料、及び養魚飼料等が例示される。本発明の飼料は、一般的な飼料、例えば、穀類、粕類、糠類、魚粉、骨粉、油脂類、脱脂粉乳、ホエー、鉱物質飼料、又は酵母類等にラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を混合することにより製造することができる。また、例えばサイレージのように、添加したラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株による発酵工程を経て、飼料が製造されてもよい。製造された飼料は、一般的な哺乳動物、家畜類、養魚類、及び愛玩動物等に経口的に投与することが可能である。
本発明に係る新規乳酸菌の菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株は、酵乳製造用スターターとして使用することができる。
好適な実施の態様において、この酵乳製造用スターターを、発酵乳の原材料に添加して、発酵させることによって、発酵乳を製造することができる。発酵乳の原材料としては、特に制限することなく、公知の原材料を使用することができる。本発明に係る新規乳酸菌の菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株は、酸性条件下でも生残性が高いことから、通常の発酵乳よりもより低いpH範囲まで、発酵を継続することができる点において、優れた酵乳製造用スターターである。さらに、製造された発酵乳は、本発明に係る新規乳酸菌の菌株、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含むものであるために、従来の乳酸菌に比較して、上述したような有利な作用を有するものである。
本発明は、低pH生残性を有するラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株の突然変異株にもある。
MCC1375株の突然変異株は、MCC1375株を変異させた変異株を作製し、用いることができる。菌株の変異手段としては、UV等の公知の変異手段を用いて行うことができる。
MCC1375株の突然変異株は、本発明のMCC1375株と同様に本発明の医薬の有効成分として含有させることができ、本発明の飲食品の有効成分として含有させることができ、本発明の飼料の有効成分として含有させることができる。
MCC1375株の突然変異株を含有する医薬としては、IL−12産生促進用組成物として使用することが好ましく、NK細胞活性化用組成物として使用することが好ましく、抗インフルエンザ・ウイルス用組成物として使用することが好ましい。
MCC1375株の突然変異株を含有する飲食品としては、MCC1375株の突然変異株は、乳酸菌飲料の有効成分として使用することが好ましい。
[試験方法]
MCC1375株を含む乳酸菌群を対象に、マウス脾細胞を用いてIL−12産生誘導能の評価を行った。乳酸菌群には、インフルエンザ・ウイルスによる感染予防効果の知られるラクトバチルス・ラムノーサスATCC53103株(GG株)、ラクトバチルス・ロイテリJCM1112株、エンテロコッカス・フェカリスJCM5803株、ビフィドバクテリウム・ロンガムATCC15707株、ラクトバチルス・ガセリJCM5343株が含まれている。
実験動物には6週齢のオスBALB/cマウス(チャールズリバー社より入手)を用い、7−9週齢時に解剖し脾臓を採取した。採取した脾臓より脾細胞を採取し、赤血球溶血液(0.144M塩化アンモニウム、17mMトリスアミノメタン、pH7.65)にて3分間処理し、赤血球を除去したものを調製した。調製した脾細胞を、RPMI1640(SIGMA社)に10%FCS(Gibco社製)、100IU/mlペニシリン、0.1mg/mlストレプトマイシンを加えた培地で、2×106cells/mlになるように懸濁し、乳酸菌死菌体試料を終濃度1μg/ml(3.75×106個/ml)になるように添加し、96穴のマイクロプレート(FALCON社製)にて37℃、5%のCO2存在下で培養した。2日後に培養上清を回収し、培養上清中のIL−12p70の濃度をR&D systems社製、DuoSet(DY419)を使用して測定した。
試験は3回行い、その平均値を表2に示す。
表2は、各乳酸菌株によるIL−12産生量の平均値を示している。
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を使用したときのIL−12産生量は254pg/mlとなり、試験した乳酸菌の中で最も高いIL−12産生誘導能を示した。
一方、ラクトバチルス・ラムノーサスATCC53103株のIL−12産生量は87pg/mlであった。
従って、IL−12産生量では、本発明のラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株は、ラクトバチルス・ラムノーサスATCC53103株の2.9倍であった。
その他、ラクトバチルス・ロイテリJCM1112株のIL−12産生量は48pg/ml、エンテロコッカス・フェカリスJCM5803株のIL−12産生量は25pg/ml、ビフィドバクテリウム・ロンガムATCC15707T株のIL−12産生量は14pg/ml、ラクトバチルス・ガセリJCM5343株のIL−12産生量は0.7pg/mlであった。
このように、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株は、対比した従来の乳酸菌の菌株と比較して、顕著なIL−12産生促進の効果を有していた。
[試験方法]
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株のIL−12産生誘導能をヒト由来PBMCを用いて検証した。
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株の死菌体を試験例1と同様に調製した。
健常人のPBMC(Lonza Walkersville Inc社より入手)を、X-VIVO (Lonza社製)に10%FCS(Gibco社製)、100IU/mlペニシリン、0.1mg/mlストレプトマイシンを加えた培地で、2×106cells/mlになるように懸濁し、MCC1375株の菌体試料を終濃度0.1−10μg/ml(3.75×105〜3.75×107)になるように添加し、96穴のマイクロプレート(FALCON社製)にて37℃、5%CO2存在下で培養した。2日後に培養上清を回収し、培養上清中のIL−12p40の濃度をR&D systems社製、DuoSet(DY1240)を使用して測定した。試験結果を図1に示す。
図1において、縦軸はIL−12産生量を示し、横軸はMCC1375株菌体の添加量を示す。
MCC1375株死菌体の濃度が0.1μg/mlのとき、IL−12産生量は1139pg/mlであった。濃度が0.4μg/mlのとき、IL−12産生量は1476pg/mlであった。濃度が1.1μg/mlのとき、IL−12産生量は1595pg/mlであった。また、濃度が3.3μg/mlのとき、IL−12産生量は2020pg/mlであった。さらに、濃度が10.0μg/mlのときのIL−12産生量は2104pg/mlであった。
このように、MCC1375株の死菌体は、ヒト由来PBMCから濃度依存的にIL−12産生を誘導した。また、本発明のMCC1375株のIL−12産生誘導作用は、ヒトの免疫担当細胞に対して有効であることが明らかになった。
[試験方法]
MCC1375投与がNK細胞に及ぼす影響を、マウスを用いて調べた。
MCC1375株をMRS培地で16時間培養した物を、PBSで2回洗浄し、さらに蒸留水で2回洗浄した後に蒸留水で懸濁し、100℃にて30分間の加熱処理を行った。加熱処理したものを凍結乾燥処理し、MCC1375株死菌体(3.75×1012個/g)とした。
調製したMCC1375株死菌体0.01%を含むAIN93−G飼料(MCC1375群)または菌体を含まない飼料(対照群)を、8週齢の雄性BALB/cマウス (SLC)に10日間投与した。投与後にマウスの脾細胞を調製し、蛍光標識した抗マウスCD3抗体と抗マウスDX5抗体で染色し、CD3陰性DX5陽性細胞をNK細胞として、脾細胞中のNK細胞の割合をフローサイトメトリー(機種名:FACSCanto、べクトン・ディッキンソン社製)で測定した。試験は8回行い、平均値を求めた。
結果を図2に示す。有意差検定はt検定を用いた。図中の*は両群間の統計学的有意差を示す。図中のcontrolは、対照群を示す。
脾細胞中のNK細胞の割合は、対照群が6.8%であったのに対し、MCC1375株では7.8%となり、有意にNK細胞の増加が見られた。
このように、MCC1375株がNK細胞増殖促進効果を有することが明らかになった。
[試験方法]
MCC1375株のインフルエンザ・ウイルス感染予防作用をマウスで確認した。
MCC1375株をMRS培地で16時間培養した物を、PBSで2回洗浄し、さらに蒸留水で2回洗浄した後に蒸留水で懸濁し、凍結乾燥を行った。
凍結乾燥したMCC1375株を生理食塩水で5mg/ml(1.88×1010個/ml)に懸濁し、100℃にて30分間の加熱処理を行ったものをMCC1375株死菌体の懸濁液とした。
BALB/cマウスに0.2mlのMCC1375株懸濁液(MCC1375群)または生理食塩水(対照群)を14日間経口投与した後、インフルエンザ・ウイルス(A/PR8/34(H1N1)株)を鼻腔より接種し、感染させた。各群のマウスの数は10匹(n=10)とした。
感染後の状態については、感染後の6日間の間に、マウスの状態を観察してスコア化した症状スコアにより評価した。
症状スコアは、1.マウスの眼(開瞼と眼瞼の程度)、2.被毛(毛並みと立毛)、3.呼吸(呼吸不整)、4.行動(自発運動の程度)、の各項目を1点刻みで0〜4とするスコア化を行った。
評価の基準は、正常を0、軽度の感染を1、中程度の感染を2、重度の感染を3、死亡を4とした。
各項目の数値の合計を項目数(4)で割り、マウスの個体ごとのスコアとした。
さらに、マウス10匹の症状スコアの合計を、マウスの数(n=10)で割って症状スコアとした。
また、感染前と感染6日後の体重を測定し、感染6日後の体重減少率を測定した。
さらに、感染6日後に肺を摘出してMDCK細胞(イヌ腎由来細胞)を用いたプラークアッセイ法で肺中ウイルス濃度を測定した。
試験結果を図3に示す。図3の(a)は症状スコアの変化を示すグラフである。横軸は感染後の日数、縦軸は症状スコアを示す。図3の(b)は体重減少率を示すグラフである。縦軸は感染前の体重と比較した体重減少率である。図3の(c)はマウスの肺中のウイルス濃度を示すグラフである。また、図3の(a)〜(c)の有意差検定はt検定を用いた。図中の*は両群間の統計学的有意差を示す。また、図中の+は両群間の統計学的な傾向を示す。図中のcontrolは、対照群を示す。
一方、対照群では、感染から1日目が0.03、2日目が0.20、3日目が0.48、4日目が0.68、5日目が1.00、6日目が1.35であった。
このように、MCC1375群の2、3、4、6日目の症状スコアは対照群と比較して有意に症状スコアの上昇抑制がみられた。また、MCC1375群の5日目の症状スコアは対照群と比較して症状の抑制傾向がみられた。
これらの結果から、MCC1375株の投与がインフルエンザ・ウイルス感染の予防に有効であることが示された。
本試験は、本発明のラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株が、低pH環境下においても顕著な生残性を有することを確認することを目的とした。
なお、本試験において使用したピーチジュースに添加する乳酸菌の量は僅かである。従って、最終的な乳酸菌飲料におけるpHは、殺菌ベースにおけるpHとほぼ等しい。また、本試験における「%」は乳酸菌の菌数の百分率である。
本試験では、対照株として同種又は近縁の株である、ラクトバチルス・ラムノーラスATCC53103株、ラクトバチルス・パラカゼイATCC25302T株、ラクトバチルス・カゼイATCC393T株を使用した。
殺菌済のピーチジュース(pH3.0)1000mlに、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株、ラクトバチルス・ラムノーラスATCC53103株、ラクトバチルス・パラカゼイATCC25302T株、ラクトバチルス・カゼイATCC393T株のカルチャーをそれぞれの菌数が約107cfu/ml前後となるように添加し、4種類の試験液を調製した。
次いで、各試験液を100mlずつプラスチック容器に分注し、10℃以下で6週間保存し、調製直後、保存後2週間後、4週間後および6週間後における乳酸菌数を測定し、生残率を求めた。
乳酸菌数の測定は、BCP加プレートカウント寒天培地(栄研社製)平板で行った。生残率とは、試験液調製直後の乳酸菌数を基準とした、保存期間後の乳酸菌数を百分率を示した数値である。結果を表3に示す。
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株は、2週間後、4週間後、6週間後の生残率がそれぞれ102%、93%、41%となった。
一方、他の3種の乳酸菌は、2週間後には生残率がほぼ0%となり、4週間後、6週間後には、全く検出されなかった。表3のなかのn.d.は、検出限界以下であったことを示す。
この結果から、本発明の乳酸菌が同種、近縁の菌株と比較して、低pHの環境下において顕著な生残性を有していることが明らかとなった。
還元脱脂粉乳10%、グルコース1%、酵母エキス0.1%を含む培地1000mLを90℃で30分間殺菌し、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株のシードカルチャーを30mL接種し、37℃16時間培養した。
これとは別に、脱脂粉乳、全粉乳、ペクチン、及び蔗糖からなる原料を混合溶解して得られた、乳脂肪0.5%、無脂乳固形分8.0%、蔗糖5.0%、ペクチン0.2%からなるベース50Lを、90℃で10分間殺菌し、40℃に冷却した。殺菌したベースに前記の培養したラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株のカルチャー50mLを接種し、37℃16時間培養して発酵乳を得た。前記発酵乳を直ちに攪拌冷却し、冷却した発酵乳を15MPaの圧力で均質化し、200mL容量ガラス容器に充填し、密封し、ドリンクヨーグルト250個を得た。
肉エキス50g、酵母エキス100g、ペプトン100g、グルコース200g、K2HPO450g、KH2PO4 10g、シスチン4g及び水9.5Lの組成からなる培地で37℃16時間前培養したラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株のシードカルチャー500mLを、前記培地と同一組成の培地10Lに接種し、37℃、16時間培養した。更に、前記培地と同一組成の培地200Lに、前記培養液全量(10.5L)を接種し、37℃16時間培養した。
次いで、シャープレス型遠心分離機を用いて、遠心分離(15,000rpm)により菌体を集め、培地と同量の生理食塩水に再懸濁し、前記と同様遠心分離して再度集菌した。集めた菌体を、脱脂粉乳10%、蔗糖1%、グルタミン酸ソーダ1%からなる溶液20Lに懸濁し、常法に従って凍結乾燥し、同量のスターチで倍散した。3.75×1012CFU/gのラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含む粉末約5.0kgを得た。
乾燥殺菌した澱粉14kg及び乳糖6kgに、実施例2で得られたラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含む粉末20gを加えて均一に混合し、3.75×109CFU/gのラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含むIL−12産生誘導用組成物約20kgを得た。
乾燥殺菌した澱粉7kg及び乳糖3.5kgに、実施例2で得られたラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含む粉末11gを加えて均一に混合し、3.92×109CFU/gのラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含むNK細胞活性化用組成物約10kgを得た。
乾燥殺菌した澱粉10kg及び乳糖4.3kgに、実施例2で得られたラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含む粉末14gを加えて均一に混合し、3.67×109CFU/gのラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含む抗インフルエンザ・ウイルス用組成物約14kgを得た。
澱粉14kg、脱脂粉乳13.5kg、植物油脂30kg、大豆粕13kg、小麦粉11kg、ビタミン混合物9kg、ミネラル混合物2kg、セルロース3kgを均一に混合し、さらに実施例2で得られたラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含む粉末2.5kgを添加して均一に混合し、9.57×1010CFU/gのラクトバチルス・パラカゼイMCC1375株を含む飼料組成物約98kgを得た。
Claims (14)
- ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)MCC1375株(FERM BP−11313)。
- 請求項1に記載の株の変異株。
- 変異株が酸性生残性を有する、請求項2に記載の株。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の株を含有する組成物。
- 組成物が医薬組成物である請求項4に記載の組成物。
- 組成物が飲食品組成物である請求項4に記載の組成物。
- 飲食品が発酵乳又は乳酸菌飲料である請求項6に記載の組成物。
- 組成物が飼料組成物である請求項4に記載の組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の株を有効成分として含有するインターロイキン−12産生促進用組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の株を有効成分として含有するNK細胞活性化用組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の株を有効成分として含有する抗インフルエンザ・ウイルス用組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の株を投与する工程、
を含む、インターロイキン−12の産生を促進する方法。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の株を投与する工程、
を含む、NK細胞を活性化する方法。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の株を投与する工程、
を含む、インフルエンザ・ウイルスによる発症を予防する方法。
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