JPWO2008143141A1 - ハロゲン化芳香族化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明のハロゲン化芳香族化合物の製造方法は、有機溶媒中、１以上の置換基および２以上の水素原子が核に結合している芳香族化合物と、Ｎ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤と、を酸の存在下で反応させるか、または有機溶媒中、上記芳香族化合物と一塩化ヨウ素とを反応させることにより得られた反応液に、生成物の溶解度が低い溶媒を混合した後、有機溶媒を除去することを特徴とする。これによって、高い位置選択性を有し工業的生産に適したハロゲン化芳香族化合物の製造方法を実現することができる。
Description
本発明は、核にハロゲン原子が結合したハロゲン化芳香族化合物の製造方法に関し、特には、核にヨウ素原子または臭素原子が結合した、ヨウ素化芳香族化合物または臭素化芳香族化合物の製造方法に関する。
芳香族化合物の核にハロゲン原子が結合したハロゲン化芳香族化合物の中でも、芳香族化合物の核にヨウ素原子が結合したヨウ素化芳香族化合物は、各種有機合成の中間体として幅広い需要がある。ヨウ素化芳香族化合物の製造方法の一例として、１以上の置換基を有する芳香族化合物と、ヨウ素化剤とを反応させる方法が挙げられる。ヨウ素化剤としては、ヨウ素分子、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムなどのヨウ素の無機化合物、スクシンイミドまたはヒダントインの窒素原子にヨウ素原子が結合したＮ−ヨード−スクシンイミド、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントインなどが用いられている。
非特許文献１、２には、ヨウ素化剤を用いたヨウ素化芳香族化合物の製造方法が報告されている。具体的には、非特許文献１には、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントインをヨウ素化剤として、各種芳香族化合物をヨウ素化したことが開示されている。また、非特許文献２には、収率の向上を図るために、Ｎ−ヨード−スクシンイミドと、芳香族化合物とを、酸の存在下で反応させることが開示されている。
このようなヨウ素化反応では、芳香族化合物に結合している置換基の種類に応じて、ヨウ素原子の結合位置が決定され、メタ配向をとる場合と、オルト−パラ配向をとる場合とがある。ここで、メタ配向とは、置換基に対してメタ位にヨウ素原子が結合する特性をいい、オルト−パラ配向とは、置換基に対して、オルト位またはパラ位のいずれかにヨウ素原子が結合する特性をいう。オルト−パラ配向を示す場合には、オルト位にヨウ素が結合した生成物と、パラ位にヨウ素が結合した生成物とが混在して得られることとなる。
上記のようにオルト−パラ配向を示すヨウ素化反応では、収率の向上を図る以外に、ヨウ素原子の結合位置の選択性（以下、「位置選択性」ともいう。）を向上させることが望まれている。特許文献１には、位置選択性の向上を図った製造方法が開示されている。具体的には、パラジウム触媒の存在下で、芳香族化合物と、ヨウ素化剤とを反応させ、高い位置選択性が実現されたヨウ素化芳香族化合物を製造できたことが報告されている。
日本国公開特許公報「特開２００２−３３８５１６号公報（公開日：平成１４年１１月２７日）」
Ｏｒｆｅｏ Ｏ．Ｏｒａｚｉ，Ｒｅｎｌｅ Ａ．Ｃｏｒｒａｌ，Ｈｅｃｔｏｒ Ｅ．Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｏ，「Ｉｏｄａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ １，３−Ｄｉｉｏｄｏ−５，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄａｎｔｏｉｎ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，３０，ｐ１１０１−１１０４（１９６５）
Ａｎｎｅ-Ｓｏｐｈｉｅ Ｃａｓｔａｎｅｔ，Ｆｒａｎｃｏｉｓｅ Ｃｏｌｏｂｅｒｔ，Ｐｉｅｒｒｅ Ｅｍｍａｎｕｅｌ Ｂｒｏｕｔｉｎ，「Ｍｉｌｄ ａｎｄ ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｒｉｃｈ ａｒｏｍａｔｉｃｓ ｗｉｔｈ Ｎ−ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ ａｎｄ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｔｒｉｆｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ」Ｔｅｒｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．，４３，ｐ５０４７−５０４８，（２０００）
しかしながら、特許文献１に記載の製造方法において用いられるパラジウム触媒は、高価な貴金属を用いた化合物であり、触媒自体が非常に高価である。そのため、触媒の使用による製造コストの上昇が避けられず、経済性が低いという問題があった。さらには、反応を終えた後にパラジウム触媒を除去するために抽出やカラムクロマトグラフィ−などの分離操作を行う必要がある。この製造方法を工業的生産に応用した場合には、工程数を増加させ製造コストの上昇を招くという問題もある。そのため、高い位置選択性を有し、かつ、低コストでの工業的生産を実現し得るハロゲン化芳香族化合物の製造方法の開発が望まれている。
また、芳香族化合物のハロゲン化反応では、ハロゲン化剤（例えば、ヨウ素、臭素、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）を用いて反応させるが、反応後、大量の有機溶媒（抽出溶媒）を用いて、目的のハロゲン化芳香族化合物を抽出する工程が必要である。
そのため、ハロゲン化芳香族化合物を製造する際の工程数が増加すると共に、抽出溶媒を大量に使用するために、製造に要するコストが増加してしまうという問題がある。また、抽出溶媒は一般的に有機溶媒であるため、抽出溶媒を大量に使用することは、廃液処理のコストの増加の原因となり、また環境に対しても悪影響を及ぼすことになる。さらに、製造工程数の増加は、目的とするハロゲン化芳香族化合物の収率の減少を引き起こし、生産性の低下の一因ともなっている。
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、高い位置選択性を有し工業的生産に適したハロゲン化芳香族化合物の製造方法を実現することにある。
本発明者等は、上記の目的を達成すべく、ハロゲン化芳香族化合物の製造方法について鋭意検討した。その結果、有機溶媒中、芳香族化合物と、Ｎ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤と、を酸の存在下で反応させるか、または有機溶媒中、上記芳香族化合物と一塩化ヨウ素とを反応させることにより得られた反応液に、生成物の溶解度が低い溶媒を混合した後、有機溶媒を除去することにより、位置選択性が高く、工業的生産に適したハロゲン化芳香族化合物を得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明にかかるハロゲン化芳香族化合物の製造方法は、有機溶媒中、１つ以上の置換基および２つ以上の水素原子が核に結合している芳香族化合物と、Ｎ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤と、を酸の存在下で反応させるか、または有機溶媒中、上記芳香族化合物と一塩化ヨウ素とを反応させることを特徴とする。
また、本発明にかかるハロゲン化芳香族化合物の製造方法は、有機溶媒中、１つ以上の置換基および２つ以上の水素原子が核に結合している芳香族化合物と、Ｎ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤と、を酸の存在下で反応させるか、または有機溶媒中、上記芳香族化合物と一塩化ヨウ素とを反応させる反応工程と、前記反応工程により得られた反応液に、生成物の溶解度が低い溶媒を混合した後、前記有機溶媒を除去する工程と、を含むことを特徴とする。
なお、本発明において、芳香族化合物とは、芳香族性を示す化合物のことをいい、核が同素環または複素環からなる化合物である。また、芳香族化合物の同素環または複素環には、１つ以上の置換基が結合され、かつ、２つ以上の水素原子を有する。後述の反応の項で説明するが、本発明のヨウ素化反応では、置換基の種類に応じて、２つ以上の水素原子のうちいずれかの水素原子がヨウ素原子と置換することでハロゲン化芳香族化合物が得られる。また、本発明において、酸とは、他の物質にプロトンを与える物質のことを指す。
本発明にかかる製造方法では、前記置換基は、炭素数１〜１２のアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボキシル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、カルバモイル基、カルボニル基、ニトリル基、ニトロ基およびハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。
本発明にかかる製造方法では、前記ハロゲン化剤は、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ヨードスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、またはＮ−ブロモスクシンイミドであることが好ましい。
本発明にかかる１つのハロゲン原子により置換されたハロゲン化芳香族化合物の製造方法では、前記Ｎ−ヨウ素結合型もしくはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤または一塩化ヨウ素の使用量は、前記芳香族化合物に対して０．６当量以上、１．５当量未満であることが好ましい。
本発明にかかる２つのハロゲン原子により置換されたハロゲン化芳香族化合物の製造方法では、前記Ｎ−ヨウ素結合型もしくはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤または一塩化ヨウ素の使用量は、前記芳香族化合物に対して１．５当量以上、３．３当量以下であることが好ましい。従来にかかる製造方法では、ハロゲン化剤を大過剰に用いる必要があったが、本発明によれば、大過剰に用いることなく、転化率よく反応させることができる。
本発明にかかる製造方法では、前記酸は、有機酸および金属酸化物酸の少なくとも１種であることが好ましい。なお、本発明にかかる製造方法において、有機酸とは有機化合物からなる酸、また、金属酸化物酸とは、炭素原子を含まない無機酸（なお、炭酸は無機酸に含まれる）のうち、金属元素を含有する酸のことをいう。金属元素は、タングステン、ケイ素、モリブデン、アルミニウム、鉄、パラジウムなどの遷移金属元素であることが好ましい。
本発明にかかる製造方法では、前記酸は、トリフルオロメタンスルホン酸またはリンタングステン酸（タングストリン酸）であることが好ましい。
本発明にかかる製造方法では、前記反応させる工程により得られた反応液に、生成物の溶解度が低い溶媒を混合した後、前記有機溶媒を除去する工程を含むことが、さらに好ましい。なお、本発明において、生成物とは、目的とするヨウ化芳香族化合物のことをいい、貧溶媒とは、生成物に対して溶解度の小さい溶媒のことをいう。
本発明にかかる製造方法では、前記生成物の溶解度が低い溶媒は、水であることが好ましい。
本発明にかかる製造方法では、前記反応液と前記生成物の溶解度が低い溶媒とが、均一に混合されていることが好ましい。なお、本発明において、均一とは、反応液と生成物の溶解度が低い溶媒とが完全に溶解しあっている状態のことをいう。
本発明にかかる製造方法では、前記生成物の溶解度が低い溶媒は、前記有機溶媒と比して沸点が高いことが好ましい。
本発明に係る製造方法は、以上のように、特定の芳香族化合物と、Ｎ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤と、を酸の存在下で反応させるか、または有機溶媒中、上記芳香族化合物と一塩化ヨウ素とを反応させることで、位置選択性が高いハロゲン化芳香族化合物を製造することができる。本発明で用いられる酸は、特許文献１に記載のパラジウム触媒と比して、安価な化合物である。そのため、経済性が高く工業的生産に適したハロゲン化芳香族化合物の製造方法を提供することができる。
さらに、本発明にかかる製造方法によれば、反応液から生成物を取り出す際に抽出操作を行う必要がない。抽出操作は、製造工程数を増加させ、多量の溶媒を使用するため製造方法の経済性を低下させる。特に、スクシンイミド類またはヒダントイン類のハロゲン化剤を用いた場合には、この抽出操作は必要な工程として行なわれるのが通常であるが、本発明者等は、反応液に生成物の溶解度が低い溶媒を添加後に、有機溶媒を蒸留するのみで生成物を取り出せることを見出した。本発明の製造方法によれば、位置選択性が向上し、反応液中には単一の生成物を生じさせることができる。このように、単一の生成物が含まれる反応液に対して、上記の取り出し方法を適用することで、一工程で純度の高い生成物を得ることができる。そのため、簡便であり工業的生産に適したハロゲン化芳香族化合物の製造方法を提供することができる。
本発明の他の目的、特徴、および優れた点は、以下に示す記載によって十分分かるであろう。
本発明にかかるハロゲン化芳香族化合物の製造方法は、１つ以上の置換基および２つ以上の水素原子が核に結合した芳香族化合物と、Ｎ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤と、を酸の存在下で反応させるか、または有機溶媒中、上記芳香族化合物と一塩化ヨウ素とを反応させる反応工程を含むことを特徴とする。また、本発明に係るハロゲン化芳香族化合物の製造方法は該反応させる工程により得られた反応液に、生成物の溶解度が低い溶媒（以下、貧溶媒と称する）を混合した後、前記有機溶媒を留去する工程とを含むことを特徴とする。
１．芳香族化合物
芳香族化合物としては、１つ以上の置換基および２つ以上の水素原子が核に結合された芳香族化合物を用いる。なお、本発明において、芳香族化合物とは、芳香族性を示す化合物のことをいい、同素環又は複素環を有する化合物のいずれであってもよい。また、置換基の結合位置は、特に限定されるものではなく、核の任意の位置に結合していることができる。同素環を有する芳香族化合物としては、ベンゼン環、ナフタレン環などの炭素数６〜１２の同素環を有する化合物が挙げられる。
芳香族化合物としては、１つ以上の置換基および２つ以上の水素原子が核に結合された芳香族化合物を用いる。なお、本発明において、芳香族化合物とは、芳香族性を示す化合物のことをいい、同素環又は複素環を有する化合物のいずれであってもよい。また、置換基の結合位置は、特に限定されるものではなく、核の任意の位置に結合していることができる。同素環を有する芳香族化合物としては、ベンゼン環、ナフタレン環などの炭素数６〜１２の同素環を有する化合物が挙げられる。
複素環を有する芳香族化合物としては、酸素、窒素および硫黄原子から選択された少なくとも１つ（通常、１〜３つ程度）のヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロ環を有する化合物が挙げられる。この場合、ヘテロ環は縮合環を構成してもよい。具体的には、ヘテロ原子として酸素原子を含むフラン類、ヘテロ原子として硫黄原子を含むチオフェン類、チアゾール類、イソチアゾール類、ヘテロ原子として窒素原子を含むピロール類、ピラゾール類、イミダゾール類、トリアゾール類、ピリジン類を例示することができる。
本発明では、この芳香族化合物の核（環）に結合している２つ以上の水素原子の何れか一方が、ハロゲン原子と置換することで、目的とするハロゲン化芳香族化合物を製造することができる。
また、本発明で好適に用いられる芳香族化合物の一例として、下記一般式（１）で示す化合物を例示することができる。
本発明で使用される芳香族化合物に結合する置換基は、炭素数１〜１２のアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボキシル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、カルバモイル基、カルボニル基、ニトリル基、ニトロ基およびハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種であることができる。
アルキル基は、炭素数が１〜１２のアルキル基である。中でも、炭素数が１〜８のアルキル基であることが好ましく、炭素数が１〜６であることがより好ましい。このような置換基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基を挙げることができる。また、アルキル基は、直鎖状または環状のいずれであってもよく、側鎖を有していてもよい。
アルキル基が結合した芳香族化合物としては、トルエン、ｏ−，ｍ−，ｐ−キシレン、メシチレン、１，２，３−トリメチルベンゼン、１−メチルナフタレン、２−メチルナフタレン、１，２−ジメチルナフタレン、エチルベンゼン、α−ハロエチルベンゼン、ジエチルベンゼン、プロピルベンゼン、ジイソプロピルベンゼン、ブチルベンゼン、イソブチルベンゼン、ｓ−ブチルベンゼン、クメン、シメンなどを例示することができる。また、メチル基が置換した複素環化合物としては、たとえば、１〜６個（好ましくは１〜３個、特に１または２個）程度のメチル基が置換した化合物、たとえば、メチル基置換インドール、メチル基置換イソインドール、メチル基置換キノリン、メチル基置換イソキノリンなどを例示することができる。
側鎖に芳香環を有する芳香族炭化水素類（ジフェニルメタン、１，２−ジフェニルエタン、２，２−ジフェニルプロパンなど）、縮合多環式炭化水素類（フルオレン、インダン、イソクロマン、クロマンなどを例示することができる。
アルコキシ基は、炭素数が１〜８のアルコキシ基である。中でも、炭素数が１〜６のアルコキシ基であることが好ましく、炭素数が１〜４のアルコキシ基であることがより好ましい。このようなアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基などを挙げることができる。
アルコキシ基が結合した芳香族化合物としては、メトキシ基を含有する化合物としてアニソール、ｏ−，ｍ−，ｐ−メチルアニソール、エチルアニソール、フェネトール、メトキシフェノールなどを例示することができる。また、これらのメトキシ基含有化合物に対応する炭素数２〜４のアルコキシ基含有化合物などを例示することができる。
カルボキシル基が結合した芳香族化合物としては、安息香酸、ｏ−，ｍ−，ｐ−メチル安息香酸、エチル安息香酸、オキシ安息香酸、アミノ安息香酸、ジメチルアミノ安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフタレンカルボン酸、ナフタレンジカルボン酸、フランカルボン酸、チオフェンカルボン酸、ピリジンカルボン酸などを例示することができる。
アルコキシカルボニルアルキル基が結合した芳香族化合物としては、アルコキシカルボニルアルキル基を有する化合物としては、たとえば、エチルフェニルアセテート（メトキシカルボニルエチルベンゼン）エトキシカルボニルエチルベンゼンなどの炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基含有化合物などが例示できる。
ハロゲン基を有する芳香族化合物としては、ブロモベンゼン、クロロベンゼン、ハロトルエン（ｐ−ブロモトルエン、ｐ−クロロトルエン）、ハロキシレンなどを例示することができる。
ニトロ基が結合した芳香族化合物としては、ニトロベンゼン、ｐ−メチルニトロベンゼン、ｐ−エチニルニトロベンゼン、ピクリン酸などを例示することができる。
水酸基が結合した芳香族化合物としては、フェノール、ｏ−，ｍ−，ｐ−クレゾール、キシレノール、１−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェノール、チモール、ヒドロキノン、レゾルシノール、ピロガロール、ナフトール、ジ（４−ヒドロキシフェニル）メタン、１，２−ジ（４−ヒドロキシフェニル）エタン、２，２−ジ（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、キノリノール、インドール−５−オールなどを例示することができる。
さらに、上記の置換基の他に、以下の置換基が結合していてもよい。
ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、アリル基、ブテニル基などのアルケニル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基などの炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基、ベンゾイル基などのアリール−カルボニル基などのアシル基；ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基などの炭素数１〜６のアシルオキシ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのモノ又はジアルキルアミノ基などのアミノ基；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基などの炭素数１〜６のアシルアミノ基；カルバモイル基；置換カルバモイル基；カルボニル基；ニトリル基などを例示することができる。
２．Ｎ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤
本明細書において「Ｎ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤」とは、分子中の窒素原子にヨウ素または臭素が結合したハロゲン化剤を指す。
本明細書において「Ｎ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤」とは、分子中の窒素原子にヨウ素または臭素が結合したハロゲン化剤を指す。
本発明に係る製造方法では、Ｎ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤として、例えば、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＩＨ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）、またはＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などを用いることができる。これらのＮ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤は、窒素原子に結合しているヨウ素原子または臭素原子が容易に解離し得るため、ヨウ素化剤または臭素化剤として好適に用いることができる。また、Ｎ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤と同様に、一塩化ヨウ素（ＩＣｌ）もヨウ素化剤として好適に用いることができる。
本発明において、Ｎ−ヨウ素結合型もしくはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤または一塩化ヨウ素の使用量は、目的とするハロゲン化芳香族化合物に応じて適宜変更することが好ましい。１つのハロゲン原子により置換されたハロゲン化芳香族化合物（１つのハロゲン原子が結合したハロゲン化芳香族化合物）を生成したい場合には、Ｎ−ヨウ素結合型もしくはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤または一塩化ヨウ素の使用量は、前記芳香族化合物に対して０．６当量以上、１．５当量未満であることが好ましく、０．８当量以上、１．２当量以下であることがより好ましい。また、２つのハロゲン原子により置換されたハロゲン化芳香族化合物（２つのハロゲン原子が結合したハロゲン化芳香族化合物）を生成したい場合には、Ｎ−ヨウ素結合型もしくはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤または一塩化ヨウ素の使用量は、前記芳香族化合物に対して１．５当量以上、３．３当量以下であること好ましく、２．０当量以上、２．３当量以下であることがより好ましい。上記の範囲内であれば、ハロゲン化が効率良く進行し、かつ位置選択性を向上させることができる。
３．酸
酸は、芳香族化合物と、Ｎ−ヨウ素結合型もしくはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤または一塩化ヨウ素とを反応させる触媒としての役割を果たす。酸としては、無機酸、有機酸、金属酸化物酸、ポリ酸などを例示することができる。無機酸としては、硫酸、リン酸、硝酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、塩素酸、過塩素酸を好適に用いることができる。有機酸としては、カルボン酸、スルホン酸、アクリル酸を例示することができる。中でも、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｍ−キシレン−４−スルホン酸、酢酸、メタンスルホン酸が好ましい。金属酸化物酸としては、リンタングステン酸（Ｈ３ＰＷ１２Ｏ４０）、ケイ素タングステン酸（Ｈ４ＳｉＷ１２Ｏ４０）を好適に用いることができる。ポリ酸としては、ポリへテロ酸、好ましくは、下記一般式（２）で示されるポリアクリル酸およびＰｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ ｒｅｓｉｎ−Ｓｕｌｆｏｎｉｃ−ａｃｉｄ（ナフィオン登録商標）を例示することができる。特に、トリフルオロメタンスルホン酸、リンタングステン酸が好ましい。このような酸を用いることで、ヨウ素化転化率および位置選択性を向上させることができる。
酸は、芳香族化合物と、Ｎ−ヨウ素結合型もしくはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤または一塩化ヨウ素とを反応させる触媒としての役割を果たす。酸としては、無機酸、有機酸、金属酸化物酸、ポリ酸などを例示することができる。無機酸としては、硫酸、リン酸、硝酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、塩素酸、過塩素酸を好適に用いることができる。有機酸としては、カルボン酸、スルホン酸、アクリル酸を例示することができる。中でも、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｍ−キシレン−４−スルホン酸、酢酸、メタンスルホン酸が好ましい。金属酸化物酸としては、リンタングステン酸（Ｈ３ＰＷ１２Ｏ４０）、ケイ素タングステン酸（Ｈ４ＳｉＷ１２Ｏ４０）を好適に用いることができる。ポリ酸としては、ポリへテロ酸、好ましくは、下記一般式（２）で示されるポリアクリル酸およびＰｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ ｒｅｓｉｎ−Ｓｕｌｆｏｎｉｃ−ａｃｉｄ（ナフィオン登録商標）を例示することができる。特に、トリフルオロメタンスルホン酸、リンタングステン酸が好ましい。このような酸を用いることで、ヨウ素化転化率および位置選択性を向上させることができる。
本発明にかかるハロゲン化芳香族化合物の製造方法は、以下の反応式（１）に従う。
本発明では、芳香族化合物と、Ｎ−ヨウ素結合型もしくはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤または一塩化ヨウ素と、酸とが溶解した溶液を攪拌することでハロゲン化反応を完結することができる。この反応では、必要に応じて、冷却、加熱または還流しつつ反応を進めることができる。
有機溶媒としては、芳香族化合物と、Ｎ−ヨウ素結合型もしくはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤または一塩化ヨウ素と、酸とが可溶な溶媒であれば特に制限されない。具体的には、ニトリル系、ケトン系、アルコール系、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン等を例示することができる。より好ましくは、下記一般式（４）、（５）、（６）で示される溶媒である。
Ｒ−ＣＮ・・・（４）
Ｒ−ＣＯ−Ｒ´・・・（５）
Ｒ−ＯＨ・・・（６）
（式中（４）、（５）、（６）中、ＲおよびＲ´は、炭素数１〜３のアルキル基である。）
また、後述の生成物の取り出し法を適用する場合には、その沸点が貧溶媒（この貧溶媒については後述の説明を参照されたい）と比して沸点が低く、貧溶媒と溶解し得る溶媒であることが好ましい。このような有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルまたはメタノ−ルなどを挙げることができる。有機溶媒として、貧溶媒と比して沸点が低く、貧溶媒と溶解し得る溶媒を用いることの利点については後述する。また、有機溶媒は、水より沸点が低い溶媒であるものが好ましい。水は後述のように貧溶媒として好ましく例示できる。そのため、水より沸点の低い有機溶媒は、貧溶媒として水を用いる形態において特に好適に用いることができる。
Ｒ−ＣＮ・・・（４）
Ｒ−ＣＯ−Ｒ´・・・（５）
Ｒ−ＯＨ・・・（６）
（式中（４）、（５）、（６）中、ＲおよびＲ´は、炭素数１〜３のアルキル基である。）
また、後述の生成物の取り出し法を適用する場合には、その沸点が貧溶媒（この貧溶媒については後述の説明を参照されたい）と比して沸点が低く、貧溶媒と溶解し得る溶媒であることが好ましい。このような有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルまたはメタノ−ルなどを挙げることができる。有機溶媒として、貧溶媒と比して沸点が低く、貧溶媒と溶解し得る溶媒を用いることの利点については後述する。また、有機溶媒は、水より沸点が低い溶媒であるものが好ましい。水は後述のように貧溶媒として好ましく例示できる。そのため、水より沸点の低い有機溶媒は、貧溶媒として水を用いる形態において特に好適に用いることができる。
５．生成物の取り出し方法
次に、前記反応液から生成物を取り出す方法について説明する。まず、反応液に貧溶媒を添加する。この貧溶媒は、目的とするハロゲン化芳香族化合物以外を溶解し得る液体であり、前記有機溶媒と比して沸点が高い溶媒である。この貧溶媒を反応液に添加することで、その後前記反応に用いた有機溶媒を反応系外に除去する際に、生成したハロゲン化芳香族化合物が貧溶媒に対して分離し易くすることができる。
次に、前記反応液から生成物を取り出す方法について説明する。まず、反応液に貧溶媒を添加する。この貧溶媒は、目的とするハロゲン化芳香族化合物以外を溶解し得る液体であり、前記有機溶媒と比して沸点が高い溶媒である。この貧溶媒を反応液に添加することで、その後前記反応に用いた有機溶媒を反応系外に除去する際に、生成したハロゲン化芳香族化合物が貧溶媒に対して分離し易くすることができる。
貧溶媒としては、水を用いることが好ましいが、水溶性アルコールやアセトンと水との混合した溶媒であっても、好適に用いることができる。なお、以下、反応液と貧溶媒とが混合した溶液を「混合液」と称する。また、貧溶媒を反応液に添加したときには、生成物の全てが析出していなくてもよい。
この混合液は、混合液の全体が均一になるように混ざり合っていることが好ましいが、２層に分離していてもよい。ここで、「全体が均一」とは、貧溶媒が反応液に完全に溶解していることを意味する。このように貧溶媒の添加により、ハロゲン化芳香族化合物以外の水溶性物質を確実に貧溶媒に溶解させることができ、生成物の純度を向上させることができる。特に混合液の全体が均一に混ざり合っている場合には、不純物の除去をより確実に行うことができる。また、貧溶媒には、還元剤が添加されていることが好ましい。Ｎ−ヨウ素結合型もしくはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤または一塩化ヨウ素から抜けたハロゲン原子は、分子として反応液に存在しているが、還元剤を添加することで、このハロゲン原子からなる分子を還元し、水に溶解させることができる。還元剤としては、亜硫酸、亜硫酸アルカリ金属塩、亜硫酸アルカリ土類金属塩、亜硫酸アンモニウム塩、チオ硫酸、チオ硫酸アルカリ金属塩、チオ硫酸アルカリ土類金属塩、チオ硫酸アンモニウム塩などを例示することができる。中でも、亜硫酸アルカリ金属塩、チオ硫酸アルカリ金属塩が好ましい。
ついで、混合液から有機溶媒を留去（除去）する。有機溶媒の留去は、通常の蒸留操作によって行うことができる。有機溶媒の混合割合が低下するに従い、ハロゲン化芳香族化合物が析出する。このとき、系内に存在する水溶性物質は、反応液に溶解したままとなるため、純度の高いハロゲン化芳香族化合物を析出させることができる。ついで、有機溶媒の留去の完了を確認した後、析出したハロゲン化芳香族化合物を濾別する。その後、得られた濾物を貧溶媒で洗い、乾燥させることで生成物を得る（反応液から取り出す）ことができる。その後、必要に応じて、再結晶を行って、より純度の高い生成物を得ることができる。
本発明にかかる製造方法によれば、１つ以上の置換基を有する芳香族化合物と、Ｎ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤と、を酸の存在下で反応させるか、または有機溶媒中、上記芳香族化合物と一塩化ヨウ素とを反応させることで、位置選択性が高いハロゲン化芳香族化合物の製造方法を実現することができる。酸は、パラジウム触媒と比して、安価であり、本製造方法を工業的生産に適用した場合には、経済性の高いハロゲン化芳香族化合物の製造を実現することができる。
また、本発明にかかる製造方法によれば、位置選択性が向上するため、異性体を分離するためのカラムクロマトグラフィ−などによる分離操作が不要である。
さらに、本発明にかかる製造方法によれば、反応液から生成物を取り出す際に抽出操作を行う必要がない。抽出操作は、製造工程数を増加させ、多量の溶媒を使用するため製造方法の経済性を低下させる。特に、スクシンイミド類またはヒダントイン類のＮ−ヨウ素結合型もしくはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤または一塩化ヨウ素を用いた場合には、この抽出操作は必要な工程として行なわれるのが通常であるが、本発明者等は、反応液に貧溶媒を添加後に、有機溶媒を蒸留するのみで生成物を取り出せることを見出した。特に、本発明の製造方法によれば、位置選択性が向上し、反応液中には単一の生成物が生じている。この反応液に対して、上記の取り出し方法を適用することで、一工程で純度の高い生成物を得ることができる。そのため、簡便であり工業的生産に適したハロゲン化芳香族化合物の製造方法を提供することができる。
たとえば、本発明の他の実施形態に係るヨウ素化芳香族化合物の製造方法は、有機溶媒中、１つ以上の置換基および２つ以上の水素原子が核に結合している芳香族化合物と、ヨウ素化剤とを酸の存在下で反応させる工程と、該反応させる工程により得られた反応液に、その反応液に含まれる生成物に対して溶解度の小さい貧溶媒を混合した後、前記有機溶媒を留去する工程とを、含む。
この実施形態においても、芳香族化合物、有機溶媒および酸としては、上述の説明と同様の化合物を使用することができる。また、ヨウ素化剤としては、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントインの他に、Ｎ−ヨードスクシンイミドを選択することができる。
本発明に係るハロゲン化芳香族化合物の製造方法は、以上のように１つ以上の置換基を有する芳香族化合物と、Ｎ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤と、を酸の存在下で反応させるか、または有機溶媒中、上記芳香族化合物と一塩化ヨウ素とを反応させることより得られた反応液に、生成物の溶解度が低い貧溶媒を混合した後、前記有機溶媒を留去することで、簡便であり、経済性が高く、工業的生産に適したヨウ素化芳香族化合物の製造方法を提供することができる。また、位置選択性が高く、工業的生産に適したヨウ素化芳香族化合物を製造することができる。
また、芳香族化合物へのハロゲン化を行う際、Ｎ−ヨウ素結合型もしくはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤である、ＤＩＨ、ＤＢＨ、ＮＩＳ、ＮＢＳまたはＩＣｌを用いることによって、目的物を得るための反応から目的物の結晶化までをワンポットで行うことができると共に、反応後に、大量の有機溶媒を用いる抽出工程を不要にすることができる。さらに、貧溶媒の添加後に、有機溶媒を留去する工程を含むことによって、目的物の単離を容易にすることができる。
以下に、実施例を参照しつつ本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
冷却および攪拌機能、還流装置を備えた２５ｍＬガラス製フラスコおよびそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコにアニソ−ル１．０８ｇ（０．０１ｍｏｌ）、次にアセトニトリル５．１３ｍｌを入れた。そこに、トリフルオロメタンスルホン酸（以下、「ＴＦＭＳＡ」と称する）０．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ：１０ｍｏｌ％）を加えた。その溶液に、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン（以下、「ＤＩＨ」と称する）２．０９ｇ（１．１当量）を、３回に分けて加え、その後、７０〜８０℃まで加熱し、３時間還流した。
冷却および攪拌機能、還流装置を備えた２５ｍＬガラス製フラスコおよびそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコにアニソ−ル１．０８ｇ（０．０１ｍｏｌ）、次にアセトニトリル５．１３ｍｌを入れた。そこに、トリフルオロメタンスルホン酸（以下、「ＴＦＭＳＡ」と称する）０．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ：１０ｍｏｌ％）を加えた。その溶液に、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン（以下、「ＤＩＨ」と称する）２．０９ｇ（１．１当量）を、３回に分けて加え、その後、７０〜８０℃まで加熱し、３時間還流した。
得られた反応液の一部を１Ｈ−ＮＭＲの測定溶媒であるジメチルスルホキシド−ｄ６に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲで測定した結果、アニソールからの転化率が９９％であり、目的物である４−ヨードアニソールが９５％の選択率で得られたことが確認された。これに対して、２−ヨードアニソールは、５％であった。
ヨウ素化反応終了後の反応液に、２％の亜硫酸ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え３０分間攪拌した。減圧留去が可能な蒸留菅および冷却菅を装着し、反応溶液中のアセトニトリルを減圧下で留去した。溶液中に沈殿した結晶をヌッチェ吸引ろ過器にてろ別し、その結晶をイオン交換水１００ｍＬで３回洗浄を繰り返した。こうして得られた結晶を真空デシケータに入れ、室温下で一晩減圧乾燥した。得られたヨウ素化合物の分析は、１Ｈ−ＮＭＲもしくはＨＰＬＣを用いて実施した。収量は、２．２８ｇ（収率９７．４％）、純度９９％であった。なお、ＨＰＬＣの条件は、以下のとおりである。ＩｎｅｒｓｉＩ ＯＤＳ（５μｍ、４．６×２５０ｎｍ）、溶媒：５０％アセトニトリル水溶液、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ。
［実施例２−２４］
出発物質である芳香族化合物、酸、反応時間、反応温度を表１に示すように変更した以外は、実施例１と同様にしてそれぞれヨウ素化芳香族化合物を得た。各反応の転化率および位置選択率を表１に示す。
出発物質である芳香族化合物、酸、反応時間、反応温度を表１に示すように変更した以外は、実施例１と同様にしてそれぞれヨウ素化芳香族化合物を得た。各反応の転化率および位置選択率を表１に示す。
[比較例１−５]
出発物質である芳香族化合物、反応時間、反応温度を表１に示すように変更した以外は、実施例１と同様にしてそれぞれヨウ素化芳香族化合物を得た。各反応の転化率および位置選択率を表１に示す。
出発物質である芳香族化合物、反応時間、反応温度を表１に示すように変更した以外は、実施例１と同様にしてそれぞれヨウ素化芳香族化合物を得た。各反応の転化率および位置選択率を表１に示す。
［実施例２５］
実施例２５では、まず、実施例１と同様の装置を準備した。フラスコにアニソール１．０８ｇ（０．０１ｍｏｌ）、次にアセトニトリル７．６９ｍｌを入れた。そこに、ＴＦＭＳＡ０．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ：１０ｍｏｌ％）を加えた。その溶液に、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン４．１８ｇ（２．２当量）を加え、その後、７０〜８０℃まで加熱し、３時間攪拌した。
実施例２５では、まず、実施例１と同様の装置を準備した。フラスコにアニソール１．０８ｇ（０．０１ｍｏｌ）、次にアセトニトリル７．６９ｍｌを入れた。そこに、ＴＦＭＳＡ０．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ：１０ｍｏｌ％）を加えた。その溶液に、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン４．１８ｇ（２．２当量）を加え、その後、７０〜８０℃まで加熱し、３時間攪拌した。
得られた反応液の一部を１Ｈ−ＮＭＲの測定溶媒であるジメチルスルホキシド−ｄ６に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲで測定した結果、転化率が９９％であり、目的物である２，４−ジヨードアニソールが９７％の割合で得られることが確認された。
［実施例２６］
実施例２６では、実施例２５と同様の装置を準備した。４−ヨードアニソール２．３５g（０．０１ｍｏｌ）、次に、アセトニトリル５．１３ｍｌを入れた。そこに、ＴＦＭＳＡ０．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ：１０ｍｏｌ％）を加えた。その溶液に、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン２．０９ｇ（１．１当量）を３回に分けて加え、その後、７０〜８０℃まで加熱し還流させ、２時間攪拌した。反応の分析は実施例２５で示したとおりに行なった。その結果、４−ヨードアニソールからの転化率が９９％であり、目的物である２，４−ジヨードアニソールが９８％の選択率で得られることが確認された。
実施例２６では、実施例２５と同様の装置を準備した。４−ヨードアニソール２．３５g（０．０１ｍｏｌ）、次に、アセトニトリル５．１３ｍｌを入れた。そこに、ＴＦＭＳＡ０．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ：１０ｍｏｌ％）を加えた。その溶液に、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン２．０９ｇ（１．１当量）を３回に分けて加え、その後、７０〜８０℃まで加熱し還流させ、２時間攪拌した。反応の分析は実施例２５で示したとおりに行なった。その結果、４−ヨードアニソールからの転化率が９９％であり、目的物である２，４−ジヨードアニソールが９８％の選択率で得られることが確認された。
[実施例２７、２８]
出発物質である芳香族化合物、触媒、反応時間、反応温度を下記の表２に示すように変更した以外は、実施例２５と同様にしてそれぞれ芳香族ジヨード化合物を得た。各反応の転化率および位置選択率を表２に示す。
出発物質である芳香族化合物、触媒、反応時間、反応温度を下記の表２に示すように変更した以外は、実施例２５と同様にしてそれぞれ芳香族ジヨード化合物を得た。各反応の転化率および位置選択率を表２に示す。
［実施例２９］
冷却および攪拌機能、還流装置を備えた３００ｍＬガラス製フラスコおよびそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコにアニソール１０．８ｇ（０．１ｍｏｌ）、次にアセトニトリル５１．３ｍｌを入れた。そこに、ＴＦＭＳＡ１．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ：１０ｍｏｌ％）を加えた。その溶液に、ＤＩＨ２０．９ｇ（１．１当量）を、３回に分けて加え、その後、７０〜８０℃まで加熱し、３時間還流した。
冷却および攪拌機能、還流装置を備えた３００ｍＬガラス製フラスコおよびそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコにアニソール１０．８ｇ（０．１ｍｏｌ）、次にアセトニトリル５１．３ｍｌを入れた。そこに、ＴＦＭＳＡ１．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ：１０ｍｏｌ％）を加えた。その溶液に、ＤＩＨ２０．９ｇ（１．１当量）を、３回に分けて加え、その後、７０〜８０℃まで加熱し、３時間還流した。
得られた反応液の一部を１Ｈ−ＮＭＲの測定溶媒であるジメチルスルホキシド−ｄ６に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲで測定した結果、アニソールからの転化率が９９％であり、目的物である４−ヨードアニソールが９５％の選択率で得られることが確認された。これに対して、２−ヨードアニソールは、５％であった。
ヨウ素化反応終了後の反応液に、２％の亜硫酸ナトリウム水溶液１２０ｍＬを加え３０分間攪拌した。減圧留去が可能な蒸留菅および冷却菅を装着し、反応溶液中のアセトニトリルを減圧下で留去した。溶液中に沈殿した結晶をヌッチェ吸引ろ過器にてろ別し、その結晶をイオン交換水５００ｍＬで３回洗浄を繰り返した。こうして得られた結晶を真空デシケ−タに入れ、室温下で一晩減圧乾燥を行った。得られたヨウ素化合物の分析は、１Ｈ−ＮＭＲもしくはＨＰＬＣを用いて実施した。収量は、２２．８ｇ（収率９７．４％）、純度９９％であった。なお、ＨＰＬＣの条件は、以下のとおりである。ＩｎｅｒｓｉＩ ＯＤＳ（５μｍ、４．６×２５０ｎｍ）、溶媒：５０％アセトニトリル水溶液、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ。
本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能である。すなわち、請求項に示した範囲で適宜変更した技術的手段を組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
［実施例３０］
攪拌機能および冷却装置を備えた５００ｍｌガラス製フラスコ、ならびにそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコにフェノ−ル１４．１ｇ（０．１５mol）を入れ、次にメタノール４２ｇを入れた。続いて、ＴＦＭＳＡ１．１２ｇ（７．５ｍmol：５mol％）を加えた。そこに、３０％ＩＣｌ／メタノールを１０４．９ｇ滴下した後、得られた溶液を攪拌した。
攪拌機能および冷却装置を備えた５００ｍｌガラス製フラスコ、ならびにそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコにフェノ−ル１４．１ｇ（０．１５mol）を入れ、次にメタノール４２ｇを入れた。続いて、ＴＦＭＳＡ１．１２ｇ（７．５ｍmol：５mol％）を加えた。そこに、３０％ＩＣｌ／メタノールを１０４．９ｇ滴下した後、得られた溶液を攪拌した。
得られた反応液の一部をＧＣ（ガスクロマトグラフィー）で分析した結果、フェノールの転化率が９０％であり、目的化合物である４−ヨードフェノールが８５％の選択率で得られたことが確認された。これに対して、２−ヨードフェノールは１５％であった。
ヨウ素化反応終了後の反応液に５％亜硫酸ナトリウム水溶液を１５０ｇ加え、３０分間攪拌した。減圧留去が可能な蒸留管および冷却管をフラスコに装着し、反応溶液中のメタノールを減圧下で留去した。溶液中に沈殿した結晶をヌッチェ吸引濾過にてろ別し、その結晶をイオン交換水５０ｇで３回洗浄を繰り返した。このようにして得られた結晶を真空デシケータに入れ、室温下で一晩乾燥させた。収量は２３．６ｇ（収率７２％）、純度９５％であった。なお、ＧＣには、Ｇ−２０５（社）のカラムを用いた。
［実施例３１］
攪拌機能および冷却装置を備えた５００ｍｌガラス製フラスコ、ならびにそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコにｐ−クロロフェノール９．３８ｇ（０．０７ｍｏｌ）を入れ、次にアセトニトリル５５ｇを入れた。続いて、ＴＦＭＳＡ１．１３ｇ（７．０ｍｍｏｌ：１０mol％）を加えた。そこに、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（以下「ＤＢＨ」と称する）を１９．６ｇ加えた後、得られた溶液を攪拌した。
攪拌機能および冷却装置を備えた５００ｍｌガラス製フラスコ、ならびにそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコにｐ−クロロフェノール９．３８ｇ（０．０７ｍｏｌ）を入れ、次にアセトニトリル５５ｇを入れた。続いて、ＴＦＭＳＡ１．１３ｇ（７．０ｍｍｏｌ：１０mol％）を加えた。そこに、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（以下「ＤＢＨ」と称する）を１９．６ｇ加えた後、得られた溶液を攪拌した。
得られた反応液の一部をＨＰＬＣを用いて分析した結果、ｐ−クロロフェノールの転化率が９０％であり、目的化合物である２−ブロモ−４−クロロフェノールが１００％の選択率で得られたことが確認された。
ヨウ素化反応終了後の反応液に５％亜硫酸ナトリウム水溶液を５０ｇ加え、３０分間攪拌した。減圧留去が可能な蒸留管および冷却管をフラスコに装着し、反応溶液中のアセトニトリルを減圧下で留去した。溶液中に沈殿した結晶をヌッチェ吸引濾過にてろ別し、その結晶をイオン交換水２５ｇで３回洗浄を繰り返した。このようにして得られた結晶を真空デシケータに入れ、室温下で一晩乾燥させた。収量は１４．９ｇ（収率９４％）であり、ＨＰＬＣによる分析（Ｉｎｅｒｓｉｌ ＯＤＳ（５μｍ、４．６×２５０ｎｍ）、移動相：５０％アセトニトリル水溶液、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ）による純度は９２％であった。
［実施例３２］
攪拌機能および冷却装置を備えた５００ｍｌガラス製フラスコ、ならびにそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコにｐ−クロロフェノール９．１４ｇ（０．０７ｍｏｌ）を入れ、次にアセトニトリル５５ｇを入れた。続いて、ＴＦＭＳＡ１．０４ｇ（７．０ｍｍｏｌ：１０mol％）を加えた。そこに、Ｎ−ヨードスクシンイミド（以下、「ＮＩＳ」と称する）を１５．４ｇ加え、得られた溶液を攪拌した。
攪拌機能および冷却装置を備えた５００ｍｌガラス製フラスコ、ならびにそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコにｐ−クロロフェノール９．１４ｇ（０．０７ｍｏｌ）を入れ、次にアセトニトリル５５ｇを入れた。続いて、ＴＦＭＳＡ１．０４ｇ（７．０ｍｍｏｌ：１０mol％）を加えた。そこに、Ｎ−ヨードスクシンイミド（以下、「ＮＩＳ」と称する）を１５．４ｇ加え、得られた溶液を攪拌した。
得られた反応液の一部をＨＰＬＣを用いて分析した結果、ｐ−クロロフェノールの転化率が９３％であり、目的化合物である２−ヨ−ド−４−クロロフェノールが１００％の選択率で得られたことが確認された。
ヨウ素化反応終了後の反応液に５％亜硫酸ナトリウム水溶液を５０ｇ加え、３０分間攪拌した。減圧留去が可能な蒸留管および冷却管をフラスコに装着し、反応溶液中のアセトニトリルを減圧下で留去した。溶液中に沈殿した結晶をヌッチェ吸引濾過にてろ別し、その結晶をイオン交換水２５ｇで３回洗浄を繰り返した。こうして得られた結晶を真空デシケータに入れ、室温下で一晩乾燥させた。収量は１４．９ｇ（収率９４％）であり、ＨＰＬＣによる純度は９２％であった。
［実施例３３］
攪拌機能および冷却装置を備えた５００ｍｌガラス製フラスコ、ならびにそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコにｐ−クロロフェノール９．００ｇ（０．０７ｍｏｌ）を入れ、次にアセトニトリル５５ｇを入れた。続いて、ＴＦＭＳＡ１．１４ｇ（７．０ｍｍｏｌ：１０mol％）を加えた。そこに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（以下、「ＮＢＳ」と称する）を１２．５ｇ加えた後、得られた溶液を攪拌した。
攪拌機能および冷却装置を備えた５００ｍｌガラス製フラスコ、ならびにそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコにｐ−クロロフェノール９．００ｇ（０．０７ｍｏｌ）を入れ、次にアセトニトリル５５ｇを入れた。続いて、ＴＦＭＳＡ１．１４ｇ（７．０ｍｍｏｌ：１０mol％）を加えた。そこに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（以下、「ＮＢＳ」と称する）を１２．５ｇ加えた後、得られた溶液を攪拌した。
得られた反応液の一部をＮＭＲ測定溶媒であるジメチルスルホキシド−ｄ６に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲで測定した結果、ｐ−クロロフェノールの転化率が９９％であり、目的化合物である２−ブロモ−４−クロロフェノールが１００％の選択率で得られたことが確認された。
ヨウ素化反応終了後の反応液に５％亜硫酸ナトリウム水溶液を５０ｇ加え、３０分間攪拌した。減圧留去が可能な蒸留管および冷却管をフラスコに装着し、反応溶液中のアセトニトリルを減圧下で留去した。溶液中に沈殿した溶液を分液ろ過し、このようにして得られた溶液を真空デシケータに入れ、室温下で一晩乾燥させた。収量は1４.５ｇ（収率９３％）であり、純度は９０％であった。
[比較例６]
冷却および攪拌機能、ならびに還流装置を備えた５００ｍＬガラス製フラスコおよびそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコに４−クロロフェノールを１７．１ｇ（０．８ｍｏｌ）入れ、次にアセトニトリル１０４ｍｌを入れた。続いて、ＴＦＭＳＡ１．０ｇ（１０ｍｏｌ％）を加えた。そこに、ＤＩＨ２５．３ｇ（１．０当量）を、３回に分けて加え、その後、２５℃にて、４時間反応させた。
冷却および攪拌機能、ならびに還流装置を備えた５００ｍＬガラス製フラスコおよびそのフラスコを加熱する装置を準備した。フラスコに４−クロロフェノールを１７．１ｇ（０．８ｍｏｌ）入れ、次にアセトニトリル１０４ｍｌを入れた。続いて、ＴＦＭＳＡ１．０ｇ（１０ｍｏｌ％）を加えた。そこに、ＤＩＨ２５．３ｇ（１．０当量）を、３回に分けて加え、その後、２５℃にて、４時間反応させた。
ヨウ素化反応終了後の反応液に、２％の亜硫酸ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え反応を停止させた。反応に用いたアセトニトリルをエバポレーターにて留去させ、およそ半分以下になるまで反応液を濃縮した。この濃縮した反応液に酢酸エチル３００ｍLを加え３０分間攪拌させた。酢酸エチル溶液を分液漏斗に入れ、さらに２％の亜硫酸ナトリウム水溶液２００ｍＬにて洗浄を２回行い、有機層を分取した。この有機層をエバポレーターにて濃縮させ酢酸エチルを留去した。この粗体２−ヨード−４−クロロフェノールを、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍＬにて完全に溶解させた。この粗体溶液に３６％塩酸を滴下した。ｐＨ１になるまで滴下した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を約１００ｍＬの純水で洗浄した。このようにして得られた結晶を真空デシケータに入れ、室温下で一晩減圧乾燥させた。収率は８２％であり、純度は９８％であった。
［比較例７］
比較例６と同様にして生成した、酢酸エチルを留去した粗体２−ヨード−４−クロロフェノールを、５０ｍＬのメタノールにより完全に溶解させた。この粗体メタノール溶液をイオン交換水（５００ｍＬ）に滴下した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を純水１００ｍＬほどで洗浄を行った。こうして得られた結晶を真空デシケータに入れ、室温下で一晩減圧乾燥させた。収率は、７６％であり、純度は９８％であった。
比較例６と同様にして生成した、酢酸エチルを留去した粗体２−ヨード−４−クロロフェノールを、５０ｍＬのメタノールにより完全に溶解させた。この粗体メタノール溶液をイオン交換水（５００ｍＬ）に滴下した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を純水１００ｍＬほどで洗浄を行った。こうして得られた結晶を真空デシケータに入れ、室温下で一晩減圧乾燥させた。収率は、７６％であり、純度は９８％であった。
発明の詳細な説明の項においてなされた具体的な実施形態または実施例は、あくまでも、本発明の技術内容を明らかにするものであって、そのような具体例にのみ限定して狭義に解釈されるべきものではなく、本発明の精神と次に記載する請求の範囲内で、いろいろと変更して実施することができるものである。
有機合成の中間体として有用なヨウ素化芳香族化合物および臭素化芳香族化合物の工業的生産を低コストで実現することができる。
Claims (5)
- 有機溶媒中、１つ以上の置換基および２つ以上の水素原子が核に結合している芳香族化合物と、Ｎ−ヨウ素結合型またはＮ−臭素結合型のハロゲン化剤と、を酸の存在下で反応させるか、または有機溶媒中、前記芳香族化合物と一塩化ヨウ素とを反応させる反応工程と、
前記反応工程により得られた反応液に、生成物の溶解度が低い溶媒を混合した後、前記有機溶媒を除去する工程と、を含むことを特徴とするハロゲン化芳香族化合物の製造方法。 - 前記置換基は、炭素数１〜１２のアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボキシル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、カルバモイル基、カルボニル基、ニトリル基、ニトロ基およびハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の製造方法。
- 前記ハロゲン化剤は、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ヨ−ドスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、またはＮ−ブロモスクシンイミドであることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の製造方法。
- 前記生成物の溶解度が低い溶媒は、水であることを特徴とする請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記生成物の溶解度が低い溶媒は、前記有機溶媒と比して沸点が高いことを特徴とする請求の範囲第１項から第４項のいずれか１項に記載の製造方法。
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