BR122022016606B1 - Lactobacillus paracasei mortos pelo aquecimento, medicamento, alimento ou bebida, ração, agente promotor da produção de il-12 e uso - Google Patents
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/225—Lactobacillus
Abstract
A cepa MCC1849 (NITE BP-01633) de Lactobacillus paracasei, que tem uma alta ação promotora da produção de IL-12, é usada como um ingrediente de um medicamento, alimento ou bebida, ou ração usados para a promoção da produção de IL-12, imunoestimulação, antivírus, ou os semelhantes.
Description
[0001] A presente invenção diz respeito a uma nova bactéria do ácido láctico pertencente ao Lactobacillus paracasei, um medicamento, alimento ou bebida, e ração que contenham a bactéria do ácido láctico.
[0002] Foi relatado que algumas bactérias do ácido láctico apresentam ação profilática e defensiva contra várias doenças infecciosas (Documento que não de patente 1). Também foi relatado que estas ações de bactérias do ácido láctico são fundamentadas na ativação da imunidade mediada por célula do hospedeiro, promoção da secreção de IgA a partir das mucosas, tais como aquelas do trato intestinal e órgãos respiratórios (Documento que não de patente 1), e assim por diante. Por exemplo, foi relatado que as bactérias do ácido láctico pertencente ao Lactobacillus casei induzem a produção de citocinas tais como IL-12 (interleucina-12) e IFN-Y (interferon-Y) pelas células imunocompetentes de hospedeiros para ativar a imunidade mediada por célula do hospedeiro e deste modo defender os hospedeiros da infecção pelo vírus da gripe, e assim por diante (Documento que não de patentes 2 a 4).
[0003] IL-12 e IFN-Y são citocinas tendo uma ação de induzir a diferenciação de células T auxiliares ingênuas em células T auxiliares tipo 1 (Th1), uma ação de ativar as células matadoras naturais (células NK), e uma ação de promover a fagocitose de células tais como macrófagos, e estão envolvidas em ações defensivas contra infecções pelos vírus ou bactérias, e efeito antitumor de hospedeiros. Portanto, de modo a adquirir alta ação profilática e ação defensiva de bactérias do ácido láctico contra doenças infecciosas, é importante usar uma bactéria do ácido láctico tendo uma capacidade de induzir a produção de IL-12 potente. Como tais bactérias do ácido láctico, é conhecida a cepa FERM BP-11313 de Lactobacillus paracasei, que apresenta alta capacidade de sobrevivência sob condições ácidas, e capacidade superior de induzir a produção de IL-2 (Documento de patente 1, nesta referência, esta cepa também é aludida como cepa MCC1375).
[0004] Também foi sugerido o envolvimento das paredes celulares de bactérias do ácido láctico na indução da produção de IL-12 pelas bactérias do ácido láctico (Documento de patente 2), e foi relatado que se as bactérias do ácido láctico forem tratadas com uma enzima que digere a parede celular (N-acetil muramidase), a capacidade indutora da produção de IL-2 é danificada (Documento que não de patente 5). também foi sugerido que RNAs contidos nas bactérias do ácido láctico participam na indução da produção de IL-12 pelas bactérias do ácido láctico, e foi relatado que se células mortas das bactérias do ácido láctico mortas pelo aquecimento são tratadas com RNase, a capacidade indutora da produção de IL-2 é acentuadamente danificada (Documento que não de patente 6). Foi até agora também fornecido imunoestimulantes que utilizam eles próprios o RNA de bactérias do ácido láctico (Documento de patentes 3 e 4).
[0005] Visto que os corpos humanos contêm enzimas que digerem a parede celular tais como lisozima tendo a atividade de N-acetil muramidase contra bactérias, é considerado que as bactérias do ácido láctico introduzidas nos corpos são influenciadas por estas enzimas. Além disso, as RNases existem em qualquer lugar no ambiente, e elas são extremamente estáveis contra o calor. Portanto, elas facilmente contaminam produtos, e elas não são inativadas pela esterilização ou os semelhantes, e podem permanecer nos produtos. Além disso, visto que as RNases também existem nos corpos humanos, por exemplo, na saliva e sucos digestivos, é considerado que as bactérias do ácido láctico sejam também influenciadas pelas RNases depois que elas são oralmente introduzidas nos corpos.
[0006] Mesmo se as bactérias do ácido láctico inerentemente têm alta capacidade indutora de IL-2, elas podem não manter e exibir capacidade indutora de IL-2 suficiente nos corpos vivos, porque elas são influenciadas pelas enzimas que digerem a parede celular (N-acetil muramidase) e pelas RNases existentes na saliva ou sucos digestivos. É considerado que as quantidades de secreção destas enzimas que digerem a parede celular e de RNases diferem entre os indivíduos, e é fortemente considerado que tal diferença possivelmente fornece as diferenças do efeito observado entre os indivíduos.
[0007] Documentos de patente
[0008] Documento de patente 1: Publicação de Patente Internacional WO2012/133827
[0009] Documento de patente 2: Patente japonesa aberta ao público (Kokai) No. 2009-155221
[0010] Documento de patente 3: Publicação de Patente Internacional WO2009/005124
[0011] Documento de patente 4: Publicação de Patente Internacional WO2011/027829
[0012] Documentos que não de patente
[0013] Documento que não de patente 1: Delcenserie, V. et al., Curr. Issues Mol. Biol. (2008) 10: 37-54
[0014] Documento que não de patente 2: Hori T. et al., Clin. Diagn. Lab. Immunol. (2002) 9: 105-108
[0015] Documento que não de patente 3: Takeda, K. et al., Clin. Exp. Immunol. (2006) 146: 109-115
[0016] Documento que não de patente 4: Ogawa, T., Clin. Exp. Immunol. (2006) 143: 103-109
[0017] Documento que não de patente 5: Shida, K. et al., J. Dairy Sci. (2006) 89: 3306-3317
[0018] Documento que não de patente 6: Inoue, R. et al., FEMS Immunol. Med. Microbiol. (2011) 61: 94-102
[0019] Objetivo a ser Alcançado pela Invenção
[0020] Um objetivo da presente invenção é fornecer uma bactéria do ácido láctico útil para a profilaxia e defesa contra várias infecções, isto é, uma bactéria do ácido láctico que apresente alta ação promotora da produção de IL-12 ou ação de imunoestimulação, ações estas que preferivelmente não são facilmente reduzidas nos corpos humanos, etc.
[0021] Meios de Alcançar o Objetivo
[0022] De modo a obter o objetivo anteriormente mencionado, os inventores da presente invenção assiduamente pesquisaram quanto a tais bactérias do ácido láctico alvo, e descobriram uma nova cepa de Lactobacillus paracasei tendo uma alta ação promotora da produção de IL-12. Assim, eles realizaram a presente invenção.
[0023] Isto é, a presente invenção fornece a cepa MCC1849 (NITE BP-01633) de Lactobacillus paracasei.
[0024] A presente invenção também fornece um medicamento que contém a cepa.
[0025] Em uma forma de realização preferida do medicamento anteriormente mencionado, o medicamento é para a imunoestimulação.
[0026] Em uma forma de realização preferida do medicamento anteriormente mencionado, o medicamento é para antivírus.
[0027] Em uma forma de realização preferida do medicamento anteriormente mencionado para o antivírus, o medicamento é para o antivírus da gripe.
[0028] A presente invenção também fornece um alimento ou bebida que contenha a cepa.
[0029] A presente invenção também fornece uma ração que contenha a cepa.
[0030] A presente invenção também fornece uma agente promotor da produção de IL-12 que contenha a cepa.
[0031] Em uma forma de realização preferida da agente promotor da produção de IL-12 anteriormente mencionada, o agente está na forma de alimento ou bebida. DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
[0032] A Fig. 1 apresenta quantidades de IL-12 produzidas a partir das células de baço de camundongo na presença de bactérias do ácido láctico. As cepas de bactéria do ácido láctico são indicadas no eixo horizontal, e o eixo vertical indica a média e o desvio padrão (S.D.) da quantidade de produção de IL-12.
[0033] A Fig. 2 apresenta a ação preventiva da infecção pelo vírus da gripe da cepa MCC1849.
[0034] A Fig. 2, (a) apresenta contagens de sintoma determinadas depois da infecção. O símbolo * indica a presença de uma diferença estatisticamente significante entre os dois grupos no dia da observação.
[0035] A Fig. 2 (b) apresenta concentrações de vírus nos pulmões. O símbolo * indica a presença de uma diferença estatisticamente significante entre os dois grupos. A análise estatística foi realizada usando-se o teste de Dunnett.
[0036] Daqui por diante, a presente invenção será explicada em detalhes.
[0037] A presente invenção diz respeito à cepa MCC1849 (NITE BP-01633) de Lactobacillus paracasei, que é uma nova cepa de uma bactéria do ácido láctico pertencente ao Lactobacillus paracasei. Esta cepa daqui em diante também é aludida como a "bactéria do ácido láctico da presente invenção", ou a "cepa da presente invenção", ou simplesmente como a cepa MCC1849.
[0038] A bactéria do ácido láctico da presente invenção foi isolada das fezes humanas como uma fonte de isolação. As características bacteriológicas desta cepa será mostrada no Exemplo 1 descrito mais tarde. Esta cepa foi depositada em 6 de junho de 2013 na agência administrativa independente, National Institute of Technology and Evaluation, NITE Patent Microorganisms Depositary (#122, 2-5-8, Kazusakamatari, Kisarazu-shi, Chiba, 292-0818, Japão) com um número de acesso de NITE P-01633, e o depósito foi convertido para um depósito internacional sob as condições do Tratado de Budapest em 31 de janeiro de 2014, e dado um número de acesso de NITE BP-01633.
[0039] A bactéria do ácido láctico da presente invenção não é limitada à cepa depositada anteriormente mencionada, e a mesma pode ser uma cepa substancialmente equivalente à cepa depositada. Uma tal cepa substancialmente equivalente é uma cepa pertencente ao Lactobacillus paracasei, que exibe uma ação promotora da produção de IL-12 em um nível comparável àquele exibido pela cepa depositada, e preferivelmente que exibe redução da ação promotora da produção de IL-12 em um nível baixo comparável a aquele exibido pela cepa depositada mesmo depois de um tratamento com uma enzima que digere a parede celular ou RNase. Além disso, a cepa substancialmente equivalente apresenta ainda uma homologia da sequência de nucleotídeo do gene de rRNA 16S de 98 % ou mais, preferivelmente 99 % ou mais, mais preferivelmente 100 %, com respeito à sequência de nucleotídeo do gene de rRNA 16S da cepa depositada anteriormente mencionada, e preferivelmente tem as mesmas características bacteriológicas como aquelas da cepa depositada anteriormente mencionado. Além disso, a bactéria do ácido láctico da presente invenção pode ser uma cepa gerada a partir da cepa depositada ou uma cepa substancialmente equivalente à cepa depositada por um tratamento de mutação, recombinação de gene, seleção de uma cepa naturalmente mutada, ou os semelhantes, contanto que o efeito da presente invenção não seja degradado.
[0040] A cepa MCC1849 tem uma atividade promotora da produção de IL-12 (interleucina-12) mais alta quando comparada com bactérias do ácido láctico conhecidas. Embora a atividade promotora da produção de IL-12 das bactérias do ácido láctico no geral seja acentuadamente reduzida por um tratamento com uma enzima que digere a parede celular tal como N-acetil muramidase ou RNase, a cepa MCC1849 apresenta menos redução da atividade promotora da produção de IL-12 mesmo depois de um tratamento com uma enzima que digere a parede celular ou RNase. A atividade promotora da produção de IL-12 pode ser medida pelo método descrito na seção de Exemplo.
[0041] A cepa MCC1849 pode ser facilmente proliferada, por exemplo, cultivando- se a cepa. O método de cultura não é particularmente limitado contanto que a cepa MCC1849 possa ser proliferada, e um método habitualmente usado para a cultura de bactérias do ácido láctico pode ser apropriadamente modificado como requerido, e usado. Por exemplo, a temperatura da cultura pode ser de 25 a 50 °C, e é preferivelmente de 35 a 42 °C. Embora a cultura possa ser realizada sob condições aeróbicas, ou condições anaeróbicas, a cultura é preferivelmente realizada sob condições anaeróbicas, por exemplo, com o fornecimento de um gás anaeróbico tal como gás de dióxido de carbono. A cultura também pode ser realizada sob condições microaeróbicas como cultura estacionária líquida, ou os semelhantes.
[0042] O meio para cultivar a cepa MCC1849 não é particularmente limitada, e um meio habitualmente usado para a cultura de bactérias do ácido láctico pode ser apropriadamente modificado como requerido, e usado. Isto é, como uma fonte de carbono, por exemplo, sacarídeos tais como galactose, glicose, frutose, manose, celobiose, maltose, lactose, sacarose, trealose, amido, hidrolisado de amido, e melaços podem ser usados de acordo com as características de assimilação. Como uma fonte de nitrogênio, por exemplo, amônia, sais de amônia tais como sulfato de amônio, cloreto de amônio, e nitrato de amônio, e nitratos podem ser usados. Além disso, como sais inorgânicos, por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, fosfato de potássio, sulfato de magnésio, cloreto de cálcio, nitrato de cálcio, cloreto de manganês, sulfato ferroso, e assim por diante podem ser usados. Além disso, componentes orgânicos tais como peptona, farinha de soja, torta de soja desengordurada, extrato de carne, e extrato de levedura também podem ser usados. Além disso, como um meio pronto, por exemplo, o meio MRS pode ser preferivelmente usado.
[0043] Como a cepa MCC1849, a cultura obtida cultivando-se a cepa pode ser usada como tal, ou pode ser usada depois da diluição ou concentração, ou as células coletadas da cultura também podem ser usadas. Além disso, contanto que o efeito da presente invenção não seja degradado, várias operações adicionais tais como aquecimento e liofilização podem ser realizadas depois da cultura. Tais operações adicionais são preferivelmente aquelas que fornecem alta capacidade de sobrevivência da célula viva. No medicamento, alimento ou bebida, e ração da presente invenção, as células da cepa MCC1849 são preferivelmente células vivas, mas elas podem ser células mortas.
[0044] A cepa MCC1849 pode ser usada como um agente promotor da produção de IL-12. A cepa MCC1849, um agente promotor da produção de IL-12 contendo a cepa, ou uma composição contendo cada um deles podem ser usados para uma ampla faixa de usos, por exemplo, como um medicamento, alimento ou bebida, e ração. Por exemplo, um medicamento para promover a produção de IL-12, um alimento ou bebida para promover a produção de IL-12, e uma ração para promover a produção de IL-12 podem ser fornecidos.
[0045] Além disso, o agente promotor da produção de IL-12 da presente invenção pode ser usado como um imunoestimulante ou um agente antiviral. O vírus como o alvo do agente antiviral não é particularmente limitado contanto que a doença causada pelo vírus possa ser prevenida ou tratada pela promoção da produção de IL-12 ou imunoestimulação, e os exemplos incluem, por exemplo, o vírus da gripe.
[0046] O medicamento da presente invenção não é particularmente limitado contanto que a cepa MCC1849 esteja contida. Como o medicamento da presente invenção, a cepa MCC1849 por si pode ser usada, ou uma preparação farmacêutica da mesma pode ser preparada adicionando-se um carregador líquido ou sólido fisiologicamente aceitável, e usado.
[0047] A forma de dosagem do medicamento da presente invenção não é particularmente limitada, e os exemplos específicos incluem tablete, pílula, pó, solução, suspensão, emulsão, grânulo, cápsula, xarope, supositório, injeção, unguento, emplastro, gota ocular, gota nasal, e assim por diante. Além disso, para a preparação de uma preparação farmacêutica, podem ser usados aditivos tais como excipiente habitualmente usado como um carregador da preparação farmacêutica, aglutinante, agente desintegrante, lubrificante, estabilizante, flavorizante, diluente, tensoativo, e solvente para injeção.
[0048] Embora o teor da cepa MCC1849 no medicamento da presente invenção seja apropriadamente determinado dependendo da forma de dosagem, direção para o uso, idade do paciente, sexo, tipo de doença, severidade da doença, e outras condições, é de modo usualmente preferível na faixa de 1 x 106 a 1 x 1012 cfu/g, ou 1 x 106 a 1 x 1012 cfu/ml, mais preferivelmente na faixa de 1 x 107 a 1 x 1011 cfu/g, ou 1 x 107 a 1 x 1011 cfu/ml. Quando as células da cepa MCC1849 são células mortas, a unidade de cfu/g ou cfu/ml pode ser substituída com o número de células/g ou número de células/ml.
[0049] Além disso, contanto que o efeito da presente invenção não seja degradado, o medicamento contendo a cepa MCC1849 e um outro medicamento, por exemplo, um agente promotor da produção de IL-12, imunoestimulante, agente antiviral, agente anti-inflamatório, agente antiúlcera, ou os semelhantes outros que não a cepa MCC1849 podem ser usados em combinação.
[0050] O tempo de administração do medicamento da presente invenção não é particularmente limitado, e pode ser apropriadamente escolhido de acordo com o tipo de terapia para a doença objeto. O medicamento da presente invenção pode ser profilaticamente administrado, ou usado para a terapia de manutenção. A via de administração é preferivelmente determinada de acordo com a forma de dosagem, idade do paciente, sexo, outras condições, severidade dos sintomas do paciente, e assim por diante. Em qualquer caso, o medicamento da presente invenção pode ser administrado uma vez ou duas ou mais vezes ao dia, ou pode ser administrado uma vez em vários dias ou várias semanas.
[0051] O agente promotor da produção de IL-12 da presente invenção ou uma composição que o contenha compreende células da cepa MCC1849 como um ingrediente ativo, e pode acentuadamente promover a produção de IL-12 em um corpo vivo. A IL-12 aumentada ativa a imunidade mediada por célula. Portanto, o agente promotor da produção de IL-12 da presente invenção pode realçar a imunidade mediada por célula, e assim pode ser usado também como um imunoestimulante. O termo "imunoestimulação" significa estimular várias imunorreações, e é sinônimo com “ativação imune”. Além disso, o agente promotor da produção de IL-12 também pode ser usado como um agente indutor da produção de IL-12.
[0052] O medicamento ou agente promotor da produção de IL-12 da presente invenção têm uma ação promotora da produção de IL-12 ou uma ação de imunoestimulação com base na ação precedente, e podem ser usados para um tratamento profilático ou terapêutico de uma doença que pode ser prevenida ou curada pela promoção da produção de IL-12 ou imunoestimulação. O termo “cura” também significa melhorar uma doença.
[0053] Os exemplos específicos da aplicação do medicamento da presente invenção incluem, por exemplo, melhoras de alergias tais como alergias a alimento, asma brônquica, urticária, rinite, alergia a pólen, e choque anafilático, assim como realce da resistência às doenças infecciosas, profilaxia do câncer, prevenção do avanço do câncer, e assim por diante. Além disso, o medicamento ou agente promotor da produção de IL-12 da presente invenção podem ser amplamente usados como um agente antitumor, um agente profilático ou terapêutico para uma infecção oportunística, ou um agente profilático ou terapêutico para uma doença alérgica.
[0054] O imunossupressor da presente invenção pode ser independentemente administrado, ou pode ser usado junto com um outro medicamento tal como um outro imunossupressor.
[0055] Um outro aspecto da presente invenção é o uso da cepa MCC1849 na fabricação de um agente promotor da produção de IL-12 ou um imunoestimulante. Um outro aspecto da presente invenção é um método para o tratamento profilático ou terapêutico de uma doença que seja prevenível ou curável pela promoção da produção de IL-12, que compreende a etapa de administrar a cepa MCC1849 ou o medicamento da presente invenção a um objeto de aplicação.
[0056] Como uma outra forma de realização do medicamento da presente invenção, o medicamento da presente invenção pode ser usado como um agente antiviral, e em particular, pode ser usado como um agente antivírus da gripe. O agente antivírus da gripe da presente invenção pode ser usado para o tratamento profilático ou terapêutico de uma doença causada por um vírus da gripe. O agente antivírus da gripe da presente invenção pode reduzir a infecção ou proliferação de um vírus da gripe em um corpo vivo. O vírus como um objeto do agente antiviral não é particularmente limitado, contanto que a doença causada pelo vírus possa ser prevenida ou curada pela promoção da produção de IL-12 ou imunoestimulação.
[0057] Um outro aspecto da presente invenção é o uso da cepa MCC1849 na fabricação de um agente antiviral, por exemplo, um agente antivírus da gripe. Um outro aspecto adicional da presente invenção é um método para o tratamento profilático ou terapêutico de uma doença causada por um vírus, por exemplo, da gripe, que compreende a etapa de administrar a cepa MCC1849 ou o medicamento da presente invenção a um objeto de aplicação.
[0058] O alimento ou bebida da presente invenção não são particularmente limitados contanto que a cepa MCC1849 esteja contida, e os exemplos do alimento ou bebida incluem bebidas tais como refrigerantes, bebidas carbonatadas, bebidas nutritivas, bebidas de suco de frutas, e bebidas de bactérias do ácido láctico (incluindo soluções não diluída concentrada ou pós para a preparação destas bebidas); sobremesas congeladas tais como sorvete, sorbet e gelo raspado; artigos de confeitaria tais como bala dura, goma de mascar, bala, goma, chocolate, confeitos em tablete, aperitivos, biscoito, gelatina, geléia, creme, e confeitos assados; produtos de laticínio tais como leite processado, bebidas lácteas, leite fermentado, iogurte bebível, e manteiga; pães; alimentos para alimentação enteral, alimentos líquidos, fórmulas infantis, bebidas esportivas; outros alimentos funcionais, e assim por diante. O alimento pode ser um suplemento na forma, por exemplo, de um tablete. Quando o alimento é um suplemento, a cepa MCC1849 pode ser consumida sem ser influenciada por outros alimentos concernentes à quantidade diária de refeições e calorias ingeridas.
[0059] O alimento ou bebida da presente invenção podem ser produzidos adicionando-se a cepa MCC1849 a um material bruto do alimento ou bebida, e pode ser produzido da mesma maneira como aquela para alimentos ou bebidas usuais exceto que a cepa MCC1849 é adicionada. A cepa MCC1849 pode ser adicionada em qualquer estágio do processo de fabricação do alimento ou bebida. O alimento ou bebida também pode ser produzido através de um processo de fermentação avançado pela cepa MCC1849. Os exemplos de um tal alimento ou bebida incluem bebidas de bactérias do ácido láctico, leites fermentados, e assim por diante.
[0060] Como a matéria prima do alimento ou bebida, as matérias primas usadas para a produção de bebidas e alimentos usuais podem ser usadas. O alimento ou bebida produzidos podem ser oralmente ingeridos.
[0061] O alimento ou bebida da presente invenção incluem matérias primas para a produção de alimento ou bebida e aquelas a serem adicionadas aos alimentos ou bebidas no curso do processo de produção de alimento ou bebida ou depois da produção, tais como aditivos alimentícios. Por exemplo, a bactéria do ácido láctico da presente invenção pode ser usada como um iniciador para a produção de leite fermentado. A bactéria do ácido láctico da presente invenção também pode ser adicionada a um leite fermentado subsequentemente produzido.
[0062] Embora o teor da cepa MCC1849 no alimento ou bebida da presente invenção seja apropriadamente determinado de acordo com a forma do alimento ou bebida, o mesmo é de modo usualmente preferível na faixa de 1 x 106 a 1 x 1012 cfu/g, ou 1 x 106 a 1 x 1012 cfu/ml, mais preferivelmente na faixa de 1 x 107 a 1 x 1011 cfu/g, ou 1 x 107 a 1 x 1011 cfu/ml, do alimento ou bebida.
[0063] O alimento ou bebida da presente invenção podem ser usados para vários usos utilizando os efeitos da promoção da produção de IL-12, imunoestimulação, antivírus, e assim por diante. Isto é, pode ser fornecido um agente promotor da produção de IL-12, imunoestimulante, e agente antiviral que contenha a bactéria do ácido láctico da presente invenção e que estejam na forma de alimento ou bebida. O agente promotor da produção de IL-12, imunoestimulante, e agente antiviral na forma de um alimento ou bebida são sinônimos com um alimento ou bebida contendo o agente promotor da produção de IL-12 da presente invenção, alimento ou bebida contendo o imunoestimulante da presente invenção, e alimento ou bebida contendo o agente antiviral da presente invenção, respectivamente.
[0064] O alimento ou bebida da presente invenção podem ser vendidos como um alimento ou bebida com indicação de uso, isto é, para a promoção da produção de IL- 12, para a imunoestimulação, ou para antivírus. Além disso, o alimento ou bebida da presente invenção podem ter uma indicação tal como “Para a promoção da produção de IL-12”, “Para a imunoestimulação”, “Para imunoativação”, “Para antivírus”, “Para antivírus da gripe”, e “Para a profilaxia de doença infecciosa”. Além disso, indicações outras que não aquelas descritas acima que expressam um efeito secundariamente obtenível pela promoção da produção de IL-12 naturalmente podem ser usadas.
[0065] O termo “indicação” anteriormente mencionado inclui todas as ações para informar os consumidores do use anteriormente mencionado, e qualquer uma das indicações que fazem lembrar ou fazem analogia com o uso anteriormente mencionado caem dentro do escopo da “indicação” da presente invenção independente de propósito, conteúdo, artigo objeto, meio etc. da indicação. Entretanto, a indicação é preferivelmente feita com uma expressão que permita que os consumidores reconheçam diretamente o uso anteriormente mencionado.
[0066] Os exemplos específicos incluem ações de indicar o uso anteriormente mencionado nos produtos ou embalagens dos produtos relativos ao alimento ou bebida da presente invenção, ações de designação, liberação, demonstração para o propósito de designação ou liberação, ou importação de tais produtos ou embalagens de produtos nos quais o uso anteriormente mencionado é indicado, demonstrando ou distribuindo propagandas, listas de preço ou documentos negociáveis relativos aos produtos nos quais o uso anteriormente mencionado é indicado, ou fornecendo informação que inclui aquelas como conteúdos com indicação do uso anteriormente mencionado por um método eletromagnético (Internet, etc.) e assim por diante. Indicações nas embalagens, recipientes, catálogos, panfletos, materiais de propaganda usados nos pontos de venda tais como POPs, e outros documentos são especialmente preferidos.
[0067] A indicação é preferivelmente uma indicação aprovada pela administração etc. (por exemplo, uma indicação em uma forma com base em uma aprovação, que seja qualificada com base em qualquer um dos vários sistemas legais fornecidos pela administração). Os exemplos da indicação incluem ainda, por exemplo, indicações como alimento saudável, alimento funcional, alimento nutritivo entérico, alimento para usos dietéticos especiais, alimento com reivindicações de função nutriente, quase medicamento e assim por diante assim como indicações aprovadas pelo Ministry of Health, Labor and Welfare, por exemplo, indicações aprovadas com base no sistema de alimento para usos de saúde específicos e sistemas similares. Os exemplos do citado por último incluem indicações como alimento para usos de saúde específicos, indicações como alimento para usos de saúde específicos com reivindicações de saúde qualificadas, indicações de influência sobre as estruturas e funções corporais, indicações da redução de reivindicações de risco de doença e assim por diante, e mais especificamente, os exemplos típicos incluem indicações como alimento para usos de saúde específicos (especialmente indicações de uso para saúde) fornecidas nos regulamentos de fiscalização da Health Promotion Law (Japanese Ministry of Health, Labor and Welfare, Ministerial ordinance No. 86, 30 de abril de 2003) e indicações similares.
[0068] Os exemplos da ração da presente invenção incluem alimentos para animais de estimação, rações para animais de fazenda, rações para piscicultura, e assim por diante. A ração da presente invenção pode ser produzida misturando-se a cepa MCC1849 com um material de ração comum, por exemplo, cereais, borras de fermentados, farelos de trigo, farinha de peixe, farinha de osso, óleo e gordura, leite em pó desnatado, soro de leite, ração mineral, e levedura. Além disso, a ração pode ser produzida através de um processo de fermentação avançada pela cepa MCC1849 como no caso, por exemplo, de silagem. A ração produzida pode ser oralmente dada aos mamíferos comuns, animais de criação, peixes criados, animais de estimação, e assim por diante.
[0069] Embora o teor da cepa MCC1849 na ração da presente invenção seja apropriada¥ determinado de acordo com a forma da ração, e objeto ao qual a ração é dada, a mesma está de modo usualmente preferível na faixa de 1 x 106 a 1 x 1012 cfu/g, ou 1 x 106 a 1 x 1012 cfu/ml, mais preferivelmente na faixa de 1 x 107 a 1 x 1011 cfu/g, ou 1 x 107 a 1 x 1011 cfu/ml.
[0070] Daqui por diante, a presente invenção será ainda especificamente explicada com referência aos exemplos. Entretanto, a presente invenção não é limitada pelos exemplos que seguem.
[0071] Exemplo 1: Características bacteriológicas da cepa MCC1849
[0072] A cepa MCC1849 foi isolada de uma amostra de fezes humanas. Como as características bacteriológicas da cepa, aquelas concernentes à morfologia, mobilidade, esporulação, tingimento Gram, catalase, produção de gás a partir da glicose, e fermentabilidade de açúcar, da célula são mostrados na Tabela 1. A fermentabilidade de açúcar foi investigada usando-se um kit de identificação de bactéria, API 50CH (Sysmex Biomerieux Co., Ltd.). Isto é, de acordo com o método descrito no manual anexado ao kit, a bactéria foi cultivada durante a noite, a suspensão de bactéria foi inoculada em um meio contendo um substrato objeto, a bactéria foi cultivada em um incubador a 37 °C, e o estado de fermentação do substrato foi avaliado nos dias 1 e 2 da cultura.
[0073] As características bacteriológicas são mostradas na Tabela 1. Com base nestes resultados, a cepa MCC1849 foi determinada ser Lactobacillus paracasei. Tabela 1: Características Bacteriológicas da Cepa MCC1849 de Lactobacillus paracasei
[0074] Além disso, com base na análise da sequência de nucleotídeo do gene de rRNA 16S da cepa MCC1849, a cepa MCC1849 foi determinada ser Lactobacillus paracasei ou Lactobacillus casei. Lactobacillus paracasei e Lactobacillus casei são espécies intimamente relacionadas, e foi demonstrado que a homologia das sequências de nucleotídeo do gene de rRNA 16S das cepas padrão delas é 99 % ou mais alto (Huang C. H., e Lee F. L., Antonie Van Leeuwenhoek, 2011, 99(2): 319-27). A sequência genômica da cepa MCC1849 foi determinada, e a homologia foi confirmada mapeando-se a leitura usando o genoma da cepa padrão de Lactobacillus paracasei (ATCC 25302), ou a cepa padrão de Lactobacillus casei (ATCC 393) como o genoma de referência.
[0075] Como um resultado, a cepa MCC1849 apresentou uma homologia de 85 % com respeito à cepa padrão de Lactobacillus paracasei, ao passo que a mesma apresentou uma homologia de 45 % com respeito à cepa padrão de Lactobacillus casei.
[0076] Portanto, foi confirmado que a cepa MCC1849 é Lactobacillus paracasei.
[0077] Exemplo 2: Avaliação da capacidade indutora da produção de IL-2 usando células de baço de camundongo
[0078] O efeito de um tratamento com RNase ou tratamento com a enzima que digere a parede celular sobre a capacidade indutora da produção de IL-2 das bactérias do ácido láctico foi avaliado usando-se células de baço de camundongo, para a cepa MCC1849 de Lactobacillus paracasei descrita no Exemplo 1, e a cepa FERM BP- 11313 de Lactobacillus paracasei (Publicação de Patente Internacional WO2012/133827), que é conhecida ter alta capacidade indutora da produção de IL-2, assim como de outras cepas de bactéria do ácido láctico, a cepa ATCC 53103 de Lactobacillus rhamnosus, cepa JCM 2012 de Lactbacillus johnsonii, cepa JCM 1149 e Lactobacillus plantarum, e cepa ATCC 11842 de Lactobacillus bulgaricus.
[0079] A cepa FERM BP-11313 foi depositada como um depósito internacional no National Institute of Technology and Evaluation, NITE Patent Microorganisms Depositary. A cepa JCM 2012 e a cepa JCM 1149 estão disponíveis da agência administrativa independente, Institute of Physical and Chemical Research, Japan Collection of Microorganisms (JCM) (2-1, Hirosawa, Wako-shi, Saitama-ken, 3510198). Além disso, a cepa ATCC 53103 e a cepa ATCC 11842 estão disponíveis da American Type Culture Collection (endereço, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Mariland 20852, Estados Unidos da América).
[0080] Cada uma das cepas de bactérias do ácido láctico anteriormente mencionadas foi cultivada no meio MRS (de Man Rogasa Sharpe) (BD Company) por 16 horas, e as células foram lavadas 3 vezes pela centrifugação e re-suspensão em água destilada, depois colocadas em suspensão em água destilada a uma densidade de 10 mg (em termos de peso seco das células)/ml, e submetidas a um tratamento térmico a 100 °C por 15 minutos para se obter uma suspensão de célula morta de bactéria do ácido láctico (“não tratada com enzima”).
[0081] Cada suspensão de célula morta de bactéria do ácido láctico foi centrifugada, o sobrenadante foi removido, os precipitados foram colocados em suspensão em um tampão de Tris-malato 50 mM (pH 7,0) contendo 4 mM de cloreto de magnésio a uma concentração de 10 mg (em termos de peso seco de células)/ml, N-acetil muramidase (N-Acetilmuramidase SG, Seikagaku Corporation) foi adicionado à suspensão a uma concentração de 5 μg/ml, e a reação foi deixada a 37 °C por 120 minutos. Depois, a enzima foi inativada por um tratamento térmico a 100 °C por 5 minutos para se obter um produto tratado com a enzima que digere a parede celular (“tratado com N-acetil muramidase”).
[0082] Além disso, 0,1 mg/ml de ribonuclease A (RNase A, Life Technologies) foi adicionado a cada suspensão de célula morta da bactéria do ácido láctico, e um tratamento enzimático foi realizado a 37 °C por 30 minutos. Depois do tratamento, os precipitados foram lavados 3 vezes pela centrifugação e re-suspensão em água destilada, e depois colocada em suspensão novamente em água destilada em uma concentração de 10 mg (em termos de peso seco de células)/ml para se obter um produto tratado com RNase (“tratado com RNase”).
[0083] Como os animais experimentais, camundongos BALB/c machos com 7 semanas de idade (Japan SLC) foram usados, e dissecados em 7 a 9 semanas de idade para extrair os baços. As células de baço foram coletadas dos baços extraídos, tratadas com uma solução de lise de eritrócito (0,144 M de cloreto de amônio, 17 mM de trisidroximetilaminometano, pH 7,65) por 2 minutos, e centrifugadas para se obter células de baço isentas da fração de eritrócito. Para estas células de baço, e cada uma das suspensões de célula morta da bactéria do ácido láctico (não tratadas com enzima), o produto tratado com a enzima que digere a parede celular (tratado com N- acetil muramidase), e o produto tratado com RNase (tratado com RNase), que foram preparados acima, um meio obtido pela adição de 10 % de FBS (soro bovino fetal, Life Technologies), 100 IU/ml de penicilina, e 0,1 mg/ml de estreptomicina a RPMI1640 (SIGMA-ALDRICH) foi adicionado para preparar as soluções de teste contendo 2,5 x 106 células de baço/ml e 5 μg (em termos de peso seco de células)/ml como a concentração final da suspensão de célula morta da bactéria do ácido láctico, o produto tratado com a enzima que digere a parede celular, ou o produto tratado com RNase. Cada solução de teste foi aplicada em um volume de 200 μl a uma microplaca de 96 reservatórios (BD Company), e a incubação foi realizada a 37 °C na presença de 5 % de CO2.
[0084] Depois de 2 dias, o sobrenadante da cultura foi coletado, e a concentração de IL-12 p70 (heterodímero p40-p35) no sobrenandante da cultura foi medido usando- se um kit de medição (IL-12 de Camundongo p70 DuoSet, R&D Systems).
[0085] O teste foi realizado em triplicata, e os resultados são mostrados na Tabela 2 e Fig. 1. Tabela 2: Quantidade de IL-12 produzida pelas células de baço de camundongo com bactérias do ácido láctico
[0086] A cepa MCC1849 de Lactobacillus paracasei apresentou uma capacidade indutora da produção de IL-2 mais alta do que aquela da cepa FERM BP-11313, que é conhecida ter alta capacidade indutora da produção de IL-2. As capacidades indutoras da produção de IL-12 das outras cepas de bactéria do ácido láctico foram mais baixas do que aquelas das cepas anteriormente mencionadas.
[0087] Pelo tratamento com N-acetil muramidase ou tratamento com RNase, as capacidade indutoras da produção de IL-12 das cepas de bactéria do ácido láctico outras que não a cepa MCC1849 foram acentuadamente reduzidas. Entretanto, a cepa MCC1849 manteve a alta capacidade indutora da produção de IL-2 mesmo depois que ela foi submetida aos tratamentos anteriormente mencionados. Visto que a atividade indutora da produção de IL-12 da cepa FERM BP-11313, que é uma cepa da mesma espécie como a cepa MCC1849, foi degradada pelo tratamento com N- acetil muramidase ou tratamento com RNase, foi demonstrado que a estabilidade da capacidade indutora da produção de IL-2 da cepa MCC1849 não é propriedade dependente da espécie, mas uma propriedade específica da cepa.
[0088] Exemplo 3: Ação preventiva contra a infecção pelo vírus da gripe da cepa MCC1849
[0089] A ação preventiva da infecção pelo vírus da gripe pela administração da cepa MCC1849 foi investigada usando-se camundongos.
[0090] A cepa MCC1849 foi cultivada no meio MRS por 16 horas, as células foram lavadas duas vezes com água destilada, e depois colocadas em suspensão em água destilada, sacarose e glutamato de sódio foram adicionados à suspensão, e a mistura foi liofilizada. As células liofilizadas foram colocadas em suspensão em solução salina fisiológica em uma densidade de 1 x 1010 cfu/ml para preparar uma suspensão de célula viva da cepa MCC1849.
[0091] A cepa MCC1849 foi cultivada no meio MRS por 16 horas, as células foram lavadas duas vezes com PBS, e uma vez com água destilada, depois colocadas em suspensão em água destilada, e submetida a um tratamento térmico a 100 °C por 30 minutos. Depois do tratamento térmico, as células foram lavadas duas vezes com água destilada, colocadas em suspensão em água destilada, e liofilizadas. As células liofilizadas foram colocadas em suspensão em solução salina fisiológica a uma concentração de 5 mg/ml para preparar uma suspensão de célula morta da cepa MCC1849.
[0092] Cada uma da suspensão de célula viva (grupo Vivo) da cepa MCC1849, da suspensão de célula morta (grupo HK) da mesma, e solução salina fisiológica (grupo de controle) foi oralmente administrada em um volume de 0,2 ml aos camundongos BALB/c por 14 dias, e depois os camundongos foram infectados com um vírus da gripe (cepa A/PR8/34(H1N1)) a partir da cavidade nasal. Seis dias depois da infecção, os estados gerais dos olhos (grau de abertura da pálpebra e estado da pálpebra), pelo (disposição do pelo e piloereção), respiração (respiração irregular), e comportamento (grau de comportamento espontâneo) dos camundongos foram observados, e os resultados destes itens foram representados com contagens de acordo com os seguintes critérios para avaliar o início do estado da doença. Estado Normal: 0 Infecção leve: 1 Infecção moderada: 2 Infecção severa: 3 Morte: 4
[0093] A média das contagens para os itens foi usada como uma contagem de sintoma para cada camundongo individual.
[0094] Além disso, 6 dias depois da infecção, os pulmões foram extraídos, e as concentrações virais nos pulmões foram medidas pelo método de ensaio de placa usando as células MDCK (células renais derivadas de canino).
[0095] Os resultados de teste são mostrados na Tabela 3 e Fig. 2.
[0096] Comparada com o grupo da não administração da cepa MCC1849 (grupo de controle), a contagem de sintomas foi significantemente reduzida, e a concentração viral nos pulmões (título viral) também foi significantemente reduzida pela administração de cada uma da suspensão de célula viva da cepa MCC1849 (grupo vivo) e da suspensão de célula morta da cepa MCC1849 (grupo HK). Com base nestes resultados, foi demonstrado que a administração da cepa MCC1849 tanto no estado de célula viva quanto no estado de célula morta é eficaz para a profilaxia da infecção pelo vírus da gripe. Tabela 3: Ação de prevenção da infecção pelo vírus da gripe de MCC1849
[0097] A cepa da presente invenção, a cepa MCC1849 de Lactobacillus paracasei, tem alta atividade promotora da produção de IL-12. A atividade promotora da produção de IL-12 da cepa é dificilmente reduzida por um tratamento com enzima que digere a parede celular ou um tratamento com RNase. Portanto, é considerado que as diferenças individuais da atividade promotora da produção de IL-12 observada entre os objetos da sua aplicação seriam pequenas, e assim a cepa é útil como um imunoestimulante. Além disso, a cepa pode reduzir a infecção ou proliferação do vírus da gripe, etc., e pode ser usada para tratamentos profilático e terapêutico de doenças infecciosas, e assim por diante.
Claims (5)
1. Ração, caracterizada pelo fato de que contém Lactobacillus paracasei MCC1849 (NITE BP-01633), contém ainda um ou mais selecionados do grupo consistindo em cereais, borras de fermentados, farelos de trigo, farinha de peixe, farinha de osso, óleo e gordura, leite em pó desnatado, soro de leite, ração mineral, e levedura.
2. Imunoestimulante, caracterizado pelo fato de que contém Lactobacillus paracasei MCC1849 (NITE BP-01633), contém ainda um ou mais selecionados do grupo consistindo em cereais, borras de fermentados, farelos de trigo, farinha de peixe, farinha de osso, óleo e gordura, leite em pó desnatado, soro de leite, ração mineral, e levedura.
3. Agente antiviral, caracterizado pelo fato de que contém Lactobacillus paracasei MCC1849 (NITE BP-01633), contém ainda um ou mais selecionados do grupo consistindo em cereais, borras de fermentados, farelos de trigo, farinha de peixe, farinha de osso, óleo e gordura, leite em pó desnatado, soro de leite, ração mineral, e levedura.
4. Uso de Lactobacillus paracasei MCC1849 (NITE BP-01633), caracterizado pelo fato de ser para a produção de um alimento, bebida, ração, imunoestimulante que está na forma de ração, bebida ou alimento; ou um agente antiviral que está na forma de ração, bebida ou alimento.
5. Uso de Lactobacillus paracasei MCC1849 (NITE BP-01633), caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento ou imunoestimulante, que está na forma de medicamento para tratar uma ou mais selecionadas do grupo consistindo em melhorar alergias, melhorar resistência às doenças infecciosas, profilaxia do câncer, prevenção do avanço do câncer; e/ ou para antivírus.
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