JPWO2012015027A1 - 神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、カルシウムチャネルα２δリガンドの副作用が起こらない用量で鎮痛作用を相乗的に高め、新たな中枢神経系の副作用についても発生させない神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤を提供することを目的としている。本発明は、下式に代表されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグと、カルシウムチャネルα２δリガンドとを有効成分として含有する神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤に関する。

神経障害性疼痛（神経因性疼痛とも呼ばれる。）とは、末梢又は中枢の体性感覚神経系の障害あるいは疾患により引き起こされる疼痛をいい、侵害受容器が侵害刺激を受けていないにもかかわらず、神経組織の直接的な損傷や圧迫等によって生じる疼痛のことをいう。

神経障害性疼痛の治療薬としては、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬や、カルシウムチャネルα２δリガンドであるプレガバリン、ガバペンチン等の抗てんかん薬が使用されている（非特許文献１）。中でもプレガバリンは、神経障害性疼痛の世界的な標準治療薬であるが、その投与により、めまい、傾眠、運動失調、脱力感等の中枢神経系の抑制作用に基づくと考えられる副作用が高い頻度で発現することが知られている（非特許文献２）。

近年、プレガバリン又はガバペンチンの投与量を低減すべく、これらのカルシウムチャネルα２δリガンドと、様々な薬剤との併用が検討されており、例えば、ホスホジエステラーゼ５型阻害薬であるシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル（特許文献１）若しくはその他の薬剤（特許文献２〜１０及び非特許文献８〜１２）と、カルシウムチャネルα２δリガンドとの併用、あるいは、非オピオイド系鎮痛薬であるアセトアミノフェン（非特許文献３）若しくはニトロパラセタモール（非特許文献４）、オピオイド系鎮痛薬であるオキシコドン（非特許文献５）若しくはモルヒネ（非特許文献１３）、ビタミンＢ１誘導体であるベンフォチアミン（非特許文献６）又はビタミンＢ１２であるシアノコバラミン（非特許文献６）と、ガバペンチンとの併用、によって相乗的な鎮痛作用が得られることが報告されている。さらには、ガバペンチン、ドネペジル（コリンエステラーゼ阻害薬）及びデュロキセチン（セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬）の３剤の併用により相乗的な鎮痛作用が得られるとの報告もある（非特許文献７）。

国際公開第０４／０１６２５９号 国際公開第１０／０２５９３１号 国際公開第０９／０２１０５８号 国際公開第０８／０７９７２７号 国際公開第０８／０７９７２０号 国際公開第０７／０９０６６１号 国際公開第０５／１０２３９０号 国際公開第０５／０２５６７５号 国際公開第０１／０２４７９２号 国際公開第０１／０１３９０４号 国際公開第１０／０５０５７７号

Ｄｏｏｌｅｙら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ、２００７年、第２８巻、ｐ．７５ Ｚａｃｃａｒａら、Ｓｅｉｚｕｒｅ、２００８年、第１７巻、ｐ．４０５ Ｈａｍａら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１０年、第５８巻、ｐ．７５８ Ｃｕｒｒｏｓ−Ｃｒｉａｄｏら、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００９年、第１５８巻、ｐ．６０１ Ｈａｎｎａら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ、２００８年、第１２巻、ｐ．８０４ Ｍｉｘｃｏａｔｌ−Ｚｅｃｕａｔｌら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｉｎｄ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００８年、第３０巻、ｐ．４３１ Ｈａｙａｓｈｉｄａら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００８年、第５９８巻、ｐ．２１ Ｔｏｍｉｃら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１０年、第６２８巻、ｐ．７５ Ｐａｒｋら、Ｊ Ｋｏｒｅａｎ Ｍｅｄ Ｓｃｉ、２００８年、第２３巻、ｐ．６７８ Ｉｍａｉら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００８年、第５８８巻、ｐ．２４４ Ｃｏｄｄら、Ｐａｉｎ、２００８年、第１３４巻、ｐ．２５４ Ｈａｙａｓｈｉｄａら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００７年、第１０６巻、ｐ．１２１３ Ｄｅ ｌａ Ｏ−Ａｒｃｉｎｉｅｇａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ、２００９年、第９２巻、ｐ．４５７

しかしながら、カルシウムチャネルα２δリガンドの併用療法においては、カルシウムチャネルα２δリガンド自身の副作用の軽減を目的とするため、カルシウムチャネルα２δリガンドの用量を下げたことによって十分な鎮痛作用が発揮されなかったり、併用薬の用量を高めたことによって新たな副作用が発生したりするのが現状である。例えば、ガバペンチンとモルヒネとの併用においては、相乗的な鎮痛作用を得るための用量では運動協調障害が発生することが報告されており（非特許文献１３）、他の薬剤を併用薬として用いた場合であっても、相乗的な鎮痛作用を得るために中枢神経系の副作用の発生を避けることは困難であると考えられてきた。

そこで本発明は、カルシウムチャネルα２δリガンドの副作用が起こらない用量で鎮痛作用を相乗的に高め、新たな中枢神経系の副作用についても発生させない神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤を提供することを目的としている。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、カルシウムチャネルα２δリガンドと、神経障害性疼痛に対して優れた鎮痛効果を示すシクロヘキサン誘導体とを併用することで、神経障害性疼痛に対する鎮痛作用を相乗的に高め、かつ、カルシウムチャネルα２δリガンドによる中枢神経系の副作用を増悪させないことを見出すに至った。

すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）

［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、

Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり、Ｒ^３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ^４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグと、カルシウムチャネルα２δリガンドと、を有効成分として含有する、神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤を提供する。

上記のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグは、Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立してトリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ^３が水素原子であり、Ｒ^４がヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ^５及びＲ^６がそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基（一緒になってオキソ基を形成してもよい）であることが好ましい。

また上記のカルシウムチャネルα２δリガンドは、プレガバリン又はガバペンチンが好ましく、プレガバリンがより好ましい。

本発明の神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤は、カルシウムチャネルα２δリガンドの投与量を低減しつつも、カルシウムチャネルα２δリガンドの有する鎮痛作用を相乗的に増強でき、中枢神経系の副作用の発生を大幅に軽減することができる。

マウスＳｅｌｔｚｅｒモデルにおける化合物３とプレガバリンとの併用の効果を示す図である（経口投与１時間後、２時間後及び３時間後の経時的変化）。 マウスＳｅｌｔｚｅｒモデルにおける化合物３とプレガバリンとの併用の効果を示す図である（経口投与１時間後）。 マウスＳｅｌｔｚｅｒモデルにおける化合物３とプレガバリンとの併用の効果を示す図である（経口投与２時間後）。 マウス回転カゴ試験における化合物３とプレガバリンとの併用の効果を示す図である（経口投与０．５〜１．５時間後） マウスＳｅｌｔｚｅｒモデルにおけるプレガバリンの単独投与の効果を示す図である（経口投与１時間後）。 マウス回転カゴ試験におけるプレガバリンの単独投与の効果を示す図である（経口投与０．５〜１．５時間後）。

本発明の神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤は、下記の一般式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグと、カルシウムチャネルα２δリガンドとを有効成分として含有することを特徴としている。

［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、

Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり、Ｒ^３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ^４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］

「炭素数１〜４のアルキル基」とは、炭素数１〜４の直鎖状、分岐状、環状のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。

「炭素数１〜４のアルコキシ基」とは、炭素数１〜４の直鎖状、分岐状、環状のアルキル−オキシ基を表し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。

「炭素数１〜３のハロアルキル基」とは、炭素数１〜３の直鎖状のアルキル基上の水素原子の一部又は全てがハロゲン原子（ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表す）で置換されている基を表し、例えば、モノクロロメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基が挙げられる。

「炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基」とは、例えば、アセチルオキシ基、エタノイルオキシ基、プロパノイルオキシ基、イソプロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、イソブタノイルオキシ基又はピバロイルオキシ基が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、Ａとしては、一般式（ＩＩａ）が好ましく、Ｙとしては、酸素原子が好ましく、Ｚとしては、メチン基が好ましい。

Ｒ^１としては、水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基が好ましく、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。

Ｒ^２としては、水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。

Ｒ^３としては、水素原子が好ましく、Ｒ^４としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基が好ましく、ヒドロキシル基がより好ましい。

Ｒ^５としては、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、イソブタノイルオキシ基が好ましく、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基がより好ましく、ヒドロキシル基がさらに好ましい。

Ｒ^６としては、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、イソブタノイルオキシ基が好ましく、水素原子、ヒドロキシル基がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。また、Ｒ^５とＲ^６が一緒になって、オキソ基を形成してもよい。

また、Ｒ^７及びＲ^８としては、水素原子が好ましい。

一般式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ（以下、化合物（Ｉ））のうち、好ましい具体例を表１に示すが、これらは本発明を限定するものではない。

なお、化合物（Ｉ）に不斉炭素が存在する場合における全ての鏡像異性体及びそれらの混合物は、いずれも化合物（Ｉ）に含まれる。

さらに、化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合における全ての立体異性体及びそれらの混合物は、いずれも化合物（Ｉ）に含まれる。

本発明において化合物（Ｉ）と併用されるカルシウムチャネルα２δリガンドとしては、例えば、プレガバリン（Ｓ−（＋）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸又は（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−（メチルヘキサン酸））若しくはガバペンチン（１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸又は２−［１−（アミノメチル）シクロヘキサン］酢酸）又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグが挙げられるが、プレガバリン又はガバペンチンが好ましく、プレガバリンがより好ましい。

「薬理学的に許容される塩」とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ケイ皮酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、メチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジニウム塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、化合物（Ｉ）は、水和物、溶媒和物を形成してもよく、結晶多形もこれに含まれる。

化合物（Ｉ）は、例えば、公知文献（国際公開第１０／０５０５７７号）に記載の方法に従って合成することができる。

カルシウムチャネルα２δリガンドは、例えば、公知文献（特開昭５１−８８９４０号公報、特表平７−５０８２８８号公報又は特表２００４−５３６８７３号公報）に記載の方法に従って合成することができる。

化合物（Ｉ）と、カルシウムチャネルα２δリガンドとを有効成分として含有する神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤は、ヒト以外の哺乳類に対して投与した場合にも優れた鎮痛作用を示す。ここでヒト以外の哺乳類としては、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルが挙げられる。

「神経障害性疼痛」としては、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、エイズ関連神経痛、三叉神経痛又は糖尿病性神経障害性疼痛が挙げられる。

化合物（Ｉ）と、カルシウムチャネルα２δリガンドとを有効成分として含有する神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤の投与形態としては、両者の混合物すなわち配合剤をそのまま又は医薬として許容される担体をさらに配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。あるいは、両者を配合剤としてではなく、それぞれ単独で、すなわち単剤として準備しておき、これらをそのまま又は医薬として許容される担体をさらにそれぞれに配合して、同時に投与することもできる。さらには、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することも可能である。これらの場合、それぞれの単剤の剤形及び投与経路は同一である必要はなく、それぞれ異なっていても構わない。なお、上記の「適当な間隔」は、臨床上又は動物実験により確認することができる。

化合物（Ｉ）及びカルシウムチャネルα２δリガンドを単剤又は配合剤として経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤が挙げられる。さらには、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組合せて、徐放性製剤とすることも有効である。

化合物（Ｉ）及びカルシウムチャネルα２δリガンドの、上記剤形の単剤又は配合剤の調製は、製剤分野で一般的に用いられている公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。

化合物（Ｉ）及びカルシウムチャネルα２δリガンドの単剤又は配合剤の錠剤としての調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて行うことができ、丸剤及び顆粒剤としての調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤としての調製は賦形剤等を、シロップ剤としての調製は甘味剤等を、乳剤及び懸濁剤としての調製は界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を、それぞれ含有させて行うことができる。

上記の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。

上記の結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。

上記の崩壊剤としては、例えば、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。

上記の滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。

上記の甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。

上記の界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。

上記の懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。

上記の乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。

さらに化合物（Ｉ）及びカルシウムチャネルα２δリガンドの、上記剤形の単剤又は配合剤の調製では、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を添加することができる。

カルシウムチャネルα２δリガンドを含有する製剤の１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、阻害薬の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、ガバペンチンを経口投与する場合には成人（体重約６０ｋｇ）であれば１０〜３６００ｍｇの範囲で、１〜３回に分けて投与することが好ましく、プレガバリンを経口投与する場合には成人（体重約６０ｋｇ）であれば５〜６００ｍｇの範囲で、１〜３回に分けて投与することが好ましい。また、化合物（Ｉ）を含有する製剤の１日当たりの投与量は、例えば、経口投与する場合には成人（体重約６０ｋｇ）であれば１〜１０００ｍｇの範囲で、１〜３回に分けて投与することが好ましく、非経口投与する場合には、注射剤であれば体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。

以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１） マウス神経障害性疼痛モデルにおける化合物（Ｉ）とカルシウムチャネルα２δリガンドとの併用効果：
評価には、５週齢のＩＣＲ系雄性マウスを１群７〜８例で用いた。マウス神経障害性疼痛モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒら（Ｓｅｌｔｚｅｒら、Ｐａｉｎ、１９９０年、第４３巻、ｐ．２０５、Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５）の方法に従って作製した。すなわち、麻酔下のマウスの右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、顕微鏡下で８−０の絹製縫合糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した。

被験化合物としては、下式で示され、化合物（Ｉ）に包含される１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（以下、化合物３）を選択した。

また、カルシウムチャネルα２δリガンドとしてプレガバリンを選択した。

マウス神経障害性疼痛モデルは、溶媒投与群（図１及び図２のｖｅｈｉｃｌｅ）、プレガバリンの３ｍｇ／ｋｇ単独投与群（図１及び図２のプレガバリン）、化合物３の０．３ｍｇ／ｋｇ単独投与群（図１及び図２の化合物３）、プレガバリンの３ｍｇ／ｋｇ及び化合物３の０．３ｍｇ／ｋｇ併用投与群（図１及び図２のプレガバリン＋化合物３）の４群に群分けをした。

溶媒として０．５％メチルセルロースを用い、上記の坐骨神経結紮手術７日後に、上記の各群に対して溶媒の投与、プレガバリン懸濁液（３ｍｇ／ｋｇ）の単独投与、化合物３懸濁液（０．３ｍｇ／ｋｇ）の単独投与又はプレガバリン及び化合物３の混合懸濁液（それぞれ３ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ）の投与（併用投与）をした。

神経障害性疼痛の評価（以下、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験）では、網上に設置した測定用アクリルケージ（夏目製作所）内で神経障害性疼痛モデルマウスを最低１時間馴化させた後、０．１６ｇの圧がかかるフィラメント（Ｎｏｒｔｈ Ｃｏａｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ． Ｉｎｃ．）を用い、両側後肢の足底にフィラメントを３秒間押し当てる機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し加え、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（０：無反応、１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇを伴う素早い逃避行動）し、その３回のスコアの合計値を総スコアとした。

ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験は、坐骨神経結紮手術７日後の被験化合物投与前、投与１時間後、２時間後及び３時間後にそれぞれ実施した。被験化合物投与前の総スコアからの被験化合物投与後の総スコア変動として、被験化合物投与前の総スコアから被験化合物投与後の各時点の総スコアを減じた値（以下、ΔｖＦ試験スコア）を求め、その値を鎮痛作用の指標とした。

また、化合物３とプレガバリンとの併用が、相加的な鎮痛作用しか示さないと仮定した場合の理論的なΔｖＦ試験スコアである理論的合計値を、化合物３又はプレガバリンをそれぞれ単独投与した場合のΔｖＦ試験スコアを基に算出した。すなわち、プレガバリン単独投与群及び化合物３単独投与群の個体別のΔｖＦ試験スコアを、群毎に昇順に並べ替え、各群の同じ順番のもの同士を加算し、その値を理論的合計値とした。

評価結果を、図１、図２−Ａ及び図２−Ｂに示す。各図の縦軸は、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験のΔｖＦ試験スコアを示し、数値が高いほど鎮痛作用が強いことを示す。横軸は、図１では被験化合物投与後の時間、図２では各群の処置内容を示す。

各測定時点における溶媒投与群と各投与群との比較は、二元配置分散分析（有意水準は５％未満）により群と時間の交互作用が有意であったため、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定により統計処理を行った。図中の＃印は、溶媒投与群との比較で統計学的に有意である（＃＃＃はｐ＜０．００１）ことを示す。また、プレガバリンの３ｍｇ／ｋｇ及び化合物３の０．３ｍｇ／ｋｇ併用投与群（図２のプレガバリン＋化合物３）と理論的合計値との比較は、Ｆ検定（有意水準は５％未満）により分散が均一であったため、Ｓｔｕｄｅｎｔ′ｓ ｔ検定により統計処理を行った。図中の＊印は、理論的合計値との比較で統計学的に有意である（＊はｐ＜０．０５、＊＊はｐ＜０．０１）ことを示す。

プレガバリンの３ｍｇ／ｋｇ単独投与群（図１及び図２のプレガバリン）の場合は、投与１時間後、２時間後及び３時間後のいずれにおいても、鎮痛作用は認められなかった。また、化合物３の０．３ｍｇ／ｋｇ単独投与群（図１及び図２の化合物３）の場合も、投与１時間後、２時間後及び３時間後のいずれにおいても、鎮痛作用は認められなかった。

一方、併用投与群（図１及び図２のプレガバリン＋化合物３）では、投与１時間後及び２時間後においては強い鎮痛作用が認められ、溶媒投与群（図１及び図２のｖｅｈｉｃｌｅ）と比較して統計学的に有意であった。さらに、理論的合計値（図２の理論的合計値）と併用投与群（図２のプレガバリン＋化合物３）を比較した場合、投与１時間後及び２時間後のいずれの測定時点においても統計学的に有意な差が認められた。この結果から、化合物（Ｉ）とカルシウムチャネルα２δリガンドとの併用が、互いの鎮痛作用を相乗的に増強することは明らかである。

（実施例２）マウス回転カゴ試験における化合物（Ｉ）とカルシウムチャネルα２δリガンドとの併用効果：
評価には、５週齢のｄｄＹ系雄性マウスを１群８例で用いた。被験化合物、マウスの群分け、用いる溶媒及び投与方法については、実施例１と同一とした。

被験化合物投与から０．５時間後に、マウスを回転カゴ装置（夏目製作所）内に移し、その直後から１時間の回転カゴの回転数を測定し、運動抑制作用を評価した。

評価結果を図３に示す。縦軸は、回転カゴ試験の回転数を示し、数値が高いほど運動量が多いことを示す。横軸は各群の処置内容を示す。

溶媒投与群（図３のｖｅｈｉｃｌｅ）と各投与群との比較は、Ｆ検定（有意水準は５％未満）により分散が均一であったため、Ｓｔｕｄｅｎｔ′ｓ ｔ検定により統計処理を行った。

プレガバリンの３ｍｇ／ｋｇ単独投与群（図３のプレガバリン）及び化合物３の０．３ｍｇ／ｋｇ単独投与群（図３の化合物３）のいずれにおいても、統計学的に有意な運動抑制作用は認められなかった。さらに、プレガバリンの３ｍｇ／ｋｇ及び化合物３の０．３ｍｇ／ｋｇ併用投与群（図３のプレガバリン＋化合物３）においても、統計学的に有意な運動抑制作用は認められなかった。この結果から、化合物（Ｉ）とカルシウムチャネルα２δリガンドとを、それぞれ中枢神経系の副作用を発現しない用量同士で併用すれば、中枢神経系の副作用は発現しないことは明らかである。

（比較例１） マウス神経障害性疼痛モデルにおけるカルシウムチャネルα２δリガンドの効果：
実施例１と同様の方法により、マウス神経障害性疼痛モデルにおける、プレガバリンの１、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇの単独経口投与１時間後の作用を評価した。

評価結果を図４に示す。溶媒投与群（図４のｖｅｈｉｃｌｅ）とプレガバリン投与群（図４のプレガバリン １ｍｇ／ｋｇ、プレガバリン ３ｍｇ／ｋｇ、プレガバリン １０ｍｇ／ｋｇ及びプレガバリン ３０ｍｇ／ｋｇ）との比較は、Ｂａｒｔｌｅｔｔ検定（有意水準は５％未満）により分散が均一であったため、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（片側）により統計処理を行った。図中の＊印は、溶媒投与群との比較で統計学的に有意である（＊はｐ＜０．０２５）ことを示す。

プレガバリンの１又は３ｍｇ／ｋｇを単独経口投与した場合は、鎮痛作用は認められなかった。一方、プレガバリンの１０又は３０ｍｇ／ｋｇを単独経口投与した場合は、統計学的に有意な鎮痛作用が認められた。また、プレガバリンの３０ｍｇ／ｋｇの鎮痛作用は、プレガバリンの３ｍｇ／ｋｇ及び化合物３の０．３ｍｇ／ｋｇを併用投与した場合と同程度であると考えられた。

（比較例２） マウス回転カゴ試験におけるカルシウムチャネルα２δリガンドの効果：
実施例２と同様の方法により、プレガバリンの３０及び１００ｍｇ／ｋｇの単独経口投与による運動抑制作用を評価した。

評価結果を図５に示す。溶媒投与群（図５のｖｅｈｉｃｌｅ）とプレガバリンの３０及び１００ｍｇ／ｋｇ投与群（それぞれ、図５のプレガバリン ３０ｍｇ／ｋｇ及びプレガバリン １００ｍｇ／ｋｇ）との比較は、Ｂａｒｔｌｅｔｔ検定（有意水準は５％未満）により分散が均一であったため、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（片側）により統計処理を行った。図中の＊印は、溶媒投与群との比較で統計学的に有意である（＊はｐ＜０．０２５）ことを示す。

プレガバリンの３０及び１００ｍｇ／ｋｇを単独経口投与した場合は、回転数は統計学的に有意に減少し、運動抑制作用が認められた。

本発明は、化合物（Ｉ）とカルシウムチャネルα２δリガンドとを有効成分として含有するものであり、医薬、特に、神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤として利用できる。

Claims (6)

1. 下記の一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
   

   

   Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり、
   Ｒ^３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ^４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、
   Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、
   Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
   Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、
   Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
   で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグと、
   カルシウムチャネルα２δリガンドと、を有効成分として含有する、神経障害
   性疼痛の治療剤又は予防剤。
2. Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、トリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基である、請求項１記載の治療剤又は予防剤。
3. Ｒ^３は、水素原子である、請求項１又は２記載の治療剤又は予防剤。
4. Ｒ^４は、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基である、請求項１〜３のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
5. Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよい、請求項１〜４のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
6. 前記カルシウムチャネルα２δリガンドは、プレガバリン又はガバペンチンである、請求項１〜５のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。

Images