CN102667466B - 光学异构体用分离剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种包含具有光学活性部位的高分子的新型光学异构体用分离剂。本发明提供的光学异构体用分离剂，含有螺旋高分子和在螺旋高分子末端与螺旋高分子化学键合而负载螺旋高分子的载体，所述螺旋高分子是由光学活性的氨基酸酰胺键合到芳香族环上的具有酰胺基的芳香族异腈为单体形成的。

Description

光学异构体用分离剂
技术领域
本发明涉及光学异构体用分离剂，涉及含有具备螺旋结构的高分子的光学异构体用分离剂。
背景技术
光学异构体可用作医药及其原料。在这样的作用于生物体的用途中，光学异构体通常仅使用构型之一的光学异构体，并且要求达到很高的光学纯度。作为制备要求如此高的光学纯度的光学异构体的制备方法，已知有如下方法：通过在液相色谱法、模拟移动床色谱法以及超临界流体色谱法等色谱法中，使用填充了具有光学离析能力（光学分割能（Optical resolution））的光学异构体用分离剂的色谱柱，则可从外消旋体之类的光学异构体的混合物中分离出构型之一的光学异构体(例如，参照专利文献1)。
在光学异构体用分离剂中，可以使用具有光学活性部位的高分子。这样的光学异构体用分离剂，通常由硅胶等载体和在其表面负载的上述高分子构成，将光学异构体用分离剂填充于色谱柱管中，用于光学离析。
另一方面，对于具有光学活性部位的高分子而言，已知有各种高分子。作为这样的高分子，已知的有：例如，聚芳香族异氰化物衍生物，所述聚芳香族异氰化物衍生物，具有使芳香族异腈进行活性聚合而形成的、由同一单体形成的右卷曲或左卷曲的螺旋构造构成的主链结构，所述芳香族异腈具有光学活性的氨基酸或其衍生物氨基键合在芳香环上形成的酰胺基(例如，参照专利文献2和非专利文献1)。但是，没有公开过包含该聚芳香族异氰化物衍生物的光学异构体用分离剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第02/030853号小册子
专利文献2：国际公开第07/063994号小册子
非专利文献
非专利文献1：J.Am.Chem.Soc.,131,6709(2009)
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供一种由具有光学活性部位的高分子组成的新型光学异构体用分离剂。
解决问题的方法
对于光学异构体用分离剂而言，已知由具有光学活性部位的高分子组成的各种光学异构体用分离剂。这样的光学异构体用分离剂，在进行光学离析中，利用高分子的物性可以在耐溶剂性、光学离析能力方面显示出优异的特性，但是，另一方面，由于在进行光学离析时，受到高分子的形状、有效官能团的位置关系等主要因素的影响，有时不能得到所期待的光学离析能力，或者得到了所期待以上的光学离析能力。
本发明人等通过化学键将上述聚芳香族异氰化物衍生物负载于载体上时，发现得到的负载物对各种光学异构体显示出光学离析能力，从而完成了如下所示的本发明。
[1]一种光学异构体用分离剂，其具有下述式(1)所示结构的螺旋高分子和负载所述螺旋高分子的载体，且螺旋高分子通过螺旋高分子末端与所述载体表面之间的化学键被负载于载体上，
[化学式1]
在式(1)中，Ar独立地表示芳基或杂芳基，R1独立地表示任选具有杂原子、也任选具有芳香环的碳原子数为1~10的有机基团，R2独立地表示碳原子数为1~20的烃基，n表示5以上的整数。
[2]根据[1]中所述的光学异构体用分离剂，其中，所述螺旋高分子为左卷曲。
[3]根据[1]或[2]所述的光学异构体用分离剂，其中，式(1)中的氨基酸残基为具有构型之一的光学活性氨基酸的残基。
[4]根据[3]所述的光学异构体用分离剂，其中，式(1)中的氨基酸残基为L型氨基酸残基。
[5]根据[1]~[4]中任一项所述的光学异构体用分离剂，其中，式(1)中的氨基酸残基为单一的氨基酸残基。
[6]根据[5]所述的光学异构体用分离剂，其中，式(1)中的氨基酸残基为L-丙氨酸残基。
[7]根据[1]~[6]中任一项所述的光学异构体用分离剂，其中，Ar为亚苯基。
[8]根据[1]~[7]中任一项所述的光学异构体用分离剂，其中，R2是碳原子数为1~20的直链烷基。
[9]根据[8]所述的光学异构体用分离剂，其中，R2为正癸基。
[10]根据[1]~[9]中任一项所述的光学异构体用分离剂，其中，所述载体为硅胶。
[11]根据[1]~[10]中任一项所述的光学异构体用分离剂，其中，所述载体为表面经处理的二氧化硅，所述螺旋高分子如下述式(2)所示，
[化学式2]
在式(2)中，B独立地表示与载体表面键合的基团，x表示1以上的整数，Ar、R1、R2和n与式(1)相同。
发明效果
本发明的光学异构体用分离剂，是将具有上述式(1)所示结构的螺旋高分子负载于载体上形成的。因此，按照本发明可提供一种包含具有光学活性部位的高分子的新型光学异构体用分离剂。
具体实施方式
本发明的光学异构体用分离剂，含有具备下述式(1)所示结构的螺旋高分子和负载上述螺旋高分子的载体，且螺旋高分子通过螺旋高分子末端与所述载体表面之间的化学键被负载于载体上而形成，
[化学式3]
在式(1)中，Ar独立地表示芳基或杂芳基，R1独立地表示任选具有杂原子、也任选具有芳香环的碳原子数为1~10的有机基团，R2独立地表示碳原子数为1~20的烃基，n表示5以上的整数。
所述螺旋高分子可以为左卷曲或右卷曲的任何一种。利用本发明光学异构体用分离剂进行的光学离析，是通过所述螺旋高分子和光学离析目标物之间的相互作用进行的，因此本发明的光学异构体用分离剂的光学离析能力根据不同目标物而不同。通过使所述螺旋高分子成为左卷曲和右卷曲中的任意一种卷曲方向的螺旋高分子，则可以期待所述螺旋高分子显示或提高对特定目标物的光学离析能力。
所述Ar表示芳基或杂芳基。芳基任选具有氧、氮和硫等杂原子或卤原子。杂芳基是指在所述芳基中，构成芳香环的部分碳原子被杂原子取代而形成的芳基。芳基任选有多种或一种。考虑到制备所述螺旋高分子时操作的难易程度，芳基的碳原子数优选为5~14，更优选为6~10。作为这样的芳基，可以列举例如，以亚苯基为代表，以下所示的一价基团的任意位置上具有另一个键合位点的二价芳基。考虑到上述操作的难易程度，以及期待显示或提高对特定目标物的光学离析能力，芳基优选为一种基团。作为这样的Ar的具体例子可列举亚苯基。
[化学式4]
所述R1，只要是使式(1)中的氨基酸残基的酰胺基和羰基间的碳原子成为不对称碳原子的一价有机基团即可，也可以包含一种或多种。对于R1，从期待显示或提高对特定目标物的光学离析能力的观点考虑，优选为一种基团。作为R1，可列举例如，除甘氨酸外的天然氨基酸的侧链基团。
所述R2，是碳原子数为1~20的烃基，可以包含一种或多种基团。所述烃基的结构并没有特别限定，可以是直链或支链的链状，也可以是脂肪环或芳香环等环状，也可以包含上述两种。R2还可以进一步含有氧、氮和硫等杂原子、卤原子。从制备上述螺旋高分子时操作的难易程度的观点考虑，以及从期待显示或提高对特定目标物的光学离析能力的观点考虑，所述R2优选是单一基团，并优选是碳原子数为1~20的直链烷基。作为这样的R2的具体例子可列举正癸基。
所述n只要是5以上即可，但考虑到显示或提高光学离析能力，优选较大数值，再考虑到制备所述螺旋高分子和光学异构体用分离剂时操作的难易程度，优选具有某一上限值。从以上观点考虑，所述n优选10~300，更优选50~200。
从显示或提高光学离析能力的观点考虑，所述螺旋高分子的数均分子量(Mn)和重均分子量(Mw)优选较大的数值，考虑到所述螺旋高分子在溶剂中的溶解性，优选具有某一上限值。从以上观点考虑，优选20,000~1,000,000。所述螺旋高分子的分子量分布(Mw/Mn)只要与所述螺旋高分子的卷曲方向相同，就没有特别限定。
所述螺旋高分子的Mn、Mw以及Mw/Mn，可以通过空间排阻色谱法(SEC)求出。另外，除了SEC以外、还可以采用NMR、IR等常规结构解析方法，并通过规定所述螺旋高分子的结构单元来求出所述n值。
可以通过后述的活性聚合中用作催化剂的络合物(引发剂)与单体的摩尔比来调整所述螺旋高分子的Mn、Mw。与通过除活性聚合以外的方法制备螺旋高分子的情况相比，通过使用所述引发剂，螺旋高分子的Mw/Mn变窄。
所述螺旋高分子中包含含有R1的光学活性氨基酸残基。这种氨基酸残基只要是具有光学活性的氨基酸残基即可。所述氨基酸残基可以包含L型氨基酸和D型氨基酸两种残基，也可以只包含L型氨基酸残基，还可以只包含D型氨基酸残基。通过使所述氨基酸残基成为L型或D型的构型之一的光学活性氨基酸的残基，则可以期待显示或提高对特定目标物的光学离析能力。
此外，所述氨基酸残基，可以含有多个光学活性的氨基酸残基，也可以含有单一光学活性的氨基酸残基。通过使所述氨基酸残基成为单一光学活性的氨基酸残基，则可以期待显示或提高对特定目标物的光学离析能力。
特别是，通过成为具有特定光学活性的氨基酸残基、且特定卷曲方向的螺旋高分子，可期待显示或进一步提高对特定目标物的光学离析能力。进一步地，通过成为具有特定单一光学活性的氨基酸残基、且特定卷曲方向的螺旋高分子，可期待显示或更进一步提高对特定目标物的光学离析能力。
作为有望显示或提高这种光学离析能力的所述螺旋高分子，可列举例如，Ar是亚苯基、R1为使式(1)中的氨基酸残基成为L-丙氨酸残基的甲基、R2为正癸基的左卷曲的螺旋高分子。
所述螺旋高分子，可以按照上述专利文献2中所记载的方法，通过由特定的Ar、R1、R2构成的芳香族异腈的活性聚合而得到。所述活性聚合，可以优选在聚合溶剂存在下，使用下述式(3)所示的用乙炔交联了的双核铂-钯-μ-乙炔二基络合物作为具有芳香族异腈的活性聚合特性的催化剂来进行。可以通过所述活性聚合中的聚合溶剂的极性来进行控制螺旋高分子的卷曲方向，而对于产物中的左卷曲螺旋高分子和右卷曲螺旋高分子，可以利用其在有机溶剂中的溶解度之差来分离。
[化学式5]
螺旋高分子的卷曲方向，可以由CD谱图的符号求出。即已知，如果在作为所述螺旋高分子的主链吸收带的300~400nm附近的CD谱图上出现的峰为正，则该螺旋高分子为右卷曲螺旋高分子，如果在300~400nm附近的CD谱图上出现的峰为负，则该螺旋高分子为左卷曲螺旋高分子。
所述螺旋高分子负载于载体上。所述载体，可使用填充于色谱柱管中、并在光学离析中具备化学的和物理的耐久性的载体。作为这样的载体，可以使用作为光学异构体用分离剂载体的公知载体，可以列举例如，二氧化硅、氧化铝、氧化镁、玻璃、高岭土、氧化钛、硅酸盐和羟基磷灰石等无机载体，以及聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯等有机载体。考虑到提高对目标物的光学离析能力，所述载体优选是多孔的。载体可以是颗粒状的，也可以是一体地填充于色谱柱管中的一体型载体，但考虑到光学异构体用分离剂的制备和其操作的难易程度，优选是颗粒状的。作为这种载体的具体例子，可列举硅胶。
所述螺旋高分子通过其末端化学键合地键合到载体的表面上而负载(固定)于载体上。这样的化学键合，可以如下进行：对于所述螺旋高分子，在其端部进一步形成与载体表面进行键合的键合部；并使用表面处理载体，所述表面处理载体，是对载体的表面进行处理使得在载体表面上形成适当的键合基团。
可以根据载体种类、利用公知的技术适当地进行所述载体的表面处理。例如当载体为二氧化硅时，作为表面处理剂，可列举例如，具有氨基、缩水甘油基的有机硅化合物。
作为所述螺旋高分子中的所述键合部，可以列举：通过脱水缩合等反应与位于表面经处理的载体表面上的键合基团进行键合的官能团，或者具有这种官能团的结构单元。可以按照如下方法向所述螺旋高分子的末端导入上述键合部：通过使所述螺旋高分子末端的式(1)中的R2作为键合部；或者通过向所述螺旋高分子的末端导入成为键合部的结构单元。作为可通过上述键合部键合到载体上的所述螺旋高分子，可列举例如，下述式(2)所示的螺旋高分子。
[化学式6]
在式(2)中，B独立地表示与载体表面键合的基团，x表示1以上的整数。Ar、R1、R2和n与式(1)相同。
所述B，只要是可与所述载体中的所述键合基团进行键合的基团即可，可以包含多种基团，也可以是一种基团。从控制与载体进行化学键合的难易程度来考虑，优选是一种基团。作为所述B，可以列举例如，作为羟基残基的氧基、作为氨基残基的亚胺基。
只要所述x至少为1以上即可，考虑到提高与载体表面的键合强度，优选较大的数值，考虑到提高所述螺旋高分子的负载量，优选具有某一上限值。从这些观点出发，所述x优选1~10，更优选1~5。
对于具有所述式(2)中的B的结构单元，可以在将作为式(1)所示结构单元的芳香族异腈进行活性聚合之后，接着将作为具有所述式(2)中的B的结构单元的单体(芳香族异腈)进行活性聚合，则可将其导入到所述螺旋高分子中。作为具有所述式(2)中的B的结构单元的单体，可根据需要，采用保护基保护B的前体。如果需要，对于所述螺旋高分子与载体可以在脱保护后，通过使所述B的前体与所述键合基团发生反应来进行化学键合。需要说明的是，式(2)中的Ar与式(1)所示的Ar可以相同，也可以不同，但从活性聚合的难易程度的观点考虑，优选与式(1)所示的Ar相同。
本发明的光学异构体用分离剂中，所述螺旋高分子具有式(1)表示的侧链，故可适用于具有特定结构的光学异构体的分离。例如，本发明的光学异构体用分离剂，在所述Ar为亚苯基、含有所述R1的氨基酸残基为L-丙氨酸残基、所述R2为正癸基的情况下，有利于含有羰基或酰胺基的光学异构体、没有稠合环但有单独环结构的光学异构体，以及具有以上两种特征的光学异构体的光学离析。
含有羰基或酰胺基的光学异构体，优选是含有两个以上羰基或酰胺基的光学异构体。还优选是羰基或酰胺基的相邻碳为不对称碳的光学异构体。
具有单独环结构的光学异构体的环结构，可以是苯基等单环的芳香族环，也可以是单独的脂肪族环。此外，单独环结构的环数目是一个或两个以上，脂肪族环的碳原子数优选3个以上，更加优选4~6个。
需要说明的是，通过向Ar、R2中导入稠合环结构、向R2中导入特定取代基、向R1中导入构成酸性或碱性氨基酸残基的特定官能团、在这些基团中导入羟基等方式来提高亲水性，从而期待对各种结构的光学异构体显示光学离析能力。
此外，可以在HPLC、模拟流动床色谱法、超临界流体色谱法等各种色谱法中，将本发明的光学异构体用分离剂用作填充剂，从而用于光学离析及利用光学离析的光学异构体的制备。在这样的光学离析中，可以使用各种有机溶剂、其混合溶剂、有机溶剂与水的混合溶剂等液体作为流动相，特别是可以使用如THF这样的具有高溶解性的溶剂作为流动相，可通过调整流动相的种类和组成，期待对各种结构的光学异构体显示光学离析能力。
实施例
本发明的实施例如下所示。
需要说明的是，在下面的实施例中，NMR光谱使用瓦里安（Varian）VXR-500S分光计(瓦里安（Varian）公司制造)、在500MHz下操作，使用四甲基硅烷(TMS)作为内标物质进行了测定。
IR光谱，通过使用JASCO FT/IR-680分光光度计(日本分光株式会社制造)进行了测定。
吸收光谱及圆二色(CD)光谱，是在25℃下，使用光路长1.0mm的石英池、分别利用JASCO V570分光光度计和JASCO J820分光圆二色光谱仪进行了测定。聚合物的浓度以单体单元为基础计算，为0.2mg/mL。
旋光度，通过使用光路长2.0cm的石英池，利用JASCO P-1030旋光仪进行了测定。
聚合物的数均分子量(Mn)及重均分子量(Mw)，通过空间排阻色谱法(SEC)求出。SEC，通过使用配置有紫外·可见检测器(JASCO UV-2070)和CD检测器(JASCO CD-2095)的JASCO PU-2080液相色谱仪来进行。对于色谱柱，使用两根Tosoh TSKgel Multipore ＨXL-M SEC柱(30cm，东曹公司制造)，洗脱液使用含有0.1重量%的四正丁基溴化铵(TBAB)的四氢呋喃(THF)，流速为1.0mL/min。分子量校正曲线，通过使用聚苯乙烯标准物质(东曹公司制造)得到。
SEC-MALS测定，通过使用在配置有半导体激光器(I=690nm)(怀雅特技术（Wyatt Technology）公司制造)的DAWN-EOS MALS装置上连接的配置有示差折射仪的HLC-8220GPC系统(东曹公司制造)，在25℃下操作，使用串联的两根TSKgel Multipore ＨXL-M柱(东曹公司制造)进行。
散射光强度，在不同角度下，通过18的光散射检测器进行了测定。
25℃下的流动相相关的聚合物的固有折射率增量dn/dc也通过OpticalrEX干涉折射仪(怀雅特技术公司制造)进行了测定。
热重分析，通过使用精工仪器株式会社制造的EXSTAR6000TG/DTA6200、在升温速度10℃/分钟、氮流速200mL/分钟的条件下进行。
质量分析的实测值，是在国立大学法人名古屋大学农学部的分析中心测定的数值。
L-1是根据专利文献2第0043段和0044段中记载的内容那样，通过使硝基苯甲酸与L-丙氨酸癸基酯反应进行酰胺化，按常规方法将得到的酰胺体的硝基还原为氨基，再与甲酸反应进行N-甲酰胺化，然后在三光气的存在下反应进行制备，并使用该产物。
此外，铂-钯-μ-乙炔二基络合物根据专利文献2第0066段中记载的内容，按照鬼塚等的方法(K.Onitsuka,K.Yanai,F.Takei,T.Joh,S.Takahashi,Organometallics 1994,13,3862-3867.K.Onitsuka,T.Joh,S.Takahashi,Bull.Chem.Soc.Jpn.1992,65,1179-1181.)进行制备，并使用该产物。
[共聚用单体2的合成]
[化学式7]
使4-异氰基苯甲酸(200mg，1.36mmol)溶解于2.8mL二甲基甲酰胺(DMF)，向其中加入咪唑(102mg，1.50mmol)。向其中滴加0.75mol/L的叔丁基二甲基氯硅烷的DMF溶液(2.0mL，1.50mmol)，搅拌22小时。加水终止反应，用乙醚/水提取反应产物。合并有机层，用硫酸钠脱水后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶色谱法(洗脱液：CHCl3/MeOH=9/1(v/v))对得到的粗产物进行精制纯化，减压蒸馏除去溶剂，用真空泵干燥过夜，得到共聚用单体-2(98mg，收率：28%)。得到的共聚用单体-2的物性如下所示。
MP:101.8~102.2℃
IR:(KBr，cm-1):2122(νC=N),1693(νC=O);
1H NMR(CDCl3,rt,500MHz):δ0.38(s,CH3,6H),δ1.02(s,CH3,9H),δ7.44(d,J=8.5Hz,芳基,2H),δ8.06(d,J=8.5Hz,芳基,2H);
元素分析
理论值(C14H19NO2Si):C 64.33;H 7.33;N 5.36;
实测值:C 64.45;H 7.38;N 5.29;
[具有螺旋结构的聚合物的合成]
[化学式8]
将L-1(2.00g，5.60mmol)加入聚合管，进行3次氮气置换。将L-1溶解于22.5mL的经蒸馏的四氢呋喃(THF)中，向得到的溶液中加入0.010mol/L铂-钯-μ-乙炔二基络合物的THF溶液(5.5mL，0.056mmol)。使所得溶液的温度由室温升至55℃，搅拌20小时。返回到室温，减压蒸馏直至溶剂变为一半左右，滴加大量甲醇。离心分离以回收生成的沉淀，用真空泵干燥过夜，得到活性聚合物poly-L-1(1.86g，收率：93.0%)。
按照Onouchi H.et al.，J.Am.Chem.Soc.2008，130，229-236.的记载，利用聚合物在丙酮中的溶解度之差，通过以下操作，将所得的poly-L-1分离得到：具有右卷曲螺旋结构的聚合物(P-poly-L-1(+))和具有左卷曲螺旋结构的聚合物(M-poly-L-1(-))。
即，将poly-L-1(1.72g，4.80mmol)悬浮于500mL丙酮中，室温搅拌2小时，通过离心分离，分离得到可溶部分和不溶部分。可溶部分经减压蒸馏除去溶剂，用真空泵干燥过夜，得到具有右卷曲螺旋结构的聚苯基异氰化物衍生物P-poly-L-1(+)(226mg，收率：13%)。
使不溶部分溶解于少量氯仿中，滴加大量丙酮，生成的沉淀经离心分离回收。用真空泵干燥过夜，得到具有左卷曲螺旋结构的聚苯基异氰化物衍生物M-poly-L-1(-)(1.07g，收率：62%)。
P-poly-L-1(+)、M-poly-L-1(-)的绝对分子量，通过使用光散射检测器(DAWN HELEOS,怀雅特技术公司制造)的空间排阻色谱法(TSKgelMultipore HXL-M,东曹公司制造)求出。结果为，P-poly-L-1(+)为：Mn=2.18×104、Mw/Mn=1.20；M-poly-L-1(-)为：Mn=6.00×104、Mw/Mn=1.06。
[具有螺旋结构的共聚物的合成]
[化学式9]
将M-poly-L-1(-)(299mg,0.83mmol)和共聚用单体-2(22mg,0.083mmol)加入聚合管中，进行3次氮气置换。将这些化合物溶于8.4mL的经蒸馏的四氢呋喃(THF)中，使得到的溶液温度由室温升至55℃，搅拌20小时。返回到室温，减压蒸馏直至溶剂变为一半左右，然后滴加大量甲醇。离心分离以回收生成的沉淀，用真空泵干燥过夜，得到苯基异氰化物的嵌段共聚体M-poly-L-1(-)-b-2(288mg，收率：90%)。得到的M-poly-L-1(-)-b-2的物性如下所示。
IR(膜,cm-1):3279(νN-H),1748(νC=O酯),1634(酰胺I),1537(酰胺II);
1H NMR(THF-d8,55°C,500MHz):δ0.20-0.80(宽峰,CH3,0.6H),δ0.89(宽峰,CH3,3.9H),δ1.29(宽峰,CH2,14H),δ1.55(宽峰,CH3和CH2,5H),δ4.09(宽峰,CH2,2H),δ4.30-4.80(宽峰,CH,1H),δ4.8-7.8(宽峰,芳基,4.4H),δ8.0-9.0(宽峰,NH,1H)；
元素分析
理论值(C21H30N2O3)10(C14H19NO2Si)1·(H2O)1.4:C 69.49;H 8.38;N 7.60；
实测值C 69.51;H 8.28;N 7.60；
同样地，将P-poly-L-1(+)(150mg,0.42mmol)和共聚用单体-2(11mg,0.042mmol)加入聚合管中，进行3次氮气置换。将这些化合物溶于4.2mL的经蒸馏的四氢呋喃(THF)中，使得到的溶液温度由室温升至55℃，搅拌20小时。返回到室温，减压蒸馏直至溶剂变为一半左右，然后滴加大量甲醇。离心分离以回收生成的沉淀，用真空泵干燥过夜，得到苯基异氰化物的嵌段共聚体P-poly-L-1(+)-b-2(140mg，收率：87%)。得到的P-poly-L-1(+)-b-2的物性如下所示。
IR(膜,cm-1):3262(νN-H),1749(νC=O酯),1634(酰胺I),1537(酰胺II);1H NMR(CDCl3,55°C,500MHz):δ0.20-0.80(宽峰,CH3,0.6H),δ0.91(宽峰,CH3,3.9H),δ1.31(宽峰,CH2,14H),δ1.62(宽峰,CH3和CH2,5H),δ4.11(宽峰,CH2,2H),δ4.52(宽峰,CH,1H),δ4.8-7.8(宽峰,芳基,4.4H),δ8.3-9.2(宽峰,NH,1H)；
元素分析
理论值：(C21H30N2O3)10(C14H19NO2Si)1(H2O)3.8:C 68.73;H 8.41;N 7.51;
实测值：C 68.25;H 7.97;N 7.44；
[具有螺旋结构的共聚体的脱保护]
[化学式10]
将M-poly-L-1(-)-b-2(251.7mg,0.72mmol)溶解于干燥的THF(25mL)中，向该溶液中加入四丁基氟化铵(TBAF,1mol/L THF溶液)(410μL,0.41mmol)，室温下搅拌。3小时后，将反应液滴入过量的甲醇/1N HCl(5/1、v/v)混合溶液中。离心分离以回收生成的沉淀，用真空泵干燥，得到M-poly-L-1(-)-b-2的叔丁基二甲基甲硅烷基被氢取代的M-poly-L-1(-)-b-3(216.0mg,收率：88%)。
同样地，将P-poly-L-1(+)-b-2(95.1mg,0.27mmol)溶解于干燥的THF(4mL)中，向该溶液中加入四丁基氟化铵(TBAF,1mol/L THF溶液)(160μL,0.16mmol)，室温下搅拌。3小时后，将反应液滴入过量的甲醇/1N HCl(5/1、v/v)混合溶液中。离心分离以回收生成的沉淀，用真空泵干燥，得到P-poly-L-1(+)-b-2的叔丁基二甲基甲硅烷基被氢取代的P-poly-L-1(+)-b-3(90.6mg,收率：98%)。
[光学异构体用分离剂的制备]
[化学式11]
向实施了氨基丙基三乙氧基硅烷处理的硅胶(SP-1000-7-APSL,大创公司制造,粒径7μm,平均孔径100nm)850mg中，加入M-poly-L-1(-)-b-3(210mg)、干燥吡啶4.5mL、缩合剂DMT-MM57.6mg，室温搅拌7小时，进行聚苯基异氰化物衍生物向硅胶上的固定化。使用膜过滤器回收得到的填充剂，依次用吡啶、THF、甲醇清洗后，进行真空干燥，在重氮甲烷/乙醚溶液中分散1小时，进行未反应的羧酸部位的甲酯化。然后将得到的填充剂分散于氯仿中，经膜过滤器滤取，依次用氯仿、THF、甲醇清洗后，进行真空干燥，得到具有左卷曲螺旋结构的聚苯基异氰化物衍生物固定于硅胶上的填充剂Iso-L(-)(927.2mg)。通过填充剂的热重分析，计算出所得填充剂中聚苯基异氰化物衍生物的键合率为9.9重量％。
同样地，向实施了氨基丙基三乙氧基硅烷处理的硅胶(SP-1000-7-APSL,大创公司制造,粒径7μm,平均孔径100nm)429mg中，加入P-poly-L-1(+)-b-3(80.7mg)、干燥吡啶4.5mL、缩合剂DMT-MM37.3mg，室温搅拌7小时，进行聚苯基异氰化物衍生物向硅胶上的固定化。使用膜过滤器回收得到的填充剂，依次用吡啶、THF、甲醇清洗后，进行真空干燥，在重氮甲烷/乙醚溶液中分散1小时，进行未反应的羧酸部位的甲酯化。然后将得到的填充剂分散于氯仿中，经膜过滤器滤取，依次用氯仿、THF、甲醇清洗后，进行真空干燥，得到具有右卷曲螺旋结构的聚苯基异氰化物衍生物固定于硅胶上的填充剂Iso-L(+)(460.6mg)。通过填充剂的热重分析，计算出所得填充剂中聚苯基异氰化物衍生物的键合率为4.7重量%。
[光学离析柱的制备]
按照灌浆法将填充剂Iso-L(-)加压填充至25cm×0.20cm(i.d.)的不锈钢制柱中，制备L(-)柱。同样地，按照灌浆填充法将填充剂Iso-L(+)加压填充至25cm×0.20cm(i.d.)的不锈钢制柱中，制备L(+)柱。
[评价]
使用这些柱子，通过液相色谱法对如下所示化合物的不对称性识别能力(容量因子k1’,分离因子α,分离度Rs)进行评价。使用L(-)柱通过HPLC评价外消旋化合物1~18的光学离析结果示于表1和表2，使用L(+)柱通过HPLC评价外消旋化合物1~18的光学离析结果示于表3，使用L(-)柱和L(+)柱通过HPLC评价外消旋化合物10~14的光学离析结果示于表4。
[化学式12]
表1
表2
表3
表4
对于表1~4的光学离析而言，关于液相色谱法，在表1~3的光学离析中使用表1~3中所示的混合溶剂作为流动相，并在流速0.1mL/分钟、检测波长254nm、温度25℃下进行。而在表4的光学离析中，使用正己烷和2-丙醇(IPA)的混合溶剂作为流动相(正己烷/IPA=98/2(体积比))。需要说明的是，表中的“Hex”表示正己烷，“IPA”表示2-丙醇(异丙醇)，“CHCl3”表示氯仿，“THF”表示四氢呋喃，表中的洗脱液之比是体积比。
另外，使用苯计算色谱柱的理论塔板数时，柱L(-)约为2600，柱L(+)约为2000。保留时间使用1,3,5-三叔丁基苯的洗脱时间(t0)进行评价。使用UV/Vis多波长检测器(MD-2010Plus,日本分光,254nm)和旋光度检测器(OR-2090Plus,日本分光)进行被检测到的光学异构体的鉴定。但是，在rac-8和16~18之类的金属络合物的分析中，使用圆二色检测器(CD-2095,日本分光,254nm)代替旋光度检测器。
表中的容量因子k1’由以下的式(1)求出。分离因子α为k2’对k1’的比。分离度Rs由以下的式(2)求出。
容量因子(kn’)=(tn-t0)/(t0)    （1）
(式中，tn表示第n次时被检测到的光学异构体的保留时间。)
分离度(Rs)=2×L/W    (2)
(式中，L表示两种光学异构体的峰间距离，W表示两峰的峰宽之和。)
用上述表中所示的各种洗脱液对Iso-L(-)的光学离析能力进行评价时，18种外消旋体rac-1~rac-18中有7种(rac-1、3、6、10、12~14)的光学离析成功。对于Iso-L(+)，18种外消旋体rac-1~rac-18中有8种(rac-8、10、12~17)的光学离析成功。此外，通过比较在己烷/2-丙醇=98/2的条件下，Iso-L(-)和Iso-L(+)的光学离析能力时，发现rac-3、6、10、15的光学离析的洗脱顺序出现反转。此外，在同样条件下，进行rac-11~14的光学离析时，关于rac-13和14的离析，Iso-L(+)显示出更高的光学离析能力。
Iso-L(-)和Iso-L(+)侧链的手性相同，聚合物主链的螺旋的卷曲方向不同。另一方面，使用了上述螺旋高分子的填充剂，螺旋高分子的卷曲方向会影响光学离析能力。例如，在使用仅聚合物螺旋的卷曲方向不同的填充剂时，可推测外消旋体的洗脱顺序均发生反转。此外，如在仅关注Iso-L(-)时所见的那样，所述螺旋高分子的光学离析能力的显现也受洗脱液的影响。rac-1～rac-18的光学离析中，除rac-10和12~14外，Iso-L(-)能够实现光学离析的外消旋体与Iso-L(+)能够实现光学离析的外消旋体不同，作为这种现象的理由，可以认为是由于：聚合物螺旋的卷曲方向，聚合物、外消旋体和洗脱液三者的组合，另外，在前述条件下，Iso-L(+)在对除了其能够实现光学离析的所述8种外消旋体以外的其他外消旋体进行光学离析时，Iso-L(+)的分子量(螺旋结构)较小等所致。
此外，在所述光学离析能力的评价实验中，根据前面所述，Iso-L(-)和Iso-L(+)之间，出现了洗脱顺序反转的结果(rac-10)和洗脱顺序未反转的结果(rac-12、13、14)这两种结果。如果仅是聚合物螺旋的卷曲方向对光学离析作出贡献，则可以认为Iso-L(-)和Iso-L(+)的洗脱顺序会反转，如果仅考虑侧链的手性对光学离析作出贡献，则可以认为Iso-L(-)和Iso-L(+)会表现出相同的离析能力、洗脱顺序，但是，实际上发现有洗脱顺序相同和反转两种情况，因此可以认为侧链的手性和聚合物的螺旋结构这两方面都对所述螺旋高分子的光学离析能力作出贡献。
工业实用性
本发明的光学异构体用分离剂的耐溶剂性良好。因此，能够将如THF这样的高极性溶剂用作光学离析时的流动相。此外，通过螺旋高分子中螺旋结构的长度、光学活性部位的种类和螺旋高分子的卷曲方向等因素的组合，有望实现在光学离析时对目标物的分离，或提高分离效率，或反转洗脱顺序。因此，通过研究流动相的新组成、螺旋高分子中光学活性部位的组合，以及螺旋结构的卷曲方向、长度，有望发现并改善新的光学异构体的分离条件。

Claims (10)

1.一种光学异构体用分离剂，其含有螺旋高分子和负载所述螺旋高分子的载体，且螺旋高分子通过螺旋高分子末端和所述载体表面之间的化学键被负载于载体上，
其中，所述载体为表面经处理的二氧化硅，所述螺旋高分子如下述式(2)所示，
在式(2)中，B独立地表示与载体表面键合的基团，x表示1以上的整数，Ar独立地表示芳基或杂芳基，R1独立地表示任选具有杂原子且任选具有芳香环的碳原子数为1～10的有机基团，R2独立地表示碳原子数为1～20的烃基，n表示5以上的整数。
2.根据权利要求1所述的光学异构体用分离剂，其中，所述螺旋高分子为左卷曲。
3.根据权利要求1或2所述的光学异构体用分离剂，其中，式(2)中的氨基酸残基为光学活性构型之一的氨基酸残基。
4.根据权利要求3所述的光学异构体用分离剂，其中，式(2)中的氨基酸残基为L型氨基酸残基。
5.根据权利要求1所述的光学异构体用分离剂，其中，式(2)中的氨基酸残基为单一的氨基酸残基。
6.根据权利要求5所述的光学异构体用分离剂，其中，式(2)中的氨基酸残基为L-丙氨酸残基。
7.根据权利要求1所述的光学异构体用分离剂，其中，Ar为亚苯基。
8.根据权利要求1所述的光学异构体用分离剂，其中，R2是碳原子数为1～20的直链烷基。
9.根据权利要求8所述的光学异构体用分离剂，其中，R2为正癸基。
10.根据权利要求1所述的光学异构体用分离剂，其中，所述载体为硅胶。
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