JPWO2011024718A1

JPWO2011024718A1 - 光学異性体用分離剤

Info

Publication number: JPWO2011024718A1
Application number: JP2011528763A
Authority: JP
Inventors: 栄次八島; 田村　和巳; 和巳田村; 季隆宮部
Original assignee: Nagoya University NUC; Daicel Corp; Tokai National Higher Education and Research System NUC
Current assignee: Nagoya University NUC; Daicel Corp; Tokai National Higher Education and Research System NUC
Priority date: 2009-08-26
Filing date: 2010-08-20
Publication date: 2013-01-31
Anticipated expiration: 2030-08-20
Also published as: JP5741858B2; EP2472255A1; EP2472255B1; CN102667466A; WO2011024718A1; US20120149851A1; EP2472255A4; CN102667466B

Abstract

光学活性な部位を有する高分子による新規な光学異性体用分離剤を提供する。芳香族環に光学活性なアミノ酸がアミド結合したアミド基を有する芳香族イソニトリルを単量体としてなるらせん高分子と、らせん高分子の端部でらせん高分子と化学結合して担持する担体とからなる光学異性体用分離剤を提供する。

Description

本発明は光学異性体用分離剤に関し、らせん構造を有する高分子を有する光学異性体用分離剤に関する。

光学異性体は、医薬やその原料として用いられる。このような生体に作用させる用途では、光学異性体は、通常は一方の光学異性体のみが用いられ、非常に高い光学純度が要求される。このような高い光学純度を要する光学異性体の製造方法としては、光学分割能を有する光学異性体用分離剤を収容するカラムを、液体クロマトグラフィー、疑似移動床クロマトグラフィー及び超臨界流体クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーにおいて用いることによって、ラセミ体のような光学異性体の混合物から一方の光学異性体を分離する方法が知られている（例えば、特許文献１参照。）。

光学異性体用分離剤には、光学活性な部位を有する高分子を用いることができる。このような光学異性体用分離剤は、通常、シリカゲル等の担体とその表面に担持される前記高分子とから構成され、カラム管に収容されて光学分割に用いられる。

一方、光学活性な部位を有する高分子には、種々の高分子が知られている。このような高分子としては、例えば、芳香環に光学活性なアミノ酸又はその誘導体がアミノ結合したアミド基を有する芳香族イソニトリルをリビング重合させてなる、同一の単量体からなる右巻き又は左巻きのらせん構造からなる主鎖構造を有するポリ芳香族イソシアニド誘導体が知られている（例えば、特許文献２及び非特許文献１参照。）。しかしながら、このポリ芳香族イソシアニド誘導体からなる光学異性体用分離剤は知られていない。

国際公開第０２／０３０８５３号パンフレット国際公開第０７／０６３９９４号パンフレット

Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１３１，６７０９（２００９）

本発明は、光学活性な部位を有する高分子による新規な光学異性体用分離剤を提供する。

光学異性体用分離剤には、光学活性な部位を有する高分子による種々の光学異性体用分離剤が知られている。このような光学異性体用分離剤は、光学分割において、高分子の物性によっては耐溶剤性や光学分割能において優れた特性を示すことがあるが、その一方で、光学分割時における高分子の形状や有効な官能基の位置関係等の要因により、期待された光学分割能が得られなかったり、又は期待以上の光学分割能が得られることがある。

本発明者らは、前記ポリ芳香族イソシアニド誘導体を化学結合によって担体へ担持させたところ、得られた担持物が種々の光学異性体に対して光学分割能を発現することを見出し、以下に示す本発明を完成させた。

［１］下記式（１）で表わされる構造を有するらせん高分子と、前記らせん高分子を担持する担体とを有し、らせん高分子の端部と前記担体の表面との化学結合によってらせん高分子が担体に担持されてなる光学異性体用分離剤。

式（１）中、Ａｒは独立して芳香族基又はヘテロ芳香族基を表し、Ｒ¹は独立して、ヘテロ原子を有していてもよく芳香族環を含んでいてもよい炭素数１〜１０の有機基を表し、Ｒ²は独立して炭素数１〜２０の炭化水素基を表し、ｎは５以上の整数を表す。

［２］前記らせん高分子が左巻きであることを特徴とする［１］に記載の光学異性体用分離剤。

［３］式（１）中のアミノ酸残基が、一方の光学活性のアミノ酸の残基であることを特徴とする［１］又は［２］に記載の光学異性体用分離剤。

［４］式（１）中のアミノ酸残基が、Ｌ型のアミノ酸の残基であることを特徴とする［３］に記載の光学異性体用分離剤。

［５］式（１）中のアミノ酸残基が、単一のアミノ酸の残基であることを特徴とする［１］〜［４］のいずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。

［６］式（１）中のアミノ酸残基が、Ｌ−アラニンの残基であることを特徴とする［５］に記載の光学異性体用分離剤。

［７］Ａｒがフェニレン基であることを特徴とする［１］〜［６］のいずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。

［８］Ｒ²が炭素数１〜２０の直鎖のアルキル基であることを特徴とする［１］〜［７］のいずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。

［９］Ｒ²がｎ−デシル基であることを特徴とする［８］に記載の光学異性体用分離剤。

［１０］前記担体がシリカゲルであることを特徴とする［１］〜［９］のいずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。

［１１］前記担体が表面処理シリカであり、前記らせん高分子が下記式（２）で表わされることを特徴とする［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。

式（２）中、Ｂは独立して担体の表面と結合している基を表し、ｘは１以上の整数を表し、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²、及びｎは式（１）と同じである。

本発明の光学異性体用分離剤は、前記式（１）で表わされる構造を有するらせん高分子を担体に担持させてなる。よって、本発明によれば、光学活性な部位を有する高分子による新規な光学異性体用分離剤が提供される。

本発明の光学異性体用分離剤は、下記式（１）で表わされる構造を有するらせん高分子と、前記らせん高分子を担持する担体とを有し、らせん高分子の端部と前記担体の表面との化学結合によってらせん高分子が担体に担持されてなる。

前記らせん高分子は、左巻き又は右巻きのいずれかであればよい。本発明の光学異性体用分離剤による光学分割は、前記らせん高分子と光学分割の目的物との相互作用によることから、本発明の光学異性体用分離剤の光学分割能は目的物に応じて異なる。前記らせん高分子を左巻き及び右巻きのいずれか一方の巻き方向のらせん高分子とすることによって、特定の目的物に対する光学分割能が発現し、又は向上することが期待される。

前記Ａｒは芳香族基又はヘテロ芳香族基を表す。芳香族基は、酸素、窒素、及び硫黄等のヘテロ原子やハロゲン原子を含んでいてもよい。ヘテロ芳香族基は、前記芳香族基のうち、芳香族環を構成する炭素原子の一部がヘテロ原子に置き換えられてなる芳香族基を言う。芳香族基は、複数種を含んでいてもよいし、単一であってもよい。芳香族基は、前記らせん高分子を製造する際の取り扱いの容易さの観点から、炭素数が５〜１４であることが好ましく、炭素数が６〜１０であることがより好ましい。このような芳香族基としては、例えば、フェニレン基をはじめ、以下に示す一価の基の任意の位置にもう一つの結合部位を有する二価の芳香族基が挙げられる。芳香族基は、上記の取り扱いの容易さの観点、及び特定の目的物に対する光学分割能の発現や向上が期待される観点から、単一であることが好ましい。このようなＡｒの具体例としてはフェニレン基が挙げられる。

前記Ｒ¹は、式（１）中のアミノ酸残基におけるアミド基とカルボニル基との間の炭素原子を不斉炭素とする一価の有機基であればよく、単一であっても複数種を含んでいてもよい。Ｒ¹は、特定の目的物に対する光学分割能の発現や向上が期待される観点から、単一であることが好ましい。Ｒ¹としては、例えばグリシンを除く天然のアミノ酸の側鎖の基が挙げられる。

前記Ｒ²は、炭素数１〜２０の炭化水素基であり、単一であっても複数種を含んでいてもよい。前記炭化水素基の構造は特に限定されず、直鎖や分岐鎖の鎖状であってもよいし、脂肪族環や芳香族環等の環状であってもよいし、これらの両方を含んでいてもよい。さらにＲ²は、酸素、窒素、及び硫黄等のヘテロ原子やハロゲン原子を含んでいてもよい。前記Ｒ²は、前記らせん高分子を製造する際の取り扱いの容易さの観点、及び特定の目的物に対する光学分割能の発現や向上が期待される観点から、単一であることが好ましく、炭素数１〜２０の直鎖のアルキル基であることが好ましい。このようなＲ²の具体例としてはｎ−デシル基が挙げられる。

前記ｎは、５以上であればよく、光学分割能の発現又はその向上の観点からは、大きいことが好ましく、前記らせん高分子の製造や光学異性体用分離剤の製造における取り扱いの容易さの観点からは、ある上限値を有することが好ましい。これらの観点から、前記ｎは１０〜３００であることが好ましく、５０〜２００であることがより好ましい。

前記らせん高分子の数平均分子量（Ｍｎ）及び重量平均分子量（Ｍｗ）は、光学分割能の発現又はその向上の観点からは、大きいことが好ましく、前記らせん高分子の溶剤への溶解性の観点からは、ある上限値を有することが好ましい。これらの観点から、２０，０００〜１，０００，０００であることが好ましい。前記らせん高分子の分子量分散（Ｍｗ／Ｍｎ）は前記らせん高分子の巻き方向が同じであれば特に限定されない。

前記らせん高分子のＭｎ、Ｍｗ、及びＭｗ／Ｍｎは、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって求めることができる。また前記ｎは、ＳＥＣに加えて、ＮＭＲやＩＲ等の通常の構造解析手段によって、前記らせん高分子の構成単位を特定することによって求めることができる。

前記らせん高分子のＭｎ、Ｍｗは、後述するリビング重合において触媒として用いられる錯体（開始剤）とモノマーとのモル比によって調整することができる。前記らせん高分子のＭｗ／Ｍｎは、前記開始剤の使用によって、リビング重合以外の方法でらせん高分子を製造する場合に比べて狭くすることができる。

前記らせん高分子は、Ｒ¹を含む光学活性なアミノ酸残基を含む。このアミノ酸残基は、光学活性なアミノ酸の残基であればよい。前記アミノ酸残基は、Ｌ型のアミノ酸とＤ型のアミノ酸の両方の残基を含んでいてもよいし、Ｌ型のアミノ酸の残基のみであってもよいし、Ｄ型のアミノ酸の残基のみであってもよい。前記アミノ酸残基をＬ型又はＤ型の一方の光学活性のアミノ酸の残基とすることによって、特定の目的物に対する光学分割能が発現し、又は向上することが期待される。

また、前記アミノ酸残基は、光学活性な複数のアミノ酸の残基を含んでいてもよいし、光学活性な単一のアミノ酸の残基であってもよい。前記アミノ酸残基を光学活性な単一のアミノ酸の残基とすることによって、特定の目的物に対する光学分割能が発現し、又はより向上することが期待される。

特に、特定の光学活性の前記アミノ酸残基を有する、特定の巻き方向のらせん高分子とすることによって、特定の目的物に対する光学分割能が発現し、又はさらに向上することが期待される。さらには、特定の光学活性の単一のアミノ酸残基を有する、特定の巻き方向のらせん高分子とすることによって、特定の目的物に対する光学分割能が発現し、又はさらに一層向上することが期待される。

このような光学分割能の発現や向上が期待される前記らせん高分子としては、例えば、Ａｒがフェニレン基であり、Ｒ¹が、式（１）中のアミノ酸残基をＬ−アラニンの残基とするメチル基であり、Ｒ²がｎ−デシル基であり、左巻きのらせん高分子が挙げられる。

前記らせん高分子は、前記特許文献２に記載されているように、所定のＡｒ、Ｒ¹及びＲ²から構成される芳香族イソニトリルのリビング重合によって得ることができる。このリビング重合は、重合溶媒の存在下、芳香族イソニトリルのリビング重合特性を有する触媒として、下記式（３）で表わされる、アセチレンで架橋した複核の白金−パラジウム−μ−エチンジイル錯体を用いることによって好適に行うことができる。らせん高分子の巻き方向は、前記リビング重合における重合溶媒の極性によって制御することができ、生成物中の左巻きのらせん高分子と右巻きのらせん高分子とは、有機溶剤に対する溶解度差を利用して分離することができる。

らせん高分子の巻き方向は、ＣＤスペクトルの符号から求めることができる。すなわち、前記らせん高分子の主鎖吸収帯である３００〜４００ｎｍ付近のＣＤスペクトルに現れるピークが正であれば、そのらせん高分子は右巻きのらせん高分子であり、３００〜４００ｎｍ付近のＣＤスペクトルに現れるピークが負であれば、そのらせん高分子は左巻きのらせん高分子であることが分かる。

前記らせん高分子は担体に担持される。前記担体には、カラム管に収容され、光学分割における化学的及び物理的な耐久性を有する担体を用いることができる。このような担体としては、光学異性体用分離剤の担体として公知の担体を用いることができ、例えば、シリカ、アルミナ、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、及びヒドロキシアパタイト等の無機担体、及び、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート等の有機担体、が挙げられる。前記担体は、目的物に対する光学分割能を高める観点から、多孔質であることが好ましい。担体は粒子状であってもよいし、カラム管に一体的に収容される一体型担体であってもよいが、光学異性体用分離剤の製造及びそのときの取り扱いの容易さの観点から、粒子状であることが好ましい。このような担体の具体例としてはシリカゲルが挙げられる。

前記らせん高分子は、その端部が担体の表面に化学結合によって結合することによって、担体に担持（固定）される。このような化学結合は、前記らせん高分子に、その端部に担体の表面と結合する結合部をさらに形成し、担体の表面に適当な結合基が形成されるように担体の表面が処理された表面処理担体を用いることによって行うことができる。

前記担体の表面処理は、担体の種類に応じて公知の技術によって適宜に行うことができる。例えば担体がシリカである場合には、表面処理剤としては、例えば、アミノ基やグリシジル基を有する有機ケイ素化合物が挙げられる。

前記らせん高分子における前記結合部としては、表面処理担体の表面における結合基と、脱水縮合等の反応によって結合する官能基又はそれを有する構成単位が挙げられる。このような結合部は、前記らせん高分子の端部における式（１）中のＲ²を結合部とすることにより、又は前記らせん高分子の端部に結合部となる構造単位を導入することによって、前記らせん高分子の端部に導入することができる。前記結合部によって担体に結合している前記らせん高分子としては、例えば、下記式（２）で表わされるらせん高分子が挙げられる。

式（２）中、Ｂは独立して担体の表面と結合している基を表し、ｘは１以上の整数を表す。Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²、及びｎは式（１）と同じである。

前記Ｂは、前記担体における前記結合基と結合している基であればよく、複数種の基を含んでいてもよいし、単一の基であってもよい。前記Ｂは、担体との化学結合の制御の容易さの観点から、単一の基であることが好ましい。前記Ｂとしては、例えば水酸基の残基であるオキシ基や、アミノ基の残基であるイミノ基が挙げられる。

前記ｘは、少なくとも１以上であればよいが、単体の表面との結合の強度を高める観点によれば大きいことが好ましく、前記らせん高分子の担持量を高める観点によればある上限値を有することが好ましい。このような観点から、前記ｘは１〜１０であることが好ましく、１〜５であることがより好ましい。

前記式（２）中のＢを有する構造単位は、この構造単位となるモノマー（芳香族イソニトリル）を、式（１）で表わされる構造単位となる芳香族イソニトリルのリビング重合後に、引き続きリビング重合させることによって、前記らせん高分子に導入することができる。前記式（２）中のＢを有する構造単位となるモノマーは、必要に応じて、Ｂの前駆体を保護基で保護してもよい。前記らせん高分子と担体とは、必要であれば脱保護した後に、前記Ｂの前駆体と前記結合基とを反応させることによって、化学結合させることができる。なお、式（２）中のＡｒは、式（１）で表わされるＡｒと同じであっても異なっていてもよいが、リビング重合の容易さの観点から、式（１）で表わされるＡｒと同じであることが好ましい。

本発明の光学異性体用分離剤は、前記らせん高分子が式（１）で表わされる側鎖を有しており、特定の構造を有する光学異性体の分離に好適に用いることができる。例えば、本発明の光学異性体用分離剤は、前記Ａｒがフェニレンであり、前記Ｒ¹を含むアミノ酸残基がＬ−アラニンの残基であり、前記Ｒ²がｎ−デシル基である場合では、カルボニル基又はアミド基を有する光学異性体、縮合環を有さず単独の環構造を有する光学異性体、及びこれらの両方の特徴を有する光学異性体の光学分割に有利である。

カルボニル基又はアミド基を有する光学異性体は、カルボニル基又はアミド基を二以上有することが好ましい。またカルボニル基又はアミド基の隣の炭素が不斉炭素であることが好ましい。

単独の環構造を有する光学異性体の環構造は、フェニル等の単環の芳香族環であってもよいし、単独の脂肪族環であってもよい。また単独の環構造の数は一又は二以上であり、脂肪族環の炭素数は３以上が好ましく、４〜６であることがより好ましい。

なお、ＡｒやＲ²に縮合環構造を導入することや、Ｒ²に特定の置換基を導入することや、Ｒ¹に、酸性や塩基性のアミノ酸残基を構成する特定の管能基を導入することや、これらの基において水酸基の導入等によって親水性を高めることによって、種々の構造の光学異性体に対して光学分割能を発現することが期待される。

また、本発明の光学異性体用分離剤は、ＨＰＬＣ、疑似移動床クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー等の種々のクロマトグラフィーにおいて充填剤として用いることによって、光学分割やそれによる光学異性体の製造に用いることができる。このような光学分割において、移動相には種々の有機溶剤、その混合溶剤、有機溶剤と水との混合溶剤等の液体を用いることができ、特に、ＴＨＦのような高い溶解性を有する溶剤を移動相として用いることができ、移動相の種類や組成によっても、種々の構造の光学異性体に対して光学分割能を発現することが期待される。

本発明の実施例を以下に示す。
なお、以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎＶＸＲ−５００Ｓ分光計（Ｖａｒｉａｎ社製）を用いて、５００ＭＨｚで操作し、内部標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて測定した。

ＩＲスペクトルは、ＪＡＳＣＯＦＴ／ＩＲ−６８０分光光度計（日本分光株式会社製）を用いて測定した。

吸収スペクトル及び円二色性（ＣＤ）スペクトルは、光路長１．０ｍｍの石英セルを２５℃で用いて、それぞれＪＡＳＣＯＶ５７０分光光度計及びＪＡＳＣＯＪ８２０分光円二色計を用いて測定した。ポリマーの濃度は、モノマーユニットを基に計算し、０．２ｍｇ／ｍＬとした。

旋光度は、光路長２．０ｃｍの石英セルを用いて、ＪＡＳＣＯＰ−１０３０旋光計を用いて測定した。

ポリマーの数平均分量（Ｍｎ）及び重量平均分子量（Ｍｗ）は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）から求めた。ＳＥＣは、紫外・可視検出器（ＪＡＳＣＯＵＶ−２０７０）とＣＤ検出器（ＪＡＳＣＯＣＤ−２０９５）を備えたＪＡＳＣＯＰＵ−２０８０液体クロマトグラフを用いて行った。カラムには、二本のＴｏｓｏｈＴＳＫｇｅｌＭｕｌｔｉｐｏｒｅＨ_XL−ＭＳＥＣカラム（３０ｃｍ、東ソー社製）を用い、溶離液には、０．１重量％のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）を含有するテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用い、流速を１．０ｍＬ／ｍｉｎとした。分子量校正曲線は、ポリスチレン標準物質（東ソー社製）を用いて得た。

ＳＥＣ−ＭＡＬＳ測定は、半導体レーザー（ｌ＝６９０ｎｍ）（ＷｙａｔｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を備えたＤＡＷＮ−ＥＯＳＭＡＬＳ装置に接続された示差屈折計を備えたＨＬＣ−８２２０ＧＰＣシステム（東ソー社製）を用いて、２５℃で操作し、二本のＴＳＫｇｅｌＭｕｌｔｉｐｏｒｅＨ_XL−Ｍカラム（東ソー社製）を直列で用いて行った。

散乱光強度は、異なる角度で、１８の光散乱検出器によって測定した。

２５℃における移動相に関するポリマーの固有の屈折率増分ｄｎ／ｄｃも、ＯｐｔｉｃａｌｒＥＸ干渉屈折計（ＷｙａｔｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）によって測定した。

熱重量分析は、セイコーインスツル株式会社製ＥＸＳＴＡＲ６０００ＴＧ／ＤＴＡ６２００で、昇温速度を１０℃／ｍｉｎとし、窒素の流速を２００ｍＬ／ｍｉｎとして行った。

質量分析の実測値は、国立大学法人名古屋大学農学部の分析センターで測定された値である。

Ｌ−１は、特許文献２の段落００４３及び００４４に記載されているように、ニトロ安息香酸とＬ−アラニンデシルエステルとを反応させてアミド化し、得られたアミド体のニトロ基を常法に従ってアミノ基に還元し、さらにギ酸と反応させてＮ−ホルミル化し、さらにトリホスゲンの存在下で反応させて製造し、これを用いた。

また、白金−パラジウム−μ−エチンジイル錯体は、特許文献２の段落００６６に記載されているように、鬼塚らの方法（K. Onitsuka, K. Yanai, F. Takei, T. Joh, S. Takahashi, Organometallics 1994, 13, 3862-3867. K. Onitsuka, T. Joh, S. Takahashi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992, 65, 1179-1181.）にしたがって製造し、これを用いた。

［コモノマー２の合成］

４−イソシアノ安息香酸（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２．８ｍＬに溶解させ、そこに、イミダゾール（１０２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。これに、０．７５ｍｏｌ／Ｌのｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランのＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、２２時間攪拌した。水を加えて反応を終了し、反応生成物をジエチルエーテル／水で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、溶媒を減圧留去、真空ポンプで一晩乾燥させ、コモノマー２（９８ｍｇ、収率：２８％）を得た。得られたコモノマー２の物性を以下に示す。
ＭＰ：１０１．８〜１０２．２℃；
ＩＲ：（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）：２１２２（νＣ＝Ｎ）、１６９３（νＣ＝Ｏ）；
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｒｔ、５００ＭＨｚ）：δ０．３８（ｓ，ＣＨ₃，６Ｈ）、δ１．０２（ｓ，ＣＨ₃，９Ｈ）、δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ，２Ｈ）、δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ，２Ｈ）；
元素分析
理論値（Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₂Ｓｉ）：Ｃ６４．３３；Ｈ７．３３；Ｎ５．３６；
実測値：Ｃ６４．４５；Ｈ７．３８；Ｎ５．２９；

［らせん構造を有するポリマーの合成］

Ｌ−１（２．００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を重合管に入れ、窒素置換を三回行った。蒸留したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２２．５ｍＬにＬ−１を溶解させ、得られた溶液に、０．０１０ｍｏｌ／Ｌの白金−パラジウム−μ−エチンジイル錯体のＴＨＦ溶液（５．５ｍＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液の温度を室温から５５℃に上げ、２０時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を半分程度まで減圧留去した後、大量のメタノールに滴下した。生じた沈殿を遠心分離で回収し、真空ポンプで一晩乾燥させ、リビング重合体ｐｏｌｙ−Ｌ−１（１．８６ｇ、収率：９３．０％）を得た。

ＯｎｏｕｃｈｉＨ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，２２９−２３６．の記載に従い、アセトンに対するポリマーの溶解度の差を利用して、下記の操作により得られたｐｏｌｙ−Ｌ−１を右巻きのらせん構造を有するポリマー（Ｐ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（＋））と左巻きのらせん構造を有するポリマー（Ｍ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（−））に分別した。

すなわち、ｐｏｌｙ−Ｌ−１（１．７２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をアセトン５００ｍＬに懸濁させ、室温で２時間攪拌し、遠心分離により、可溶部と不溶部に分別した。可溶部は溶媒を減圧留去して、真空ポンプで一晩乾燥させ、右巻きのらせん構造を有するポリフェニルイソシアニド誘導体Ｐ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（＋）（２２６ｍｇ、収率：１３％）を得た。

不溶部は少量のクロロホルムに溶解させ、大量のアセトンに滴下し、生じた沈殿を遠心分離で回収した。真空ポンプで一晩乾燥させ、左巻きのらせん構造を有するポリフェニルイソシアニド誘導体Ｍ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（−）（１．０７ｇ、収率：６２％）を得た。

Ｐ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（＋）、Ｍ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（−）の絶対分子量は、光散乱検出器（ＤＡＷＮＨＥＬＥＯＳ，ＷｙａｔｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用いたサイズ排除クロマトグラフィー（ＴＳＫｇｅｌＭｕｌｔｉｐｏｒｅＨＸＬ−Ｍ、東ソー社製）により求めた。その結果、Ｐ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（＋）は、Ｍｎ＝２．１８×１０⁴、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．２０であり、Ｍ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（−）はＭｎ＝６．００×１０⁴、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０６であった。

［らせん構造を有する共重合体の合成］

Ｍ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（−）（２９９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びコモノマー２（２２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を重合管に入れ、窒素置換を三回行った。これらの化合物を蒸留したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８．４ｍＬに溶解させ、得られた溶液の温度を室温から５５℃に上げ、２０時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を半分程度まで減圧留去した後、大量のメタノールに滴下した。生じた沈殿を遠心分離で回収し、真空ポンプで一晩乾燥させ、フェニルイソシアニドのブロック共重合体Ｍ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（−）−ｂ−２（２８８ｍｇ、収率：９０％）を得た。得られたＭ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（−）−ｂ−２の物性を以下に示す。
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ^-1）：３２７９（νＮ−Ｈ）、１７４８（νＣ＝Ｏｅｓｔｅｒ）、１６３４（ａｍｉｄｅＩ）、１５３７（ａｍｉｄｅＩＩ）；
¹ＨＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ₈、５５℃、５００ＭＨｚ）：δ０．２０−０．８０（ｂｒｏａｄ，ＣＨ₃，０．６Ｈ）、δ０．８９（ｂｒｏａｄ，ＣＨ₃，３．９Ｈ）、δ１．２９（ｂｒｏａｄ，ＣＨ₂，１４Ｈ）、δ１．５５（ｂｒｏａｄ，ＣＨ₃ ａｎｄＣＨ₂，５Ｈ）、δ４．０９（ｂｒｏａｄ，ＣＨ₂，２Ｈ）、δ４．３０−４．８０（ｂｒｏａｄ，ＣＨ，１Ｈ）、δ４．８−７．８（ｂｒｏａｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，４．４Ｈ）、δ８．０−９．０（ｂｒｏａｄ，ＮＨ，１Ｈ）；
元素分析
理論値（Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃）₁₀（Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₂Ｓｉ）₁・（Ｈ₂Ｏ）_1.4：Ｃ６９．４９；Ｈ８．３８；Ｎ７．６０；
実測値：Ｃ６９．５１；Ｈ８．２８；Ｎ７．６０；

同様に、Ｐ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（＋）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びコモノマー２（１１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を重合管に入れ、窒素置換を三回行った。これらの化合物を蒸留したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４．２ｍＬに溶解させ、得られた溶液の温度を室温から５５℃に上げ、２０時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を半分程度まで減圧留去した後、大量のメタノールに滴下した。生じた沈殿を遠心分離で回収し、真空ポンプで一晩乾燥させ、フェニルイソシアニドのブロック共重合体Ｐ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（＋）−ｂ−２（１４０ｍｇ、収率：８７％）を得た。得られたＰ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（＋）−ｂ−２の物性を以下に示す。
ＩＲ（ｆｉｌｍ₂、ｃｍ^-1）：３２６２（νＮ−Ｈ）、１７４９（νＣ＝Ｏｅｓｔｅｒ）、１６３４（ａｍｉｄｅＩ）、１５３７（ａｍｉｄｅＩＩ）；
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５５℃、５００ＭＨｚ）：δ０．２０−０．８０（ｂｒｏａｄ，ＣＨ₃，０．６Ｈ）、δ０．９１（ｂｒｏａｄ，ＣＨ₃，３．９Ｈ）、δ１．３１（ｂｒｏａｄ，ＣＨ₂，１４Ｈ）、δ１．６２（ｂｒｏａｄ，ＣＨ₃ ａｎｄＣＨ₂，５Ｈ）、δ４．１１（ｂｒｏａｄ，ＣＨ₂，２Ｈ）、δ４．５２（ｂｒｏａｄ，ＣＨ，１Ｈ）、δ４．８−７．８（ｂｒｏａｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，４．４Ｈ）、δ８．３−９．２（ｂｒｏａｄ，ＮＨ，１Ｈ）；
元素分析
理論値（Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃）₁₀（Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₂Ｓｉ）₁（Ｈ₂Ｏ）_3.8：Ｃ６８．７３；Ｈ８．４１；Ｎ７．５１；
実測値：Ｃ６８．２５；Ｈ７．９７；Ｎ７．４４；

［らせん構造を有する共重合体の脱保護］

Ｍ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（−）−ｂ−２（２５１．７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１ｍｏｌ／ＬＴＨＦ溶液）（４１０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で撹拌した。３時間後、反応溶液を過剰のメタノール／１ＮＨＣｌ（５／１、ｖ／ｖ）混合溶液に滴下した。生じた沈殿を遠心分離で回収し、真空ポンプを用いて乾燥させ、Ｍ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（−）−ｂ−２のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が水素に置き換えられたＭ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（−）−ｂ−３（２１６．０ｍｇ、収率：８８％）を得た。

同様に、Ｐ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（＋）−ｂ−２（９５．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１ｍｏｌ／ＬＴＨＦ溶液）（１６０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で撹拌した。３時間後、反応溶液を過剰のメタノール／１ＮＨＣｌ（５／１、ｖ／ｖ）混合溶液に滴下した。生じた沈殿を遠心分離で回収し、真空ポンプを用いて乾燥させ、Ｐ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（＋）−ｂ−２のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が水素に置き換えられたＰ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（＋）−ｂ−３（９０．６ｍｇ、収率：９８％）を得た。

［光学異性体用分離剤の作製］

アミノプロピルトリエトキシシラン処理を施したシリカゲル（ＳＰ−１０００−７−ＡＰＳＬ、ダイソー社製、粒径７μｍ、平均孔径１００ｎｍ）８５０ｍｇに、Ｍ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（−）−ｂ−３（２１０ｍｇ）、乾燥ピリジン４．５ｍＬ、縮合剤ＤＭＴ−ＭＭを５７．６ｍｇ加え、室温で７時間撹拌し、ポリフェニルイソシアニド誘導体のシリカゲルへの固定化を行った。得られた充填剤をメンブランフィルターで回収し、ピリジン、ＴＨＦ、メタノールで順次洗浄した後、真空乾燥を行い、ジアゾメタン／ジエチルエーテル溶液に１時間分散させ、未反応のカルボン酸部位のメチルエステル化を行った。その後、得られた充填剤をクロロホルムに分散させ、メンブランフィルターで濾取し、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノールで順次洗浄した後、真空乾燥を行い、左巻きのらせん構造を有するポリフェニルイソシアニド誘導体がシリカゲルに固定化された充填剤Ｉｓｏ−Ｌ（−）（９２７．２ｍｇ）を得た。得られた充填剤のポリフェニルイソシアニド誘導体結合率は、充填剤の熱重量分析から算出したところ９．９重量％であった。

同様に、アミノプロピルトリエトキシシラン処理を施したシリカゲル（ＳＰ−１０００−７−ＡＰＳＬ、ダイソー社製、粒径７μｍ、平均孔径１００ｎｍ）４２９ｍｇに、Ｐ−ｐｏｌｙ−Ｌ−１（＋）−ｂ−３（８０．７ｍｇ）、乾燥ピリジン４．５ｍＬ、縮合剤ＤＭＴ−ＭＭを３７．３ｍｇ加え、室温で７時間撹拌し、ポリフェニルイソシアニド誘導体のシリカゲルへの固定化を行った。得られた充填剤をメンブランフィルターで回収し、ピリジン、ＴＨＦ、メタノールで順次洗浄した後、真空乾燥を行い、ジアゾメタン／ジエチルエーテル溶液に１時間分散させ、未反応のカルボン酸部位のメチルエステル化を行った。その後、得られた充填剤をクロロホルムに分散させ、メンブランフィルターで濾取し、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノールで順次洗浄した後、真空乾燥を行い、右巻きのらせん構造を有するポリフェニルイソシアニド誘導体がシリカゲルに固定化された充填剤Ｉｓｏ−Ｌ（＋）（４６０．６ｍｇ）を得た。得られた充填剤のポリフェニルイソシアニド誘導体結合率は、充填剤の熱重量分析から算出したところ４．７重量％であった。

［光学分割カラムの作製］
充填剤Ｉｓｏ−Ｌ（−）を２５ｃｍ×０．２０ｃｍ（ｉ．ｄ．）のステンレス製カラムにスラリー充填法により加圧充填し、カラムＬ（−）を作製した。同様に、充填剤Ｉｓｏ−Ｌ（＋）を２５ｃｍ×０．２０ｃｍ（ｉ．ｄ．）のステンレス製カラムにスラリー充填法により加圧充填し、カラムＬ（＋）を作製した。

［評価］
これらのカラムを用い、液体クロマトグラフィー法により、以下に示す化合物の不斉識別能（保持係数ｋ₁’、分離係数α、分離度Ｒｓ）の評価を行った。カラムＬ（−）を用いたＨＰＬＣによるラセミ化合物１〜１８の光学分割の結果を表１及び２に、カラムＬ（＋）を用いたＨＰＬＣによるラセミ化合物１〜１８の光学分割の結果を表３に、カラムＬ（−）及びカラムＬ（＋）を用いたＨＰＬＣによるラセミ化合物１０〜１４の光学分割の結果を表４にそれぞれ示す。

表１〜４の光学分割において、液体クロマトグラフィーは、表１〜３の光学分割においては移動相に表１〜３中に示す混合溶媒を用いて、流速０．１ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長２５４ｎｍ、温度２５℃で行った。表４の光学分割では、移動相には、ｎ−ヘキサンと２−プロパノール（ＩＰＡ）との混合溶媒（ｎ−ヘキサン／ＩＰＳ＝９８／２（体積比））を用いた。なお、表中、「Ｈｅｘ」はｎ−ヘキサンを、「ＩＰＡ」は２−プロパノール（イソプロピルアルコール）を、「ＣＨＣｌ₃」はクロロホルムを、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを示し、表中の溶離液の比は体積比である。

また、ベンゼンを用いてカラムの理論段数を求めたところ、カラムＬ（−）は約２，６００、カラムＬ（＋）は約２，０００であった。保持時間は、１，３，５−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの溶出時間（ｔ₀）を用いて評価した。検出された光学異性体の同定は、ＵＶ／Ｖｉｓ多波長検出器（ＭＤ−２０１０Ｐｌｕｓ、日本分光、２５４ｎｍ）と旋光度検出器（ＯＲ−２０９０Ｐｌｕｓ、日本分光）を用いて行った。ただし、ｒａｃ−８及び１６〜１８のような金属錯体の分析には、旋光度検出器の代わりに円二色性検出器（ＣＤ−２０９５、日本分光、２５４ｎｍ）を用いた。

表中、保持係数ｋ₁’は以下の式（１）求めた。分離係数αはｋ₁’に対するｋ₂’の比である。分離度Ｒｓは以下の式（２）から求めた。
保持係数（ｋ_n’）＝（ｔ_n−ｔ₀）／ｔ₀ （１）
（式中、ｔ_nはｎ番目に検出される光学異性体の保持時間を示す。）
分離度（Ｒｓ）＝２×Ｌ／Ｗ（２）
（式中、Ｌは両光学異性体のピーク間の距離を示し、Ｗは両ピークのバンド幅の合計を示す。）

上記の表に示す様々な溶離液を用いて、Ｉｓｏ−Ｌ（−）の光学分割能評価を行ったところ、１８種類のラセミ体ｒａｃ−１〜ｒａｃ−１８のうち７種類（ｒａｃ−１、３、６、１０、１２〜１４）の光学分割に成功した。Ｉｓｏ−Ｌ（＋）は、ｒａｃ−１〜ｒａｃ−１８のうち８種類（ｒａｃ−８、１０、１２〜１７）の光学分割に成功した。また、ヘキサン／２−プロパノール＝９８／２の条件でＩｓｏ−Ｌ（−）とＩｓｏ−Ｌ（＋）の光学分割能を比較すると、ｒａｃ−３、６、１０、１５の光学分割に関して、溶出順序の反転が見られた。また、同様の条件でｒａｃ−１１〜１４の光学分割を行ったところ、ｒａｃ−１３と１４の分割に関してはＩｓｏ−Ｌ（＋）の方が高い光学分割能を示した。

Ｉｓｏ−Ｌ（−）とＩｓｏ−Ｌ（＋）とは、側鎖のキラリティーは同じで、ポリマー主鎖のらせんの巻き方向が異なる。一方でこのようならせん高分子を用いる充填剤では、らせん高分子の巻き方向が光学分割能に影響する。例えば、ポリマーのらせんの巻き方向のみが異なる充填剤を用いた場合、ラセミ体の溶出順序はすべて逆転すると推察される。また、Ｉｓｏ−Ｌ（−）のみに注目すると明らかなように、前記らせん高分子の光学分割能の発現は溶離液にも影響される。ｒａｃ−１〜ｒａｃ−１８の光学分割において、ｒａｃ−１０及び１２〜１４以外は、Ｉｓｏ−Ｌ（−）が光学分割することができたラセミ体とＩｓｏ−Ｌ（＋）が光学分割することができたラセミ体とは異なっていたが、この理由としては、ポリマーのらせんの巻き方向のため、ポリマー、ラセミ体、及び溶離液の三者の組み合わせのため、また、Ｉｓｏ−Ｌ（＋）の分子量（らせん構造）が、前記の条件において、Ｉｓｏ−Ｌ（＋）が光学分割することができた前記８種類のラセミ体以外の他のラセミ体を光学分割するには小さかったため、等が考えられる。

また、前記光学分割能の評価実験では、前述したように、Ｉｓｏ−Ｌ（−）とＩｓｏ−Ｌ（＋）との間で、溶出順序が逆転した結果（ｒａｃ−１０）と溶出順序が逆転しなかった結果（ｒａｃ−１２、１３、１４）との両方の結果が得られた。ポリマーのらせんの巻き方向のみが光学分割に寄与しているのならば、Ｉｓｏ−Ｌ（−）とＩｓｏ−Ｌ（＋）は溶出順序が逆転すると考えられ、側鎖のキラリティーのみが光学分割に寄与しているのならば、Ｉｓｏ−Ｌ（−）とＩｓｏ−Ｌ（＋）は同じ分割能、溶出順序を示すと考えられるが、実際には溶出順序の同順と逆転との両方が見られたことから、前記らせん高分子の光学分割能には、側鎖のキラリティーとポリマーのらせん構造との両方が寄与していると考えられる。

本発明の光学異性体用分離剤は、耐溶剤性に優れている。このため、ＴＨＦのような極性の高い溶剤を光学分割における移動相に用いることができる。また、らせん高分子におけるらせん構造の長さ、光学活性部位の種類、及び、らせん高分子の巻き方向等の因子の組み合わせによって、光学分割における目的物の分離を可能にし、又は分離効率を向上させ、又は溶出順序を逆転させることが期待される。したがって、移動相の新たな組成の検討、らせん高分子中の光学活性な部位の組み合わせの検討、及び、らせん構造の巻き方向や長さの検討によって、新たな光学異性体の分離条件の発見や改良が期待される。

Claims

下記式（１）で表わされる構造を有するらせん高分子と、前記らせん高分子を担持する担体とを有し、らせん高分子の端部と前記担体の表面との化学結合によってらせん高分子が担体に担持されてなる光学異性体用分離剤。

（式（１）中、Ａｒは独立して芳香族基又はヘテロ芳香族基を表し、Ｒ¹は独立して、ヘテロ原子を有していてもよく芳香族環を含んでいてもよい炭素数１〜１０の有機基を表し、Ｒ²は独立して炭素数１〜２０の炭化水素基を表し、ｎは５以上の整数を表す。）
前記らせん高分子が左巻きであることを特徴とする請求項１に記載の光学異性体用分離剤。
式（１）中のアミノ酸残基が、一方の光学活性のアミノ酸の残基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の光学異性体用分離剤。
式（１）中のアミノ酸残基が、Ｌ型のアミノ酸の残基であることを特徴とする請求項３に記載の光学異性体用分離剤。
式（１）中のアミノ酸残基が、単一のアミノ酸の残基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。
式（１）中のアミノ酸残基が、Ｌ−アラニンの残基であることを特徴とする請求項５に記載の光学異性体用分離剤。
Ａｒがフェニレン基であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。
Ｒ²が炭素数１〜２０の直鎖のアルキル基であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。
Ｒ²がｎ−デシル基であることを特徴とする請求項８に記載の光学異性体用分離剤。
前記担体がシリカゲルであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。
前記担体が表面処理シリカであり、前記らせん高分子が下記式（２）で表わされることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。

（式（２）中、Ｂは独立して担体の表面と結合している基を表し、ｘは１以上の整数を表し、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²、及びｎは式（１）と同じである。）