JPWO2012057336A1 - 育毛剤組成物 - Google Patents

Abstract

より育毛養毛効果の高い育毛剤を提供する。式（１）で表される３’−ホスホアデノシン５’−ホスホ硫酸又はその塩を含有する育毛剤組成物。

Description

本発明は、育毛剤組成物に関する。

毛髪は毛包と呼ばれる器官で生産される。ヒト頭髪毛包は、生涯にわたり毛周期と呼ばれる組織再生と退縮のプロセス（成長期−退行期−休止期）を自律的に繰り返す。健常者では、全頭髪の９０％が成長期にある成長期毛である。しかし、何らかの原因により成長期毛の比率が減少し、退行期毛及び休止期毛の比率が増大することにより薄毛や脱毛が顕著となり、脱毛症が引き起こされる。脱毛症の中で最も一般的なものは男性型脱毛であり、この場合には成長期が短縮されることにより毛髪が細く短くなる症状となる。脱毛症は男性ホルモン、遺伝的素因、ストレス、栄養、老化などの要因が複雑に絡みあって生じると考えられている。高齢化社会を迎えた今日では、食生活の変化や社会的なストレスの増大も伴い、脱毛症に悩む男女が増加している。現代社会においては、頭髪はファッションの一部であり、育毛養毛剤に対する社会的要求が高まっている。そのような社会的要求に応じて様々な育毛養毛剤が開発されている。その好例としてミノキシジル（化学名：６−（１−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン−３−オキサイド）やアデノシン関連化合物を挙げることができる。

ミノキシジルは末梢血管拡張作用を有し、高血圧症治療のための経口降圧剤として使用される。一方、副作用としての多毛が注目され、育毛養毛剤としての応用が提案された（例えば、特許文献１、２）。その後、臨床においてもミノキシジルの育毛養毛作用が確認され、現在、育毛養毛剤として市販されている。

一方、アデノシン及びアデノシン関連化合物も脱毛防止、発毛促進等の作用を有することが知られている。従来、アデノシン５’−２リン酸を含有する養毛料（特許文献３）、アデノシン受容体刺激作用を有するアデノシン及びアデノシン関連化合物を有効成分として含有する養毛料（特許文献４）、アデノシンを有効成分として含有する養毛料（特許文献５）などが報告されている。

米国特許第４１３９６１９号公報 米国特許第４６９５８１２号公報 特開平２−３１１４１１号公報 特開２０００−２９７０１５号公報 特開２００４−１４３１８４号公報

Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２年、第１２巻、第７号、ｐ．１５５３−１５６５

このように、従来、育毛養毛剤としてミノキシジルやアデノシン関連化合物が知られている。しかし、その効果に限界があるのも事実である。たとえばミノキシジルについては、ロゲイン（Ｒｏｇａｉｎｅ（登録商標））の使用説明書にも明記されているように、男性型脱毛症の典型である前頭部、及び、生え際の脱毛には効果が認められない。さらに、ミノキシジル２％ローション剤を用い、外見上問題ない程度までに毛髪が再生する確率は男性で約１０％に過ぎない（非特許文献１）。
従って、本発明の課題は、より育毛養毛効果の高い育毛剤組成物を提供することにある。

そこで本発明者らは、このような課題を解決すべく鋭意検討した結果、３’−ホスホアデノシン５’−ホスホ硫酸（以下、ＰＡＰＳと略す）が、ヒト頭髪に対する毛伸長促進効果及び毛周期における成長期を維持・延長する顕著な効果を有することを見出した。すなわち、ＰＡＰＳが、極めて効果の高い育毛養毛効果を有することを見出した。

ＰＡＰＳは、生体内における硫酸化反応の硫酸基供与体として重要な役割を担っている。ＰＡＰＳは、コンドロイチン硫酸やデルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸といったグリコサミノグリカン、そして各種の硫酸化糖脂質や硫酸化タンパク質などの生合成に不可欠な物質である。しかしながら、ＰＡＰＳは、水溶性が高く、また高度な負の電荷を有することから細胞膜を透過するとは考え難い。また、一方で、ＰＡＰＳをドナーとして用いた硫酸転移反応は、細胞内のゴルジ体において起こると考えられていたことから、細胞外から添加したＰＡＰＳが、各種細胞に生理作用を示すとは当業者の常識では考えられなかった。従って、細胞外から添加したＰＡＰＳが、どのような生理作用を示すかに関しては、これまで全く知見がないのが実情であった。

すなわち、本発明は、式（１）で表されるＰＡＰＳ又はその塩を含有する育毛剤組成物を提供するものである。

また、本発明は、育毛のための、上記式（１）で表されるＰＡＰＳ又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、育毛剤製造のための、上記式（１）で表されるＰＡＰＳ又はその塩の使用を提供するものである。
さらに、本発明は、上記式（１）で表されるＰＡＰＳ又はその塩の有効量を投与することを特徴とする育毛方法を提供するものである。

ＰＡＰＳは、毛伸長促進効果のみならず、また毛周期における成長期を維持・延長する効果を有し、脱毛を抑制する作用も著しく高い。従って、本発明の育毛剤組成物は、従来の育毛剤組成物に比べて強力な育毛養毛効果を奏する。また、ＰＡＰＳは、生体内成分であることから、安全性も高い。

試験（１）の試験開始６日後における各群の毛包器官の状態の比率を示す図である。 試験（２）の試験開始６日後における各群の毛包器官の状態の比率を示す図である。 試験（３）の試験開始６日後における各群の毛包器官の状態の比率を示す図である。 試験（１）〜（３）の試験開始６日後における各群の全ての毛包器官の状態の比率を示す図である。 試験（４）の試験開始６日後における各群の毛包器官の状態の比率を示す図である。 第１群（蒸留水群）の「毛伸長」／「毛退行」の毛包数の比率の経時的変化を示す図である。 第２群（０．０５％ミノキシジル群）の「毛伸長」／「毛退行」の毛包数の比率の経時的変化を示す図である。 第３群（０．０５％ＰＡＰＳ群）の「毛伸長」／「毛退行」の毛包数の比率の経時的変化を示す図である。 各群の毛伸長持続日数を示す図である。 各群の毛伸長量を示す図である。 第１群（蒸留水群）の毛包状態比率の経時的変化を示す図である。 第２群（０．０５％アデノシン群）の毛包状態比率の経時的変化を示す図である。 第３群（０．０５％ＰＡＰＳ群）の毛包状態比率の経時的変化を示す図である。

本発明の育毛剤組成物は、ＰＡＰＳ又はその塩を有効成分として含有するものである。ここで「含有する」とは、本発明の育毛剤組成物が、ＰＡＰＳのみからなるものであってもよく、また育毛剤組成物にＰＡＰＳ以外の他の成分が含有されていてもよいことを意味する。なお、養毛効果とは、ヒト毛包の成長期を維持・延長する効果、又は脱毛を抑制する効果を意味する。また、育毛効果とは、ヒト毛髪の伸長を促進する効果を意味する。

ＰＡＰＳは、公知の生体内成分であり、酵素法、化学法、いずれの方法で製造したものであってもよく、例えば、ＰＡＰＳの合成法としては、特許第３０９８５９１号、特許第３０７８０６７号、特許第３０２９９１５号、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．，２７，１７１−１７２（１９９２）、ＷＯ２００６‐０８０３１３などに記載の方法を採用することができる。

ＰＡＰＳの塩としては、ナトリウム塩などの金属塩、アンモニウム塩及び各種アミン塩、アミノ酸塩、イミダゾール塩等が挙げられる。なお、ＰＡＰＳまたはその塩のプロドラッグであってもよく、プロドラッグの薬学的に許容し得る塩であってもよい。

本発明の育毛剤組成物中のＰＡＰＳの含有量は、その有効性と安全性の観点から、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）とするのが好ましく、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）とするのがより好ましい。

本発明の育毛剤組成物中には、本発明の効果を損なわない範囲において、一般に化粧料で用いられる各種任意成分、又は医薬部外品、医薬品等の皮膚外用剤に用いられる各種任意成分を必要に応じて適宜配合することができる。このような任意成分として、例えば、精製水、エタノール、油性成分、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬効成分、粉体、紫外線吸収剤、色素、香料、乳化安定剤等を挙げることができる。

本発明の育毛剤組成物は、液状、乳液、軟膏、クリーム、ゲル、エアゾール等の形態をとる皮膚外用剤とするのが好ましい。また、本発明の育毛剤組成物は、医薬品、医薬部外品又は化粧品等の多様な分野において使用可能である。本発明の育毛剤組成物は、脱毛の治療や予防に用いることが可能である。例えば、男性型脱毛の治療や予防、女性に多い、びまん性脱毛症の治療や予防、円形脱毛症の治療等に広く用いることができる。なお、ここに示した脱毛症名は例示であり、これらの脱毛症に本発明の育毛剤の使用可能な疾患が限定されるものではない。さらに、本発明の育毛剤組成物は、頭髪の育毛用として使用できる他、眉毛や睫毛の育毛用としても使用することができる。

本発明の育毛剤組成物は、毛伸長促進効果を有するのみならず、毛周期における成長期を維持・延長し、脱毛を抑制する効果を有する点に特徴がある。

薬剤の育毛養毛効果を評価する各種の手法の中で、最も信頼できる評価手法の一つに、ヒト頭皮から頭髪毛包を単離して器官培養し、これに対する薬剤の影響を評価するヒト毛包器官培養法がある。形成外科領域において、毛包単位での移植手術（マイクログラフト）が実用化されていることからも明らかなように、毛包が毛伸長コントロールの独立した単位となっている。このヒト毛包器官培養法は、ｉｎ ｖｉｖｏでの細胞−細胞間相互作用、又は細胞−細胞外基質相互作用が維持されるため、信頼性の高い評価方法と考えられている。ただし、ヒト毛包器官培養法において、毛包の毛伸長を維持するためには、すなわち、毛周期における成長期を維持するためには、ＩＧＦ−Ｉ又はインスリンの培地への添加が不可欠である。ＩＧＦ−Ｉ又はインスリンを培地に添加せずに器官培養した場合、わずか数日で毛包が退行期の形態に変化して毛伸長が停止し、毛髪が毛包から脱落する（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９４年、第１０２巻、第６号、ｐ．８５７−８６１）。従って、ＩＧＦ−Ｉ又はインスリンを培地に添加せずにヒト毛包を器官培養することにより、毛周期を成長期から退行期に誘導することができる。そして、この際に評価対象の薬剤を添加することにより、当該薬剤のヒト毛包に対する成長期を維持・延長する効果、又は脱毛を抑制する効果を評価することができる。すなわち、養毛効果を評価することができる。また、試験前後の毛髪の伸長量を比較することにより、当該薬剤の毛伸長促進効果を評価することができる。すなわち、育毛効果を評価することもできる。

本発明者らが、このヒト毛包器官培養法によって、ＰＡＰＳの効果を評価したところ、従来の常識からは全く予見できなかった毛伸長促進効果、及び毛周期における成長期を維持・延長し、脱毛を抑制する著しい効果をＰＡＰＳが有することを見出したのである。すなわち、極めて効果の高い育毛養毛効果をＰＡＰＳが有することを見出したのである。

本発明の育毛剤組成物は、１日１〜３回を皮膚に塗布すればよく、その塗布量はＰＡＰＳ又はその塩として１回あたり０．１〜１０ｍｇとなるようにするのが好ましい。

以下、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、この実施例等により本発明の技術的範囲が限定的に解釈されるものではない。なお、％はすべて重量％（ｗ／ｖ）を意味する。

（実施例１）ＰＡＰＳの養毛効果の評価（１）
男性型脱毛症男性３名（３７歳男性、６３歳男性、６２歳男性）各々より採取した毛包を用いて、以下の試験を３回実施した（それぞれ試験（１）、試験（２）、試験（３）と称する）。約１０ｍｍ^２のヒト頭皮組織（後頭部）を採取し、氷冷したリン酸緩衝生理的食塩水に速やかに浸漬した。続いて、消毒用ヨード液で１０秒間浸漬消毒した後、７０％エタノールで２０秒間の浸漬洗浄を２度行い、さらに、リン酸緩衝生理的食塩水で２度浸漬洗浄した。この後、１０％牛胎児血清を添加したダルベッコ変法ＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ培地）に組織を浸漬させ、実体顕微鏡下で、マイクロメスを用いて毛包器官を１ケずつ分離した。この毛包器官を、毛包のサイズや形態が均等に分布するよう留意して４群に群分けした（試験１回あたりの各群の毛包器官数〔ｎ〕は８〜１０本）。あらかじめ１２ウェルプレートの各ウェルに０．５ｍＬの毛包培養培地（Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅ培地に２ｍＭ Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、ペニシリン（１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ）を添加したもの）を入れておき、単離した毛包を各ウェルに１本ずつ静置した。３７℃に調温した炭酸ガスインキュベーター（炭酸ガス濃度５％）中で２４時間の前培養を行った後、以下に示す４種類の被検物質を各群に１種類ずつ添加して試験を開始し、その後、４８時間毎に培地交換および被検物質の添加を繰り返した。第１群には対照として蒸留水を添加した。第２群にはＰＡＰＳ，４Ｎａを終濃度０．２５％となるよう添加した。第３群にはＰＡＰＳ，４Ｎａを終濃度０．０５％となるよう添加した。第４群には陽性対照としてインスリンを含む培地添加物（いずれも終濃度で１０μｇ／ｍＬインスリン、１０ｎｇ／ｍＬハイドロコルチゾン、１０μｇ／ｍＬトランスフェリン、１０ｎｇ／ｍＬ亜セレン酸ナトリウム）（以降、インスリン類と称する）を添加した。試験開始後、定期的に各毛包の状態を評価し、当該毛包の状態に応じて以下の３つのグループに分類した。評価時点において、毛伸長が継続している毛包を「毛伸長」、毛球部の退行変化を伴って毛伸長が停止した毛包を「毛退行」、試験期間を通じて変化が認められなかった毛包を「無変化」と分類した。

試験開始６日後に毛包状態を判定した結果を図１〜３に示す。試験（１）（ドナー：３７歳男性）における「毛伸長」の状態の毛包の比率は、蒸留水群（ｎ＝８）では１３％に過ぎなかったのに対し、０．２５％ＰＡＰＳ群（ｎ＝８）、及び０．０５％ＰＡＰＳ群（ｎ＝８）ではそれぞれ６２％、７４％と顕著に高率であり、これは陽性対照群であるインスリン類群（ｎ＝８）の同値の５０％よりも高率であった。また、試験（２）（ドナー：６３歳男性）における「毛伸長」の状態の毛包の比率は、蒸留水群（ｎ＝９）では４５％であったのに対し、０．２５％ＰＡＰＳ群（ｎ＝９）、及び０．０５％ＰＡＰＳ群（ｎ＝１０）ではそれぞれ５６％、６０％と高率であった。なお、インスリン類群（ｎ＝９）の同値は６７％であった。さらに、試験（３）（ドナー：６２歳男性）における「毛伸長」の状態の毛包の比率は、蒸留水群（ｎ＝１０）では０％であったのに対し、０．２５％ＰＡＰＳ群（ｎ＝１０）、及び０．０５％ＰＡＰＳ群（ｎ＝１０）ではいずれも２０％と高率であった。なお、インスリン類群（ｎ＝９)の同値は３３％であった。これらの結果から、ＰＡＰＳはドナーの違いに関わらず「毛伸長」の状態の毛包の比率を上昇させる作用、すなわち、毛周期における成長期を維持・延長する効果を有することが判明した。尚、３回の試験の全ての毛包の分類結果を合計して比率を求めると、図４に示されるように「毛伸長」の状態の毛包の比率は、蒸留水群（ｎ＝２７）では１９％であったのに対し、０．２５％ＰＡＰＳ群（ｎ＝２７）、及び０．０５％ＰＡＰＳ群（ｎ＝２８）ではそれぞれ４５％、５０％と２倍以上の高率であり、陽性対照群であるインスリン類群（ｎ＝２６）の同値である５０％に比肩する結果であった。

（実施例２）ＰＡＰＳの養毛効果の評価（２）
新たに別の男性型脱毛症男性２名（５６歳男性、６３歳男性）より採取した毛包を用いて、以下の試験を実施した（試験（４）と称する）。実施例１と同様の方法で毛包器官を得た。この毛包器官を、毛包のサイズや形態が均等に分布するよう留意して３群に群分けした。あらかじめ１２ウェルプレートの各ウェルに０．５ｍＬの毛包培養培地（Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅ培地に２ｍＭ Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、アンピシリン（５０μｇ／ｍＬ）を添加したもの）を入れておき、単離した毛包を各ウェルに１本ずつ静置した。３７℃に調温した炭酸ガスインキュベーター（炭酸ガス濃度５％）中で２４時間の前培養を行った後、以下に示す３種類の被検物質を各群に１種類ずつ添加して試験を開始し、その後、４８時間毎に培地交換および被検物質の添加を繰り返した。第１群には対照として蒸留水を添加した。第２群には陽性対照としてミノキシジルを終濃度０．０５％となるよう添加した。第３群にはＰＡＰＳ，４Ｎａを終濃度０．０５％となるよう添加した。試験開始後、各毛包の状態を実施例１と同様に定期的に判定し、「毛伸長」、「毛退行」、「無変化」の３グループに分類した。

試験開始６日後に毛包状態を判定した結果を図５に示す。「毛伸長」の状態の毛包の比率は、蒸留水群（ｎ＝２０）では１５％であり、０．０５％ミノキシジル群（ｎ＝２０）でも１０％に過ぎなかったのに対し、０．０５％ＰＡＰＳ群（ｎ＝２０）では４５％と顕著に高率であった。また、「毛退行」の状態の毛包の比率は、蒸留水群では５５％であり、０．０５％ミノキシジル群でも６５％と高率であったのに対し、０．０５％ＰＡＰＳ群では２０％と顕著に低率であった。

（実施例３）ＰＡＰＳの養毛効果の評価（３）
実施例２の各毛包の状態を２日毎に判定し、実施例１と同様に「毛伸長」、「毛退行」、「無変化」の３グループに分類し、この内、「無変化」のグループを本評価から除外した。残る「毛伸長」と「毛退行」の２グループの毛包数の比率を各評価時点で求め、その経時的な変化を追った。

各群の「毛伸長」／「毛退行」の毛包数の比率の経時的変化を図６、図７、図８に示す。対照群である第１群（蒸留水群）（ｎ＝１４）では毛包状態が経時的に「毛伸長」から「毛退行」に移行し、４日後には４２％の毛包が「毛退行」となり、８日後には９２％が「毛退行」となった。また、第２群（０．０５％ミノキシジル群）（ｎ＝１５）では、４日後には４０％の毛包が「毛退行」となり、８日後には１００％が「毛退行」となった。それに対し、第３群の０．０５％ＰＡＰＳ群（ｎ＝１３）では、４日後に「毛退行」となった毛包は８％に留まった。８日後でも「毛退行」の毛包は６２％に留まり、３８％の毛包が「毛伸長」の状態を維持した。

各毛包の毛伸長持続日数を比較解析した結果を図９に示す。第１群（蒸留水群）の毛伸長持続日数の平均値は３．１日であり、第２群（０．０５％ミノキシジル群）の同値は３．３日であった。これに対し、第３群（０．０５％ＰＡＰＳ群）の同値は６．０日と約２倍の高値であった。なお、第３群の毛伸長持続日数は、第１群および第２群の同値と比較して統計学的に有意に高値であり（マン・ホイットニーの Ｕ 検定にてｐ値＜０．０５）、ＰＡＰＳは同濃度のミノキシジルを上回る、顕著な毛伸長維持効果（すなわち、毛周期における成長期を維持・延長する効果）を有することが明らかになった。

さらに、各群の毛包の毛伸長量を比較解析した結果を図１０に示す。培養期間終了時点での第１群（蒸留水群）の毛伸長量が０．６７ｍｍであり、第２群（０．０５％ミノキシジル群）の同値が０．３８ｍｍであったのに対し、第３群（０．０５％ＰＡＰＳ群）の同値は０．８２ｍｍであり、ＰＡＰＳは優れた毛伸長促進効果を有することが明らかになった。

（実施例４）ＰＡＰＳの養毛効果の評価（４）
男性型脱毛症男性１名（６６歳男性）より採取した毛包を用いて、以下の試験を実施した（試験（５）と称する）。実施例１と同様の方法で毛包組織を得た。この毛包組織を、毛包のサイズや形態が均等に分布するよう留意して３群に群分けした（それぞれｎ＝１２）。実施例２と同様の方法で、２４時間の前培養を行った後、以下に示す３種類の被検物質を各群に１種類ずつ添加した。第１群には対照として蒸留水を添加した。第２群には陽性対照としてアデノシンを終濃度０．０５％となるよう添加した。第３群にはＰＡＰＳ，４Ｎａを終濃度０．０５％となるよう添加した。被検物質添加後、２日毎に培地交換および被検物質の添加を行い、炭酸ガスインキュベーター（炭酸ガス濃度５％）中で１２日間培養し、２日毎に写真撮影した。ＰＡＰＳが器官培養毛包の毛包状態変化に及ぼす影響を詳細に解析するために、実施例１と同様の方法で毛包の状態を経時的に評価した。

各群の毛包状態比率の経時的変化を図１１、図１２、図１３に示す。試験開始４日後の毛包状態を比較すると、「毛伸長」の状態の毛包の比率は、蒸留水群では６７％、０．０５％アデノシン群では５８％であったのに対して、０．０５％ＰＡＰＳ群では９２％と他の２群に比べて高率であった。さらに、試験開始８日後の毛包状態を比較すると、「毛伸長」の状態の毛包の比率は、蒸留水群では１７％、０．０５％アデノシン群では０％と、試験開始４日後の結果と比べて比率が低下していたのに対して、０．０５％ＰＡＰＳ群では５０％と高率を保持していた。また、「無変化」の状態の毛包の比率は、蒸留水群では２５％、０．０５％アデノシン群では４２％であったのに対して、０．０５％ＰＡＰＳ群では８％であり、顕著に低率だった。これらの結果から、ＰＡＰＳは同濃度のアデノシンには認められなかった「毛伸長」の状態の毛包の比率を上昇させる効果、すなわち、毛周期における成長期を維持・延長する効果を有することが判明した。

Claims (14)

1. 式（１）
   

   

   で表される３’−ホスホアデノシン５’−ホスホ硫酸又はその塩を含有する育毛剤組成物。
2. ３’−ホスホアデノシン５’−ホスホ硫酸又はその塩を０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）含有する請求項１記載の育毛剤組成物。
3. 皮膚外用剤である請求項１又は２記載の育毛剤組成物。
4. 育毛のための、式（１）
   

   

   で表される３’−ホスホアデノシン５’−ホスホ硫酸又はその塩。
5. 皮膚外用剤の形態で使用するものである請求項４記載の化合物。
6. 皮膚外用剤中に０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）含有される請求項５の化合物。
7. 育毛剤組成物製造のための、式（１）
   

   

   で表される３’−ホスホアデノシン５’−ホスホ硫酸又はその塩の使用。
8. 育毛剤組成物中に３’−ホスホアデノシン５’−ホスホ硫酸又はその塩を０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）含有する請求項７記載の使用。
9. 育毛剤組成物が、皮膚外用剤である請求項７記載の使用。
10. 育毛剤組成物が、３’−ホスホアデノシン５’−ホスホ硫酸又はその塩を０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）含有する皮膚外用剤である請求項７記載の使用。
11. 式（１）
    

    

    で表される３’−ホスホアデノシン５’−ホスホ硫酸又はその塩の有効量を投与することを特徴とする育毛方法。
12. ３’−ホスホアデノシン５’−ホスホ硫酸又はその塩を０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）含有する組成物を投与する請求項１１記載の方法。
13. 投与手段が、皮膚外用である請求項１１記載の方法。
14. ３’−ホスホアデノシン５’−ホスホ硫酸又はその塩を０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）含有する組成物を、皮膚外用する請求項１１記載の方法。

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