JPWO2010073580A1 - Ａβ除去材、Ａβ除去器及びＡβ除去システム - Google Patents
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Abstract
アルツハイマー病の治療又は予防法の確立を目指し、体液からAβを効率的に除去できる材料及びその用途を提供することを課題とする。セルロース、シリカ、ポリビニルアルコール及び活性炭からなる群より選択されるいずれかの材質の担体であって、その表面にアルキル鎖を有しないか、又はその表面に炭素数１〜１８のアルキル鎖を有する担体からなる、アミロイドβタンパク質除去材が提供される。
Description
本発明はアミロイドβタンパク質（Aβ）を体液から除去するためのAβ除去材に関する。また、Aβ除去材を用いたAβ除去器及びAβ除去システムに関する。本出願は、２００８年１２月２２日に出願された日本国特許出願第２００８−３２６１７４号に基づく優先権を主張するものであり、当該特許出願の全内容は参照により援用される。
アルツハイマー病はアミロイドβタンパク質（以下、「Aβ」と略称する）が脳に蓄積するために脳内の神経細胞が変性する認知症である。その発症機構については、可溶性Aβが記憶の長期増強を強く阻害し、また、凝集沈着したAβがフィブリルを形成することで神経細胞死に至るという「アミロイド仮説」が最も有力である。
Aβに対する抗体（抗Aβ抗体）の投与やAβワクチンの投与により、認知症状の改善とともに脳のAβ沈着が消失することが報告され、アルツハイマー病を治療できる可能性が示された（非特許文献１）。しかしながら、Aβワクチンの投与で副作用死が発生して治験が中止となるなど（非特許文献２）、アルツハイマー病の治療法確立への道のりは長い。一方、数多くの研究グループによって、治療効果に優れた抗Aβ抗体の開発が進められているものの、抗Aβ抗体による治療は高価であり且つ長期間に亘ることから、患者の負担が大きい。また、効果が比較的短く、繰り返し投与が必要になるという問題も抱える。尚、先行文献として特許文献１及び２を示す。
Bayer A et al., Neurology 2005; 64: 94-101.
Holmes C et al. : Lancet. 2008 Jul 19; 372(9634): 216-23.
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京都医学界雑誌・第５３巻第１号・平成１８年６月、１１３頁〜１２０頁
Isabel Rubio et al., Journal of Alzheimer's Disease 10 (2006) 439-443
CE 技術シリーズ 血液浄化療法、秋葉隆、峰島三千男、ｐ228（南江堂）
最近になって、アルツハイマー病のモデルマウスを用いた実験によって、脳内Aβが減少する際に血中Aβ量が有意に増加すること（非特許文献３）、免疫賦活機能を有さないAβ結合物質（GelsolinやGM1ガングリオシド）の末梢投与により脳内Aβ量が減少すること（非特許文献４、５）、免疫賦活機能を持たない抗Aβ抗体Fab断片を血中投与すると脳内Aβ量が減少すること（非特許文献６）などが示され、血中Aβ量の減少に伴い脳内Aβが血中に引き抜かれるという「引き抜き」仮説が提唱された。また、この仮説に関連し、人工透析によって血中Aβ量が低下するとの報告がなされた（非特許文献７、８）。
引き抜き仮説に鑑みて本発明者らは、生体外において患者体液からAβを効率的に除去することが、アルツハイマー病の治療又は予防に有効な手段になると考えた。この考えの下、アルツハイマー病の治療又は予防法の確立を目指し、体液からAβを効率的に除去できる材料及びその用途を提供することを課題とする。
本発明らは上記課題を解決すべく検討を重ねた。まず、既存の医用吸着材のAβ吸着能（除去能）を比較評価した。その結果、セルロースビーズからなる担体にヘキサデシル基（C1６）をリガンドとして固定した吸着体、ビーズ状活性炭の表面を親水性ポリマーで被覆した吸着体、及びポリビニルアルコールゲルからなる担体にトリプトファンをリガンドとして固定した吸着体が高いAβ吸着能を示した。一方、表面の疎水性が強い方が疎水性の高いAβの吸着能に優れるとの予想の下、担体に固定するアルキル基（リガンド）の長さとAβ吸着能との関係を調べた。その結果、シリカを担体とした実験において、当初の予想に反し、アルキル基の長さが短くなる（即ち疎水性が弱くなる）とAβの吸着能が高まることが明らかとなった。この知見を得た後、親水性の担体であってもAβ吸着能を示すか否かを確認するため、親水性担体であるセルロースビーズのAβ吸着能を調べたところ、優れたAβ吸着能を示した。続いて、臨床使用を模した実験系（吸着体カラムにポンプで連続的にAβ溶液を供給）により、優れたAβ吸着能を示した吸着体の有用性を検討した。結果は肯定的なものであり、臨床応用が十分に可能であることが示唆された。更なる実験として、優れたAβ吸着能を示した吸着体のカラムと透析器をタンデムに組み込んだ体外循環システムを構築し、血中からのAβ除去を試みた結果、吸着体のカラムによって効率的にAβが除去できること、及び透析器を併用することによってAβ除去率が向上することが示された。以上の通り本発明者らは、鋭意検討の結果、Aβ吸着能の高い材料を見出すことに成功した。当該材料を使用すれば、体外において体液中のAβを効率的に除去することが可能であり、以下の（１）〜（３）に示すような優れた特徴を備えるアルツハイマー病の治療ないし予防法を実現できる。
（１）副作用が少ない。例えば、Ｔ細胞の活性化など、免疫療法のような副作用はほとんどない。
（２）迅速な効果が得られる。数時間で血中Aβ濃度を低下させることが可能である。それに伴う脳内Aβ濃度の低下が期待できる。
（３）免疫療法などに比較して安価に実施できる。
本発明は主として以上の知見及び成果に基づく。本発明は以下の通りである。
[１] セルロース、シリカ、ポリビニルアルコール及び活性炭からなる群より選択されるいずれかの材質の担体であって、その表面にアルキル鎖を有しないか、又はその表面に炭素数１〜１８のアルキル鎖を有する担体からなる、アミロイドβタンパク質除去材。
[２] 前記材質がセルロース又は活性炭である、[１]に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
[３] 前記材質がシリカであり、且つ前記アルキル鎖がシラノール基（ＳｉＯＨ）を介して前記担体に結合している、[１]に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
[４] 前記炭素数が１〜５である、[１]〜[３]のいずれか一項に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
[５] 前記炭素数が１〜２である、[１]〜[３]のいずれか一項に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
[６] 前記材質がシリカであり、且つ担体の表面にアルキル鎖を有しない、[１]に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
[７] 前記材質が活性炭であり、且つ担体の表面が親水性ポリマーで被覆されている、[１]に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
[８] 前記親水性ポリマーがメタクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル（pHEMA）のポリマーである、[７]に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
[９] 注入口と排出口を備えた容器内に、[１]〜[８]のいずれか一項に記載のアミロイドβタンパク質除去材を収容してなる、アミロイドβタンパク質除去器。
[１０] 前記容器がカラム状であり、その中に前記アミロイドβタンパク質除去材が充填されている、[９]に記載のアミロイドβタンパク質除去器。
[１１] [９]又は[１０]に記載のアミロイドβタンパク質除去器と、該アミロイドβタンパク質除去器に液体を供給するためのポンプとを備えてなる、アミロイドβタンパク質除去システム。
[１２] 前記アミロイドβタンパク質除去器と直列的に接続される透析器を更に備えてなる、[１１]に記載のアミロイドβタンパク質除去システム。
（１）副作用が少ない。例えば、Ｔ細胞の活性化など、免疫療法のような副作用はほとんどない。
（２）迅速な効果が得られる。数時間で血中Aβ濃度を低下させることが可能である。それに伴う脳内Aβ濃度の低下が期待できる。
（３）免疫療法などに比較して安価に実施できる。
本発明は主として以上の知見及び成果に基づく。本発明は以下の通りである。
[１] セルロース、シリカ、ポリビニルアルコール及び活性炭からなる群より選択されるいずれかの材質の担体であって、その表面にアルキル鎖を有しないか、又はその表面に炭素数１〜１８のアルキル鎖を有する担体からなる、アミロイドβタンパク質除去材。
[２] 前記材質がセルロース又は活性炭である、[１]に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
[３] 前記材質がシリカであり、且つ前記アルキル鎖がシラノール基（ＳｉＯＨ）を介して前記担体に結合している、[１]に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
[４] 前記炭素数が１〜５である、[１]〜[３]のいずれか一項に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
[５] 前記炭素数が１〜２である、[１]〜[３]のいずれか一項に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
[６] 前記材質がシリカであり、且つ担体の表面にアルキル鎖を有しない、[１]に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
[７] 前記材質が活性炭であり、且つ担体の表面が親水性ポリマーで被覆されている、[１]に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
[８] 前記親水性ポリマーがメタクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル（pHEMA）のポリマーである、[７]に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
[９] 注入口と排出口を備えた容器内に、[１]〜[８]のいずれか一項に記載のアミロイドβタンパク質除去材を収容してなる、アミロイドβタンパク質除去器。
[１０] 前記容器がカラム状であり、その中に前記アミロイドβタンパク質除去材が充填されている、[９]に記載のアミロイドβタンパク質除去器。
[１１] [９]又は[１０]に記載のアミロイドβタンパク質除去器と、該アミロイドβタンパク質除去器に液体を供給するためのポンプとを備えてなる、アミロイドβタンパク質除去システム。
[１２] 前記アミロイドβタンパク質除去器と直列的に接続される透析器を更に備えてなる、[１１]に記載のアミロイドβタンパク質除去システム。
本発明の第１の局面はアミロイドβタンパク質（Aβ）除去材に関する。Aβは40〜43アミノ酸からなり、β及びγセクレターゼの働きにより前駆体(APP: amyloid β protein precursor)から生成する。主な分子種はAβ1-40とAβ1-42である。後者に強い神経毒性が認められる。本発明の「Aβ除去材」はAβに対する吸着性に優れ、Aβを含む溶液からAβを除去することができる。
本発明のAβ除去材を構成する担体の材質はセルロース、シリカ、ポリビニルアルコール又は活性炭である。一態様では、当該担体の表面にはアルキル鎖が存在しない。他の態様においては、当該担体の表面に炭素数１〜１８のアルキル鎖が存在する。
後述の実施例に示す通り、セルロース担体のリクセルと活性炭担体のヘモソーバが優れたAβ吸着能を示した。この事実に基づき、担体の材質は好ましくはセルロース又は活性炭である。
活性炭を担体とした場合には、血球を含む全血を処理する際に、血球との相互作用を低減するために、その表面が親水性ポリマーで被覆されていることが好ましい。親水性ポリマーの種類は特に限定されない。例えば、メタクリル酸２−ヒドロキシエチルエステルのポリマー、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリエチレングリコール（PEG）等を親水性ポリマーとして採用することができる。
一方、シリカを担体とした実験の結果より、表面にアルキル基を有しないシリカ、及び炭素数が２〜１８のアルキル鎖がシラノール基（ＳｉＯＨ）を介して表面に存在するシリカのいずれについてもAβ吸着能が認められた。また、アルキル鎖の長さが短い程、吸着能が高くなる傾向が認められた。これらの知見に基づき、本発明の好ましい一態様では担体の材質がシリカであり、担体の表面にはアルキル鎖が存在しない。他の好ましい一態様では、担体の材質がシリカであり、担体の表面には炭素数２〜１８のアルキル鎖がシラノール基を介して結合している。アルキル鎖の炭素数は少ない方がよく、好ましくは１〜５、更に好ましくは１〜２である。
実際の患者血液からのAβ除去に際しては、抗血栓性、補体活性化が低いこと、などの血液適合性の評価も踏まえて、Aβ除去材を選択することが好ましい。
実際の患者血液からのAβ除去に際しては、抗血栓性、補体活性化が低いこと、などの血液適合性の評価も踏まえて、Aβ除去材を選択することが好ましい。
本発明のAβ除去材を構成する担体として市販の医用吸着材を採用することもできる。好ましい医用吸着材として、リクセル（商品名：株式会社カネカ）、イムソーバ（商品名：旭化成クラレメディカル株式会社）、ヘモソーバ（商品名：旭化成クラレメディカル株式会社）を挙げることができる。リクセルはセルロースビーズにリガンドとしてヘキサデシル基が表面に結合した構成からなる。イムソーバは、ポリビニルアルコールゲルを担体とし、トリプロファン（イムソーバTR）またはフェニルアラニン（イムソーバPH）をリガンドとする材料である。ヘモソーバは石油ピッチ系ビーズ状活性炭からなる担体であり、その表面はメタクリル酸２−ヒドロキシエチルエステルのポリマーで被覆されている。
本発明のAβ吸着材の形状は特に限定されない。形状の例を挙げれば粒子状、ゲル状、多孔質体、中空糸等の表面への固定化物などである。粒子状の場合の平均粒子径は例えば1μm〜5mm、好ましくは30μm〜3mm、さらに好ましくは50μm〜800μmである。
本発明のAβ吸着材は体液中のAβを除去するために利用される。即ち、本発明のAβ吸着材の用途は、体液中のAβの除去である。尚、ここでの「除去」は、体液中に存在するAβの少なくとも一部を取り除くことであり、一部の除去と完全な除去を包括する。
本発明のAβ吸着材を用いてAβの除去を行う場合の処理としては、バッチ処理、連続処理のいずれを採用してもよい。後者の場合には例えば、注入口と排出口を備えた容器内にAβ除去材を収容してAβ除去器とし、当該Aβ除去器に体液を通す。容器は典型的にはカラム状であるが、これに限定されるものではない。Aβ除去材を充填したカラムによれば、操作性に優れたシステムを構築できる。カラムの形状は、血液が均一に、かつ圧力抵抗が少ないように流れる形状が望ましい。カラム入口出口間のAβ除去率をあげるためには、細長い形状が好ましく、一方、圧力抵抗を下げるには、太短い形状が好ましいため、Aβ除去材の大きさ（粒子径等）に応じて最適な形状を選ぶとよい。
図１に示すように、Aβ除去器とポンプを併用すればAβ除去システム（体外循環システム）を構築できる。ポンプはAβ除去器に液体を連続的に供給するものであり、当該機能を備える限りその構成などは特に限定されない。例えば血液浄化装置用のポンプや人工透析用のポンプ、ペリスタポンプ（ローラーポンプ）などを用いることができる。
二つ以上のAβ除去器を用意し、これらを直列的に接続することにしてもよい。この場合、異なるAβ除去材を充填した二つ以上のAβ除去器を併用するとよい。例えば、Aβ1-40の吸着率に優れたAβ除去材を充填したAβ除去器と、Aβ1-42の吸着率に優れたAβ除去材を充填したAβ除去器を併用すれば、Aβ1-40とAβ1-42の両方を効率的に除去可能なシステムとなる。あるいは、Aβが複数分子会合したAβオリゴマーの除去率の高い除去材と、Aβモノマーの除去率の高いAβ除去材を組合わせるのも有用である。
本発明のAβ除去システムによって処理される液体は体液である。具体的には、血液（例えば末梢血）、脳脊髄液等が処理されることになる。予め特定の成分を分離した後の体液（例えば、血漿や血清）を処理に供することもできる。
ところで、上述の通り、透析器を用いると血液中のAβ量を低減できることが報告されている（上掲の非特許文献７、８）。この報告に鑑みて、本発明のAβ除去システムの一態様では、透析器（ダイアライザー）を併用する。即ち、本発明のAβ除去器とは異なる作用機序に基づくAβ除去手段である透析器を組み込み、Aβ除去率の向上を図る。実際、透析器を併用することによってAβ除去率が高まることが確認された（後述の実施例を参照）。
透析器は中空糸型（ホローファイバー型）透析器であっても積層型（キール型）透析器であってもよい。透析器を構成する透析膜の材質は特に限定されない。一例を示せば、ポリエチレン系樹脂、ポリスチレン系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリエーテルスルホン系樹脂、ポリメチルメタクリレート系樹脂、セルロースアセテート系樹脂、アクリロニトリル・メタリルスルホン酸ナトリウム共重合体である。尚、ハイパフォーマンス膜と呼ばれる、孔の大きな透析膜を利用した透析器を用いることもできる。
透析器はAβ除去器と直列的にも並列的にも接続されうるが、直列接続の場合には、透析器で処理された体液が次いでAβ除去器で処理されるか、或いはAβ除去器で処理された体液が次いで透析器で処理されることになる。透析器を二つ以上用いることも可能である。その場合、例えばAβ除去器の前後にそれぞれ透析器を配置することができる。
透析器に代えて又は透析器に加えて、Aβに特異的結合性を有する物質を用いたAβ除去手段を併用してもよい。ここでの「Aβに特異的結合性を有する物質」の典型例は抗Aβ抗体（Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、dsFv抗体などの抗体断片であってもよい）、Gelsolin、及びGM1ガングリオシドであるが、Aβに特異的結合性を有する限り、これらに限定されるものではない。
本発明のAβ除去システムに含めることができる他の要素として、圧力計、流量検知装置、異常検知装置、粒子状のAβ除去材の場合は微粒子除去フィルター、エアチャンバー及び溶血センサーを例示することができる。
＜実施例１＞ 6種の医用材料のAβ1-40吸着能の評価（模擬血漿を使用。バッチ処理による吸着）
表面にデキストラン硫酸を結合したセルロースゲル（試料名を「SLS」とする。カネカ社製、製品名：セレソーブ（商品名））750μL、石油ピッチ系ビーズ状活性炭（試料名を「Hm」とする。血液適合性を向上させるため表面にpolyHEMA＝hydroxy ethyl metacrylate polymerがコートされている。旭化成クラレメディカル社製、製品名：ヘモソーバ（商品名））4.38ml、表面にトリプトファンを結合したポリビニルアルコールゲル（試料名を「Im」とする。旭化成クラレメディカル社製、製品名：イムソーバ（商品名））4.38ml、表面にヘキサデシル基を結合したセルロースビーズ（試料名を「Lx」とする。カネカ社製、製品名：リクセル（商品名））4.38ml、酢酸セルロースビーズ（試料名を「Ad」とする。JIMRO社製、製品名：アダカラム（商品名））2.75g、ポリエステル不織布（試料名を「CS」とする。旭化成クラレメディカル社製、製品名：セルソーバ（商品名））1cm幅輪切りにしたものの6分の1(360度中の64度分)を、滅菌済みの容器から各々取り出し、ポリプロプレン（以下「PP」）製15ml遠心管に入れ、10mlのリン酸塩化ナトリウム緩衝液（以下PBS(-)）で3回洗浄の後、12ng/mlのAβ1-40（和光純薬社製）のPBS(-)溶液を10ml加えた。各試料の量は臨床で成人に用いられているカラムでの使用量の80分の1を目安とした。また、10mlのAβ溶液は、臨床で処理する血液量の400分の1程度に相当し、また、Aβ濃度は、抗Aβ抗体投与時に上昇する血中Aβ濃度を参考に設定しており、通常の血中濃度の100倍程度となる。全体として、各試料への負荷が大きくなるように実験をデザインした。Aβ溶液には10mg/mlのウシ血清アルブミン（和光純薬、脂肪酸/グロブリンフリー。以下「BSA」）を添加し模擬血漿とした。対照としては、同じPP製の15ml遠心管に10mlの10mg/mlのBSA/PBS(-)溶液を入れたものを用いた。室温、暗所でこれらのサンプル入り遠心管を16時間浸透したのち、Aβ1-40測定用のELISAキット（和光純薬社製）を用いて、Aβ1-40濃度を測定した（検量線範囲に入るよう、各サンプルは希釈して測定した）。対照を100%としたときのAβ1-40の減少率（吸着率）は、試料名SLS：28.7%、試料名Hm：98.1%、試料名Im：97.9%、試料名Lx：99.1%、試料名Ad：21.3%、試料名CS：30.0%、であった（図２）。このように、Hm、Im及びLxが高い吸着能を示した。
表面にデキストラン硫酸を結合したセルロースゲル（試料名を「SLS」とする。カネカ社製、製品名：セレソーブ（商品名））750μL、石油ピッチ系ビーズ状活性炭（試料名を「Hm」とする。血液適合性を向上させるため表面にpolyHEMA＝hydroxy ethyl metacrylate polymerがコートされている。旭化成クラレメディカル社製、製品名：ヘモソーバ（商品名））4.38ml、表面にトリプトファンを結合したポリビニルアルコールゲル（試料名を「Im」とする。旭化成クラレメディカル社製、製品名：イムソーバ（商品名））4.38ml、表面にヘキサデシル基を結合したセルロースビーズ（試料名を「Lx」とする。カネカ社製、製品名：リクセル（商品名））4.38ml、酢酸セルロースビーズ（試料名を「Ad」とする。JIMRO社製、製品名：アダカラム（商品名））2.75g、ポリエステル不織布（試料名を「CS」とする。旭化成クラレメディカル社製、製品名：セルソーバ（商品名））1cm幅輪切りにしたものの6分の1(360度中の64度分)を、滅菌済みの容器から各々取り出し、ポリプロプレン（以下「PP」）製15ml遠心管に入れ、10mlのリン酸塩化ナトリウム緩衝液（以下PBS(-)）で3回洗浄の後、12ng/mlのAβ1-40（和光純薬社製）のPBS(-)溶液を10ml加えた。各試料の量は臨床で成人に用いられているカラムでの使用量の80分の1を目安とした。また、10mlのAβ溶液は、臨床で処理する血液量の400分の1程度に相当し、また、Aβ濃度は、抗Aβ抗体投与時に上昇する血中Aβ濃度を参考に設定しており、通常の血中濃度の100倍程度となる。全体として、各試料への負荷が大きくなるように実験をデザインした。Aβ溶液には10mg/mlのウシ血清アルブミン（和光純薬、脂肪酸/グロブリンフリー。以下「BSA」）を添加し模擬血漿とした。対照としては、同じPP製の15ml遠心管に10mlの10mg/mlのBSA/PBS(-)溶液を入れたものを用いた。室温、暗所でこれらのサンプル入り遠心管を16時間浸透したのち、Aβ1-40測定用のELISAキット（和光純薬社製）を用いて、Aβ1-40濃度を測定した（検量線範囲に入るよう、各サンプルは希釈して測定した）。対照を100%としたときのAβ1-40の減少率（吸着率）は、試料名SLS：28.7%、試料名Hm：98.1%、試料名Im：97.9%、試料名Lx：99.1%、試料名Ad：21.3%、試料名CS：30.0%、であった（図２）。このように、Hm、Im及びLxが高い吸着能を示した。
＜実施例２＞ 6種の医用材料のAβ1-42吸着能の評価（模擬血漿を使用。バッチ処理による吸着）
Aβ溶液として16.7ng/mlのAβ1-42を用い、Aβ1-42測定用のELISAキット（和光純薬社製）を用いたこと以外は実施例１と同様の条件で実験を行い、6種の医用材料のAβ1-42吸着能を評価した。16時間振盪後の対照を100%としたAβ1-42の減少率（吸着率）は、試料名SLS：0.0%、試料名Hm：99.0%、試料名Im：39.1%、試料名Lx：97.7%、試料名Ad：14.9%、試料名CS：33.9%、であった（図３）。このように、Aβ1-42に対してもHm及びLxが高い吸着能を示した。一方、Imについては中程度の吸着能を示した。
Aβ溶液として16.7ng/mlのAβ1-42を用い、Aβ1-42測定用のELISAキット（和光純薬社製）を用いたこと以外は実施例１と同様の条件で実験を行い、6種の医用材料のAβ1-42吸着能を評価した。16時間振盪後の対照を100%としたAβ1-42の減少率（吸着率）は、試料名SLS：0.0%、試料名Hm：99.0%、試料名Im：39.1%、試料名Lx：97.7%、試料名Ad：14.9%、試料名CS：33.9%、であった（図３）。このように、Aβ1-42に対してもHm及びLxが高い吸着能を示した。一方、Imについては中程度の吸着能を示した。
＜実施例３＞ 3種の医用材料のAβ1-40吸着能の経時的評価（模擬血漿を使用。バッチ処理による吸着）
Hm、Im及びLxの3材料についてAβ1-40の吸着能を室温下、振盪時間1時間、4時間、16時間の各点で測定した。実験条件は実施例１に準じた。各時間の対照を100%としたAβ1-40の減少率（吸着率）は、1時間の時点で試料名Hm：92.8%、試料名Im：63.4%、試料名Lx：93.0%、4時間の時点で試料名Hm：93.5%、試料名Im：58.6%、試料名Lx：93.9%、16時間の時点で試料名Hm：93.0%、試料名Im：66.8%、試料名Lx：90.2%であった（図４）。Hm及びLxがAβ1-40を速やかに且つ効率的に吸着することが分かる。また、吸着後のAβ1-40の脱離は認められない。
Hm、Im及びLxの3材料についてAβ1-40の吸着能を室温下、振盪時間1時間、4時間、16時間の各点で測定した。実験条件は実施例１に準じた。各時間の対照を100%としたAβ1-40の減少率（吸着率）は、1時間の時点で試料名Hm：92.8%、試料名Im：63.4%、試料名Lx：93.0%、4時間の時点で試料名Hm：93.5%、試料名Im：58.6%、試料名Lx：93.9%、16時間の時点で試料名Hm：93.0%、試料名Im：66.8%、試料名Lx：90.2%であった（図４）。Hm及びLxがAβ1-40を速やかに且つ効率的に吸着することが分かる。また、吸着後のAβ1-40の脱離は認められない。
＜実施例４＞ 3種の医用材料のAβ1-42吸着能の経時的評価（模擬血漿を使用。バッチ処理による吸着）
Hm、Im及びLxの3材料についてAβ1-42の吸着能を室温下、振盪時間1時間、4時間、16時間の各点で測定した。実験条件は実施例２に準じた。各時間の対照を100%としたAβ1-42の減少率（吸着率）は、1時間の時点で試料名Hm：91.6%、試料名Im：41.5%、試料名Lx：88.7%、4時間の時点で試料名Hm：98.4%、試料名Im：60.1%、試料名Lx：98.5%、16時間の時点で試料名Hm：98.6%、試料名Im：16.0%、試料名Lx：95.3%であった（図５）。Hm及びLxがAβ1-42を速やかに且つ効率的に吸着することが分かる。また、吸着後のAβ1-42の脱離は認められない。
Hm、Im及びLxの3材料についてAβ1-42の吸着能を室温下、振盪時間1時間、4時間、16時間の各点で測定した。実験条件は実施例２に準じた。各時間の対照を100%としたAβ1-42の減少率（吸着率）は、1時間の時点で試料名Hm：91.6%、試料名Im：41.5%、試料名Lx：88.7%、4時間の時点で試料名Hm：98.4%、試料名Im：60.1%、試料名Lx：98.5%、16時間の時点で試料名Hm：98.6%、試料名Im：16.0%、試料名Lx：95.3%であった（図５）。Hm及びLxがAβ1-42を速やかに且つ効率的に吸着することが分かる。また、吸着後のAβ1-42の脱離は認められない。
＜実施例５＞ 3種の医用材料のAβ1-40吸着能の経時的評価（ヒト血漿を使用。バッチ処理による吸着）
血漿交換に使用したバッグにわずかに残留したヒト新鮮凍結血漿（以下FFP）を回収する作業を繰り返し、FFPを集めた。10mg/mlのBSA/PBS(-)溶液の代わりに、こうして集めたFFPを用いて、Hm、Im及びLxの3材料についてAβ1-40の吸着能を室温下、振盪時間4時間、16時間の各点で測定した。吸着実験を行う際には、このFFPにAβ1-40ペプチドを添加し、最終濃度はおよそ100倍の22.0ng/mlとした。実験条件は実施例１に準じた。各時間の対照を100%としたAβ1-40の減少率（吸着率）は、1時間の時点で試料名Hm：98.3%、試料名Im：98.5%、試料名Lx：98.5%、4時間の時点で試料名Hm：99.0%、試料名Im：52.5%、試料名Lx：99.1%、16時間の時点で試料名Hm：99.2%、試料名Im：67.3%、試料名Lx：99.2%であった（図６）。このように、ヒト血漿を用いた場合においても、Hm及びLxがAβ1-40を速やかに且つ効率的に吸着することが示された。吸着後のAβ1-40の脱離は認められない。
血漿交換に使用したバッグにわずかに残留したヒト新鮮凍結血漿（以下FFP）を回収する作業を繰り返し、FFPを集めた。10mg/mlのBSA/PBS(-)溶液の代わりに、こうして集めたFFPを用いて、Hm、Im及びLxの3材料についてAβ1-40の吸着能を室温下、振盪時間4時間、16時間の各点で測定した。吸着実験を行う際には、このFFPにAβ1-40ペプチドを添加し、最終濃度はおよそ100倍の22.0ng/mlとした。実験条件は実施例１に準じた。各時間の対照を100%としたAβ1-40の減少率（吸着率）は、1時間の時点で試料名Hm：98.3%、試料名Im：98.5%、試料名Lx：98.5%、4時間の時点で試料名Hm：99.0%、試料名Im：52.5%、試料名Lx：99.1%、16時間の時点で試料名Hm：99.2%、試料名Im：67.3%、試料名Lx：99.2%であった（図６）。このように、ヒト血漿を用いた場合においても、Hm及びLxがAβ1-40を速やかに且つ効率的に吸着することが示された。吸着後のAβ1-40の脱離は認められない。
＜実施例６＞ 3種の医用材料のAβ1-42吸着能の経時的評価（ヒト血漿を使用。バッチ処理による吸着）
10mg/mlのBSA/PBS(-)溶液の代わりに、実施例５と同様にして集めたFFPを用いてHm、Im及びLxの3材料についてAβ1-42の吸着能を室温下、振盪時間0.5時間、1時間、16時間の各点で測定した。吸着材に接触させたAβ1-42/FFPの濃度は、23.8ng/mlであり、FFPそのもののAβ1-42濃度23.4pg/mlのおよそ1000倍の高濃度であった。実験条件は実施例２に準じた。各時間の対照を100%としたAβ1-42の減少率（吸着率）は、0.5時間の時点で試料名Hm：94.8%、試料名Im：56.8%、試料名Lx：97.2%、1時間の時点で試料名Hm：96.9%、試料名Im：60.5%、試料名Lx：98.9%、4時間の時点で試料名Hm：98.5%、試料名Im：21.8%、試料名Lx：99.7%、16時間の時点で試料名Hm：99.9%、試料名Im：49.1%、試料名Lx：98.4%であった（図７）。このように、ヒト血漿を用いた場合においても、Hm及びLxがAβ1-42を速やかに且つ効率的に吸着することが示された。吸着後のAβ1-42の脱離は認められない。
10mg/mlのBSA/PBS(-)溶液の代わりに、実施例５と同様にして集めたFFPを用いてHm、Im及びLxの3材料についてAβ1-42の吸着能を室温下、振盪時間0.5時間、1時間、16時間の各点で測定した。吸着材に接触させたAβ1-42/FFPの濃度は、23.8ng/mlであり、FFPそのもののAβ1-42濃度23.4pg/mlのおよそ1000倍の高濃度であった。実験条件は実施例２に準じた。各時間の対照を100%としたAβ1-42の減少率（吸着率）は、0.5時間の時点で試料名Hm：94.8%、試料名Im：56.8%、試料名Lx：97.2%、1時間の時点で試料名Hm：96.9%、試料名Im：60.5%、試料名Lx：98.9%、4時間の時点で試料名Hm：98.5%、試料名Im：21.8%、試料名Lx：99.7%、16時間の時点で試料名Hm：99.9%、試料名Im：49.1%、試料名Lx：98.4%であった（図７）。このように、ヒト血漿を用いた場合においても、Hm及びLxがAβ1-42を速やかに且つ効率的に吸着することが示された。吸着後のAβ1-42の脱離は認められない。
＜実施例７＞ 3種の医用材料のAβ1-40吸着能の評価（模擬血漿を使用。連続的処理による吸着）
評価する材料を2.5mLの円筒形ミニカラム（試料名Lxの場合の吸着材部分のカラムサイズは直径9mm、長さ30mm）に充填し、ペリスタポンプで流速10ml/hrにて、10mg/mLのBSA/PBS(-)溶液を90分間プライミングした。次いで、材料へ流す液を、実施例１と同様の30ng/ml程度のAβ1-40を含む10mg/mlBSA/PBS(-)溶液に切り替え、同じ流速で120分間（試料名Hmおよび試料名Im）または300分間（試料名Lx）材料を通過させた。材料通過後の液中のAβ1-40濃度を実施例１と同様に測定した。この系は、ヒトの臨床応用の200分の1を想定し、4Lの血漿を2時間で処理することを模したものである。測定結果を図８に示す。Aβ1-40に対する吸着能はIm＜Hm＜Lxであった。LxおよびHmは、実際の血中Aβ濃度の100倍程度の高濃度のAβでも十分な吸着能を示した。
評価する材料を2.5mLの円筒形ミニカラム（試料名Lxの場合の吸着材部分のカラムサイズは直径9mm、長さ30mm）に充填し、ペリスタポンプで流速10ml/hrにて、10mg/mLのBSA/PBS(-)溶液を90分間プライミングした。次いで、材料へ流す液を、実施例１と同様の30ng/ml程度のAβ1-40を含む10mg/mlBSA/PBS(-)溶液に切り替え、同じ流速で120分間（試料名Hmおよび試料名Im）または300分間（試料名Lx）材料を通過させた。材料通過後の液中のAβ1-40濃度を実施例１と同様に測定した。この系は、ヒトの臨床応用の200分の1を想定し、4Lの血漿を2時間で処理することを模したものである。測定結果を図８に示す。Aβ1-40に対する吸着能はIm＜Hm＜Lxであった。LxおよびHmは、実際の血中Aβ濃度の100倍程度の高濃度のAβでも十分な吸着能を示した。
＜実施例８＞ 2種の医用材料のAβ1-42吸着能の評価（模擬血漿を使用。連続的処理による吸着）
評価する材料を2.5mLの円筒形ミニカラム（試料名Lxの場合の吸着材部分のカラムサイズは直径9mm、長さ30mm）に充填し、ペリスタポンプで流速10ml/hrにて、10mg/mLのBSA/PBS(-)溶液を90分間プライミングした。次いで、材料へ流す液を、実施例２と同様の30ng/ml程度のAβ1-42を含む10mg/mlBSA/PBS(-)溶液に切り替え、同じ流速で120分間（試料名Hm）または300分間（試料名Lx）材料を通過させた。材料通過後の液中のAβ1-42濃度を実施例２と同様に測定した。この系は、ヒトの臨床応用の200分の1を想定し、4Lの血漿を2時間で処理することを模したものである。試料名Lxについての2回の実験（Lx-G, Lx-H）の測定結果を図９に、試料名Hmについての2回の実験（Hm-B, Hm-C）の測定結果を図１０に示す。LxおよびHmは、実際の血中Aβ濃度の100倍程度の高濃度のAβでも十分な吸着能を示した。
評価する材料を2.5mLの円筒形ミニカラム（試料名Lxの場合の吸着材部分のカラムサイズは直径9mm、長さ30mm）に充填し、ペリスタポンプで流速10ml/hrにて、10mg/mLのBSA/PBS(-)溶液を90分間プライミングした。次いで、材料へ流す液を、実施例２と同様の30ng/ml程度のAβ1-42を含む10mg/mlBSA/PBS(-)溶液に切り替え、同じ流速で120分間（試料名Hm）または300分間（試料名Lx）材料を通過させた。材料通過後の液中のAβ1-42濃度を実施例２と同様に測定した。この系は、ヒトの臨床応用の200分の1を想定し、4Lの血漿を2時間で処理することを模したものである。試料名Lxについての2回の実験（Lx-G, Lx-H）の測定結果を図９に、試料名Hmについての2回の実験（Hm-B, Hm-C）の測定結果を図１０に示す。LxおよびHmは、実際の血中Aβ濃度の100倍程度の高濃度のAβでも十分な吸着能を示した。
＜実施例９＞ アルキル鎖長の異なる材料のAβ1-40吸着能の評価（模擬血漿を使用。バッチ処理による吸着）
表面に存在する直鎖アルキル基の炭素数が異なる複数のシリカゲル担体を用意し、Aβ1-40吸着能を比較検討した。吸着能の測定は、実施例１及び実施例３と同様とした。材料としては、GLサイエンス社のインターセップFF（ビーズ径120μm、細孔径6nm、比表面積450m2/g、細孔容積0.7ml/g）の担体のみ（試料名C0）、エチル基をもつもの（試料名C2）、オクチル基を持つもの（試料名C8）、オクタデシル基をもつもの（試料名C18）を用いた。尚、各々の炭素含量は、C0:炭素量0％、C2：炭素量5.5％、C8：炭素量12％、C18：炭素量19％であった。室温下、振盪時間0.5時間、1時間、4時間の各点で、各時間の対照を100%としたAβ1-40の減少率（吸着率）を求めた。表面アルキル鎖の長さが短い程（即ち疎水性が弱くなる）、Aβ1-40の吸着能が高い（図１１）。また、表面アルキル鎖が存在しない場合に最大の吸着能を示した。
表面に存在する直鎖アルキル基の炭素数が異なる複数のシリカゲル担体を用意し、Aβ1-40吸着能を比較検討した。吸着能の測定は、実施例１及び実施例３と同様とした。材料としては、GLサイエンス社のインターセップFF（ビーズ径120μm、細孔径6nm、比表面積450m2/g、細孔容積0.7ml/g）の担体のみ（試料名C0）、エチル基をもつもの（試料名C2）、オクチル基を持つもの（試料名C8）、オクタデシル基をもつもの（試料名C18）を用いた。尚、各々の炭素含量は、C0:炭素量0％、C2：炭素量5.5％、C8：炭素量12％、C18：炭素量19％であった。室温下、振盪時間0.5時間、1時間、4時間の各点で、各時間の対照を100%としたAβ1-40の減少率（吸着率）を求めた。表面アルキル鎖の長さが短い程（即ち疎水性が弱くなる）、Aβ1-40の吸着能が高い（図１１）。また、表面アルキル鎖が存在しない場合に最大の吸着能を示した。
＜実施例１０＞ セルロース担体のAβ1-40吸着能の評価（模擬血漿を使用。バッチ処理による吸着）
表面に直鎖アルキル基を有しないセルロース担体のAβ1-40吸着能を、実施例１および実施例３に準じて測定した。材料としてはレンゴー社、ビスコパールミニPD4002（ビーズ径400μm、比表面積1〜10m2/g）を用いた。室温下、振盪時間0.5時間、1時間、4時間、16時間の各点で、各時間の対照を100%としたAβ1-40の減少率（吸着率）は、各々93.7％、95.3％、100.0％、101.1％であった（図１２）。このように、親水性担体であるセルロースビーズも極めて優れたAβ吸着能を示した。
表面に直鎖アルキル基を有しないセルロース担体のAβ1-40吸着能を、実施例１および実施例３に準じて測定した。材料としてはレンゴー社、ビスコパールミニPD4002（ビーズ径400μm、比表面積1〜10m2/g）を用いた。室温下、振盪時間0.5時間、1時間、4時間、16時間の各点で、各時間の対照を100%としたAβ1-40の減少率（吸着率）は、各々93.7％、95.3％、100.0％、101.1％であった（図１２）。このように、親水性担体であるセルロースビーズも極めて優れたAβ吸着能を示した。
＜実施例１１＞ Lxをヒト透析患者に適用した場合の血中Aβ濃度変化
Lxの血液浄化用カラム（リクセルS-15。カネカ株式会社）とダイアライザー（PMMA製。東レメディカル株式会社）をこの順に脱血側から直列に連結し（図１３（ａ））、腎不全患者の体外循環による血液浄化（試料名Lxによる浄化と人工透析）を4時間行った。透析開始前の患者血、透析開始後1時間の試料名Lxカラムの入口と出口、および、同時刻のダイアライザー出口の患者血、透析終了時点での患者血液を採取し、血中Aβ1-40濃度を実施例１と同様にして測定した。結果は、透析開始前の患者血液中のAβ1-40が約596pg/ml、透析開始1時間後の試料名Lxカラムの入口（これは患者の体内を流れる血液と同じ濃度とみなせる）で約334pg/ml、試料名Lxカラムの出口（ダイアライザーの入口でもある）で約170pg/ml、ダイアライザーの出口で約90pg/mlとなり、透析終了後の患者血液は約350pg/mlであった（図１４）。透析前後の患者循環血液のAβ濃度低下率は41.3％、試料名Lxカラム前後のAβ除去率は49.0%、透析開始1時間後の患者循環血のAβ濃度低下率は44％となる（図１５の上段）。このように、Lxによって効率的にAβを除去することができた。また、透析器を併用することによってAβ除去率が向上した。
Lxの血液浄化用カラム（リクセルS-15。カネカ株式会社）とダイアライザー（PMMA製。東レメディカル株式会社）をこの順に脱血側から直列に連結し（図１３（ａ））、腎不全患者の体外循環による血液浄化（試料名Lxによる浄化と人工透析）を4時間行った。透析開始前の患者血、透析開始後1時間の試料名Lxカラムの入口と出口、および、同時刻のダイアライザー出口の患者血、透析終了時点での患者血液を採取し、血中Aβ1-40濃度を実施例１と同様にして測定した。結果は、透析開始前の患者血液中のAβ1-40が約596pg/ml、透析開始1時間後の試料名Lxカラムの入口（これは患者の体内を流れる血液と同じ濃度とみなせる）で約334pg/ml、試料名Lxカラムの出口（ダイアライザーの入口でもある）で約170pg/ml、ダイアライザーの出口で約90pg/mlとなり、透析終了後の患者血液は約350pg/mlであった（図１４）。透析前後の患者循環血液のAβ濃度低下率は41.3％、試料名Lxカラム前後のAβ除去率は49.0%、透析開始1時間後の患者循環血のAβ濃度低下率は44％となる（図１５の上段）。このように、Lxによって効率的にAβを除去することができた。また、透析器を併用することによってAβ除去率が向上した。
＜比較例1＞ Lxなしに透析のみを行った場合（アルツハイマー病を罹患していない透析患者）の血中Aβ濃度変化
Lxの血液浄化用カラム（リクセルS-15。カネカ株式会社）を使わないこと以外は、実施例１０と同様にダイアライザー（PMMA製。東レメディカル株式会社）で人工透析を行った（実施例１０とは別の患者）。透析開始前、透析開始後1時間、透析終了時点での患者血液を採取し、血中Aβ1-40濃度を実施例１と同様にして測定した。結果は、透析開始前が約527pg/ml、透析開始1時間後で約435pg/ml、透析終了時で約396pg/mlとなった（図１６）。透析前後の患者循環血液のAβ濃度低下率は25.0％、透析開始1時間後の患者循環血のAβ濃度低下率は17.5％であり（図１５の下段）、Lxカラムと透析器を併用した場合（実施例１１）より大幅にAβ減少率が低下した。
Lxの血液浄化用カラム（リクセルS-15。カネカ株式会社）を使わないこと以外は、実施例１０と同様にダイアライザー（PMMA製。東レメディカル株式会社）で人工透析を行った（実施例１０とは別の患者）。透析開始前、透析開始後1時間、透析終了時点での患者血液を採取し、血中Aβ1-40濃度を実施例１と同様にして測定した。結果は、透析開始前が約527pg/ml、透析開始1時間後で約435pg/ml、透析終了時で約396pg/mlとなった（図１６）。透析前後の患者循環血液のAβ濃度低下率は25.0％、透析開始1時間後の患者循環血のAβ濃度低下率は17.5％であり（図１５の下段）、Lxカラムと透析器を併用した場合（実施例１１）より大幅にAβ減少率が低下した。
＜実施例１２＞ Lxをヒト透析患者２人に適用した場合の血中Aβ濃度変化
腎不全患者２人（患者A、患者Bとする）に対し、実施例１１と同様の方法で４時間の血液浄化を行った（ただし、透析器はPS製（旭化成クラレメディカル株式会社製）を使用）。透析開始前の患者血、透析開始後１時間および４時間の試料名Lxカラムの入口と出口での患者血液を採取し、血中Aβ1-40およびAβ1-42濃度を実施例１及び実施例２と同様にして測定した。結果を図１７に示す。透析前後の患者循環血液のAβ1-40濃度低下率は、患者A；51.8％、患者B；43.9％で、Aβ1-42濃度低下率は、患者A；43.3％、患者B；34.4％であった。このように、実施例１１と同様、別の患者２人においても、Lxによって効率的にAβ1-40及びAβ1-42を除去することができた。
腎不全患者２人（患者A、患者Bとする）に対し、実施例１１と同様の方法で４時間の血液浄化を行った（ただし、透析器はPS製（旭化成クラレメディカル株式会社製）を使用）。透析開始前の患者血、透析開始後１時間および４時間の試料名Lxカラムの入口と出口での患者血液を採取し、血中Aβ1-40およびAβ1-42濃度を実施例１及び実施例２と同様にして測定した。結果を図１７に示す。透析前後の患者循環血液のAβ1-40濃度低下率は、患者A；51.8％、患者B；43.9％で、Aβ1-42濃度低下率は、患者A；43.3％、患者B；34.4％であった。このように、実施例１１と同様、別の患者２人においても、Lxによって効率的にAβ1-40及びAβ1-42を除去することができた。
本発明のAβ除去材はAβ除去能に優れる。本発明のAβ除去材を組み込んだ体外循環システムによれば、副作用が少なく、迅速な効果が得られ、しかも安価に実施可能な、アルツハイマー病の治療ないし予防法を実現できる。
この発明は、上記発明の実施の形態及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲の記載を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。
本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。
Claims (12)
- セルロース、シリカ、ポリビニルアルコール及び活性炭からなる群より選択されるいずれかの材質の担体であって、その表面にアルキル鎖を有しないか、又はその表面に炭素数１〜１８のアルキル鎖を有する担体からなる、アミロイドβタンパク質除去材。
- 前記材質がセルロース又は活性炭である、請求項１に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
- 前記材質がシリカであり、且つ前記アルキル鎖がシラノール基（ＳｉＯＨ）を介して前記担体に結合している、請求項１に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
- 前記炭素数が１〜５である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
- 前記炭素数が１〜２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
- 前記材質がシリカであり、且つ担体の表面にアルキル鎖を有しない、請求項１に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
- 前記材質が活性炭であり、且つ担体の表面が親水性ポリマーで被覆されている、請求項１に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
- 前記親水性ポリマーがメタクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル（pHEMA）のポリマーである、請求項７に記載のアミロイドβタンパク質除去材。
- 注入口と排出口を備えた容器内に、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアミロイドβタンパク質除去材を収容してなる、アミロイドβタンパク質除去器。
- 前記容器がカラム状であり、その中に前記アミロイドβタンパク質除去材が充填されている、請求項９に記載のアミロイドβタンパク質除去器。
- 請求項９又は１０に記載のアミロイドβタンパク質除去器と、該アミロイドβタンパク質除去器に液体を供給するためのポンプとを備えてなる、アミロイドβタンパク質除去システム。
- 前記アミロイドβタンパク質除去器と直列的に接続される透析器を更に備えてなる、請求項１１に記載のアミロイドβタンパク質除去システム。
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