CN104274875A - Aβ 除去材料、Aβ 除去器和Aβ 除去系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供β-淀粉样蛋白除去器和β-淀粉样蛋白除去系统。所述β-淀粉样蛋白除去器在具备注入口和排出口的容器内收容有β-淀粉样蛋白除去材料，所述β-淀粉样蛋白除去材料由表面具有色氨酸的载体构成，所述载体的材质为选自由纤维素、二氧化硅、聚乙烯醇和活性炭组成的组中的任意一种。

Description

Aβ 除去材料、Aβ 除去器和Aβ 除去系统
本申请是申请日为2009年12月21日、优先权日为2008年12月22日、中国专利申请号为200980151883.3、发明名称为“Aβ除去材料、Aβ除去器和Aβ除去系统”的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于从体液中除去β-淀粉样蛋白(Aβ)的Aβ除去材料。另外，本发明还涉及使用Aβ除去材料的Aβ除去器和Aβ除去系统。本申请要求2008年12月22日提出的日本专利申请第2008-326174号的优先权，该专利申请的全部内容作为参考被援引。
背景技术
阿尔茨海默氏病是由于β-淀粉样蛋白(以下简称为“Aβ”)在脑内蓄积而使脑内的神经细胞发生变性的认知障碍。关于其发病机制，最有力的是可溶性Aβ强力抑制记忆的长期增强、并且凝聚沉积的Aβ形成纤维丝从而导致神经细胞死亡的“淀粉样假说”。
有报道称通过施用针对Aβ的抗体(抗Aβ抗体)或施用Aβ疫苗，在改善认知症状的同时脑的Aβ沉积消失，显示出能够治疗阿尔茨海默氏病的可能性(非专利文献1)。然而，因Aβ疫苗施用的副作用而发生死亡从而导致治疗试验中止等(非专利文献2)，因此确立阿尔茨海默氏病的治疗方法的道路还很长。另一方面，很多研究小组进行了治疗效果优异的抗Aβ抗体的开发，但是，由于利用抗Aβ抗体的治疗价格昂贵且持续时间长，因此患者的负担很大。此外，效果较短，还存在需要反复施用的问题。另外，作为现有文献列出专利文献1和2。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2005-537254号公报
专利文献2：日本特表2008-50665号公报
非专利文献
非专利文献1：Bayer A et al.,Neurology 2005；64:94-101.
非专利文献2：Holmes C et al.:Lancet.2008 Jul 19；372(9634):216-23.
非专利文献3：Lemere,C.A.et al.:Nuerobiol.Dis.,14:10-18,2003
非专利文献4：Matsuoka Y.et al.:J.Neurosci.,23:29-33,2003
非专利文献5：Bergamaschini,L.et al.:J.Neurosci.,24:4148-4186,2004
非专利文献6：Levites,Y.et al.:J.Neurosci.,26:11923-11928,2006
非专利文献7：京都医学界雑誌·第53巻第1号·平成18年6月、113頁～120頁
非专利文献8：Isabel Rubio et al.,Journal of Alzheimer’s Disease 10(2006)439-443
非专利文献9：CE技術シリーズ血液浄化療法、秋葉隆、峰島三千男、p228(南江堂)
发明内容
发明所要解决的课题
近来，通过使用阿尔茨海默氏病的小鼠模型的实验表明：脑内Aβ减少时血中Aβ量显著增加(非专利文献3)；通过外周施用不具有免疫调节功能的Aβ结合物质(凝溶胶蛋白或GM1神经节苷脂)，脑内Aβ量减少(非专利文献4、5)；当血中施用不具有免疫调节功能的抗Aβ抗体Fab片段时，脑内Aβ量减少(非专利文献6)等，因而提出了随着血中Aβ量的减少，脑内Aβ被抽取到血中的“抽取”假说。另外，与该假说相关地，有通过人工透析使血中Aβ量下降的报道(非专利文献7、8)。
鉴于抽取假说，本发明的发明人考虑，在体外从患者体液中有效地除去Aβ会成为阿尔茨海默氏病的治疗或预防的有效手段。基于该想法，为了确立阿尔茨海默氏病的治疗或预防方法，本发明的课题在于提供能够从体液中有效地除去Aβ的材料及其用途。
解决课题所采用的手段
本发明的发明人为解决上述课题进行了反复研究。首先，对现有的医用吸附材料的Aβ吸附能力(除去能力)进行了比较评价。结果，在由纤维素珠粒构成的载体上固定有十六烷基(C16)作为配体的吸附体、以亲水性聚合物包覆珠粒状活性炭的表面而得到的吸附体、和在由聚乙烯醇凝胶构成的载体上固定有色氨酸作为配体的吸附体显示出高Aβ吸附能力。另一方面，基于表面的疏水性越强则对于疏水性高的Aβ的吸附能力越高的预测，考察了载体上固定的烷基(配体)的长度与Aβ吸附能力的关系。结果表明，在以二氧化硅为载体的实验中，与当初的预测相反，当烷基的长度缩短(即疏水性减弱)时Aβ的吸附能力提高。得到该见解后，为了确认亲水性的载体是否也显示Aβ吸附能力，考察了作为亲水性载体的纤维素珠粒的Aβ吸附能力，结果显示优异的Aβ吸附能力。继而，利用模拟临床应用的实验系统(用泵向吸附体柱连续地供给Aβ溶液)，研究了显示优异Aβ吸附能力的吸附体的有用性。结果是肯定的，充分显示了临床应用的可能性。作为进一步的实验，构建了由显示优异Aβ吸附能力的吸附体柱和透析仪串联组装而成的体外循环系统，尝试从血中除去Aβ，结果表明，通过吸附体柱能够有效地除去Aβ，以及，通过并用透析仪Aβ除去率提高。如上所述，本发明的发明人进行了深入研究，结果成功地发现了Aβ吸附能力高的材料。如果使用该材料，则能够在体外有效地除去体液中的Aβ，从而能够实现具有以下(1)～(3)所述的优异特征的阿尔茨海默氏病的治疗或预防方法。
(1)副作用少。例如，几乎没有T细胞活化等免疫疗法那样的副作用。
(2)快速起效。可以在数小时内使血中Aβ浓度下降。从而可望实现与之相伴的脑内Aβ浓度的下降。
(3)与免疫疗法等相比能够廉价地实施。
本发明主要基于以上的见解和成果。本发明如下所述。
[1]一种β-淀粉样蛋白除去材料，其由表面不具有烷基链或者表面具有碳原子数为1～18的烷基链的载体构成，所述载体的材质为选自由纤维素、二氧化硅、聚乙烯醇和活性炭组成的组中的任意一种。
[2]如[1]所述的β-淀粉样蛋白除去材料，其中，所述材质为纤维素或活性炭。
[3]如[1]所述的β-淀粉样蛋白除去材料，其中，所述材质为二氧化硅，且所述烷基链通过硅烷醇基(SiOH)与所述载体结合。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的β-淀粉样蛋白除去材料，其中，所述碳原子数为1～5。
[5]如[1]～[3]中任一项所述的β-淀粉样蛋白除去材料，其中，所述碳原子数为1～2。
[6]如[1]所述的β-淀粉样蛋白除去材料，其中，所述材质为二氧化硅，且载体的表面不具有烷基链。
[7]如[1]所述的β-淀粉样蛋白除去材料，其中，所述材质为活性炭，且载体的表面被亲水性聚合物包覆。
[8]如[7]所述的β-淀粉样蛋白除去材料，其中，所述亲水性聚合物为甲基丙烯酸2-羟基乙酯(pHEMA)的聚合物。
[9]一种β-淀粉样蛋白除去器，其中，在具备注入口和排出口的容器内收容有[1]～[8]中任一项所述的β-淀粉样蛋白除去材料。
[10]如[9]所述的β-淀粉样蛋白除去器，其中，所述容器为柱状，且其中填充有所述β-淀粉样蛋白除去材料。
[11]一种β-淀粉样蛋白除去系统，其中，具备[9]或[10]所述的β-淀粉样蛋白除去器和用于向该β-淀粉样蛋白除去器供给液体的泵。
[12]如[11]所述的β-淀粉样蛋白除去系统，其中，还具备所述与β-淀粉样蛋白除去器串联连接的透析仪。
附图说明
图1是组装有Aβ除去器的体外循环系统(一个例子)的概略图。该例中，通过泵将血液连续地供给到Aβ除去器(填充有Aβ除去材料的柱)中进行处理。通过Aβ除去器除去血液中的Aβ(1)。根据“抽取说”，由此体内循环血液中的Aβ减少(2)，从而促进脑内Aβ向血管内的转移(3)。结果，可实现认知障碍的改善。
图2是表示现有的医用吸附材料的Aβ1-40吸附能力的图表。纵轴为Aβ1-40吸附率。
图3是表示现有的医用吸附材料的Aβ1-42吸附能力的图表。纵轴为Aβ1-42吸附率。
图4是表示现有的医用吸附材料的Aβ1-40吸附能力的经时变化的图表。横轴为经过的时间(小时)、纵轴为溶液中的Aβ1-40残留率(100－吸附率(％))。使用模拟血浆来比较吸附能力。
图5是表示现有的医用吸附材料的Aβ1-42吸附能力的经时变化的图表。横轴为经过的时间(小时)、纵轴为溶液中的Aβ1-42残留率(100－吸附率(％))。使用模拟血浆来比较吸附能力。
图6是表示现有的医用吸附材料的Aβ1-40吸附能力的经时变化的图表。横轴为经过的时间(小时)、纵轴为溶液中的Aβ1-40残留率(100－吸附率(％))。使用人新鲜冷冻血浆(FFP)来比较吸附能力。
图7是表示现有的医用吸附材料的Aβ1-42吸附能力的经时变化的图表。横轴为经过的时间(小时)、纵轴为溶液中的Aβ1-42残留率(100－吸附率(％))。使用人新鲜冷冻血浆(FFP)来比较吸附能力。
图8是表示现有的医用吸附材料的Aβ1-40吸附能力(对模拟血浆进行连续处理的情况下)的图表。横轴为经过的时间(分钟)、纵轴为柱出口的Aβ1-40浓度(ng/ml)。Lx：Lixelle、Hm：Hemosorba、Im：Immusorba。
图9是表示现有的医用吸附材料的Aβ1-42吸附能力(对模拟血浆进行连续处理的情况下)的图表。横轴为经过的时间(分钟)、纵轴为柱出口的Aβ1-42浓度(ng/ml)。Lx：Lixelle。
图10是表示现有的医用吸附材料的Aβ1-42吸附能力(对模拟血浆进行连续处理的情况下)的图表。横轴为经过的时间(分钟)、纵轴为柱出口的Aβ1-42浓度(ng/ml)。Hm：Hemosorba。
图11是表示表面具有直链烷基链的二氧化硅载体的Aβ1-40吸附能力的图表。横轴为经过的时间(小时)、纵轴为溶液中的Aβ1-40残留率(100－吸附率(％))。使用模拟血浆来比较研究直链烷基链的长度与吸附能力的关系。各试样的碳量为C0：0％、C2：5.5％、C8：12％、C18：19％。
图12是表示纤维素载体的Aβ1-40吸附能力的图表。横轴为经过的时间(小时)、纵轴为溶液中的Aβ1-40残留率(100－吸附率(％))。
图13是血液净化实验的概要。(a)将填充有Lx(Lixellele)的柱和透析仪串联连接，使血液循环。(b)仅使用透析仪(比较例)。
图14是血液净化实验的结果。示出并用填充有Lx(Lixelle)的柱和透析仪时的各点的Aβ1-40浓度。
图15是血液净化实验的结果。示出Aβ1-40的除去率。上半部为并用填充有Lx(Lixelle)的柱和透析仪时的Aβ1-40除去率、下半部为仅使用透析仪时的Aβ1-40除去率。
图16是血液净化实验(比较例)的结果。示出仅使用透析仪时的各点的Aβ1-40浓度。
图17是血液净化实验(实施例12)的结果。示出并用填充有试样名Lx的柱和透析仪时的各点的Aβ1-40和Aβ1-42的浓度及除去率。
具体实施方式
本发明的第一方面涉及β-淀粉样蛋白(Aβ)除去材料。Aβ由40～43个氨基酸构成，在β和γ分泌酶的作用下由前体(APP：amyloidβproteinprecursor，β-淀粉样蛋白前体)生成。主要分子种类为Aβ1-40和Aβ1-42。后者具有很强的神经毒性。本发明的“Aβ除去材料”对Aβ的吸附性优异，能够从含有Aβ的溶液中将Aβ除去。
构成本发明的Aβ除去材料的载体的材质为纤维素、二氧化硅、聚乙烯醇或活性炭。在一个方式中，该载体的表面不存在烷基链。在另一方式中，该载体的表面存在碳原子数为1～18的烷基链。
如后述的实施例所示，纤维素载体Lixelle和活性炭载体Hemosorba显示优异的Aβ吸附能力。基于该事实，载体的材质优选为纤维素或活性炭。
在以活性炭为载体的情况下，对含有血细胞的全血进行处理时，为了减小与血细胞的相互作用，优选其表面被亲水性聚合物包覆。亲水性聚合物的种类没有特别限定。例如，可以采用甲基丙烯酸2-羟基乙酯的聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)等作为亲水性聚合物。
另一方面，根据以二氧化硅为载体的实验的结果，对于表面不具有烷基的二氧化硅、和表面上通过硅烷醇基(SiOH)存在有碳原子数为2～18的烷基链的二氧化硅，均确认到Aβ吸附能力。另外，确认到烷基链的长度越短则吸附能力越高的倾向。基于这些见解，在本发明的一个优选方式中，载体的材质为二氧化硅，且载体的表面不存在烷基链。在另一个优选方式中，载体的材质为二氧化硅，且载体的表面上通过硅烷醇基结合有碳原子数为2～18的烷基链。烷基链的碳原子数越少越好，优选为1～5、更优选为1～2。
从实际的患者血液中除去Aβ时，优选根据抗血栓性、补体活化低等血液相容性评价来选择Aβ除去材料。
作为构成本发明的Aβ除去材料的载体，也可以采用市售的医用吸附材料。作为优选的医用吸附材料，可以列举Lixelle(商品名、株式会社KANEKA)、Immusorba(商品名、旭化成Kuraray Medical株式会社)、Hemosorba(商品名、旭化成Kuraray Medical株式会社)。Lixelle具有在纤维素珠粒的表面结合有作为配体的十六烷基的构成。Immusorba是以聚乙烯醇凝胶为载体、以色氨酸(Immusorba TR)或苯丙氨酸(Immusorba PH)为配体的材料。Hemosorba是由石油沥青类珠粒状活性炭构成的载体，其表面由甲基丙烯酸2-羟基乙酯的聚合物包覆。
本发明的Aβ吸附材料的形状没有特别限定。形状的例子可以列举粒子状、凝胶状、多孔体、中空丝等表面上的固定物等。粒子状的情况下，平均粒径例如为1μm～5mm、优选为30μm～3mm、进一步优选为50μm～800μm。
本发明的Aβ吸附材料用于除去体液中的Aβ。即，本发明的Aβ吸附材料的用途为除去体液中的Aβ。需要说明的是，这里的“除去”是指将体液中存在的Aβ的至少一部分除去，包括部分除去和完全除去。
关于使用本发明的Aβ吸附材料进行Aβ除去时的处理，可以采用间歇处理、连续处理中的任意一种处理。后者的情况下，例如，在具备注入口和排出口的容器内收容Aβ除去材料而制成Aβ除去器，向该Aβ除去器中通入体液。容器典型地为柱状，但并不限定于此。利用填充有Aβ除去材料的柱，可以构建操作性优异的系统。柱的形状优选使血液以均匀且压阻小的方式流动的形状。为了提高柱入口与出口之间的Aβ除去率，优选细长的形状，另一方面，为了减小压阻，优选粗短的形状，因此，可以根据Aβ除去材料的大小(粒径等)选择最适的形状。
如图1所示，将Aβ除去器与泵并用时，可以构建Aβ除去系统(体外循环系统)。泵用于向Aβ除去器连续地供给液体，只要具备该功能则其构成等没有特别限定。例如，可以使用血液净化装置用的泵、人工透析用的泵、蠕动泵(滚柱泵)等。
可以准备两个以上的Aβ除去器，并将它们串联连接。该情况下，可以将填充有不同的Aβ除去材料的两个以上的Aβ除去器并用。例如，如果将填充有Aβ1-40的吸附率优异的Aβ除去材料的Aβ除去器与填充有Aβ1-42的吸附率优异的Aβ除去材料的Aβ除去器并用，则得到能够有效除去Aβ1-40和Aβ1-42两者的系统。或者，将多个Aβ分子缔合成的Aβ低聚物的除去率高的除去材料与Aβ单体的除去率高的Aβ除去材料组合也是很有用的。
用本发明的Aβ除去系统处理的液体为体液。具体而言，对血液(例如末梢血)、脑脊液等进行处理。也可以将预先分离出特定成分后的体液(例如血浆或血清)供于处理。
另外，如上所述，已经报道了使用透析仪时可以减少血液中的Aβ量(上述的非专利文献7、8)。鉴于该报道，在本发明的Aβ除去系统的一个方式中，并用透析仪(Dialyzer)。即，加入了作用机理与本发明的Aβ除去器不同的Aβ除去装置的透析仪，以实现Aβ除去率的提高。实际上，通过并用透析仪，确认到Aβ除去率提高(参考后述的实施例)。
透析仪可以是中空丝型(hollow fiber型)透析仪，也可以是层叠型(kiil型)透析仪。构成透析仪的透析膜的材质没有特别限定。作为一个例子，有聚乙烯类树脂、聚苯乙烯类树脂、聚砜类树脂、聚醚砜类树脂、聚甲基丙烯酸甲酯类树脂、醋酸纤维素类树脂、丙烯腈-甲基丙烯磺酸钠共聚物。另外，也可以使用利用了称为高性能膜的、孔径较大的透析膜的透析仪。
透析仪可以与Aβ除去器串联连接也可以并联连接，串联连接的情况下，经透析仪处理后的体液接着经Aβ除去器处理、或者经Aβ除去器处理后的体液接着经透析仪处理。也可以使用两个以上的透析仪。该情况下，例如，可以在Aβ除去器的前后分别配置透析仪。
代替透析仪或者在透析仪的基础上，也可以并用利用了对Aβ具有特异结合性的物质的Aβ除去装置。这里的“对Aβ具有特异结合性的物质”的典型例子，有抗Aβ抗体(可以是Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、dsFv抗体等抗体片段)、凝溶胶蛋白(Gelsolin)和GM1神经节苷脂，但是只要具有Aβ特异结合性，则并不限定于这些。
作为本发明的Aβ除去系统中可以包含的其它要素，可以例示：压力计、流量检测装置、异常检测装置、粒子状Aβ除去材料情况下的微粒除去过滤器、气室和溶血传感器。
实施例
<实施例1>6种医用材料的Aβ1-40吸附能力的评价(使用模拟血浆。通过间歇处理进行吸附)
从灭菌后的容器中分别取出表面结合有硫酸葡聚糖的纤维素凝胶(试样名记为“SLS”。KANEKA公司制、制品名：Selesorb(商品名))750μL、石油沥青类珠粒状活性炭(试样名记为“Hm”。为提高血液相容性，表面包覆有甲基丙烯酸羟基乙酯聚合物(polyHEMA)。旭化成Kuraray Medical公司制、制品名：Hemosorba(商品名))4.38ml、表面结合有色氨酸的聚乙烯醇凝胶(试样名记为“Im”。旭化成Kuraray Medical公司制、制品名：Immusorba(商品名))4.38ml、表面结合有十六烷基的纤维素珠粒(试样名记为“Lx”。KANEKA公司制、制品名：Lixelle(商品名))4.38ml、乙酸纤维素珠粒(试样名记为“Ad”。JIMRO公司制、制品名：Adacolumn(商品名))2.75g、切成1cm宽度的聚酯无纺布(试样名记为“CS”。旭化成Kuraray Medical公司制、制品名：Cellsorba(商品名))圆片的1/6(360度中的64度)，装入聚丙烯(以下称为“PP”)制15ml离心管中，用10ml的磷酸氯化钠缓冲液(以下称为PBS(-))洗涤3次后，加入12ng/ml的Aβ1-40(和光纯药公司制)的PBS(-)溶液10ml。各试样的量以临床上成人所使用的柱上的使用量的1/80为标准。另外，10ml的Aβ溶液相当于临床上处理的血液量的1/400左右，另外，Aβ浓度以施用抗Aβ抗体时升高的血中Aβ浓度为参考进行设定，为通常的血中浓度的100倍左右。整体上以使各试样的负荷增大的方式设计实验。在Aβ溶液中添加10mg/ml的牛血清白蛋白(和光纯药、无脂肪酸/球蛋白。以下称为“BSA”)，得到模拟血浆。作为对照，使用在相同的PP制15ml离心管中加入10ml的10mg/ml的BSA/PBS(-)溶液而得到的试样。将装有这些试样的离心管在室温下、暗处渗透16小时后，使用Aβ1-40测定用的ELISA试剂盒(和光纯药公司制)测定Aβ1-40浓度(稀释各试样使其落入标准曲线范围内并进行测定)。以对照为100％时，Aβ1-40的减少率(吸附率)为试样名SLS：28.7％、试样名Hm：98.1％、试样名Im：97.9％、试样名Lx：99.1％、试样名Ad：21.3％、试样名CS：30.0％(图2)。由此可知，Hm、Im和Lx显示高吸附能力。
<实施例2>6种医用材料的Aβ1-42吸附能力的评价(使用模拟血浆。通过间歇处理进行吸附)
除了使用16.7ng/ml的Aβ1-42作为Aβ溶液、并且使用Aβ1-42测定用的ELISA试剂盒(和光纯药公司制)以外，在与实施例1同样的条件下进行实验，评价6种医用材料的Aβ1-42吸附能力。以振荡16小时后的对照为100％时，Aβ1-42的减少率(吸附率)为试样名SLS：0.0％、试样名Hm：99.0％、试样名Im：39.1％、试样名Lx：97.7％、试样名Ad：14.9％、试样名CS：33.9％(图3)。由此可知，对于Aβ1-42，Hm和Lx也显示高吸附能力。另一方面，Im显示中等程度的吸附能力。
<实施例3>3种医用材料的Aβ1-40吸附能力的经时评价(使用模拟血浆。通过间歇处理进行吸附)
对Hm、Im和Lx这3种材料在室温下、在振荡时间1小时、4小时、16小时的各点测定Aβ1-40的吸附能力。实验条件按照实施例1设定。以各时间的对照为100％时，Aβ1-40的减少率(吸附率)在1小时的时间点为试样名Hm：92.8％、试样名Im：63.4％、试样名Lx：93.0％；在4小时的时间点为试样名Hm：93.5％、试样名Im：58.6％、试样名Lx：93.9％；在16小时的时间点为试样名Hm：93.0％、试样名Im：66.8％、试样名Lx：90.2％(图4)。可知Hm和Lx可快速且有效地吸附Aβ1-40。另外，未观察到吸附后的Aβ1-40的脱离。
<实施例4>3种医用材料的Aβ1-42吸附能力的经时评价(使用模拟血浆。通过间歇处理进行吸附)
对Hm、Im和Lx这3种材料在室温下、在振荡时间1小时、4小时、16小时的各点测定Aβ1-42的吸附能力。实验条件按照实施例2设定。以各时间的对照为100％时，Aβ1-42的减少率(吸附率)在1小时的时间点为试样名Hm：91.6％、试样名Im：41.5％、试样名Lx：88.7％；在4小时的时间点为试样名Hm：98.4％、试样名Im：60.1％、试样名Lx：98.5％；在16小时的时间点为试样名Hm：98.6％、试样名Im：16.0％、试样名Lx：95.3％(图5)。可知Hm和Lx可快速且有效地吸附Aβ1-42。另外，未观察到吸附后的Aβ1-42的脱离。
<实施例5>3种医用材料的Aβ1-40吸附能力的经时评价(使用人血浆。通过间歇处理进行吸附)
对血浆交换中使用的袋中残留的少量人新鲜冷冻血浆(以下称为FFP)反复进行回收作业，收集FFP。使用这样收集的FFP代替10mg/ml的BSA/PBS(-)溶液，对Hm、Im和Lx这3种材料在室温下、在振荡时间4小时、16小时的各点测定Aβ1-40的吸附能力。进行吸附实验时，在该FFP中添加Aβ1-40肽，使终浓度达到100倍，约为22.0ng/ml。实验条件按照实施例1设定。以各时间的对照为100％时，Aβ1-40的减少率(吸附率)在1小时的时间点为试样名Hm：98.3％、试样名Im：98.5％、试样名Lx：98.5％；在4小时的时间点为试样名Hm：99.0％、试样名Im：52.5％、试样名Lx：99.1％；在16小时的时间点为试样名Hm：99.2％、试样名Im：67.3％、试样名Lx：99.2％(图6)。由此可知，使用人血浆的情况下，Hm和Lx也能够快速且有效地吸附Aβ1-40。未观察到吸附后的Aβ1-40的脱离。
<实施例6>3种医用材料的Aβ1-42吸附能力的经时评价(使用人血浆。通过间歇处理进行吸附)
使用与实施例5同样收集的FFP代替10mg/ml的BSA/PBS(-)溶液，对Hm、Im和Lx这3种材料在室温下、在振荡时间0.5小时、1小时、16小时的各点测定Aβ1-42的吸附能力。与吸附材料接触的Aβ1-42/FFP的浓度为23.8ng/ml，达到FFP本身的Aβ1-42浓度(23.4pg/ml)的约1000倍的高浓度。实验条件按照实施例2设定。以各时间的对照为100％时，Aβ1-42的减少率(吸附率)在0.5小时的时间点为试样名Hm：94.8％、试样名Im：56.8％、试样名Lx：97.2％；在1小时的时间点为试样名Hm：96.9％、试样名Im：60.5％、试样名Lx：98.9％；在4小时的时间点为试样名Hm：98.5％、试样名Im：21.8％、试样名Lx：99.7％；在16小时的时间点为试样名Hm：99.9％、试样名Im：49.1％、试样名Lx：98.4％(图7)。由此可知，使用人血浆的情况下，Hm和Lx也能够快速且有效地吸附Aβ1-42。未观察到吸附后的Aβ1-42的脱离。
<实施例7>3种医用材料的Aβ1-40吸附能力的评价(使用模拟血浆。通过连续处理进行吸附)
将要评价的材料填充到2.5mL的圆筒形微型柱(试样名Lx的情况下，吸附材料部分的柱尺寸为直径9mm、长度30mm)上，用蠕动泵以10ml/小时的流速灌注90分钟10mg/mL的BSA/PBS(-)溶液。然后，将流入材料中的液体变换为与实施例1同样的、含有30ng/ml左右的Aβ1-40的10mg/ml BSA/PBS(-)溶液，以相同的流速从材料中通过120分钟(试样名Hm和试样名Im)或300分钟(试样名Lx)。与实施例1同样地测定通过材料后的液体中的Aβ1-40浓度。该体系假定人的临床应用的1/200、模拟在2小时内处理4L血浆。测定结果如图8所示。对Aβ1-40的吸附能力为Im<Hm<Lx。Lx和Hm即使对于实际的血中Aβ浓度的100倍左右的高浓度的Aβ也显示出充分的吸附能力。
<实施例8>2种医用材料的Aβ1-42吸附能力的评价(使用模拟血浆。通过连续处理进行吸附)
将要评价的材料填充到2.5mL的圆筒形微型柱(试样名Lx的情况下，吸附材料部分的柱尺寸为直径9mm、长度30mm)上，用蠕动泵以10ml/小时的流速灌注90分钟10mg/mL的BSA/PBS(-)溶液。然后，将流入材料中的液体变换为与实施例2同样的、含有30ng/ml左右的Aβ1-42的10mg/ml BSA/PBS(-)溶液，以相同的流速从材料中通过120分钟(试样名Hm)或300分钟(试样名Lx)。与实施例2同样地测定通过材料后的液体中的Aβ1-42浓度。该体系假定人的临床应用的1/200、模拟在2小时内处理4L血浆。关于试样名Lx的2次实验(Lx-G、Lx-H)的测定结果如图9所示，关于试样名Hm的2次实验(Hm-B、Hm-C)的测定结果如图10所示。Lx和Hm即使对于实际的血中Aβ浓度的100倍左右的高浓度的Aβ也显示出充分的吸附能力。
<实施例9>烷基链长不同的材料的Aβ1-40吸附能力的评价(使用模拟血浆。通过间歇处理进行吸附)
准备表面上存在的直链烷基的碳原子数不同的多种二氧化硅凝胶载体，比较研究Aβ1-40吸附能力。吸附能力的测定与实施例1和实施例3同样进行。作为材料，使用GL Science公司的Intersep FF(珠粒直径为120μm、细孔径为6nm、比表面积为450m2/g、细孔容积为0.7ml/g)载体单独(试样名C0)、具有乙基的载体(试样名C2)、具有辛基的载体(试样名C8)、具有十八烷基的载体(试样名C18)。需要说明的是，各试样的碳含量分别为C0：碳量0％、C2：碳量5.5％、C8：碳量12％、C18：碳量19％。在室温下、在振荡时间为0.5小时、1小时、4小时的各点，求出以各时间的对照为100％时的Aβ1-40的减少率(吸附率)。表面烷基链的长度越短(即疏水性减弱)，Aβ1-40的吸附能力越高(图11)。另外，表面不存在烷基链的情况下显示最大的吸附能力。
<实施例10>纤维素载体的Aβ1-40吸附能力的评价(使用模拟血浆。通过间歇处理进行吸附)
按照实施例1和实施例3测定表面不具有直链烷基的纤维素载体的Aβ1-40吸附能力。作为材料，使用Rengo公司制造的Viscopearl mini PD4002(珠粒直径为400μm、比表面积为1～10m2/g)。在室温下、振荡时间0.5小时、1小时、4小时、16小时的各点，以各时间的对照为100％时，Aβ1-40的减少率(吸附率)分别为93.7％、95.3％、100.0％、101.1％(图12)。由此可知，作为亲水性载体的纤维素珠粒也显示极为优异的Aβ吸附能力。
<实施例11>将Lx应用于人透析患者时的血中Aβ浓度变化
将Lx的血液净化用柱(Lixelle S-15、KANEKA株式会社)和透析仪(PMMA制、Toray Medical株式会社)从抽血侧开始依次串联连接(图13(a))，通过体外循环对肾衰竭患者进行4小时血液净化(利用试样名Lx进行的净化以及人工透析)。采集透析开始前的患者血液、透析开始后1小时试样名Lx柱的入口和出口以及同一时刻的透析仪出口的患者血液、透析结束时刻的患者血液，与实施例1同样地测定血中Aβ1-40浓度。结果，透析开始前患者血液中的Aβ1-40约为596pg/ml，透析开始1小时后试样名Lx柱的入口(将其视为与患者体内流动的血液相同的浓度)处约为334pg/ml，试样名Lx柱的出口(也是透析仪的入口)处为约170pg/ml，透析仪的出口处约为90pg/ml，透析结束后的患者血液约为350pg/ml(图14)。透析前后患者循环血液的Aβ浓度下降率为41.3％，试样名Lx柱前后的Aβ除去率为49.0％，透析开始1小时后患者循环血液的Aβ浓度下降率为44％(图15的上半部)。由此可知，通过Lx能够有效地除去Aβ。另外，通过并用透析仪可提高Aβ除去率。
<比较例1>不使用Lx而仅进行透析时(未罹患阿尔茨海默氏病的透析患者)的血中Aβ浓度变化
除了不使用Lx的血液净化用柱(Lixelle S-15、KANEKA株式会社)以外，与实施例10同样地用透析仪(PMMA制、Toray Medical株式会社)进行人工透析(与实施例10不同的患者)。采集透析开始前、透析开始后1小时、透析结束时刻的患者血液，与实施例1同样地测定血中Aβ1-40浓度。结果，透析开始前为约527pg/ml，透析开始1小时后为约435pg/ml，透析结束时为约396pg/ml(图16)。透析前后患者循环血液的Aβ浓度下降率为25.0％，透析开始1小时后患者循环血液的Aβ浓度下降率为17.5％(图15的下半部)，与并用Lx柱和透析仪的情况(实施例11)相比，Aβ减少率大幅下降。
<实施例12>将Lx应用于两名人透析患者时的血中Aβ浓度变化
按照与实施例11同样的方法，对两名肾衰竭患者(记为患者A、患者B)进行4小时血液净化(其中，透析仪使用PS制(旭化成Kuraray Medical株式会社制))。采集透析开始前的患者血液、透析开始后1小时和4小时试样名Lx柱的入口和出口处的患者血液，与实施例1和实施例2同样地测定血中Aβ1-40和Aβ1-42浓度。结果如图17所示。透析前后患者循环血液的Aβ1-40浓度下降率为患者A：51.8％、患者B：43.9％，Aβ1-42浓度下降率为患者A：43.3％、患者B：34.4％。由此可知，与实施例11同样，对于另外两名患者，通过Lx也能够有效地除去Aβ1-40和Aβ1-42。
产业上的可利用性
本发明的Aβ除去材料的Aβ除去能力优异。利用组装有本发明的Aβ除去材料的体外循环系统，能够实现副作用少、快速起效、而且可廉价实施的阿尔茨海默氏病的治疗或预防方法。
本发明不受上述发明的实施方式和实施例的说明的任何限定。在不脱离专利权利要求书的记载的情况下，本领域技术人员能够容易地想到的范围内的各种变形方式也包括在本发明中。
关于本说明书中明示的论文、公开专利公报和专利公报等的内容，本发明通过援引而引用其全部内容。

Claims (7)

1.一种β-淀粉样蛋白除去器，其在具备注入口和排出口的容器内收容有β-淀粉样蛋白除去材料，所述β-淀粉样蛋白除去材料由表面具有色氨酸的载体构成，所述载体的材质为选自由纤维素、二氧化硅、聚乙烯醇和活性炭组成的组中的任意一种。
2.如权利要求1所述的β-淀粉样蛋白除去器，其中，所述材质为聚乙烯醇。
3.如权利要求1或2所述的β-淀粉样蛋白除去器，其中，所述容器为柱状，其中填充有所述β-淀粉样蛋白除去材料。
4.一种β-淀粉样蛋白除去系统，其具备权利要求1或2所述的β-淀粉样蛋白除去器和用于向该β-淀粉样蛋白除去器供给液体的泵。
5.一种β-淀粉样蛋白除去系统，其具备权利要求3所述的β-淀粉样蛋白除去器和用于向该β-淀粉样蛋白除去器供给液体的泵。
6.如权利要求4所述的β-淀粉样蛋白除去系统，其还具备与所述β-淀粉样蛋白除去器串联连接的透析仪。
7.如权利要求5所述的β-淀粉样蛋白除去系统，其还具备与所述β-淀粉样蛋白除去器串联连接的透析仪。
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