JPWO2008099730A1 - 光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸を用いたアミン化合物の製造方法 - Google Patents

光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸を用いたアミン化合物の製造方法 Download PDF

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Abstract

本願は、工業的規模で簡便かつ安価に製造可能な新規なアミン化合物の光学分割剤を提供することを課題とする。この課題は、光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸をアミン化合物の光学分割剤として使用することにより解決される。光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸は、光学活性な乳酸又はそのエステルから製造することが可能である。このため、工業的規模で簡便かつ安価な光学分割剤を提供することができる。また、アロイル基の置換基としては種々のものが容易に製造可能であるため、種々のアミン化合物の光学分割に適用できる確率を飛躍的に向上させることが可能である。

Description

本発明は、医薬、農薬、及びそれらの原料として有用な光学活性アミン化合物の製造方法に関する。
光学活性なアミン化合物の製造法として広く使われる方法としては、下記の方法がある。
(1)天然アミノ酸等のキラルプールを出発原料に用いて誘導する方法。
(2)化学的、又は生物化学的な不斉合成反応を利用して誘導する方法。
(3)ラセミ体を合成して光学分割する方法(非特許文献1)。
近年、(2)の不斉合成手法が著しく進歩し、所望の光学活性なアミン化合物だけを効率よく製造する技術が、工業的に採用されるケースが増えている。
しかしながら、ラセミ体を結晶化によって光学異性体に分離する古典的な光学分割法に関して、その重要性が決して小さくなった訳ではない。特に、光学活性な酸を利用して、ラセミのアミン化合物とジアステレオマー塩を形成させて、溶媒中の溶解度差を利用して所望の光学活性なアミン化合物を取得する方法は汎用性があり、また、特別な設備を必要とせず、短期間に大量生産に移行することが容易であることから、工業的価値は高い。
例えば、抗うつ剤として用いられているアミノフェニルテトラリンは、種々の不斉合成法が研究されたにも関わらず、現行法として最終化合物を(R)−マンデル酸で光学分割する方法が採用されている(特許文献1)。
また抗エイズ薬の鍵中間体として用いられているピペラジン誘導体も、(+)−ショウノウ−10−スルホン酸(非特許文献2)やL−フェニルアラニンから誘導されたスルホンアミド誘導体(特許文献2)を用いて光学分割されている。
また、ジアステレオマー塩による光学分割法は、スケールアップの容易さから、新薬の開発期間を大幅に短縮することにも寄与する。
更に医薬品の品質に関して、1回の結晶化で所望の光学純度が得られなくても再結晶を繰り返すことで、理論的には100%e.e.の製品を製造することが可能であり、今後も医薬品製造の有力な選択肢の一つであり続けると思われる。
ここで、分割剤である光学活性な酸としては、L−酒石酸およびその誘導体であるジベンゾイル−L−酒石酸、p−トルオイル−L−酒石酸、ジアセチル−L−酒石酸、L−酒石酸モノアニリドなどがある。また、ショウノウから得られる(+)−ショウノウ−10−スルホン酸、(+)−3−ブロモショウノウ−8−スルホン酸、更にはL−リンゴ酸、種々のL−アミノ酸およびその誘導体、(−)−メントキシ酢酸などがある。これらは主に天然に存在するもの、又はそれらを加工したものである。
しかし、仮にこれらの分割剤でアミン化合物の光学分割が効率良くできたとして、所望の立体が母液に残存する場合、その回収プロセスは非常に煩雑となる。理論的には逆の立体を有する酸を用いれば、所望の立体を塩結晶として回収することが可能となるが、多くの場合、逆の立体は非天然であるためにその入手が困難であり、仮に入手できても非常に高価である。
2つの立体がほぼ同じ価格で入手できる酸としては、マンデル酸が挙げられる。マンデル酸を用いて種々のアミノ酸やフェネチルアミン誘導体を光学分割した例は数多く知られている(非特許文献3)。
しかし、マンデル酸は全てのアミン化合物に適用できる訳ではない。また、マンデル酸のフェニル基上に置換基を導入することで分割の適用範囲を広げることは可能であるが、一般にフェニル基上に種々の置換基を位置選択的且つ効率よく導入することは困難であり、その試みはあまり行われていないようである。
US4029731 US5792869 丸山和博編 有機化学講座8 有機立体化学296−300頁(丸善株式会社) Tetrahedron Letters,1994,35(5),673−676. ファインケミカル,1997,26(8),55.
光学分割剤が高価な場合は、製造プロセスを構築する上で、その回収再利用が重要となる。しかしながら、回収プロセスは一般に煩雑でそれ自体にコストがかかるため、回収再利用する必要がない程度の安価な光学分割剤の登場が期待される。
また前述したように、光学活性な酸の両エナンチオマーの価格差ができるだけ小さく、更に広く普及しているマンデル酸で分割不可能なアミン化合物にも適用できる新規な光学分割剤を提供することは意義深い。
上記に鑑み、鋭意検討した結果、本発明者は光学活性な乳酸の水酸基にアロイル基を導入した光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸が光学分割剤として機能することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本願は、下記式(1);
Figure 2008099730
(式中、Arは置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数3〜20のヘテロアリール基を表す。*は不斉炭素原子を表す。)で表される光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸とラセミのアミン化合物を作用させ、溶媒から2つのジアステレオマー塩のうちの一方を優先的に析出させて分離することを特徴とする光学活性なアミン化合物の製造方法に関する。
また本願は、下記式(1’)
Figure 2008099730
(式中、Ar’は4−メチルフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、1−ナフチル基、4−(tert−ブチル)フェニル基、又は2−フラニル基を表す。*は不斉炭素原子を表す。)で表される光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸に関する。
更に本願は、前記式(1)で表される光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸と光学活性なアミン化合物からなるジアステレオマー塩にも関する。
本願発明に用いられる光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸は、光学活性な乳酸又はそのエステルから製造することが可能である。光学活性な乳酸又はそのエステルは、生分解性プラスチックであるポリ乳酸の構成原料であり、世界中で精力的に研究された結果、今では世界で最も安価なキラルビルディングブロックの一つとなっている。この光学活性な乳酸から光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸を製造することにより、工業的規模で安価な光学分割剤を提供することが可能となる。更に、アロイル基の置換基としては種々のものが容易に製造可能であり、選択肢が広くなったことで、種々のアミン化合物の光学分割に適用できる確率を飛躍的に向上させることが可能である。
まず、本発明で使用する原料並びに生成物について説明する。
本願発明において用いられる光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸の原料として使用しうる光学活性な乳酸エステルは、下記式(2);
Figure 2008099730
で表される。ここで、R1は炭素数1〜5のアルキル基を表す。具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、又はn−ペンチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、又はエチル基である。*は不斉炭素原子を表す。
このうち、(S)−乳酸エステルは、下記式(2’);
Figure 2008099730
で表される。ここで、R1は前記に同じである。
詳しくは後述するが、例えば、(R)−2−(アロイルオキシ)プロピオン酸は、(S)−乳酸エステルから(S)−2−(スルホニルオキシ)プロピオン酸エステルを経て製造することができる。なお、(S)−2−(スルホニルオキシ)プロピオン酸エステルは、下記式(4);
Figure 2008099730
で表される。ここで、R1は前記に同じである。R2は置換基を有してもよい炭素数1〜20のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数7〜20のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基を表す。
アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、又はtert−ブチル基等が挙げられ、アラルキル基としては例えば、ベンジル基、又は1−フェネチル基等が挙げられ、アリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられる。
置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数1〜20のアルキルアミノ基、炭素数1〜20のジアルキルアミノ基、炭素数7〜20のアラルキルアミノ基、炭素数7〜20のジアラルキルアミノ基、炭素数1〜20のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数1〜20のアシル基、炭素数7〜20のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜20のアルキルオキシ基、炭素数7〜20のアラルキルオキシ基、炭素数6〜20のアリールオキシ基、炭素数1〜20のアシルオキシ基、炭素数7〜20のアロイルオキシ基、炭素数3〜20のシリルオキシ基、炭素数1〜20のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数1〜20のアルキルチオ基等が挙げられる。置換基の数は0〜5個が挙げられる。
2として好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、4−メチルフェニル基、4−クロロフェニル基、又は4−ニトロフェニル基であり、更に好ましくは、メチル基、又は4−メチルフェニル基である。
また、光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸エステルは、上述のように、例えば、光学活性な2−(スルホニルオキシ)プロピオン酸エステルから得られるものであって、下記式(3);
Figure 2008099730
で表される。
ここで、Arは置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数3〜20のヘテロアリール基を表す。アリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては例えば、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピローリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、又はインドリル基等が挙げられる。置換基の例及び数は、前記R2における置換基と同様である。 Arとして好ましくはフェニル基、4−ニトロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、1−ナフチル基、4−(tert−ブチル)フェニル基、又は2−フラニル基である。R1、*は前記に同じである。
このうち、(R)−2−(アロイルオキシ)プロピオン酸エステルは、下記式(3’);
Figure 2008099730
で表される。ここで、Ar、R1は前記に同じである。
光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸は、上述のように、例えば、光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸エステルから得られるものであって、下記式(1);
Figure 2008099730
で表される。ここで、Ar、*は前記に同じである。特にArがAr’=4−メチルフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、1−ナフチル基、4−(tert−ブチル)フェニル基、又は2−フラニル基である光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸(化合物(1’))は、文献未知の新規化合物である。
次に、本発明の光学分割に用いる光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸の製造法について説明する。
光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸の既存製法としては以下の方法が知られている。
(1)(S)−乳酸をベンジルエステルに誘導化し、続いて水酸基にアロイル基を導入後、最後にパラジウムを用いる接触還元で脱ベンジル化を行うことにより製造する方法(特表平6−502382)。
(2)(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸3−ブテニルをオゾン酸化して対応するアルデヒドに変換した後、アクロレインが脱離することにより(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸を製造する方法(Tetrahedron Letters,1989,30(52),7317−7320.)。
(3)(S)−乳酸をピリジン溶媒中に塩化アロイルと反応させることにより製造する方法(特開平3−52846)。
(4)(S)−乳酸メチルの水酸基をアロイル化後、酢酸溶媒中に濃塩酸で処理してメチルエステルを選択的に加水分解することにより製造する方法(特表2005−538985)。
本発明に用いる光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸の製造法としては、前記既存法を含めて特に制限されないが、好ましくは、前述したように、前記式(2)で表される光学活性な乳酸エステルをアロイル化することにより、前記式(3)で表される光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸エステルを製造し、更に選択的な加水分解を経て製造するとよい。
アロイル化は、塩基存在下にアロイル化剤を用いて行えばよい。前記アロイル化剤としては無水安息香酸、無水4−メチル安息香酸、又は無水4−クロロ安息香酸等の酸無水物、若しくは塩化ベンゾイル、塩化4−ニトロベンゾイル、塩化4−メチルベンゾイル、塩化4−クロロベンゾイル、塩化4−メトキシベンゾイル、塩化3,5−ジクロロベンゾイル、塩化1−ナフトイル、塩化4−(tert−ブチル)ベンゾイル、塩化2−フラノイル等の酸塩化物を用いるとよい。
アロイル化剤の使用量としては、前記化合物(2)に対して、好ましくは0.5〜10倍モル量であり、更に好ましくは1〜5倍モル量である。
塩基としては特に限定されないが、トリエチルアミン、トリn−ブチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン等の第3級アミン類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩;リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシドを用いることができる。好ましくは、トリエチルアミン、トリn−ブチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン等の第3級アミン類であり、更に好ましくはトリエチルアミンである。
塩基の使用量として好ましくは、前記化合物(2)に対して0.1〜10倍モル量であり、更に好ましくは1〜5倍モル量である。
本工程の反応溶媒としては、水;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒;アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒;シメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒;ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、アセトン、アセトニトリル、クロロベンゼン、N,N−ジメチルアセトアミドであり、更に好ましくは酢酸エチル、およびトルエンである。
溶媒の使用量としては、前記化合物(2)に対して好ましくは50倍重量以下、更に好ましくは20倍重量以下である。
本工程の反応温度として好ましくは−20〜80℃であり、更に好ましくは0〜50℃である。
本工程の反応時間は特に制限されないが、好ましくは30分〜24時間であり、更に好ましくは1〜6時間である。反応の際の前記化合物(2)、塩基、アロイル化剤、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
続いて行われる選択的な加水分解方法については、選択的に加水分解できる方法であれば特に限定されないが、例えば前記既存法(4)で示した酢酸溶媒中の塩酸で処理する方法や塩化トリメチルシリルとヨウ化ナトリウムから調製されるヨウ化トリメチルシリルと反応させる方法でもよい。好ましくは、選択的な加水分解活性を有する酵素源を用いて行うとよい。
ここで「酵素源」とは、前記選択的な加水分解活性を有する酵素自体はもちろんのこと、前記加水分解活性を有する微生物の培養物およびその処理物も含まれる。「酵素」とは、微生物、植物、又は動物由来の加水分解酵素であり、リパーゼ、エステラーゼ、アシラーゼ等が挙げられる。「微生物の培養物」とは、菌体を含む培養液あるいは培養菌体を意味し、「その処理物」とは、例えば、粗抽出液、凍結乾燥微生物体、アセトン乾燥微生物体、又はそれら菌体の磨砕物等を意味する。さらにそれらは、酵素自体あるいは菌体のまま公知の手段で固定化されて用いることができる。固定化は、当業者に周知の方法(例えば架橋法、物理的吸着法、包括法等)で行うことができる。
選択的に加水分解する能力を有する酵素源としては、例えば、キャンディダ(Candida)属由来の酵素源が挙げられ、好ましくはキャンディダ シリンドラセア(Candida cylindracea)、キャンディダ アンタルクティカ(Candida antarctica)等の微生物由来の酵素源が挙げられる。更に好ましくは、微生物由来の酵素として市販されているリパーゼOF(名糖産業社製、登録商標)、NovozymeCALB−L(ノボノルディスク社製、登録商標)、Novozyme435(ノボノルディスク社製、登録商標)等である。
本発明において、前記化合物(3)の選択的な加水分解反応は、水中に前記化合物(3)及び前記微生物の培養物や処理物、又は酵素等を添加し、pH調整下攪拌することにより行うことができる。
反応条件は用いる酵素、微生物又はその処理物、基質濃度等によって異なるが、通常、基質濃度は約0.1〜100重量%、好ましくは1〜60重量%であり、反応温度は10〜60℃、好ましくは20〜50℃であり、反応のpHは4〜11、好ましくは6〜9であり、反応時間は1〜120時間、好ましくは1〜72時間で行うことができる。基質は一括、又は連続的に添加して行うことができる。反応はバッチ方式又は連続方式で行うことができる。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えてpHを酸性、好ましくはpH1〜4に調整し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。好ましくは酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から晶析することにより、高純度の目的物を得ることができる。
上記製造法によれば、例えば、(S)−乳酸エステルを出発原料に用いた場合は(S)−2−(アロイルオキシ)プロピオン酸が得られ、(R)−乳酸エステルを出発原料に用いた場合は(R)−2−(アロイルオキシ)プロピオン酸が得られることになる。しかし、(R)−乳酸エステルの市場価格は、その流通量の違いから(S)−乳酸エステルよりも高価である。
この点について鋭意検討の結果、本発明者は、安価な(S)−乳酸エステルを用いて(R)−2−(アロイルオキシ)プロピオン酸を製造する方法を見出した。以下に本方法について説明する。
前記式(2’)で表される(S)−乳酸エステルをスルホニル化することにより、前記式(4)で表される(S)−2−(スルホニルオキシ)プロピオン酸エステルを製造し、続いてアロカルボン酸の塩と反応させることにより、前記式(3’)で表される(R)−2−(アロイルオキシ)プロピオン酸エステルを製造し、最後に選択的な加水分解を経て製造することができる。
上記スルホニル化は、塩基存在下にスルホニル化剤を用いて行うことができる。
スルホニル化剤として好ましくは、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化4−メチルベンゼンスルホニル、塩化4−クロロベンゼンスルホニル、塩化2−ニトロベンゼンスルホニル、塩化3−ニトロベンゼンスルホニル、塩化4−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。
更に好ましくは塩化メタンスルホニル、および塩化4−メチルベンゼンスルホニルである。
スルホニル化剤の使用量として好ましくは、前記化合物(2’)に対して2〜10倍モル量であり、更に好ましくは2〜5倍モル量である。
塩基としては、トリエチルアミン、トリn−ブチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン等の第3級アミン類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、トリn−ブチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン等の第3級アミン類であり、更に好ましくはトリエチルアミン、およびピリジンである。
塩基の使用量として好ましくは、前記化合物(2’)に対して2〜20倍モル量であり、更に好ましくは2〜10倍モル量である。
本工程の反応溶媒には上記塩基を使用してもよいが、経済性の観点で塩基を最低必要量しか加えない場合は、流動性を確保する目的で更に反応溶媒を添加してもよい。
反応溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒;四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸tert−ブチル等のエステル系溶媒;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒;ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸tert−ブチル等のエステル系溶媒であり、更に好ましくはトルエン、および酢酸エチルである。これらは単独で用いても良く、2種以上を併用してもよい。2種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
反応溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物(2’)に対して好ましくは50倍重量以下、更に好ましくは20倍重量以下である。
スルホニル化の反応温度は反応時間を短縮し、副反応を抑制する目的で好ましくは−40〜80℃であり、更に好ましくは−20〜50℃である。
また、スルホニル化の反応時間については特に制限はなく、好ましくは1〜24時間であり、更に好ましくは1〜12時間である。
本工程において、前記化合物(2’)、塩基、スルホニル化剤、反応溶媒の添加順序や添加方法は特に制限されない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
次に、前記化合物(4)とアロカルボン酸の塩を反応させることにより、前記化合物(3’)を製造する工程について説明する。
アロカルボン酸として好ましくは、安息香酸、4−ニトロ安息香酸、4−メチル安息香酸、4−クロロ安息香酸、4−メトキシ安息香酸、3,5−ジクロロ安息香酸、1−ナフタレンカルボン酸、4−(tert−ブチル)安息香酸、又は2−フランカルボン酸である。前記塩としては好ましくは、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等の金属塩、およびトリエチルアンモニウム塩、ピリジニウム塩等のアンモニウム塩が挙げられ、更に好ましくは、ナトリウム塩およびカリウム塩である。
アロカルボン酸の塩は系中で調製してもよく、アロカルボン酸と水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等の金属塩を反応させるか、又はアロカルボン酸とトリエチルアミン、ピリジン等のアミンを反応させるとよい。
アロカルボン酸の塩の使用量として好ましくは、前記化合物(4)に対して1〜10倍モル量であり、更に好ましくは1〜3倍モル量である。
本工程の反応溶媒としては、水;メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒;アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒;シメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒;ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、アセトン、クロロベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドであり、更に好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドである。
溶媒の使用量としては、前記化合物(4)に対して好ましくは50倍重量以下、更に好ましくは20倍重量以下である。
本工程の反応温度として好ましくは0〜140℃であり、更に好ましくは40〜100℃である。本工程の反応時間は特に制限されないが、好ましくは30分〜48時間であり、更に好ましくは1〜24時間である。
反応の際の前記化合物(4)、アロカルボン酸の塩、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
続いて行われる前記化合物(3’)を選択的に加水分解する工程については、前述の前記化合物(3)を選択的に加水分解する工程で説明した通りである。
次に、上記のようにして得られた前記式(1)で表される光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸とラセミのアミン化合物を作用させ、溶媒から両ジアステレオマー塩のうちの一方を優先的に析出させて分離する方法について説明する。
ここで、アミン化合物としては、分子内にアミノ基と不斉炭素原子を少なくとも1つ以上有するものであれば特に制限はなく、アミン化合物は1級アミン、2級アミン、又は3級アミンのいずれであってもよい。また、鎖状のアミン化合物、又は環状のアミン化合物のいずれであってもよい。また、分子内に置換基を有してもよい炭素数1〜20のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数3〜20シクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜20のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数7〜20のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数、置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数3〜20のヘテロアリール基を有してもよい。
ここで、アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、およびtert−ブチル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基等が挙げられる。アルケニル基としては例えば、ビニル基、アリル基、およびメタリル基等が挙げられる。アラルキル基としては例えば、ベンジル基、および1−フェネチル基等が挙げられる。アリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、およびビフェニル基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては例えば、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピローリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、およびインドリル基等が挙げられる。
前記置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、スルホンアミド基、アジド基、カルボキシル基、炭素数2〜20のアルコキシカルボニル基、炭素数1〜20のアシル基、炭素数7〜20のアロイル基、水酸基、炭素数1〜20のアルキルオキシ基、炭素数7〜20のアラルキルオキシ基、炭素数6〜20のアリールオキシ基、炭素数1〜20のアシルオキシ基、炭素数7〜20のアロイルオキシ基、炭素数3〜20のシリルオキシ基、炭素数1〜20のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数1〜20のアルキルチオ基等が挙げられ、置換基の数は0〜5個が挙げられる。特に、置換基にカルボン酸を有するアミン化合物、即ちアミノ酸も本発明に含まれる。
具体的には例えば、2−アミノ−1−プロパノール、1−アミノ−2−プロパノール、2−アミノ−1−ブタノール、1−ジメチルアミノ−2−プロパノール、バリノール、ロイシノール、イソロイシノール、tert−ロイシノール、2−アミノシクロペンタノール、2−アミノブタン、2−メチルブチルアミン、2−アミノペンタン、2−アミノ−3−ペンテン、2−アミノヘキサン、2−アミノヘプタン、1−フェネチルアミン、1−フェニルプロピルアミン、2−フェニルプロピルアミン、2−アミノテトラリン、3−アミノペンタンニトリル、1−アミノ−3−フェノキシ−2−プロパノール、3−アミノテトラヒドロフラン、1,2−ジアミノプロパン、1,2−ジアミノブタン、1,2−シクロヘキサンジアミン、ノルエフェドリン、エフェドリン、2−メチルピロリジン、2−エチルピロリジン、2−メチルピペリジン、3−メチルピペリジン、2−メチルピペラジン、1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン、2−フェニルピペラジン、2−メチルモルホリン、3−アミノピロリジン、1−ベンジル−3−アミノピロリジン、1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン、3−アミノピペリジン、1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピペリジン、ニペコタミド、ニペコチン酸、ニペコチン酸メチル、ニペコチン酸エチル、3−ピロリジノール、3−ピペリジノール、3−(メチルアミノ)ピロリジン、3−(エチルアミノ)ピロリジン、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン、3−(1−ピロリジリル)ピロリジン、2−(ヒドロキシメチル)モルホリン、2−(アミノメチル)ピロリジン、3−(アミノメチル)ピロリジン、3−(アミノメチル)ピペリジン、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン、2−(メトキシメチル)ピロリジン、2−(メトキシメチル)ピペリジン、1−(2−ピロリジニルメチル)ピロリジン、2−アミノ−γ−ブチロラクトン、3−アミノ−γ−ブチロラクトン、3−キヌクリジノール、テトラヒドロフルフリルアミン、トランス−2−アミノペンタノール、トランス−2−アミノシクロヘキサノール、シス−2−アミノシクロヘキサノール、トランス−2−ベンジルアミノシクロヘキサノール、トランス−2−ベンジルオキシシクロペンチルアミン、トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン、アラニン、アラニンメチルエステル、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、tert−ロイシン、プロリン、4−ヒドロキシプロリン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、フェニルアラニンメチルエステル、p−ブロモフェニルアラニンエチルエステル、セリン、メチオニン、アスパラギン、インドリンカルボン酸、ピペコリン酸、3−アミノブタン酸エチル等が挙げられる。
好ましくは2−アミノ−1−ブタノール、1−フェネチルアミン、2−メチルピペラジン、ニペコチン酸エチル、トランス−2−アミノシクロヘキサノール、トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン、p−ブロモフェニルアラニンエチルエステル、3−アミノブタン酸エチル等であり、更に好ましくはトランス−2−アミノシクロヘキサノール、又はトランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンである。
晶析を行う際に用いる溶媒として特に制限はないが、例えば、水;メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、エチルtert−ブチルエーテル、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒;四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸tert−ブチル等のエステル系溶媒;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒;ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、2種以上を併用してもよい。2種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
好ましい溶媒としてはアミン化合物の物性、又は光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸とアミン化合物から生じたジアステレオマー塩の物性に応じて適宜選択すればよい。具体的には例えば、アミン化合物がトランス−2−アミノシクロヘキサノールの場合は、溶媒として酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、クロロベンゼン、トルエン、ヘキサンが好ましく、更に好ましくはトルエンである。また、トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの場合は、酢酸エチルが特に好ましい。
溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物(1)に対して好ましくは50倍重量以下であり、更に好ましくは20倍重量以下である。
化合物(1)の使用量としては、前記アミン化合物の性質に応じて適宜設定すればよい。例えば、分子内にアミノ基が一つしかない化合物の場合は、前記ラセミのアミン化合物に対して好ましくは0.5〜1倍モル量であり、分子内にアミノ基が2つある場合は、前記ラセミのアミン化合物に対して好ましくは1〜2倍モル量である。
また、本工程の結晶化方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
(a)前記化合物(1)とラセミのアミン化合物を溶媒中で混合することにより結晶化させる方法。
(b)前記化合物(1)とラセミのアミン化合物を溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
(c)前記化合物(1)とラセミのアミン化合物を溶媒中で混合後、濃縮することにより結晶化させる方法。
(d)前記化合物(1)とラセミのアミン化合物を溶媒中で混合後、貧溶媒を添加することにより結晶化させる方法。
(e)前記化合物(1)とラセミのアミン化合物を溶媒中で混合後、貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
これらの(a)〜(e)の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。
前記(a)〜(e)の結晶化方法における実施温度は、特に限定されず、生じるジアステレオマー塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよいが、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、ジアステレオマー塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。
前記(a)〜(e)の結晶化方法により析出した前記化合物(1)とアミン化合物のジアステレマー塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。結晶の乾燥方法としては、熱分解や溶融を避けて約60℃以下で、減圧乾燥(真空乾燥)するのが望ましい。
前記方法によって取得した前記化合物(1)とアミン化合物のジアステレマー塩は、更に水酸化アルカリ金属等の塩基で処理することによりアミン化合物を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、光学純度の向上したアミン化合物の有遊離体を取得することもできる。また、前記化合物(1)とアミン化合物のジアステレマー塩をエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン、クロロベンゼン等の溶媒に溶解、又は懸濁させ、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、又はシュウ酸等の酸を加えて塩交換させることにより、光学純度の向上したアミン化合物をその塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、又はシュウ酸塩等として取得することもできる。
本工程で得られるアミン化合物の光学純度(エナンチオマー過剰率)は、好ましくは80%e.e.であり、更に好ましくは95%e.e.であり、特に好ましくは95%e.e.である。1回の結晶化で充分な光学純度が得られなかった場合は、再度前記(a)〜(e)のいずれかの結晶化法に付すか、又は前記化合物(1)とアミン化合物のジアステレマー塩を溶媒で洗浄するか、又は前記(a)〜(e)のいずれかに準じた方法で再結晶すればよい。
なお、本発明で製造される前記式(1)で表される光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸と光学活性なアミン化合物からなるジアステレオマー塩は、文献未知の新規化合物である。好ましくは、Arがフェニル基、4−ニトロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、1−ナフチル基、4−(tert−ブチル)フェニル基、又は2−フラニル基である光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸と光学活性なアミン化合物からなるジアステレオマー塩であり、更に好ましくは光学活性な2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸と光学活性なトランス−2−アミノシクロヘキサノールからなるジアステレオマー塩、又は光学活性な2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸とトランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンからなるジアステレオマー塩であり、特に好ましくは(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸と(1R、2R)−2−アミノシクロヘキサノールからなるジアステレオマー塩、又は(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸と(1R、2R)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンからなるジアステレオマー塩である。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を何ら限定するものではない。
実施例1 (S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸の製造法
塩化ベンゾイル14.05g(100mmol)、酢酸エチル100mL、(S)−乳酸メチル13.53g(130mmol)からなる溶液に、トリエチルアミン15.18g(150mmol)を20℃、30分で滴下し、3時間攪拌した。水40mLを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水40mLで2回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチルを橙色油状物として得た(22.95g、収率:100%)。
続いて、得られた(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチル19.24g(85.7mmol)に1mol/Lのリン酸水素ニカリウム水溶液100mLを加え、1mol/Lのリン酸ニ水素カリウム水溶液でpH8に調整した。ここにNovozyme435(ノボノルディスク社製)1gを加え、1mol/Lのリン酸三カリウム水溶液でpHを7.5〜8に維持しながら、35℃、25時間攪拌した。濃塩酸でpH2に調整後、酢酸エチル200mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより黄色溶液25.0gを得、ヘキサン100mLを加えると結晶が析出した。5℃、30分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン30mLで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を淡黄色結晶として得た(13.75g、収率:82%)。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.67(d、3H),5.36(q,1H),7.45(dd,2H),7.57(dd,1H),8.07(d,2H)。
実施例2 (S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸の製造法
塩化4−ニトロベンゾイル9.279g(50mmol)、酢酸エチル50mL、(S)−乳酸メチル6.767g(65mmol)からなる溶液に、トリエチルアミン7.589g(75mmol)を20℃、30分で滴下し、2時間攪拌した。水20mLを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水20mLで2回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチルを黄色油状物として得た(12.55g、収率:92%)。
続いて、得られた(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチル(46.0mmol)に1mol/Lのリン酸水素ニカリウム水溶液60mLを加え、1mol/Lのリン酸ニ水素カリウム水溶液でpH8に調整した。ここにリパーゼOF(名糖産業社製)を加え、1mol/Lのリン酸三カリウム水溶液でpHを7.5〜8に維持しながら、35℃、48時間攪拌した。濃塩酸でpH2に調整後、酢酸エチル100mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより淡黄色固体スラリー(48.50g)となり、ここにヘキサン60mLを加えた。5℃、30分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン30mLで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を淡黄色結晶として得た(9.07g、収率:80%)。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.72(d,3H),5.40(q,1H),8.24(d,2H),8.30(d,2H)。
実施例3 (S)−2−(4−メチルベンゾイルオキシ)プロピオン酸の製造法
塩化4−メチルベンゾイル7.730g(50mmol)、酢酸エチル50mL、(S)−乳酸メチル6.767g(65mmol)からなる溶液に、トリエチルアミン7.589g(75mmol)を20℃、30分で滴下し、2時間攪拌した。水20mLを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水20mLで2回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、(S)−2−(4−メチルベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチルを黄色油状物として得た(11.40g、収率:96%)。
続いて、得られた(S)−2−(4−メチルベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチル(48.2mmol)に1mol/Lのリン酸水素ニカリウム水溶液70mLを加え、1mol/Lのリン酸ニ水素カリウム水溶液でpH8に調整した。ここにNovozyme435(ノボノルディスク社製)500mgを加え、1mol/Lのリン酸三カリウム水溶液でpHを7.5〜8に維持しながら、35℃、20時間攪拌した。濃塩酸でpH2に調整後、酢酸エチル100mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより白色固体スラリー(30.88g)となり、ここにヘキサン70mLを加えた。5℃、30分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン30mLで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た(8.42g、収率:84%)。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.66(d,3H),5.33(q,1H),7.24(d,2H),7.95(d,2H)。
実施例4 (S)−2−(4−クロロベンゾイルオキシ)プロピオン酸の製造法
塩化4−クロロベンゾイル8.751g(50mmol)、酢酸エチル50mL、(S)−乳酸メチル6.767g(65mmol)からなる溶液に、トリエチルアミン7.589g(75mmol)を20℃、30分で滴下し、2時間攪拌した。水20mLを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水20mLで2回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、(S)−2−(4−クロロベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチルを黄色油状物として得た(12.56g、収率:100%)。
続いて、得られた(S)−2−(4−クロロベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチル(50.0mmol)に1mol/Lのリン酸水素ニカリウム水溶液80mLを加え、1mol/Lのリン酸ニ水素カリウム水溶液でpH8に調整した。ここにNovozyme435(ノボノルディスク社製)500mgを加え、1mol/Lのリン酸三カリウム水溶液でpHを7.5〜8に維持しながら、35℃、30時間攪拌した。濃塩酸でpH2に調整後、酢酸エチル100mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより白色固体スラリー(約30mL)となり、ここにヘキサン60mLを加えた。5℃、30分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン30mLで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た(8.62g、収率:74%)。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.67(d,3H),5.34(q,1H),7.42(d,2H),8.00(d,2H)。
実施例5 (S)−2−(4−メトキシベンゾイルオキシ)プロピオン酸の製造法
塩化4−メトキシベンゾイル8.530g(50mmol)、酢酸エチル50mL、(S)−乳酸メチル6.767g(65mmol)からなる溶液に、トリエチルアミン7.589g(75mmol)を20℃、30分で滴下し、2時間攪拌した。水20mLを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水20mLで2回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、(S)−2−(4−メトキシベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチルを黄色油状物として得た(12.19g、収率:98%)。
続いて、得られた(S)−2−(4−メトキシベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチル(48.9mmol)に1mol/Lのリン酸水素ニカリウム水溶液50mLを加え、1mol/Lのリン酸ニ水素カリウム水溶液でpH8に調整した。ここにNovozyme435(ノボノルディスク社製)750mgを加え、1mol/Lのリン酸三カリウム水溶液でpHを7.5〜8に維持しながら、35℃、36時間攪拌した。濃塩酸でpH2に調整後、酢酸エチル100mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより黄色油状物(18.23g)を得、ここにヘキサン40mLを加えると結晶が析出した。5℃、30分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン30mLで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を黄色結晶として得た(9.82g、収率:88%)。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.65(d,3H),3.86(s,3H),5.32(q,1H),6.92(d,2H),8.02(d,2H)。
実施例6 (S)−2−(3,5−ジクロロベンゾイルオキシ)プロピオン酸の製造法
塩化3,5−ジクロロベンゾイル10.473g(50mmol)、酢酸エチル50mL、(S)−乳酸メチル6.767g(65mmol)からなる溶液に、トリエチルアミン7.589g(75mmol)を20℃、30分で滴下し、16時間攪拌した。水20mLを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水20mLで2回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、(S)−2−(3,5−ジクロロベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチルを黄色油状物として得た(13.79g、収率:97%)。
続いて、得られた(S)−2−(3,5−ジクロロベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチル(48.7mmol)に1mol/Lのリン酸水素ニカリウム水溶液50mLを加え、1mol/Lのリン酸ニ水素カリウム水溶液でpH8に調整した。ここにNovozyme435(ノボノルディスク社製)750mgを加え、1mol/Lのリン酸三カリウム水溶液でpHを7.5〜8に維持しながら、35℃、36時間攪拌した。濃塩酸でpH2に調整後、酢酸エチル100mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより淡黄色油状物(15.44g)を得、ここに酢酸エチル3mL、ヘキサン40mLを加えると結晶が析出した。5℃、30分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン30mLで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を黄色結晶として得た(9.30g、収率:72%)。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.69(d,3H),5.35(q,1H),7.56(s,1H),7.93(s,2H)。
実施例7 (S)−2−(1−ナフトイルオキシ)プロピオン酸の製造法
塩化1−ナフトイル12.20g(62.7mmol)、酢酸エチル60mL、(S)−乳酸メチル8.488g(81.5mmol)からなる溶液に、トリエチルアミン9.520g(94.1mmol)を20℃、30分で滴下し、3時間攪拌した。水20mLを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水20mLで2回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、(S)−2−(1−ナフトイルオキシ)プロピオン酸メチルを黄色油状物として得た(16.67g、収率:100%)。
続いて、得られた(S)−2−(1−ナフトイルオキシ)プロピオン酸メチル(62.7mmol)に1mol/Lのリン酸水素ニカリウム水溶液100mLを加え、1mol/Lのリン酸ニ水素カリウム水溶液でpH8に調整した。ここにNovozyme435(ノボノルディスク社製)900mgを加え、1mol/Lのリン酸三カリウム水溶液でpHを7.5〜8に維持しながら、35℃、30時間攪拌した。濃塩酸でpH2に調整後、酢酸エチル100mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより白色固体スラリー(23.27g)となり、ここに酢酸エチル5mL、ヘキサン60mLを加えた。5℃、30分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン30mLで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た(12.60g、収率:82%)。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.72(d,3H),5.47(q,1H),7.5−7.6(m,3H),7.87(d,1H),8.03(d,1H),8.28(d,1H),8.91(d,1H)。
実施例8 (S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンゾイルオキシ)プロピオン酸の製造法
塩化4−(tert−ブチル)ベンゾイル9.834g(50mmol)、酢酸エチル50mL、(S)−乳酸メチル6.767g(65mmol)からなる溶液に、トリエチルアミン7.589g(75mmol)を20℃、30分で滴下し、3時間攪拌した。水20mLを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水20mLで2回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチルを橙色油状物として得た(13.36g、収率:100%)。
続いて、得られた(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチル(50mmol)、アセトニトリル50mL、ヨウ化ナトリウム11.092g(74mmol)からなる溶液に、塩化トリメチルシリル5.425g(74mmol)を20℃、15分で滴下し、更に還流条件下で20時間攪拌した。原料が残存していたため、ヨウ化ナトリウム7.445g(50mmol)、塩化トリメチルシリル5.425g(50mmol)を追加し、還流条件下で24時間攪拌した。水50mLを加えて水解し、減圧下にアセトニトリルを留去した後、トルエン100mLを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水20mL、20重量%チオ硫酸ナトリウム水溶液5mLで洗浄した。水50mL、30重量%水酸化ナトリウム水溶液10.0g(75mmol)を加えて抽出し、有機層を廃棄した。水層に濃塩酸を加えてpH2に調整後、酢酸エチル80mLを加えて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾別して減圧濃縮することにより淡黄色油状物(11.20g)を得た。ここに酢酸エチル3mL、ヘキサン80mLを加えると結晶が析出した。5℃、1時間攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン30mLで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た(5.53g、収率:44%)。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.33(s,9H),1.66(d,3H),5.34(q,1H),7.45(d,2H),8.00(d,2H)。
実施例9 (S)−2−(2−フロイルオキシ)プロピオン酸の製造法
塩化2−フロイル6.527g(50mmol)、酢酸エチル50mL、(S)−乳酸メチル6.767g(65mmol)からなる溶液に、トリエチルアミン7.589g(75mmol)を20℃、30分で滴下し、3時間攪拌した。水20mLを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水20mLで2回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、(S)−2−(2−フロイルオキシ)プロピオン酸メチルを橙色油状物として得た(9.94g、収率:98%)。
続いて、得られた(S)−2−(2−フロイルオキシ)プロピオン酸メチル(49.0mmol)に1mol/Lのリン酸水素ニカリウム水溶液50mLを加え、1mol/Lのリン酸ニ水素カリウム水溶液でpH8に調整した。ここにNovozyme435(ノボノルディスク社製)500mgを加え、1mol/Lのリン酸三カリウム水溶液でpHを7.5〜8に維持しながら、35℃、20時間攪拌した。濃塩酸でpH2に調整後、酢酸エチル100mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより黄色油状物(11.55g)を得、ここに酢酸エチル10mL、ヘキサン20mLを加えると結晶が析出した。5℃、30分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン30mLで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た(6.87g、収率:76%)。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.66(d,3H),5.35(q,1H),6.53(d,1H),7.27(d,1H),7.61(s,1H)。
実施例10 (S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸の製造法
実施例1にて製造した(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチル1130mg(5mmol)、酢酸2mL、濃塩酸2mLからなる溶液を20℃、24時間攪拌した。ここにトルエン15mL、水5mLを加えて抽出し、有機層を更に水5mLで洗浄、減圧濃縮することにより黄色油状物1185mgを得た。ここに、トルエン1mL、ヘキサン10mLを加えると結晶が析出し、5℃、30分攪拌後に結晶を減圧濾別した。結晶をヘキサンで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た(745mg、収率:77%)。
実施例11 (R)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸の製造法
(S)−乳酸メチル8.120g(78mmol)、ピリジン30mLからなる溶液を5℃に冷却し、ここに塩化4−メチルベンゼンスルホニル11.430g(60mmol)を加えて3時間攪拌した。20℃まで昇温して更に2時間攪拌後、トルエン60mL、水30mLを加えて抽出した。有機層を3規定塩酸50mL、3規定塩酸30mL、水30mLで順次洗浄後、減圧濃縮することにより(S)−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシ)プロピオン酸メチルを無色油状物として得た(12.56g、収率:77%)。
続いて、得られた(S)−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシ)プロピオン酸メチル(46mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド30mL、安息香酸カリウム9.613g(60mmol)からなる溶液を70℃、16時間攪拌した。トルエン60mL、水30mLを加えて抽出し、有機層を更に水30mLで2回洗浄した。減圧下に溶媒を留去することにより(R)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチルを無色油状物として得た(9.73g、収率:96%)。
続いて、得られた(R)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸メチル8.7959g(40mmol)に1mol/Lのリン酸水素ニカリウム水溶液60mLを加え、1mol/Lのリン酸ニ水素カリウム水溶液でpH8に調整した。ここにNovozymeCALB−L(ノボノルディスク社製)500mgを加え、1mol/Lのリン酸三カリウム水溶液でpHを7.5〜8に維持しながら、35℃、20時間攪拌した。濃塩酸でpH2に調整後、酢酸エチル100mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより無色油状物(13.62g)を得、ヘキサン60mLを加えると結晶が析出した。5℃、30分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン30mLで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た(13.75g、収率:90%)。
実施例12 トランス−2−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−2−アミノシクロヘキサノール230mg(2mmol)の酢酸エチル溶液(20mL)に、実施例1で製造した(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸194mg(1mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。20℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル/ヘキサン=1/2(3mL)で洗浄、真空乾燥することにより(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(136.7mg、収率:44%)。(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールの光学純度を下記方法にて測定すると、94.0%e.e.であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)1.1−1.2(m,4H),1.41(d.3H),1.60(m,2H),1.88(m,2H),2.82(m,1H),3.34(m,1H),4.90(q,1H),7.41(dd,2H),7.53(dd,1H),7.94(d,2H)。
<光学純度測定法>
得られた化合物の光学純度は、まずトランス−2−アミノシクロヘキサノールのアミノ基をベンジルオキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー(カラム:ダイセル社製キラルセルOD−H4.6×250mm、溶離液:イソプロパノール/ヘキサン=15/85(容量比)、カラム温度:30℃、流速:1.0mL/分、検出器:UV210nm、保持時間:(1R,2R)体=7.7分、(1S,2S)体=6.8分)で分析して求めた。
(サンプル調製法)
前記塩結晶62mg(0.2mmol)、水(2mL)、酢酸エチル(4mL)からなる混合溶液に、30重量%水酸化ナトリウム水溶液133mg(1mmol)、塩化ベンジルオキシカルボニル68mg(0.4mmol)を順次加えて20℃、10分攪拌した。水層を分離後、有機層を水2mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濾別して得られる溶液を2μl注入分析した。
実施例13 トランス−2−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−2−アミノシクロヘキサノール230mg(2mmol)の酢酸イソプロピル溶液(20mL)に、実施例1で製造した(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸194mg(1mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。20℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル/ヘキサン=1/2(3mL)で洗浄、真空乾燥することにより(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(253.9mg、収率:82%)。(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールの光学純度を実施例12に記載の方法で測定すると81.7%e.e.であった。
実施例14 トランス−2−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−2−アミノシクロヘキサノール230mg(2mmol)のアセトニトリル溶液(15mL)に、実施例1で製造した(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸194mg(1mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。20℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル/ヘキサン=1/2(3mL)で洗浄、真空乾燥することにより(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(211.2mg、収率:68%)。(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールの光学純度を実施例12に記載の方法で測定すると86.1%e.e.であった。
実施例15 トランス−2−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−2−アミノシクロヘキサノール230mg(2mmol)のクロロベンゼン溶液(15mL)に、実施例1で製造した(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸194mg(1mmol)を加え、更にヘキサン5mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。20℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル/ヘキサン=1/2(3mL)で洗浄、真空乾燥することにより(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(97.6mg、収率:32%)。(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールの光学純度を実施例12に記載の方法で測定すると99.1%e.e.であった。
実施例16 トランス−2−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−2−アミノシクロヘキサノール173mg(1.5mmol)のトルエン溶液(15mL)に、実施例1で製造した(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸194mg(1mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。20℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル/ヘキサン=1/2(3mL)で洗浄、真空乾燥することにより(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(153.9mg、収率:50%)。(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールの光学純度を実施例12に記載の方法で測定すると97.6%e.e.であった。
実施例17 トランス−2−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−2−アミノシクロヘキサノール230mg(2mmol)のトルエン溶液(15mL)に、実施例11で製造した(R)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸194mg(1mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。20℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル/ヘキサン=1/2(3mL)で洗浄、真空乾燥することにより(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノールと(R)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(136.0mg、収率:44%)。(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノールの光学純度を実施例12に記載の方法で測定すると95.9%e.e.であった。
比較例1 トランス−2−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−2−アミノシクロヘキサノール230mg(2mmol)の酢酸エチル溶液(15mL)に、(R)−マンデル酸152mg(1mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。20℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル/ヘキサン=1/2(3mL)で洗浄、真空乾燥することによりトランス−2−アミノシクロヘキサノールと(R)−マンデル酸からなる塩結晶を得た(272.4mg、収率:102%)。トランス−2−アミノシクロヘキサノールの光学純度を実施例12に記載の方法で測定すると0.0%e.e.であった。
比較例2 トランス−2−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−2−アミノシクロヘキサノール230mg(2mmol)の酢酸エチル溶液(15mL)に、(S)−2−フェノキシプロピオン酸166mg(1mmol)を加え、更にヘキサン15mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。20℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル/ヘキサン=1/2(3mL)で洗浄、真空乾燥することにより(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールと(S)−2−フェノキシプロピオン酸からなる塩結晶を得た(263.8mg、収率:94%)。(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールの光学純度を実施例12に記載の方法で測定すると3.5%e.e.であった。
実施例18 ニペコチン酸エチルの製造法
ニペコチン酸エチル157mg(1mmol)のトルエン溶液(5mL)に、実施例1で製造した(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸194mg(1mmol)を加え、更にヘキサン5mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(R)−ニペコチン酸エチルと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(104.9mg、収率:30%)。(R)−ニペコチン酸エチルの光学純度を下記方法にて測定すると、95.5%e.e.であった。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.22(t,3H),1.40(m,1H),1.60(d,3H),1.70(m,2H),1.98(m,1H),2.59(m,1H),2.77(m,2H),3.19(dd,1H),3.41(dd,1H),4.10(q,2H),5.12(q,1H),7.41(dd,2H),7.53(dd,1H),8.08(d,2H)。
<光学純度測定法>
得られた化合物の光学純度は、まずニペコチン酸エチルのアミノ基をベンジルオキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー(カラム:ダイセル社製キラルセルOD−H4.6×250mm、溶離液:イソプロパノール/ヘキサン=2/98(容量比)、カラム温度:30℃、流速:1.0mL/分、検出器:UV210nm、保持時間:(R)体=17.1分、(S)体=16.0分)で分析して求めた。
(サンプル調製法)
前記塩結晶70mg(0.2mmol)、水(1mL)、アセトニトリル(1mL)からなる混合溶液に、30重量%水酸化ナトリウム水溶液133mg(1mmol)、塩化ベンジルオキシカルボニル103mg(0.6mmol)を順次加えて25℃、10分攪拌した。ヘキサン20mL、水5mLを加えて抽出し、有機層を更に水5mLで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濾別して得られる溶液を2μl注入分析した。
実施例19 ニペコチン酸エチルの製造法
ニペコチン酸エチル157mg(1mmol)のトルエン溶液(5mL)に、実施例3で製造した(S)−2−(4−メチルベンゾイルオキシ)プロピオン酸208mg(1mmol)を加え、更にヘキサン5mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(R)−ニペコチン酸エチルと(S)−2−(4−メチルベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(110.0mg、収率:30%)。(R)−ニペコチン酸エチルの光学純度を実施例18に記載の方法で測定すると93.6%e.e.であった。
実施例20 ニペコチン酸エチルの製造法
ニペコチン酸エチル157mg(1mmol)のトルエン溶液(5mL)に、実施例2で製造した(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸239mg(1mmol)を加え、更にヘキサン5mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(R)−ニペコチン酸エチルと(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(102.5mg、収率:26%)。(R)−ニペコチン酸エチルの光学純度を実施例18に記載の方法で測定すると84.4%e.e.であった。
実施例21 ニペコチン酸エチルの製造法
ニペコチン酸エチル157mg(1mmol)のトルエン溶液(5mL)に、実施例4で製造した(S)−2−(4−クロロベンゾイルオキシ)プロピオン酸229mg(1mmol)を加え、更にヘキサン5mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(R)−ニペコチン酸エチルと(S)−2−(4−クロロベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(67.3mg、収率:17%)。(R)−ニペコチン酸エチルの光学純度を実施例18に記載の方法で測定すると94.5%e.e.であった。
実施例22 ニペコチン酸エチルの製造法
ニペコチン酸エチル157mg(1mmol)のトルエン溶液(5mL)に、実施例9で製造した(S)−2−(2−フロイルオキシ)プロピオン酸184mg(1mmol)を加え、更にヘキサン5mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(R)−ニペコチン酸エチルと(S)−2−(2−フロイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(141.6mg、収率:42%)。(R)−ニペコチン酸エチルの光学純度を実施例18に記載の方法で測定すると62.1%e.e.であった。
実施例23 2−メチルピペラジンの製造法
2−メチルピペラジン100mg(1mmol)のイソプロパノール溶液(10mL)に、実施例1で製造した(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸427mg(2.2mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール/ヘキサン=1/1(容量比)溶液(10mL)で洗浄、真空乾燥することにより(R)−2−メチルピペラジンと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸のモル比1:2からなる塩結晶を得た(216.4mg、収率:44%)。(R)−2−メチルピペラジンの光学純度を下記方法にて測定すると、48.7%e.e.であった。
1H−NMR(CD3OD):δ(ppm)1.21(d,3H),1.58(d,6H),2.82(m,1H),3.07(m,2H),3.30(m,4H),4.93(s,4H),5.10(q,1H),7.36(dd,4H),7.58(dd,2H),8.05(d,4H)。
<光学純度測定法>
得られた化合物の光学純度は、まず2−メチルピペラジンの2つのアミノ基をベンジルオキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー(カラム:ダイセル社製キラルパックAS4.6×250mm、溶離液:イソプロパノール/ヘキサン=1/9(容量比)、カラム温度:30℃、流速:1.0mL/分、検出器:UV210nm、保持時間:(R)体=10.6分、(S)体=11.4分)で分析して求めた。
(サンプル調製法)
前記塩結晶49mg(0.1mmol)、水(1mL)、アセトニトリル(1mL)からなる混合溶液に、30重量%水酸化ナトリウム水溶液133mg(1mmol)、塩化ベンジルオキシカルボニル85mg(0.5mmol)を順次加えて25℃、10分攪拌した。ヘキサン20mL、水5mLを加えて抽出し、有機層を更に水5mLで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濾別して得られる溶液を2μl注入分析した。
実施例24 2−メチルピペラジンの製造法
2−メチルピペラジン100mg(1mmol)のイソプロパノール溶液(10mL)に、実施例6で製造した(S)−2−(3,5−ジクロロベンゾイルオキシ)プロピオン酸579mg(2.2mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール/ヘキサン=1/1(容量比)溶液(10mL)で洗浄、真空乾燥することにより(S)−2−メチルピペラジンと(S)−2−(3,5−ジクロロベンゾイルオキシ)プロピオン酸のモル比1:2からなる塩結晶を得た(192.4mg、収率:31%)。(S)−2−メチルピペラジンの光学純度を実施例23に記載の方法で測定すると、52.0%e.e.であった。
実施例25 2−メチルピペラジンの製造法
2−メチルピペラジン200mg(2mmol)のイソプロパノール溶液(20mL)に、実施例11で製造した(R)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸854mg(4.4mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール/ヘキサン=1/1(容量比)溶液(10mL)で洗浄、真空乾燥することにより(S)−2−メチルピペラジンと(R)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸のモル比1:2からなる塩結晶を得た(337.8mg、収率:35%)。(S)−2−メチルピペラジンの光学純度を実施例23に記載の方法で測定すると、65.8%e.e.であった。
前記塩結晶261.9mgのイソプロパノール溶液(10mL)を50℃に加温して均一溶液とした。25℃まで冷却して16時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール/ヘキサン=1/1(容量比)溶液(10mL)で洗浄、真空乾燥することにより(S)−2−メチルピペラジンと(R)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸のモル比1:2からなる塩結晶を得た(45.5mg、収率:17%)。(S)−2−メチルピペラジンの光学純度を実施例23に記載の方法で測定すると、91.3%e.e.であった。
実施例26 トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン411mg(2mmol)の酢酸エチル溶液(10mL)に、実施例1で製造した(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸194mg(1mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル3mLで洗浄、真空乾燥することにより(1R,2R)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(350.1mg、収率:88%)。(1R,2R)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を下記方法にて測定すると、70.6%e.e.であった。
前記塩結晶281.6mgの酢酸エチル溶液(10mL)を70℃に加温して均一溶液とした。25℃まで冷却して30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル3mLで洗浄、真空乾燥することにより(1R,2R)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(236.0mg、収率:84%)。(1R,2R)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を下記方法にて測定すると、94.9%e.e.であった。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.0−1.2(m,2H),1.44(m,1H),1.57(d,3H),1.65(m,1H),2.05(m,2H),2.77(d,1H),3.39(d,1H),4.29(d,1H),4.44(d,1H),5.09(q,1H),6.0(brs,4H),7.2−7.5(m,8H),8.04(d,2H)。
<光学純度測定法>
得られた化合物の光学純度は、まずトランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンのアミノ基をtert−ブトキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー(カラム:ダイセル社製キラルセルOD−H4.6×250mm、溶離液:イソプロパノール/ヘキサン=2/98(容量比)、カラム温度:30℃、流速:1.0mL/分、検出器:UV210nm、保持時間:(1R,2R)体=6.9分、(1S,2S)体=8.7分)で分析して求めた。
(サンプル調製法)
前記塩結晶40mg(0.1mmol)、水(1mL)、アセトニトリル(1mL)からなる混合溶液に、30重量%水酸化ナトリウム水溶液133mg(1mmol)、ニ炭酸ジtert−ブチル108mg(0.5mmol)を順次加えて25℃、10分攪拌した。ヘキサン20mL、水5mLを加えて抽出し、有機層を更に水5mLで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濾別して得られる溶液を2μl注入分析した。
実施例27 トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン411mg(2mmol)の酢酸エチル溶液(10mL)に、実施例3で製造した(S)−2−(4−メチルベンゾイルオキシ)プロピオン酸208mg(1mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル3mLで洗浄、真空乾燥することにより(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと(S)−2−(4−メチルベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(124.7mg、収率:30%)。(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例26に記載の方法で測定すると、96.1%e.e.であった。
実施例28 トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン411mg(2mmol)の酢酸エチル溶液(10mL)に、実施例2で製造した(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸239mg(1mmol)を加え、更にヘキサン2mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(126.4mg、収率:28%)。(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例26に記載の方法で測定すると、94.2%e.e.であった。
実施例29 トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン411mg(2mmol)の酢酸エチル溶液(10mL)に、実施例4で製造した(S)−2−(4−クロロベンゾイルオキシ)プロピオン酸229mg(1mmol)を加え、更にヘキサン20mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル3mLで洗浄、真空乾燥することにより(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと(S)−2−(4−クロロベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(237.6mg、収率:54%)。(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例26に記載の方法で測定すると、41.5%e.e.であった。
実施例30 トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン411mg(2mmol)の酢酸エチル溶液(10mL)に、実施例5で製造した(S)−2−(4−メトキシベンゾイルオキシ)プロピオン酸224mg(1mmol)を加え、更にヘキサン20mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと(S)−2−(4−メトキシベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(159.6mg、収率:38%)。(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例26に記載の方法で測定すると、94.1%e.e.であった。
実施例31 トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン411mg(2mmol)の酢酸エチル溶液(10mL)に、実施例7で製造した(S)−2−(1−ナフトイルオキシ)プロピオン酸244mg(1mmol)を加え、更にヘキサン15mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと(S)−2−(1−ナフトイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(284.7mg、収率:64%)。(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例26に記載の方法で測定すると、76.1%e.e.であった。
実施例32 トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン411mg(2mmol)の酢酸エチル溶液(10mL)に、実施例8で製造した(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンゾイルオキシ)プロピオン酸250mg(1mmol)を加え、更にヘキサン20mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(312.2mg、収率:68%)。(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例26に記載の方法で測定すると、88.7%e.e.であった。
実施例33 トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン411mg(2mmol)の酢酸エチル溶液(10mL)に、実施例9で製造した(S)−2−(2−フロイルオキシ)プロピオン酸184mg(1mmol)を加え、更にヘキサン20mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと(S)−2−(2−フロイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(358.5mg、収率:92%)。(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例26に記載の方法で測定すると、21.4%e.e.であった。
比較例3 トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン411mg(2mmol)の酢酸エチル溶液(10mL)に、(R)−マンデル酸152mg(1mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル3mLで洗浄、真空乾燥することにより(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと(S)−2−(2−フロイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(318.7mg、収率:90%)。(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例26に記載の方法で測定すると、4.0%e.e.であった。
比較例4 トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン411mg(2mmol)の酢酸エチル溶液(10mL)に、(S)−フェノキシプロピオン酸166mg(1mmol)を加え、更にヘキサン30mLを加えたが結晶は析出しなかった。
実施例34 1−フェネチルアミンの製造法
1−フェネチルアミン242mg(2mmol)のクロロベンゼン溶液(5mL)に、実施例1で製造した(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸194mg(1mmol)を加え、更にヘキサン5mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(R)−1−フェネチルアミンと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(85.4mg、収率:28%)。(R)−1−フェネチルアミンの光学純度を下記方法にて測定すると、94.9%e.e.であった。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.28(d,3H),1.40(d,3H),4.17(q,1H),4.87(q,1H),5.45(brs,3H),7.2−7.3(m,5H),7.39(dd,2H),7.51(dd,1H),8.01(d,2H)。
<光学純度測定法>
得られた化合物の光学純度は、まず1−フェネチルアミンのアミノ基をtert−ブトキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー(カラム:ダイセル社製キラルセルOD−H4.6×250mm、溶離液:イソプロパノール/ヘキサン=2/98(容量比)、カラム温度:30℃、流速:1.0mL/分、検出器:UV210nm、保持時間:(R)体=9.8分、(S)体=8.8分)で分析して求めた。
(サンプル調製法)
前記塩結晶32mg(0.1mmol)、水(1mL)、アセトニトリル(1mL)からなる混合溶液に、30重量%水酸化ナトリウム水溶液133mg(1mmol)、ニ炭酸ジtert−ブチル108mg(0.5mmol)を順次加えて25℃、10分攪拌した。ヘキサン20mL、水5mLを加えて抽出し、有機層を更に水5mLで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濾別して得られる溶液を2μl注入分析した。
実施例35 1−フェネチルアミンの製造法
1−フェネチルアミン242mg(2mmol)の酢酸イソプロピル溶液(10mL)に、実施例1で製造した(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸194mg(1mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(R)−1−フェネチルアミンと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(194.5mg、収率:62%)。(R)−1−フェネチルアミンの光学純度を実施例34に記載の方法で測定すると、37.5%e.e.であった。
前記塩結晶154.1mgの酢酸イソプロピル溶液(5mL)を60℃に加温して均一溶液とした。25℃まで冷却して30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(R)−1−フェネチルアミンと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(75.2mg、収率:49%)。(R)−1−フェネチルアミンの光学純度を実施例34に記載の方法で測定すると、95.6%e.e.であった。
実施例36 2−アミノ−1−ブタノールの製造法
2−アミノ−1−ブタノール178mg(2mmol)のアセトン溶液(10mL)に、実施例2で製造した(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸239mg(1mmol)を加え、更にヘキサン10mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(R)−2−アミノ−1−ブタノールと(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(117.7mg、収率:36%)。(R)−2−アミノ−1−ブタノールの光学純度を下記方法にて測定すると、94.9%e.e.であった。
1H−NMR(CD3OD):δ(ppm)1.00(t,3H),1.58(d,3H),1.63(m,2H),3.09(m,1H),3.54(dd,1H),3.73(dd,1H),4.89(brs,4H),5.13(q,1H),8.30(m,4H)。
<光学純度測定法>
得られた化合物の光学純度は、まず2−アミノ−1−ブタノールのアミノ基をtert−ブトキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー(カラム:ダイセル社製キラルセルOD−H4.6×250mm、溶離液:イソプロパノール/ヘキサン=2/98(容量比)、カラム温度:30℃、流速:1.0mL/分、検出器:UV210nm、保持時間:(R)体=13.3分、(S)体=14.4分)で分析して求めた。
(サンプル調製法)
前記塩結晶33mg(0.1mmol)、イソプロパノール1mL、トリエチルアミン101mg(1mmol)、ニ炭酸ジtert−ブチル108mg(0.5mmol)からなる溶液を10秒間振り混ぜてサンプル溶液とし、4μlを注入分析した。
実施例37 2−アミノ−1−ブタノールの製造法
2−アミノ−1−ブタノール178mg(2mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)に、実施例2で製造した(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸239mg(1mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、アセトニトリル3mLで洗浄、真空乾燥することにより(R)−2−アミノ−1−ブタノールと(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(121.7mg、収率:38%)。(R)−2−アミノ−1−ブタノールの光学純度を実施例36に記載の方法で測定すると、80.5%e.e.であった。
実施例38 3−アミノブタン酸エチルの製造法
3−アミノブタン酸エチル273mg(2mmol)の酢酸エチル溶液(10mL)に、実施例2で製造した(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸239mg(1mmol)を加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル3mLで洗浄、真空乾燥することにより(S)−3−アミノブタン酸エチルと(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(218.4mg、収率:60%)。(S)−3−アミノブタン酸エチルの光学純度を下記方法にて測定すると、61.4%e.e.であった。
前記塩結晶168.5mgの酢酸エチル溶液(10mL)を60℃に加温して均一溶液とした。25℃まで冷却して30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル3mLで洗浄、真空乾燥することにより(S)−3−アミノブタン酸エチルと(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(108.2mg、収率:64%)。(S)−3−アミノブタン酸エチルの光学純度を下記方法にて測定すると、83.7%e.e.であった。
1H−NMR(CD3OD):δ(ppm)1.26(m、3H),1.32(m,3H),1.58(m,3H),2.66(m,2H),3.64(m,1H),4.18(m,2H),4.90(brs,3H),5.13(m,1H),8.31(m,4H)。
<光学純度測定法>
得られた化合物の光学純度は、まず3−アミノブタン酸エチルのアミノ基をベンジルオキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー(カラム:ダイセル社製キラルセルOD−H4.6×250mm、溶離液:イソプロパノール/ヘキサン=5/95(容量比)、カラム温度:30℃、流速:1.0mL/分、検出器:UV210nm、保持時間:(R)体=12.9分、(S)体=13.7分)で分析して求めた。
(サンプル調製法)
前記塩結晶37mg(0.1mmol)、水(1mL)、アセトニトリル(1mL)からなる混合溶液に、30重量%水酸化ナトリウム水溶液133mg(1mmol)、塩化ベンジルオキシカルボニル85mg(0.5mmol)を順次加えて25℃、10分攪拌した。ヘキサン20mL、水5mLを加えて抽出し、有機層を更に水5mLで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濾別して得られる溶液を2μl注入分析した。
実施例39 p−ブロモフェニルアラニンエチルエステルの製造法
p−ブロモフェニルアラニンエチルエステル272mg(1mmol)のクロロベンゼン溶液(5mL)に、実施例1で製造した(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸97mg(0.5mmol)を加え、更にヘキサン1mLを加えてしばらくすると結晶が析出した。25℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(R)−p−ブロモフェニルアラニンエチルエステルと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(131.4mg、収率:56%)。(R)−p−ブロモフェニルアラニンエチルエステルの光学純度を下記方法にて測定すると、64.4%e.e.であった。
前記塩結晶92.0mgのクロロベンゼン溶液(3mL)を50℃に加温して均一溶液とした。25℃まで冷却し、更にヘキサン0.5mLを加えて30分攪拌後、結晶を減圧濾別した。ヘキサン3mLで洗浄、真空乾燥することにより(R)−p−ブロモフェニルアラニンエチルエステルと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶を得た(47.3mg、収率:51%)。(R)−p−ブロモフェニルアラニンエチルエステルの光学純度を下記方法にて測定すると、85.3%e.e.であった。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.21(t,3H),1.59(d,3H),2.98(m,1H),3.04(m,1H),3.87(m,1H),4.14(q,2H),4.24(brs,3H),5.20(q,1H),7.05(m,2H),7.3−7.4(m,4H),7.55(dd,1H),8.05(dd,2H)。
<光学純度測定法>
得られた化合物の光学純度は、まずp−ブロモフェニルアラニンエチルエステルのアミノ基をtert−ブトキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー(カラム:ダイセル社製キラルセルOD−H4.6×250mm、溶離液:イソプロパノール/ヘキサン=2/98(容量比)、カラム温度:30℃、流速:1.0mL/分、検出器:UV210nm、保持時間:(R)体=9.0分、(S)体=9.7分)で分析して求めた。
(サンプル調製法)
前記塩結晶37mg(0.1mmol)、水(1mL)、アセトニトリル(1mL)からなる混合溶液に、30重量%水酸化ナトリウム水溶液133mg(1mmol)、ニ炭酸ジtert−ブチル108mg(0.5mmol)を順次加えて25℃、10分攪拌した。ヘキサン20mL、水5mLを加えて抽出し、有機層を更に水5mLで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濾別して得られる溶液を2μl注入分析した。
実施例40 (1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の製造法
29.6重量%塩化水素/イソプロパノール溶液407mg(3.3mmol)とイソプロパノール3.70gからなる溶液に、実施例16に記載の方法で製造した(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶928mg(3mmol)を添加し、25℃、1時間攪拌した。減圧下にイソプロパノールを留去し、残渣に酢酸エチル3.70gを加えて5℃、1時間攪拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル3mLで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た(431mg、収率:95%)。
実施例41 (1R,2R)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造法
実施例26に記載の方法で製造した(1R,2R)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸からなる塩結晶1114.8mg(2.8mmol)、酢酸エチル15mLからなる溶液に、29.6重量%塩化水素/イソプロパノール溶液379mg(3.3mmol)を加えて25℃、2時間攪拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル5mL、ヘキサン5mLで順次洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た(620.2mg、収率:92%)。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)1.03−1.32(m,4H),1.61(m,2H),1.91(m,1H),2.19(m,1H),2.92(m,1H),3.32(m,1H),4.24−4.60(dd,2H),7.30(m,5H)。

Claims (10)

  1. 下記式(1);
    Figure 2008099730
    (式中、Arは置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数3〜20のヘテロアリール基を表す。*は不斉炭素原子を表す。)で表される光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸とラセミのアミン化合物を作用させ、溶媒から2つのジアステレオマー塩のうちの一方を優先的に析出させて分離することを特徴とする光学活性なアミン化合物の製造方法。
  2. 前記化合物(1)が、下記式(2);
    Figure 2008099730
    (式中、R1は炭素数1〜5のアルキル基を表す。*は前記に同じ。)で表される光学活性な乳酸エステルをアロイル化することにより、下記式(3);
    Figure 2008099730
    (式中、Ar、R1、*は前記に同じ)で表される光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸エステルを製造し、更に選択的な加水分解を経て製造されたものである、請求項1に記載の製造方法。
  3. 前記化合物(1)のR体が、下記式(2’);
    Figure 2008099730
    (式中、R1は炭素数1〜5のアルキル基を表す。)で表される(S)−乳酸エステルをスルホニル化することにより、下記式(4);
    Figure 2008099730
    (式中、R1は前記に同じ。R2は置換基を有してもよい炭素数1〜20のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数7〜20のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基を表す。)で表される(S)−2−(スルホニルオキシ)プロピオン酸エステルをとし、続いてこれをアロカルボン酸の塩と反応させることにより、下記式(3’);
    Figure 2008099730
    (式中、Ar、R1は前記に同じ)で表される(R)−2−(アロイルオキシ)プロピオン酸エステルを製造し、最後に選択的な加水分解を経て製造されたものである、請求項1に記載の製造方法。
  4. 前記選択的な加水分解が、選択的な加水分解活性を有する酵素源を用いて行うことを特徴とする、請求項2又は3に記載の製造方法。
  5. 前記Arがフェニル基、4−ニトロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、1−ナフチル基、4−(tert−ブチル)フェニル基、又は2−フラニル基であり、R1がメチル基、又はエチル基である、請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。
  6. 前記アミン化合物がトランス−2−アミノシクロヘキサノール、又はトランス−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンである、請求項1〜5のいずれかに記載の製造方法。
  7. 下記式(1’);
    Figure 2008099730
    (式中、Ar’は4−メチルフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、1−ナフチル基、4−(tert−ブチル)フェニル基、又は2−フラニル基を表す。*は不斉炭素原子を表す。)で表される光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸。
  8. 下記式(1);
    Figure 2008099730
    (式中、Arは置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数3〜20のヘテロアリール基を表す。*は不斉炭素原子を表す。)で表される光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸と光学活性なアミン化合物からなるジアステレオマー塩。
  9. 前記Arがフェニル基、4−ニトロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、1−ナフチル基、4−(tert−ブチル)フェニル基、又は2−フラニル基である、請求項8に記載のジアステレオマー塩。
  10. 前記光学活性な2−(アロイルオキシ)プロピオン酸が(S)−2−(ベンゾイルオキシ)プロピオン酸であり、前記光学活性なアミン化合物が(1R、2R)−2−アミノシクロヘキサノール、又は(1R、2R)−2−ベンジロキシシクロヘキシルアミンである、請求項8又は9に記載のジアステレオマー塩。
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