JP5455248B2 - 保湿作用を有する皮膚外用剤 - Google Patents

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本発明は、優れたタイトジャンクション構成タンパク質産生促進効果およびセラミド産生促進効果を有する皮膚外用剤に関する。
種々の皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎等に見られる肌荒れ症状においては、皮膚からの水分の消失が、健常な皮膚に比べて盛んであることが知られている。このいわゆる経皮水分蒸散量(Transepidermal Water Loss、以下TEWLと略する)の増加には、表皮内において水分の保持やバリアとしての機能を担っていると考えられる成分の減少が関与しているものと考えられてきた。
従来、皮膚疾患や肌荒れに対して改善・予防効果を有する有効成分として、水分保持機能や皮膚バリア機能を担う表皮内成分を皮膚に補充するという観点から、NMF(Natural Moisturizing Factor)としてのアミノ酸や尿素、角質細胞間脂質としての脂質類、その他ヒアルロン酸等のムコ多糖あるいはこれらの類似物質が、化粧料や皮膚外用剤に配合されてきた。特に尿素は、保湿効果および角質層軟化効果を有することから、魚鱗せん、アトピー性皮膚炎、老人性乾皮症、足底部亀裂性皮膚炎等の角化性皮膚疾患治療薬に配合されている。
一方で近年、皮膚バリア機能を担う表皮内成分の生合成を活性化させるような特定の物質が、肌荒れに対して改善効果を有するという報告がなされており、注目されている。また、バリア機能に関する研究が精力的に進められ、NMFや細胞間脂質だけでなく、表皮顆粒層に存在するタイトジャンクションと呼ばれる構造が皮膚のバリア機能に重要な役割を担うことが明らかになった(非特許文献1)。
タイトジャンクションは、隣接する細胞同士を密着させるだけでなく、細胞と細胞の隙間をシールすることで物質の透過を制御する結合装置である。したがって、クローディンやオクルディンなどのタイトジャンクション構成タンパク質が何らかの原因で減少した場合、タイトジャンクションの構造的な破壊が起こり、物質の透過バリアとして機能しなくなることによって、乾燥肌、荒れ肌、アトピー性皮膚炎や各種感染症などの皮膚症状が引き起こされる。
一方、角層細胞間を埋める細胞間脂質の半分以上を占めるのが、セラミドであり、皮膚の保湿機構、バリア機能に重要な役割を果たしている。セラミドはスフィンゴ脂質の一種で、スフィンゴシンと脂肪酸がアミド結合した化合物群の総称であり、乾燥肌、荒れ肌、アトピー性皮膚炎、老人性乾皮症、乾癬等の皮膚疾患においては、セラミドの健全な代謝が妨げられることによって角層中のセラミド量が減少し、皮膚の保湿能やバリア機能の低下等を引き起こしていることが報告されている。
即ち、表皮においてタイトジャンクション構成タンパク質産生を促進し、表皮角化細胞のタイトジャンクション形成を促すことによって、皮膚のバリア機能および水分保持機能を高め、前記皮膚症状を予防または改善することができると考えられる。また、表皮においてセラミドの産生を促進することによって、皮膚のバリア機能および水分保持機能を高め、前記皮膚症状を予防または改善することができると考えられる。
そこで従来、タイトジャンクション構成タンパク質産生促進剤(特許文献1、特許文献2)や、皮膚の減少したセラミドを外部から補給する方法やセラミド産生促進剤が種々検討され、皮膚外用剤への配合が提案されている(特許文献3)。
特開2007−176830号公報 特開2007−176835号公報 特開2009−107965号公報
The Journal of Cell Biology 156:1099−1111(2002)
しかしながら、従来のタイトジャンクション構成タンパク質産生促進剤やセラミド産生促進剤の効果には限界があり、より効果的なものが望まれているのが現状である。とくに、タイトジャンクション構成タンパク質産生促進効果とセラミド産生促進効果を兼ね備えた成分は知られておらず、そのような成分があれば、皮膚の水分保持機能およびバリア機能を改善できる皮膚外用剤として有用である。
従って、本発明の課題は、タイトジャンクション構成タンパク質産生促進効果およびセラミド産生促進効果を有し、バリア機能および水分保持機能を向上させることができる皮膚外用剤を提供することにある。
そこで本発明者らは、このような課題を解決すべく鋭意検討した結果、全く意外にも、生体内における硫酸化反応の硫酸基供与体として知られている3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸(PAPS)が、表皮細胞および皮膚に対する極めて効果の高いタイトジャンクション構成タンパク質産生促進効果およびセラミド産生促進効果を有し、皮膚におけるバリア機能および水分保持機能(保湿機能)を向上させる作用を有することを見出し、本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明は、
(1)PAPSまたはその塩を有効成分として含有する皮膚外用剤を提供するものである。
本発明の皮膚外用剤は、有効成分であるPAPSの働きによって、優れたタイトジャンクション構成タンパク質産生促進効果だけでなく、優れたセラミド産生促進効果を有する。従って、従来の皮膚外用剤に比べて、皮膚のバリア機能や水分保持機能を極めて効果的に発揮させることができるものである。そのため、本発明の皮膚外用剤によれば、例えば、乾燥肌、荒れ肌、アトピー性皮膚炎や各種感染症および老人性乾皮症などの加齢による皮膚性状の変化を予防または改善することができる。また、PAPSは、生体内成分であることから、安全性も高い。
本発明の皮膚外用剤は、PAPSまたはその塩を有効成分として含有するものである。ここで「含有する」とは、本発明の皮膚外用剤がPAPSのみからなるものであってもよく、また皮膚外用剤にPAPS以外の他の有効成分、製剤補助剤等が含有されていてもよいことを意味する。
また、本発明の皮膚外用剤は、頭部以外の皮膚外用剤としての適用が好ましく、保湿剤、皮膚バリア機能改善剤、タイトジャンクション構成タンパク質産生促進剤、セラミド産生促進剤等、機能や効能の点から命名されたとしても、PAPSまたはその塩を有効成分として含有する限り、本発明の皮膚外用剤の範疇に含まれることは明らかである。
有効成分の3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸(PAPS)は、下記式(1)で示される化合物であり、生体内における硫酸化反応の硫酸基供与体として重要な役割を担っており、コンドロイチン硫酸やデルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸といったグリコサミノグリカン、そして各種の硫酸化糖脂質や硫酸化タンパク質などの生合成に不可欠な物質である。しかしながら、PAPSは水溶性が高く、また高度な負の電荷を有することから細胞膜を透過するとは考え難く、また、一方で、PAPSをドナーとして用いた硫酸転移反応は、細胞内のゴルジ体において起こると考えられることから、細胞の外から添加したPAPSが各種細胞に生理作用を示すとは当業者の常識では考えられなかった。従って、細胞外から添加したPAPSがどのような生理作用を示すかに関しては、これまで全く知見がないのが実情であった。
Figure 0005455248
PAPSは、公知の生体内成分であり、酵素法、化学法、いずれの方法で調製したものであってもよく、例えばPAPSの合成法としては、特許第3098591号、特許第3078067号、特許第3029915号、Nucleic Acids Symp.Ser.,27,171−172(1992)、WO2006−080313などに記載の方法を挙げることができる。
PAPSの塩としては、ナトリウム塩などの金属塩、アンモニウム塩および各種アミン塩、アミノ酸塩、イミダゾール塩等が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤中のPAPSの含有量は、その有効性と安全性から0.001〜20%(w/v)とすることが好ましく、0.01〜10%(w/v)が特に好ましい。
本発明の皮膚外用剤には本発明の効果を損なわない範囲において、一般に化粧料で用いられ、或いは医薬部外品、医薬品等の皮膚外用剤に用いられる各種任意成分を必要に応じて適宜配合することができる。このような任意成分として、例えば、精製水、エタノール、油性成分、他の保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、他の薬効成分、粉体、紫外線吸収剤、色素、香料、乳化安定剤等を挙げることができる。
本発明の皮膚外用剤の形態は、液状、乳液、軟膏、クリーム、ゲル、エアゾール等の皮膚外用剤とするのが好ましい。また、本発明の皮膚外用剤は、医薬品、医薬部外品または化粧品等の多様な分野において適用可能である。
本発明の皮膚外用剤は、優れたタイトジャンクション構成タンパク質産生促進効果だけでなく、優れたセラミド産生促進効果を有し、バリア機能および水分保持機能を向上させることにより、従来の保湿剤に比べて極めて効果的に発揮させることができる点に特徴がある。
本発明の皮膚外用剤は、1日1〜3回を皮膚に塗布すればよく、その塗布量はPAPSまたはその塩として1回あたり1〜100mgが好ましい。
以下、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、この実施例等により本発明の技術的範囲が限定的に解釈されるものではない。なお、%はすべて重量%(w/v)を意味する。
(実施例1) PAPSのタイトジャンクション構成タンパク質産生促進効果に対する評価
ヒト表皮角化細胞(HEK)を75cmフラスコでヒト表皮角化細胞培地(KGM)にて37℃、5%CO下で培養し、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞を3×10cells/cmの細胞密度になるようにKGMで希釈した後、直径35mmシャーレに播種し、37℃、5%CO下で培養した。細胞をサブコンフルエントの状態まで培養した後、KGMで希釈した試料溶液を各シャーレに2mLずつ添加し、37℃、5%CO下で4時間培養した。培養終了後、培地を除き、細胞からRNeasy Mini kit(QIAGEN社製)を使用して総RNAを抽出した。
この総RNAを鋳型として、PrimeScript RT reagent Kit(タカラバイオ社製)を使用し、10μlの反応液に200μgのRNAが含まれるように逆転写反応液を調製し、逆転写反応液を使用してタイトジャンクション形成タンパク質であるオクルディンおよび内部標準であるβ―アクチンのmRNA発現量を測定した。検出はリアルタイムPCR装置Thermal Cycler Dice Real Time System(タカラバイオ社製)を用いて、TaKaRa SYBR PrimeScriptTM RT−PCT Kit(Perfect Real Time)によるリアルタイム2 Step RT−PCR反応により、行った。オクルディンのmRNAの発現量について、同一サンプルにおけるβ―アクチンの発現量の値で補正を行った後、下記(2)式によりオクルディンのmRNA発現促進率(%)を算出した。結果を表1に示す。
Figure 0005455248
[但し、前記(2)式中、
A:蒸留水添加時の補正値、
B:0.003% PAPS,4Na添加時の補正値、を表す。]
Figure 0005455248
実施例1の結果から、PAPSは非常に優れたタイトジャンクション構成タンパク質オクルディンの産生促進効果を有することが認められた。
(実施例2) PAPSのセラミド産生促進効果に対する評価
紫外線照射マウスを用いてセラミド産生促進効果を評価した。5週齢の雄性ヘアレスマウス(Hos:HR−1)(日本SLC産)を自由摂餌(固型飼料CE−2,日本クレア)、自動給水、12時間明暗サイクルの環境下で2週間予備飼育した後、紫外線照射をおこなった。マウス背部にFL20SBL−Bランプ(NEC社製)を用いて1.2mW/cmの強度で1日3時間、週5回、16週間継続して紫外線を照射することにより、紫外線照射マウスを作製し、実験に供した。
紫外線照射マウスに対して、以下に示す4種類の被験物質を各群に1種類ずつ一日100μL、週5回、4週間継続して塗布した。第1群(n=6)には対照として溶媒(水:エタノール:DMSO=2:1:1)を、第2群(n=6)には0.006% PAPS・4トリエタノールアミン塩(以下PAPS・4TEtAと記す)を、第3群(n=6)には0.06% PAPS・4TEtAを、第4群(n=6)には0.6% PAPS・4TEtAを塗布した。また、上記の4群のほかに、紫外線照射を行わずに通常飼育したマウスに溶媒を塗布した群(以後「非照射群」と称する)も設けた。
塗布期間終了後に過剰量のペントバルビタール麻酔を行ってマウスを安楽死させ、直径8mm生検トレパンを使用して背部皮膚片を2枚採取した。採取した皮膚片を、2M NaBrに浸漬し、37℃にて1時間処理した後、ピンセットを用いて表皮組織のみを慎重に剥離し、剥離した表皮組織をPBSにて2回洗浄した後、凍結乾燥させた。その後、凍結乾燥させた皮膚片にクロロホルム:メタノール(2:1)混合溶液を2ml添加し、超音波処理を15分間行うことにより、総脂質を抽出した。脂質抽出液をフィルター(PTFE,直径45μm)でろ過した後、窒素ガスバブリングにより脂質を濃縮した。調製した脂質サンプルをクロロホルム:メタノール(2:1)混合溶液に溶解させ、TLCプレート(20×20cm Silica gel 60 F254、Merck)に全量スポッティングした。また、スタンダードとして、Ceramide II(Ceramide TIC−001(高砂香料))、Ceramide III(日光ケミカルズ)、Ceramide VI(日光ケミカルズ)を10μgスポッティングした。スポットが乾燥した後、クロロホルム:メタノール:水(40:10:1)の展開溶媒にて原点から11cmまで展開し、いったん乾燥させた。その後、クロロホルム:メタノール:酢酸(190:10:1)の展開溶媒にて原点から18.5cmまで展開し、再度乾燥させた。その後、再度クロロホルム:メタノール:酢酸(190:10:1)の展開溶媒にて原点から18.5cmまで展開した。全体を乾燥後、10%硫酸銅を含む8%リン酸水溶液をTLCプレート全体に噴霧し、180℃のオーブンにて15分間焼析した。焼析後、TLCプレートをスキャナにてデジタル画像として取り込み、画像解析ソフト(Image J)を用いてバンドの濃さからセラミド量を算出した。セラミド量について、下記(3)式により各セラミドの産生促進率(%)を算出した。各種セラミドの産生量および産生促進率の結果をそれぞれ表2および表3に示す。
Figure 0005455248
[但し、前記(2)式中、
A:第1群のセラミド量、
B:各種濃度のPAPS,4TEtA塗布群のセラミド量、を表す。]
Figure 0005455248
Figure 0005455248
表3に示すとおり、すべてのPAPS塗布群において各種セラミドの産生促進率が上昇した。以上の結果から、PAPSはセラミド産生促進効果を有することが認められた。
(実施例3) PAPSのバリア機能改善効果の評価
バリア機能障害モデルマウスを用いてPAPSのバリア機能改善効果を評価した。4週齢の雄性ヘアレスマウス(Hos:HR−1)(日本SLC産)を自由摂餌(固型飼料CE−2,日本クレア)、自動給水、12時間明暗サイクルの環境下で4週間予備飼育した後に以下の試験に使用した。
アセトン:ジエチルエーテル=1:1で混和した溶液(A/E溶液)で湿らせた脱脂綿をマウスの背中の皮膚に15秒間置くこと(以後この操作をA/E処理と称する)により、バリア機能障害を誘導した。A/E処理は1日に4回、5日間連続で行い、6日目のみ1回おこなった。バリア機能障害モデルマウスに対して、以下に示す5種類の被験物質を各群に1日2回、2回目と4回目のA/E処理の後および6日目のA/E処理の後に100μLずつ塗布した。第1群(n=7)には対照として生理食塩水を、第2群(n=7)には0.1%PAPS・4Naを、第3群(n=7)には1%PAPS・4Naを、第4群(n=7)には10%PAPS・4Naを、第5群(n=7)には陽性対照として10%尿素溶液を塗布した。なお、上記5群のほかに、A/E処理を行わずに通常飼育したマウスに生理食塩水を塗布した群(以後正常群と称する)も設けた。6日目のサンプル塗布の3時間後に、バリア機能の指標であるTransepidermal Water Loss(以後TEWLと略する)をAS−TW2(ASAHI BIOMED)を用いて測定し、下記(4)式によりバリア機能改善率(%)を算出した。なお、下記(4)式により生理食塩水群のバリア機能改善率を算出すると0%となる。結果を表4および表5に示す。
Figure 0005455248
[但し、前記(3)式中、
A:正常群のTEWL、
B:各種濃度のPAPS,4Na群および10%尿素群のTEWL、
C:生理食塩水群のTEWL、を表す。]
Figure 0005455248
Figure 0005455248
表5に示すとおり、PAPSの濃度依存的にバリア機能改善率が上昇し、10% PAPS群においては、陽性対照である10%尿素群よりも優れたバリア機能改善率を示した。以上の結果から、PAPSは非常に優れたバリア機能および水分保持機能を向上させる効果を有することが認められた。
(処方例1)
−乳剤−
下記組成に従い、乳剤を常法により製造した。
・10%PAPS,4Na水溶液・・・1.00g
・ホホバオイル・・・4.00g
・1,3−ブチレングリコール・・・3.00g
・ポリオキシエチレンセチルエーテル(20E.O.)・・・2.50g
・オリーブオイル・・・2.00g
・スクワラン・・・2.00g
・セタノール・・・2.00g
・モノステアリン酸グリセリル・・・2.00g
・オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.)・・・2.00g
・パラオキシ安息香酸メチル・・・0.15g
・香料・・・0.05g
・精製水・・・残部(合計100.00g)
(処方例2)
−ローション剤−
下記組成に従い、ローション剤を常法により製造した。
・10%PAPS,4Na水溶液・・・1.00g
・グリセリン・・・3.00g
・1,3−ブチレングリコール・・・3.00g
・オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.)・・・2.00g
・パラオキシ安息香酸メチル・・・0.15g
・クエン酸・・・0.10g
・クエン酸ソーダ・・・0.10g
・香料・・・0.05g
・精製水・・・残部(合計:100.00g)
(処方例3)
−クリーム剤−
下記組成に従い、クリーム剤を常法により製造した。
・10%PAPS,4Na水溶液・・・1.00g
・スクワラン・・・10.00g
・1,3−ブチレングリコール・・・6.00g
・流動パラフィン・・・5.00g
・サラシミツロウ・・・4.00g
・セタノール・・・3.00g
・モノステアリン酸グリセリル・・・3.00g
・ラノリン・・・2.00g
・オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.)・・・1.50g
・パラオキシ安息香酸メチル・・・1.50g
・ステアリン酸・・・1.00g
・香料・・・0.10g
・精製水・・・残部(合計:100.00g)

Claims (3)

  1. 3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸またはその塩を有効成分として含有する、オクルディンから成るタイトジャンクション構成タンパク質産生促進およびセラミド産生促進による皮膚保湿剤。
  2. 3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸またはその塩を有効成分として含有する、オクルディンから成るタイトジャンクション構成タンパク質産生促進およびセラミド産生促進による皮膚バリア機能改善剤。
  3. 3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸またはその塩を有効成分として含有する、オクルディンから成るタイトジャンクション構成タンパク質産生促進作用を兼ね備えたセラミド産生促進剤。
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