JPWO2008062830A1

JPWO2008062830A1 - スピロキノン化合物及び医薬組成物

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Publication number: JPWO2008062830A1
Application number: JP2008545430A
Authority: JP
Inventors: 信治横山; 一金澤; 知士青塚
Original assignee: ハイクスラボラトリーズ合同会社
Priority date: 2006-11-24
Filing date: 2007-11-21
Publication date: 2010-03-04
Anticipated expiration: 2027-11-21
Also published as: EP2070919B1; JP5227803B2; WO2008062830A1; US20100056613A1; EP2070919A4; US8119686B2; EP2070919A1

Abstract

ＡＢＣＡ１安定化効果が高く、低ＨＤＬ血症を伴う各種疾患の予防及び／又は治療剤としても有用な新規スピロキノン誘導体を得る。下記式で表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。【化１】（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素原子、置換基（カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基など）を有していてもよいアルキル基を示す。Ｒ２ａとＲ２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに炭化水素環を形成してもよい。但し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの双方が水素原子である場合並びにＲ２ａ及びＲ２ｂの双方がメチル基である場合を除く）

Description

本発明は、新規なスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩（以下、単にスピロキノン誘導体と総称する場合がある）及びこのスピロキノン誘導体を含有する医薬組成物に関する。

ＡＢＣＡ１（ATP-binding cassette transport １；ＡＴＰ結合領域輸送体−１）は、肝臓、小腸、胎盤、副腎を始めとする各種臓器の細胞において、主に細胞膜に存在する蛋白質である。また、ＡＢＣＡ１は、脂質、アミノ酸、ビタミン、糖等の様々な物質の膜輸送に関与していると考えられるＡＢＣ蛋白質ファミリーに属するものの一つである（非特許文献１参照）。

さらに、ＡＢＣＡ１は、細胞の脂質から高密度リポ蛋白質（high-density lipoprotein；ＨＤＬ）が生ずる反応に不可欠な蛋白質であると共に、ＨＤＬ産生の律速因子でもあり、ＡＢＣＡ１によるＨＤＬの産生は、ＨＤＬを含む細胞コレステロールの主要な放出経路でもある。ここで、ＨＤＬとは、主に肝臓及び小腸上皮細胞で合成、分泌されるアポタンパク質Ａ−Ｉ（ａｐｏＡＩ）などのヘリックス型アポリポタンパク質と、細胞膜に存在するタンパク質ＡＢＣＡ１との作用で生成する脂質・タンパク質複合粒子であり、血中で末梢組織から余剰となったコレステロールを引き抜き、これを肝臓に転送する「コレステロール逆転送系」と呼ばれる脂質代謝の中でも極めて重要な役割を果たしており、「善玉コレステロール」と呼ばれることもある。

また、血中のＨＤＬ量は、ＨＤＬコレステロールの濃度を指標として測定され、一般に血中ＨＤＬコレステロールの値が４０ｍｇ／ｄｌ未満である場合、「低ＨＤＬ血症」と診断される。そして、この低ＨＤＬ血症は、動脈硬化症を始め、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム等の種々の疾患における危険因子として高頻度で見られるほか、Ｔａｎｇｉｅｒ病を始めとする様々な遺伝的疾患においても見られる。しかし、ＨＤＬ自体に作用する有用な低ＨＤＬ血症予防・治療剤は見当たらず、その出現が望まれていた。

前述したように、ＡＢＣＡ１は、ＨＤＬ産生の律速因子であることから、低ＨＤＬ血症予防又は治療剤の開発においては、ＡＢＣＡ１によりＨＤＬ産生を上昇させる試みが種々行われている。例えば、コレステロールの放出及びＨＤＬ濃度の上昇を図るため、直接ＡＢＣＡ１をコードする遺伝子を宿主細胞に導入しＡＢＣＡ１の発現量及び活性を高めること（特許文献１及び２参照）、ＨＤＬコレステロール及びトリグリセリドの濃度を調節するため、特定の物質が、ＡＢＣＡ１遺伝子の転写・翻訳を亢進させ、ＡＢＣＡ１の発現量及び活性を高めること（特許文献３参照）が開示されている。また、ビスフェノール型のプロブコール化合物が細胞内へのコレステロール取り込みに関する知見も得られている（非特許文献２参照）。しかし、これらの文献には、プロブコールスピロキノン化合物又はビスフェノール型プロブコール化合物などのＡＢＣＡ１の発現及び低ＨＤＬ血症予防・治療効果については、具体的には記載されていない。

また、ＷＯ２００５／６７９０４（特許文献４）には、高脂血症治療剤であるプロブコールの代謝物であるプロブコールスピロキノン、プロブコールジフェノキノン及びプロブコールビスフェノールによる低ＨＤＬ血症予防・治療剤が開示されている。しかし、これらのプロブコール類では、ＡＢＣＡ１の安定かつ継続的な発現、及び低ＨＤＬ血症の予防・治療効果の点が十分とはいえない。なお、「Bulletin de la Societe Chimique de France」（フランス），7-8(Pt.2)，1973年，p2297-2300（非特許文献３）には、シクロヘキセン−２−チオンなどのシクロアルケン−２−チオンとＲ’（Ｒ”）ＣＮ_２との反応によりスピロ環骨格を有するジチオラン−１，３化合物が得られることが記載されている。
国際公開ＷＯ００／７８９７１号国際公開ＷＯ００／７８９７２号国際公開ＷＯ０１／１５６７６号国際公開ＷＯ０５／６７９０４号「Annual Review of Cell Biology」（米国），８，1992年，p67-113 「Lipids」（米国），29(12)，1994年，p819-823 「Bulletin de la Societe Chimique de France」（フランス），7-8(Pt.2)，1973年，p2297-2300

従って、本発明の目的は、優れたＡＢＣＡ１安定化作用を有する新規スピロキノン誘導体及びその製造方法、並びに前記スピロキノン誘導体を含有する医薬組成物及びＡＢＣＡ１安定化剤を提供することにある。

本発明の他の目的は、ＨＤＬ産生を効果的に向上でき、低ＨＤＬ血症の予防及び／又は治療に有効な低ＨＤＬ血症改善剤を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、低ＨＤＬ血症に起因する各種疾患（動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常又は慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）等）の効果的な予防及び／又は治療剤を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、特定の新規スピロキノン誘導体が、優れたＡＢＣＡ１安定化作用を有すること、この安定化作用が、ＡＢＣＡ１の分解抑制効果に依存し、安定かつ継続的に細胞内のＡＢＣＡ１量を増加することによるものであること、さらに、ＡＢＣＡ１の安定化によりＨＤＬ産生が上昇し、結果として低ＨＤＬ血症及びそれに基づく各種疾患の予防及び／又は治療に有効であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明のスピロキノン誘導体は、下記式（１）で表される化合物（スピロキノン化合物）又はその薬理学的に許容可能な塩である。なお、下記式（１）で表されるスピロキノン化合物には位置番号を付している。

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。Ｒ^２ａとＲ^２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに炭化水素環を形成してもよく、この炭化水素環は置換基を有していてもよい。但し、全てのＲ^１ａ〜Ｒ^１ｄがｔ−ブチル基であり、かつＲ^２ａ及びＲ^２ｂの双方が水素原子又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂの双方がメチル基である場合を除く）
なお、前記式（１）で表される化合物又はその塩において、ベンゼン環の４位のカルボニル基はヒドロキシル基を形成してもよい。すなわち、本発明のスピロキノン誘導体は、ケトン体に限らずエノール体も包含する。

Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄは、同一又は異なって、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６アルキル基（例えば、分岐鎖状Ｃ_３−６アルキル基）又は置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６アルコキシ基（例えば、分岐鎖状Ｃ_３−６アルコキシ基）であってもよい。

Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂで表されるアルキル基の置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基、シアノ基及びニトロ基から選択された少なくとも一種の置換基であってもよい。Ｒ^２ａとＲ^２ｂとが互いに結合して隣接する炭素原子とともに形成される炭化水素環は、４〜８員飽和又は不飽和炭化水素環であってもよく、この炭化水素環の置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルバモイル基、カルバモイルアルキル基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイルアルキル基、シアノ基及びニトロ基から選択された少なくとも一種の置換基であってもよい。Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｃ_１−４アルキル基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基（Ｃ_１−２アルキル基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基など）、Ｃ_１−４アルコキシ基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基（Ｃ_１−２アルコキシ基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基など）、Ｃ_１−４アルキル基を有していてもよいＣ_６−１２アリール−Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基を有していてもよいＣ_６−１２アリール−Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基（例えば、Ｃ_１−４アルキル基）、ハロゲン原子を有するＣ_１−６アルキル基（例えば、ハロゲン原子を有するＣ_１−４アルキル基）、カルボキシＣ_１−６アルキル基（例えば、カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル基）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基を有するＣ_１−６アルキル基（例えば、Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−４アルキル基）、カルバモイルＣ_１−６アルキル基（例えば、カルバモイルＣ_１−４アルキル基）、Ｎ−置換カルバモイルＣ_１−６アルキル基（例えば、Ｎ−置換カルバモイルＣ_１−４アルキル基）であるか、或いはＲ^２ａとＲ^２ｂとが互いに結合して隣接する炭素原子とともに４〜６員飽和又は不飽和炭化水素環を形成してもよい。

本発明の製造方法では、下記式（２）で表されるジチオアセタール化合物を酸化剤で処理することにより、前記式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩（スピロキノン誘導体）を製造する。

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは前記に同じ）
前記式（２）で表されるジチオアセタール化合物は、酸の存在下、下記式（３ａ）及び／又は（３ｂ）で表されるメルカプトフェノール化合物と、下記式（４）で表されるカルボニル化合物とを反応させることにより製造できる。

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは前記に同じ）
なお、式（２）、（３ａ）及び（３ｂ）において、ベンゼン環の４位置のヒドロキシル基はカルボニル基を形成してもよい。すなわち、式（２）で表されるジチオアセタール化合物、式（３ａ）及び（３ｂ）で表されるメルカプトフェノール化合物は、エノール体であってもよくケトン体であってもよい。

本発明の医薬組成物は、前記スピロキノン誘導体（前記スピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩）と担体とを含有する。また、前記スピロキノン誘導体を有効成分として含有するＡＢＣＡ１安定化剤、前記スピロキノン誘導体を有効成分として含有する低ＨＤＬ血症改善剤も本発明に包含される。

さらに、本発明には、前記スピロキノン誘導体を有効成分として含有する、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常及び慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）からなる群より選択された疾患の予防及び／又は治療剤も含まれる。

本発明のスピロキノン誘導体は、特定の構造を有しており、優れたＡＢＣＡ１安定化作用を有する。そのため、前記スピロキノン誘導体をＡＢＣＡ１安定化剤として用いたり、担体とともに、医薬組成物として用いるのに有用である。また、前記スピロキノン誘導体は、ＡＢＣＡ１安定化作用に優れるため、ＨＤＬ産生を効果的に向上することができる。そのため、前記スピロキノン誘導体は、低ＨＤＬ血症の予防及び／又は治療に有効であり、低ＨＤＬ血症改善剤として用いるのに有用である。さらに、前記スピロキノン誘導体は、低ＨＤＬ血症に起因する各種疾患（動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常又は慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）等）に対して、優れた予防及び／又は治療効果を有している。

発明の詳細な説明

（スピロキノン誘導体）
本発明のスピロキノン誘導体には、前記式（１）で表される化合物（スピロキノン化合物）又はその薬理学的に許容可能な塩（医薬的又は薬学的に許容可能な塩など）が含まれる。

前記式（１）において、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが例示できる。

また、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄで表されるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、デシル基などのＣ_１−１０アルキル基が例示できる。

Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄで表されるアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子など。好ましくはフッ素、塩素、臭素原子）、ヒドロキシル基、アルコキシ基［メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などのＣ_１−１０アルコキシ基、好ましくはＣ_１−６アルコキシ基、さらに好ましくは低級アルコキシ基（Ｃ_１−４アルコキシ基など）など］、ハロアルコキシ基［前記アルコキシ基に対応するフルオロアルコキシ基（フルオロメトキシ基（トリフルオロメトキシ基など）、フルオロエトキシ基（２，２，２−トリフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基など）、パーフルオロプロポキシ基など）、このフルオロアルコキシ基に対応するクロロアルコキシ基、ブロモアルコキシ基及びヨードアルコキシ基など］、アシル基（ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル基などのＣ_１−１０アルキルカルボニル基、好ましくはＣ_１−６アルキル−カルボニル基、さらに好ましくはＣ_１−４アルキル−カルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などのＣ_３−１０シクロアルキル−カルボニル基、ベンゾイル基などのＣ_６−１０アリール−カルボニル基、ベンジルカルボニル基などのＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルカルボニル基など）、アシルオキシ基（アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基などのＣ_２−１０アシルオキシ基、好ましくはＣ_２−６アシルオキシ基、さらに好ましくはＣ_２−４アシルオキシ基など）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基［メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのＣ_１−１０アルコキシ−カルボニル基、好ましくはＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基、低級アルコキシカルボニル基（Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基など）など］、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基［前記例示の置換カルバモイル基、例えば、Ｎ−モノＣ_１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ−Ｃ_１−６アシル−カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−６アシル−カルバモイル基など］、シアノ基及びニトロ基から選択された少なくとも一種の置換基が挙げられる。

Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄで表されるアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ、オクチルオキシ、イソオクチルオキシ、デシルオキシ基などのＣ_１−１０アルコキシ基が例示できる。

Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄで表されるアルコキシ基の置換基としては、前記アルキル基の置換基の項で例示の置換基と同様の置換基が挙げられる。

Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄは水素原子であってもよいが、アルキル基又はアルコキシ基（例えば、Ｃ_１−６アルキル基又はＣ_１−６アルコキシ基）である場合が多い。これらのアルキル基及びアルコキシ基は直鎖状であってもよいが分岐鎖状である場合が多い。好ましいアルキル基は、分岐鎖状アルキル基、例えば、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、ネオヘキシル基などの分岐鎖Ｃ_３−６アルキル基である。また、好ましいアルコキシ基は、分岐鎖状アルコキシ基、例えば、イソプロポキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ基などの分岐鎖Ｃ_３−６アルコキシ基である。

前記式（１）において、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄの種類はそれぞれ異なっていてもよいが、通常、Ｒ^１ａ＝Ｒ^１ｃ，Ｒ^１ｂ＝Ｒ^１ｄ、又はＲ^１ａ＝Ｒ^１ｂ，Ｒ^１ｃ＝Ｒ^１ｄである場合が多く、特にＲ^１ａ＝Ｒ^１ｃ＝Ｒ^１ｂ＝Ｒ^１ｄである場合が多い。さらに、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄの種類は同一のアルキル基（例えば、ｔ−ブチル基）又はアルコキシ基（例えば、ｔ−ブトキシ基）である場合が多い。

前記式（１）において、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、水素原子、カルボキシル基、カルボキシル基から誘導される基（アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基）、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基である。Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの種類は、同一であってもよく、互いに異なっていてもよい。

アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのＣ_１−１０アルコキシ−カルボニル基、好ましくはＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基、低級アルコキシカルボニル基（Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基など）などが例示できる。

Ｎ−置換カルバモイル基としては、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル基などのＮ−モノＣ_１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基などのＮ−モノＣ_６−１０アリールカルバモイル基、Ｎ−ホルミルカルバモイル、Ｎ−アセチルカルバモイル、Ｎ−プロピオニルカルバモイル基などのＮ−Ｃ_１−６アシル−カルバモイル基などのＮ−モノ置換カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基などのＮ，Ｎ−ジＣ_１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアセチルカルバモイル基などのＮ，Ｎ−ジＣ_１−６アシル−カルバモイル基などが例示できる。

Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂで表されるアルキル基としては、無置換アルキル基［メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などのＣ_１−１０アルキル基、好ましくはＣ_１−６アルキル基、さらに好ましくは低級アルキル基（Ｃ_１−４アルキル基など）など］、この無置換アルキル基に対応し、かつ置換基を有するアルキル基が挙げられる。

Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂで表されるアルキル基の置換基としては、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄで表されるアルキル基の置換基の項で例示の置換基と同様の置換基が挙げられる。

置換基を有していてもよいアリール基としては、フェニル、ナフチル基などのＣ_６−１２アリール基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素原子など）、アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６アルキル基など）、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６アルコキシ基など）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（前記Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基など）、シアノ基、ニトロ基などの置換基を有する前記Ｃ_６−１２アリール基などが例示できる。置換基を有していてもよいアリール基は、Ｃ_１−４アルキル基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基（Ｃ_１−２アルキル基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基など）、Ｃ_１−４アルコキシ基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基（Ｃ_１−２アルコキシ基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基など）であってもよい。

置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例えば、前記アリール基の項に記載されたのと同様の置換基がアリール基に置換していてもよいアラルキル基が例示でき、例えば、Ｃ_１−４アルキル基を有していてもよいＣ_６−１２アリール−Ｃ_１−４アルキル基（例えば、Ｃ_１−２アルキル基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−２アルキル基）、Ｃ_１−４アルコキシ基を有していてもよいＣ_６−１２アリール−Ｃ_１−４アルキル基（例えば、Ｃ_１−２アルコキシ基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−２アルキル基）などであってもよい。

前記Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂで表されるアルキル基上の置換基の個数は、アルキル基の炭素数などに応じて適宜選択でき、１つであってもよく、複数（例えば、２〜６個、好ましくは２〜４個、さらに好ましくは２又は３個など）であってもよい。前記Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂで表されるアルキル基が複数の置換基を有する場合、置換基の種類は、同一であってもよく、異なっていてもよい。

なお、前記式（１）の化合物において、全てのＲ^１ａ〜Ｒ^１ｄがｔ−ブチル基であり、かつＲ^２ａ及びＲ^２ｂの双方が水素原子である場合並びにＲ^２ａ及びＲ^２ｂの双方がメチル基である場合を除く。例えば、前記式（１）において、全てのＲ^１ａ〜Ｒ^１ｄがｔ−ブチル基であり、かつＲ^２ａが水素原子であるとき、Ｒ^２ｂは置換基を有していてもよいアルキル基であり、全てのＲ^１ａ〜Ｒ^１ｄがｔ−ブチル基であり、かつＲ^２ａがメチル基であるとき、Ｒ^２ｂは水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数２以上のアルキル基である。

また、前記式（１）において、Ｒ^２ａとＲ^２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに炭化水素環を形成してもよい。また、この炭化水素環は置換基を有していてもよい。Ｒ^２ａとＲ^２ｂとが互いに結合して隣接する炭素原子とともに形成される炭化水素環部位は下記式で（１ａ）で表される。

（式中、Ｚは、Ｒ^２ａとＲ^２ｂとが互いに結合して隣接する炭素原子とともに形成される炭化水素環を示し、Ｒ^３は、前記炭化水素環Ｚが有する置換基を示し、ｎは置換基Ｒ^３の個数を示し、０〜３の整数を示す）
炭化水素環（Ｚ）としては、例えば、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環などの飽和炭化水素環；シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘプテン環、シクロオクテン環などの不飽和炭化水素環（不飽和脂環族炭化水素環）などが挙げられる。炭化水素環Ｚの員数は、特に制限されず、例えば、４〜８員、好ましくは４〜７員（例えば、４〜６員）、さらに好ましくは５又は６員などであってもよい。

炭化水素環（Ｚ）が有していてもよい置換基（Ｒ^３）としては、前記Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂで表されるアルキル基の置換基の項で例示の置換基、及びカルボキシアルキル基［カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシイソプロピル基、カルボキシｎ−ブチル基、カルボキシイソブチル基、カルボキシｓ−ブチル基、カルボキシペンチル基などのカルボキシＣ_１−１０アルキル基、好ましくはカルボキシＣ_１−６アルキル基、さらに好ましくはカルボキシ低級アルキル基（カルボキシＣ_１−４アルキル基など）など］、アルコキシカルボニルアルキル基（メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルブチル基などのＣ_１−１０アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルキル基、好ましくはＣ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−２アルキル基など）が挙げられる。置換基の個数（ｎ）は、好ましくは０〜２の整数、さらに好ましくは０又は１であってもよい。なお、置換基を複数個有する場合には、置換基（Ｒ^３）の種類は、同一であってもよく、互いに異なっていてもよい。

Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂのうち、水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、特にＣ_１−４アルコキシ−カルボニル基）、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基（Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアシルカルバモイル基など）、アリール基（Ｃ_６−１２アリール基など）、Ｃ_１−４アルキル基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基、Ｃ_１−４アルコキシ基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基、Ｃ_１−４アルキル基を有していてもよいＣ_６−１２アリール−Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基を有していてもよいＣ_６−１２アリール−Ｃ_１−４アルキル基、アルキル基（例えば、Ｃ_１−６アルキル基、特にＣ_１−４アルキル基など）、ハロゲン原子を有するアルキル基（例えば、ハロＣ_１−６アルキル基、特にハロＣ_１−４アルキル基など）、カルボキシアルキル基（例えば、カルボキシＣ_１−６アルキル基、特にカルボキシＣ_１−４アルキル基）、アルコキシカルボニルアルキル基（例えば、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルキル基、特にＣ_１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−４アルキル基）、カルバモイルアルキル基（例えば、カルバモイルＣ_１−６アルキル基、特にカルバモイルＣ_１−４アルキル基）、Ｎ−置換カルバモイルアルキル基（例えば、Ｎ−置換カルバモイルＣ_１−６アルキル基、特にＮ−置換カルバモイルＣ_１−４アルキル基）などが好ましい。また、Ｒ^２ａとＲ^２ｂとが互いに結合して、４〜６員飽和又は不飽和炭化水素環を形成するのも好ましい。

前記式（１）の化合物の具体例としては、例えば、下記の化合物などが挙げられる
（ｉ）Ｒ^２ａが水素原子であり、Ｒ^２ｂがアルキル基である化合物：
１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−Ｃ_１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラキスＣ_１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。

（ｉｉ）Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの双方がアルキル基である化合物（但し、全てのＲ^１ａ〜Ｒ^１ｄがｔ−ブチル基であり、かつＲ^２ａ及びＲ^２ｂの双方がメチル基である化合物を除く）：
（ii-1）１４，１４−ジメチル−２，４，９，１１−テトラキスイソプロピル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−エチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１４−ｎ−プロピル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−ｎ−ブチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−メチル−１４−Ｃ_２−６アルキル−２，４，９，１１−テトラキスＣ_１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
（ii-2）１４，１４−ジエチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−エチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１４−ｎ−プロピル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１４，１４−ジｎ−プロピル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４，１４−ジＣ_２−６アルキル−２，４，９，１１−テトラキスＣ_１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。

（ｉｉｉ）Ｒ^２ａがアルキル基であり、Ｒ^２ｂがヒドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基又はＮ−置換カルバモイル基；若しくはカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基又はＮ−置換カルバモイル基で置換されたアルキル基である化合物：
（iii-1）１４−ヒドロキシメチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−ヒドロキシＣ_１−４アルキル−１４−Ｃ_１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラキスＣ_１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
（iii-2）１４−カルボキシ−１４−Ｃ_１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラキスＣ_１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；１４−Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル−１４−Ｃ_１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラキスＣ_１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
（iii-3）１４−カルバモイル−１４−Ｃ_１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラキスＣ_１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；１４−（Ｎ−モノＣ_１−６アルキル又はＮ，Ｎ−ジＣ_１−６アルキル−カルバモイル）−１４−Ｃ_１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラキスＣ_１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；１４−（Ｎ−モノＣ_１−６アルキルカルボニル又はＮ，Ｎ−ジＣ_１−６アルキルカルボニル−カルバモイル）−１４−Ｃ_１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラキスＣ_１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
（iii-4）１４−カルボキシエチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン、１４−メトキシカルボニルメチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなどの１４−カルボキシＣ_１−４アルキル又は１４−Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニルＣ_１−４アルキル−１４−Ｃ_１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラキスＣ_１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；
（iii-5）１４−カルバモイルＣ_１−４アルキル又は１４−Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニルＣ_１−４アルキル−１４−Ｃ_１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラキスＣ_１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン；１４−（Ｎ−置換カルバモイル）Ｃ_１−４アルキル−１４−Ｃ_１−６アルキル−２，４，９，１１−テトラキスＣ_１−６アルキル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンなど。

（ｉｖ）Ｒ^２ａとＲ^２ｂとが互いに結合し、隣接する炭素原子とともに飽和又は不飽和Ｃ_４−６炭化水素環を形成した化合物：
９，１１，１５，１７−テトラキスｔ−ブチル−６，１９−ジチアジスピロ［４．１．５^７．０．５^１３．１^５］ノナデカ−８，１１，１４，１７−テトラエン−１０，１６−ジオン、８，１０，１４，１６−テトラキスｔ−ブチル−５，１８−ジチアジスピロ［３．１．５^６．０．５^１２．１^４］オクタデカ−７，１０，１３，１６−テトラエン−９，１５−ジオンなどのＲ^１ａ〜Ｒ^１ｄがＣ_１−６アルキル基、およびＲ^２ａ及びＲ^２ｂが互いに結合して隣接する炭素原子とともに形成するＣ_４−８シクロアルカン環である化合物。

スピロキノン誘導体には、前記式（１）の化合物の薬理学的に許容可能な塩も含まれる。このような塩としては、前記式（１）の化合物と、酸又は塩基との塩が挙げられる。塩を形成する酸としては、無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、有機酸（酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのオキシカルボン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸など）が例示できる。塩基としては、式（１）の化合物の種類に応じて適宜選択でき、例えば、無機塩基（アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩など）、有機塩基（アルキルアミン類、アルカノールアミン類、アルキレンジアミンなどのポリアミン類など）などが挙げられる。これらの酸又は塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

なお、式（１）の化合物は、無水物又は水和物であってもよく、溶媒和物（エタノールなどの有機溶媒などによる溶媒和物など）などであってもよい。また、前記化合物は、前記式（１）の化合物の官能基（例えば、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂなど）が修飾され、生体内で活性を発現するプロドラッグ体であってもよい。プロドラッグ体としては、例えば、加水分解、酸化、還元、エステル交換などの代謝により前記式（１）の化合物に変換し得る化合物（例えば、式（１）の化合物のエステル体、エーテル体、アルコール体、アミド体、アミン誘導体など）などが挙げられる。なお、式（１）の化合物には、式（１）の化合物の水和物又は溶媒和物などの他、結晶多形の物質などとして単離されたものも含まれる。また、本発明のスピロキノン誘導体には、前記式（１）の化合物又はその塩の互変異性体、不斉炭素原子を有する光学活性体（（Ｒ）体，（Ｓ）体、ジアステレオマーなど）、ラセミ体、又はこれらの混合物なども含まれる。

（製造方法）
前記スピロキノン誘導体は、種々の方法で製造でき、例えば、下記の反応工程式に従って製造できる。

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは前記に同じ）
すなわち、工程１で示されるように、式（２）で表されるジチオアセタール化合物の分子内カップリング反応により式（１）で表されるスピロキノン化合物又はその塩を得ることができる。また、式（２）で表されるジチオアセタール化合物は、工程２で示されるように、上記式（３ａ）及び／又は（３ｂ）で表されるメルカプトフェノール化合物（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなど）と式（４）で表されるカルボニル化合物とを反応させることにより得ることができる。なお、スピロキノン化合物の塩は、必要により、スピロキノン化合物を慣用の塩形成反応に供することにより生成させてもよい。また、塩は、反応の適当な段階で形成してもよく、例えば、式（２），（３ａ），（３ｂ）又は（４）で表され、かつ塩を形成した原料を用いて反応させてスピロキノン化合物（１）の塩を生成させてもよく、生成したスピロキノン化合物（１）と酸又は塩基とを反応させて塩を形成してもよい。

（工程１）
工程１では、ジチオアセタール化合物（２）の分子内カップリング反応を利用してスピロ環を形成することにより、スピロキノン化合物（１）又はその塩を製造する。

基質のジチオアセタール化合物（２）としては、スピロキノン化合物（１）に対応する化合物が使用でき、また、水和物や塩の形態で使用してもよい。なお、ジチオアセタール化合物（２）は、必ずしも上記反応工程式に準じて合成する必要はなく、市販品を用いてもよく、また、慣用の方法又はその変法などにより合成してもよい。

上記カップリング反応は、酸化剤の存在下で行うことができる。酸化剤としては、通常、金属酸化物、例えば、酸化セレンなどのアルカリ土類金属酸化物；酸化セリウム、二酸化マンガン、酸化ルテニウム、酸化オスミウム、酸化銅、酸化銀などの遷移金属酸化物；酸化鉛などの周期表第１４族金属の酸化物；酸化ビスマスなどの周期表第１５族金属の酸化物などが使用できる。これらの金属酸化物のうち、特に、二酸化マンガンなどの周期表第７族金属の酸化物などが好ましい。なお、酸化剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。また、金属酸化物と他の酸化剤（例えば、分子状酸素、過酸化物、クロム酸などの金属酸化物以外の慣用の酸化剤など）とを併用してもよい。

酸化剤の割合は、基質であるジチオアセタール化合物（２）１モルに対して、０．５〜２０モル、好ましくは１〜１５モル、さらに好ましくは２〜１０モル程度である。

工程１の反応は、溶媒の存在下又は非存在下のいずれにおいても行うことができる。溶媒の存在下で反応を行う場合には、溶媒は、反応に対して不活性な溶媒、例えば、炭化水素類（ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエタンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなど）、セロソルブ類、カルボン酸類（酢酸、プロピオン酸など）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、スルホランなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で又は二種以上組み合わせて混合溶媒として使用できる。上記溶媒のうち、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類などが好ましい。

反応温度は、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの種類、溶媒の種類などに応じて、例えば、０〜２００℃の広い範囲から選択でき、好ましくは１０〜１８０℃、さらに好ましくは室温（２０〜２５℃程度）〜１６０℃程度であってもよい。また、反応は、酸化雰囲気（空気などの酸素含有ガスなど）又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、減圧又は加圧下で行ってもよく、また、大気圧下で行ってもよい。

得られる化合物（１）又はその塩は、慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法、例えば、ろ過、転溶、塩析、蒸留、溶媒除去、析出（例えば、塩を形成させることによる析出など）、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、分離又は精製してもよい。

（工程２）
工程２では、ジチオアセタール化合物（２）を、式（３ａ）及び／又は（３ｂ）で表されるメルカプトフェノール化合物（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなど）と、式（４）で表されるカルボニル化合物とを反応させることにより合成する。

式（３ａ）及び／又は（３ｂ）で表される２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなどのメルカプトフェノール化合物としては、市販品及び慣用の方法又はその変法により製造された化合物のいずれを用いてもよい。式（３ａ）及び／又は（３ｂ）で表されるメルカプトフェノール化合物は慣用の方法で調製でき、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールは、例えば、３，５−ビスｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオシアネートと水とをトリエチルホスフィンの存在下で反応させることにより製造してもよい。式（３ａ）及び／又は（３ｂ）で表される２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなどのメルカプトフェノール化合物の製造方法の詳細については、例えば、特開昭６１−２１８５７０号公報などを参照できる。なお、メルカプトフェノール化合物に関し、式（３ａ）で表される化合物と、式（３ｂ）で表される化合物とはそれぞれ異なっていてもよいが、通常、同じメルカプトフェノール化合物（Ｒ^１ａ＝Ｒ^１ｃ，Ｒ^１ｂ＝Ｒ^１ｄの化合物、特にＲ^１ａ＝Ｒ^１ｃ＝Ｒ^１ｂ＝Ｒ^１ｄの化合物）を用いる場合が多い。

なお、カルボニル化合物（４）としては、ジチオアセタール化合物（２）（及びスピロキノン誘導体）に対応する化合物が使用でき、市販品及び慣用の方法又はその変法により製造された化合物のいずれを用いてもよい。また、カルボニル化合物（４）は、水和物や塩の形態で使用してもよい。

カルボニル化合物（４）としては、カルボニル基及びホルミル基から選択された少なくとも一種を有する種々の化合物、例えば、ケトン類、アルデヒド類、ケトアルコール類、ケトカルボン酸類、ケトカルボン酸エステル類などが例示できる。

ケトン類としては、例えば、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、３−ヘプタノン、イソブチルメチルケトンなどのＣ_１−１０アルキル−Ｃ_１−１０アルキルケトン類、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノン、シクロオクタノンなどのＣ_３−１０シクロアルキルケトン類、アセトフェノン、プロピオフェノン、ブチロフェノン、ベンゾフェノン、ジベンジルケトンなどの芳香族ケトン類などが例示できる。

アルデヒド類としては、例えば、ホルムアルデヒド、アルキルアルデヒド類（アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、カプロンアルデヒド、ラウリンアルデヒドなどのＣ_１−２４アルキルアルデヒドなど）、アリールアルデヒド類（ベンズアルデヒド、トルアルデヒド、サリチルアルデヒドなどの芳香族アルデヒドなど）、ケトアルデヒド類（メチルグリオキザールなどのアルキルカルボニルアルデヒド、アセトアセトアルデヒド、レブリンアルデヒドなどのアルキルカルボニルアルキルアルデヒド、フェニルグリオキザールなどのアリールカルボニルアルデヒドなど）、アルデヒド酸（グリオキシル酸、ホルミル酢酸、ホルミルプロピオン酸、フタルアルデヒド酸）などが例示できる。

ケトアルコール類としては、例えば、アセトール（ヒドロキシアセトン）、アセトイン、アセトエチルアルコール（レブリンアルコール）、ジアセトンアルコールなどのアルキルカルボニルアルキルアルコール（脂肪族ケトール）、フェナシルアルコール、ベンゾインなどのアリールカルボニルアルキルアルコール（芳香族ケトール）などが例示できる。

ケトカルボン酸類としては、例えば、α−ケト酸［ピルビン酸、２−ケトカプロン酸、２−ケトエナント酸、２−ケトカプリル酸、２−ケトカプリン酸、２−ケトパルミチン酸などのアルキル−カルボニルカルボン酸（Ｃ_１−２４アルキル−カルボニルカルボン酸、特にＣ_１−１０アルキル−カルボニルカルボン酸など）、ベンゾイルギ酸などのアリールカルボニルカルボン酸（Ｃ_６−１０アリール−カルボニルカルボン酸など）、フェニルピルビン酸などのアラルキルカルボニルカルボン酸（Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルカルボニルカルボン酸など）など］、β−ケト酸［アセト酢酸、プロピオニル酢酸、３−ケトエナント酸、３−ケトカプリル酸、３−ケトカプリン酸、３−ケトパルミチン酸、ケトラウリン酸、ケトペラルゴン酸、ケトベヘン酸、ケトペンタデカン酸、ケトヘンエイコセン酸などのアルキルカルボニルメチルカルボン酸（Ｃ_１−２４アルキル−カルボニルメチルカルボン酸など）、ベンゾイル酢酸などのアリールカルボニルメチルカルボン酸（Ｃ_６−１０アリール−カルボニルメチルカルボン酸など）など］、γ−ケト酸［レブリン酸などのアルキルカルボニルエチルカルボン酸（Ｃ_１−１０アルキル−カルボニルエチルカルボン酸など）、ベンゾイルプロピオン酸、ベンジルピルビン酸などのアリールカルボニルエチルカルボン酸（Ｃ_６−１０アリール−カルボニルエチルカルボン酸など）など］、他のケト酸（アルキルカルボニルアルキルカルボン酸（Ｃ_１−１０アルキル−カルボニル−Ｃ_３−１０アルキルカルボン酸など）、アリールカルボニルアルキルカルボン酸（Ｃ_６−１０アリール−カルボニルＣ_３−１０アルキルカルボン酸など）など）、ケトジカルボン酸（２−ケトグルコン酸、２−ケトグルタル酸、ケトピメリン酸などのカルボキシアルキルカルボニルカルボン酸、３−ケトグルタル酸などのカルボキシアルキルカルボニルアルキルカルボン酸）などが例示できる。

ケトカルボン酸エステル類としては、前記ケトカルボン酸のアルキルエステル、例えば、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチルなどの前記ケトカルボン酸のＣ_１−６アルキルエステルなどが例示できる。

これらのカルボニル化合物のうち、ケトン類（アルキルケトン、シクロアルキルケトンなど）、アルデヒド類（アルキルアルデヒドなど）、ケトカルボン酸類又はそのエステルなどを用いる場合が多い。

カルボニル化合物（４）の割合は、式（３ａ）及び／又は（３ｂ）で表される２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなどのメルカプトフェノール化合物の全体１モルに対して、０．１〜１０モル程度の範囲から選択でき、通常、０．１〜５モル（０．１〜２モル）、好ましくは０．２〜１．５モル、さらに好ましくは０．３〜１モル程度である。

また、上記反応は、通常、酸の存在下で行われる場合が多い。このような酸としては、有機酸（酢酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸などの有機スルホン酸など）などであってもよいが、通常、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸が好ましい。酸としては、塩化亜鉛などのルイス酸のほか、ヘテロポリ酸、陽イオン交換樹脂なども使用できる。

酸の割合は、式（３ａ）及び／又は（３ｂ）で表される２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールなどのメルカプトフェノール化合物の全体１モルに対して、０．００１〜１０モル、好ましくは０．００５〜５モル、さらに好ましくは０．０１〜１モル（例えば、０．０５〜０．５モル）程度である。

上記反応は、溶媒の存在下又は非存在下のいずれにおいても行うことができる。また、上記酸及び／又はカルボニル化合物を溶媒として用いてもよい。

溶媒としては、反応に対して不活性であればよく、例えば、炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエタンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エーテル類（イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類）、セロソルブ類、カルボン酸類（酢酸、プロピオン酸など）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、スルホランなどが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて混合溶媒として用いてもよい。上記溶媒のうち、炭化水素類、アルコール類、エーテル類などが好ましい。

反応温度は、例えば、０℃〜１００℃程度の範囲から適宜選択でき、好ましくは１０〜８０℃、さらに好ましくは室温（２０〜２５℃程度）〜７０℃程度である。また、反応は、酸化雰囲気（空気などの酸素含有ガスなど）又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、減圧下又は加圧下で行ってもよく、大気圧下で行ってもよい。

本工程において得られる化合物（２）は、慣用の方法により分離又は精製した後、工程１において、化合物（１）の合成に供してもよく、分離又は精製することなく、化合物（１）の合成に供してもよい。

なお、置換基Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂなどの他、これらの基がさらに有する置換基は、式（２），（３ａ），（３ｂ）又は（４）で表される原料化合物などに予め導入してもよく、これらの置換基を有しない原料を用いて化合物（１）を調製した後、慣用の方法（酸化、還元、加水分解、置換反応など）を利用して前記の置換基を有しない化合物（１）に、置換基を導入することにより調製してもよい。例えば、カルボニル化合物（４）としてケトカルボン酸類又はケトカルボン酸エステル類を用いることにより、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂがカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基である化合物を調製でき、アルコキシカルボニル基は、カルボニル化合物（４）としてケトカルボン酸類を用い、生成したカルボキシル基をエステル化することにより形成してもよい。カルバモイル基又はＮ−置換カルバモイル基は、カルボニル化合物（４）としてケトカルボン酸類を用い、生成したスピロキノン化合物又はその塩のカルボキシル基を、慣用の方法、例えば、アンモニア、第一級又は第二級アミン類、アシル化剤と反応させることにより得ることができる。また、上記置換基のうち、カルボキシル基、ヒドロキシル基などの反応性基は、反応の適当な段階で、必要により保護基で保護してもよく、保護した後、適当な段階で脱保護してもよい。

（用途）
本発明のスピロキノン誘導体は、優れたＡＢＣＡ１安定化作用を有しているため、スピロキノン誘導体を有効成分として含有するＡＢＣＡ１安定化剤として有用である。なお、ＡＢＣＡ１安定化剤とは、肝臓、小腸、胎盤、副腎を始めとする各種臓器の細胞（主に細胞膜）に存在するＡＢＣＡ１をより安定かつ継続的に発現させる薬剤である。

また、ＡＢＣＡ１の安定化とは、例えば、スピロキノン誘導体の非存在下で評価した場合と比較して、スピロキノン誘導体の存在下で評価した場合において、ＡＢＣＡ１がより安定で継続的に細胞内（特に、細胞膜）に存在していることを意味しており、ＡＢＣＡ１が安定で継続的に細胞内に存在することにより、ＨＤＬ産生反応が促進される。ＡＢＣＡ１を細胞内に存在させるには、ＡＢＣＡ１そのものの発現を増大させたり、ＡＢＣＡ１の分解を抑制する方法があるが、本発明のスピロキノン誘導体では、ＡＢＣＡ１そのものの発現を増大するよりは、むしろ、ＡＢＣＡ１の分解を抑制することにより、ＡＢＣＡ１を細胞内に安定に留め、ＡＢＣＡ１を安定化させる。

このように、本発明のスピロキノン誘導体は、優れたＡＢＣＡ１安定化作用を有しているため、ＡＢＣＡ１が直接的又は間接的に関与する疾患の予防及び／又は治療剤（例えば、低ＨＤＬ血症改善剤、ＬＤＬコレステロール低下剤等）、特に、低ＨＤＬ血症のようにＡＢＣＡ１の発現低下に起因する疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。

特に、前記スピロキノン誘導体は、この誘導体を有効成分として含有する低ＨＤＬ血症改善剤（予防及び／又は治療剤）として有用である。なお、低ＨＤＬ血症は、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄種、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常、及び／又は慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）などの疾患において見られる。前記スピロキノン誘導体は、これらの疾患におけるＨＤＬ血症の改善に効果的であり、前記スピロキノン誘導体を有効成分として含有する、これらの疾患の予防及び／又は治療剤として用いることもできる。

さらに、本発明のスピロキノン誘導体は、冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症、無症候性心筋虚血、冠状動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、頚動脈硬化症、脳血管障害（脳梗塞、脳卒中を含む）、閉塞性動脈硬化症、高脂血症、メタボリックシンドローム、脂肪肝、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、糖尿病合併症、皮膚疾患、黄色腫、関節疾患、増殖性疾患、末梢動脈閉塞症、虚血性末梢循環障害、肥満、脳腱黄色腫（cerebrotendinous xanthomatosis：ＣＴＸ）、慢性腎不全、糸球体腎炎、甲状腺機能亢進症、動脈硬化性腎症、血管肥厚、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、経皮的冠動脈血行再開術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法を含む）後の血管肥厚、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、高脂血症に関連の強い腎症・腎炎および膵炎、高脂血症（家族性高コレステロール血症、食後高脂血症を含む）、慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、間欠性跛行、深部静脈血栓症、マラリア脳症、アルツハイマー病、又は創傷もしくは発育不全に伴う疾患の予防及び／又は治療剤としても有用である。

前記スピロキノン誘導体は、単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。なお、前記ＡＢＣＡ１安定化剤、低ＨＤＬ血症改善剤、前記各種疾患の予防及び／又は治療剤も、スピロキノン誘導体を有効成分として含有すればよく、スピロキノン誘導体単独で構成してもよく、また、上記と同様に担体と組み合わせて医薬組成物として構成してもよい。

医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、座剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。なお、吸入剤などで利用されるエアゾール剤において、エアゾールの発生方法は、特に制限されず、例えば、同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤とを充填し、スプレーする方法であってもよく、また、医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素等の圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーなどの形態による方法であってもよい。さらに、製剤は経口投与製剤であってもよく、非経口投与製剤（点鼻剤、吸入剤、経皮投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（注射剤（水性注射剤、非水性注射剤など）などの溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。本発明の製剤は固形製剤（特に経口投与製剤）である場合が多い。

前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報社、２００２年３月発行）、（３）「医薬品添加物辞典２００５」（薬事日報社、２００５年５月発行）、（４）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（５）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて適宜選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多く、脂質などの添加剤を用いてもよい。

前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムなど）、ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドン）など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。

液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。水性担体としては、水（精製又は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒［エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレングリコール類（エチレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；グリセリンなど］、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。また、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。

脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール（ポリＣ_２−４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など）、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（リノール酸、リノレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。

製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤（例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など）、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、ｐＨ調整剤又は緩衝剤（クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

例えば、注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤が使用できる。

また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い。

本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。

本発明のスピロキノン誘導体（ＡＢＣＡ１安定化剤、低ＨＤＬ血症改善剤、各種疾患の予防及び／又は治療剤、医薬組成物も含む）は、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し、安全に用いられる。

本発明のスピロキノン誘導体の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法等により、適宜選択することができ、通常、有効量を投与する。また、投与方法も同様にこれらの要件を考慮して選択できる。

ヒトに対する投与量は、例えば、経口剤として使用する場合、前記スピロキノン誘導体の使用量を基準に、１日当たり、通常、０．０１〜１，０００ｍｇ程度、好ましくは０．１〜７００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．２〜５００ｍｇ程度である。また、注射剤として使用する場合、前記投与量は、前記スピロキノン誘導体の量を基準に、１日当たり、通常、０．０１〜２００ｍｇ程度、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜８０ｍｇ程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合、前記投与量は、前記スピロキノン誘導体の使用量を基準に、１日当たり、通常、０．０１〜２００ｍｇ程度、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜８０ｍｇ程度である。上記投与経路及び投与量を具体的に決定する場面においては、患者の状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、年齢、性別、体重などを考慮してその経路及び最適量が決められる。

本発明のスピロキノン誘導体は、作用の増強、投与量の低下および副作用の低減等を目的として、その効果に悪影響を及ぼさない１種以上の他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。組み合わせることができる（併用可能な）薬剤は、低分子の薬剤、ポリペプチド、抗体又はワクチン等であってもよく、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「利尿剤」、「抗血栓剤」、「アルツハイマー病治療薬」等が挙げられる。

本発明のスピロキノン誘導体と他の薬剤とを組み合わせて用いる場合、投与形態は特に限定されるものではなく、例えば、両者を同時に製剤化して単一の製剤として投与してもよく、両者を別々に製剤化して同一投与経路で同時又は時間差をおいて投与してもよい。また、両者を別々に製剤化して異なる投与経路で同時又は時間差をおいて投与してもよい。

本発明のスピロキノン誘導体は、優れたＡＢＣＡ１安定化作用を有しているため、ＡＢＣＡ１安定化剤を始め、ＡＢＣＡ１が関係する低ＨＤＬ血症の改善剤（低ＨＤＬ血症の予防及び／又は治療剤）の有効成分として有用である。また、低ＨＤＬ血症が見られる各種疾患、例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄種、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常、慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）などからなる群より選択された疾患の予防及び／又は治療剤としても有用である。

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

実施例１（１４−カルボキシエチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成）
（ｉ）４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタン酸の合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（４．７７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、レブリン酸（１．１６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及び触媒量の濃塩酸を加えて、１０日間に亘り、還流下、加熱した。反応混合物から、溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：関東化学（株）製６０Ｎｍｅｓｈ４０−１００，展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝５／１〜２／１）により精製し、４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタン酸（収量９３５ｍｇ，収率１６％）を得た。
ｍｐ：９０−９２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３１（３Ｈ，ｓ），１．４３（３６Ｈ，ｓ），１．９２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．４１（４Ｈ，ｓ）。

（ｉｉ）１４−カルボキシエチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成
４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタン酸（６００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に溶解させた溶液に、二酸化マンガン（６００ｍｇ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物を、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮により得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：関東化学（株）製６０Ｎｍｅｓｈ４０−１００，展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１／０〜２／１）により精製し、目的化合物（収量３５５ｍｇ，収率５９％）を得た。
ｍｐ：８０−８４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２０（３６Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７２（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．９０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１５．４Ｈｚ）。

実施例２（１４−メトキシカルボニルメチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成）
実施例１の工程（ｉ）において、レブリン酸に代えて、アセト酢酸メチル１０．０ｍｍｏｌを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、３，３−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ブタン酸メチルを合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（３６Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．４６（４Ｈ，ｓ）
さらに、実施例１の工程（ｉｉ）において、原料となる４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタン酸に代えて、３，３−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ブタン酸メチルを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、目的化合物を合成した。
ｍｐ：１２４−１２６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１８（１８Ｈ，ｓ），１．２０（１８Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．８０−６．８９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２１．１Ｈｚ）。

実施例３（１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成）
実施例１の工程（ｉ）において、レブリン酸に代えて、アセトアルデヒド１０．０ｍｍｏｌを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）エタンを合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４３（３６Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．３７（４Ｈ，ｓ）
さらに、実施例１の工程（ｉｉ）において、原料となる４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタン酸に代えて、ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）エタンを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、目的化合物を合成した。
ｍｐ：１３１−１３３℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１９（３６Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．７１−６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．８１−６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。

実施例４（１４−エチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成）
実施例１の工程（ｉ）において、レブリン酸に代えて、２−ブタノン１０．０ｍｍｏｌを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、２，２−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ブタンを合成した。
ｍｐ：１２２−１２５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．４４（３６Ｈ，ｓ），１．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４５（４Ｈ，ｓ）
さらに、実施例１の工程（ｉｉ）において、原料となる４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタン酸に代えて、２，２−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ブタンを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、目的化合物を合成した。
ｍｐ：１３７−１３８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１４−１．２０（３９Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８４−６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９１−６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。

実施例５（１４，１４−ジエチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成）
実施例１の工程（ｉ）において、レブリン酸に代えて、３−ペンタノン１０．０ｍｍｏｌを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、３，３−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタンを合成した。
ｍｐ：１４５−１５０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４−１．６７（４０Ｈ，ｍ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．５０（４Ｈ，ｓ）。

さらに、実施例１の工程（ｉｉ）において、原料となる４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタン酸に代えて、３，３−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタンを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、目的化合物を合成した。
ｍｐ：１３６−１３９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１９（３６Ｈ，ｓ），２．２３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８７（４Ｈ，ｓ）。

実施例６（１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１４−ｎ−プロピル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成）
実施例１の工程（ｉ）において、レブリン酸に代えて、２−ペンタノン１０．０ｍｍｏｌを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、２，２−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタンを合成した。
ｍｐ：１３１−１３３℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１−１．７１（４３Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．４４（４Ｈ，ｓ）
さらに、実施例１の工程（ｉｉ）において、原料となる４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタン酸に代えて、２，２−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタンを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、目的化合物を合成した。
ｍｐ：１２７−１３０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１９（１８Ｈ，ｓ），１．２０（１８Ｈ，ｓ），１．５１−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．１１−２．１７（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１２．７Ｈｚ）。

実施例７（１４−エチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１４−ｎ−プロピル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成）
実施例１の工程（ｉ）において、レブリン酸に代えて、３−ヘキサノン１０．０ｍｍｏｌを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、３，３−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ヘキサンを合成した。
ｍｐ：１５６−１５８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３４−１．６７（４２Ｈ，ｍ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．４９（４Ｈ，ｓ）
さらに、実施例１の工程（ｉｉ）において、原料となる４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタン酸に代えて、３，３−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ヘキサンを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、目的化合物を合成した。
ｍｐ：１１１−１１４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１９（１８Ｈ，ｓ），１．２０（１８Ｈ，ｓ），１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２５（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．８９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。

実施例８（１４−ｎ−ブチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成）
実施例１の工程（ｉ）において、レブリン酸に代えて、２−ヘキサノン１０．０ｍｍｏｌを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、２，２−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ヘキサンを合成した。
ｍｐ：１３８−１４０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３２−１．５９（４５Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．４４（４Ｈ，ｓ）
さらに、実施例１の工程（ｉｉ）において、原料となる４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタン酸に代えて、２，２−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ヘキサンを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、目的化合物を合成した。
ｍｐ：１１３−１１６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１９（１８Ｈ，ｓ），１．２０（１８Ｈ，ｓ），１．３７−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．１８（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１２．７Ｈｚ）。

実施例９（２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１４，１４−ジｎ−プロピル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成）
実施例１の工程（ｉ）において、レブリン酸に代えて、４−ヘプタノン１０．０ｍｍｏｌを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ヘプタンを合成した。
ｍｐ：１５９−１６１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３４−１．６７（４４Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．４５（４Ｈ，ｓ）
さらに、実施例１の工程（ｉｉ）において、原料となる４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタン酸に代えて、４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ヘプタンを用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、目的化合物を合成した。
ｍｐ：１１７−１１８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１９（３６Ｈ，ｓ），１．４３−１．５２（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．１８（４Ｈ，ｍ），６．８７（４Ｈ，ｓ）。

実施例１０（９，１１，１５，１７−テトラキスｔ−ブチル−６，１９−ジチアジスピロ［４．１．５^７．０．５^１３．１^５］ノナデカ−８，１１，１４，１７−テトラエン−１０，１６−ジオンの合成）
（ｉ）ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）シクロペンタンの合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（６００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、シクロペンタノン（１．５ｍＬ）及び触媒量の濃塩酸を加えて、６０℃で一夜加熱撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：関東化学（株）製６０Ｎｍｅｓｈ４０−１００，展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１／０〜１００／１）により精製し、ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）シクロペンタン（収量４８５ｍｇ，収率６７％）を得た。
ｍｐ：１３８−１４３℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（３６Ｈ，ｓ），１．７７−１．８０（８Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），７．４７（４Ｈ，ｓ）。

（ｉｉ）９，１１，１５，１７−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［４．１．５^７．０．５^１３．１^５］ノナデカ−８，１１，１４，１７−テトラエン−１０，１６−ジオンの合成
上記工程（ｉ）で得られたビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）シクロペンタン（４００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をヘキサン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、二酸化マンガン（８００ｍｇ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物を、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮により得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：関東化学（株）製６０Ｎｍｅｓｈ４０−１００，展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝５０／１）により精製し、さらにアセトンと水とで再結晶し、目的化合物（収量１０７ｍｇ，収率２７％）を得た。
ｍｐ：１４７−１４８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１９（３６Ｈ，ｓ），１．７８−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．４４（４Ｈ，ｍ），６．８７（４Ｈ，ｓ）。

実施例１１（１４，１４−ジメチル−２，４，９，１１−テトラキスイソプロピル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成）
（ｉ）２，２−ビス（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロパンの合成
２，６−ジイソプロピル−４−メルカプトフェノール（４．５１ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、アセトン（５．０ｍＬ）と触媒量の濃塩酸を加えて、一夜加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善製、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝５：１）により精製し、溶媒を留去後、イソプロピルエーテルで結晶化させ、２，２−ビス（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロパンを合成した。
ｍｐ：１０１‐１０３℃
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（２４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４（６Ｈ，ｓ），３．１３（４Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），．３２（４Ｈ，ｓ）
（ｉｉ）１４，１４−ジメチル−２，４，９，１１−テトラキスイソプロピル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成
２，２−ビス（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロパン（５００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）とヘキサン（５ｍＬ）の混合溶液に、二酸化マンガン（５００ｍｇ）を加え、４時間撹拌後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にヘキサンを加え、冷蔵庫で保管後、生じた固体をろ取し、ヘキサン洗浄後、乾燥し、目的の化合物を合成した。
ｍｐ：９８‐１００℃
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０２（６Ｈ，ｓ），３．００（４Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９０（４Ｈ，ｓ）。

実施例１２（１４−ヒドロキシメチル−１４−メチル−２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，１５−ジチアジスピロ［５．０．５．３］ペンタデカ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成）
実施例１の工程（ｉ）において、レブリン酸に代えて、ヒドロキシアセトン（１３．５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例１と同様に操作を行い、２，２−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロパノールを合成した。
ｍｐ：１４３‐１４５℃
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９（３Ｈ，ｓ），１．４４（３６Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．４０（４Ｈ，ｓ）
さらに、実施例１の工程（ｉｉ）において、原料となる４，４−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンタン酸に代えて、２，２−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロパノールを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、目的化合物を合成した。
ｍｐ：１７３‐１７６℃
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１９（１８Ｈ，ｓ），１．２１（１８Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８５‐６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９０‐６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。

実施例１３（８，１０，１４，１６−テトラキスｔ−ブチル−５，１８−ジチアジスピロ［３．１．５^６．０．５^１２．１^４］オクタデカ−７，１０，１３，１６−テトラエン−９，１５−ジオンの合成）
（ｉ）ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）シクロブタンの合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（２．００ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、シクロブタノン（２９４ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）と触媒量の濃塩酸を加えて、６時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）シクロブタンを合成した。
ｍｐ：１１７−１２２℃
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（３６Ｈ，ｓ），１．９５‐２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．４０（４Ｈ，ｓ）
（ｉｉ）８，１０，１４，１６−テトラキスｔ−ブチル−５，１８−ジチアジスピロ［３．１．５^６．０．５^１２．１^４］オクタデカ−７，１０，１３，１６−テトラエン−９，１５−ジオンの合成
ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）シクロブタン（３６０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液に、二酸化マンガン（１８０ｍｇ）を加え、３時間半撹拌後、セライトろ過し、ろ液にメタノールを加え、ろ液を濃縮した。濃縮途中で生じる固体をろ取、メタノール洗浄後、乾燥し、目的の化合物を合成した。
ｍｐ：１５４−１５６℃
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１８（３６Ｈ，ｓ），２．０３（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７６（４Ｈ，ｓ）。

実施例１４（２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，２０−ジチアジスピロ［５．０．５^７．１^１４．５．１^６］イコサ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成）
（ｉ）ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）シクロヘキサンの合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（３．００ｇ，１２．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、シクロヘキサノン（１．４０ｍＬ，１３．８０ｍｍｏｌ）と触媒量の濃塩酸を加えて、２時間室温で撹拌後、１時間加熱還流した。放冷後、沈殿をろ取し、乾燥して目的とするビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）シクロヘキサン（収量２．５０ｇ、収率７１％）を合成した。
ｍｐ：１７１−１７４℃
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（２Ｈ，ｂｒ），１．４５（３６Ｈ，ｓ），１．６４−１．６８（８Ｈ，ｍ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．５１（４Ｈ，ｓ）。

（ｉｉ）２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，２０−ジチアジスピロ［５．０．５^７．１^１４．５．１^６］イコサ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成
ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）シクロヘキサン（１．００ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液に、二酸化マンガン（３１２ｍｇ）を加え、一夜撹拌後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にヘキサンを加え、冷蔵庫で保管後、生じた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄した後、乾燥し、目的とする２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，２０−ジチアジスピロ［５．０．５^７．１^１４．５．１^６］イコサ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン（収量３２７ｍｇ、収率３３％）を得た。
ｍｐ：１６０−１６３℃
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１９（３６Ｈ，ｓ），１．４２−１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．６６−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．２４（４Ｈ，ｍ），６．９０−６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。

実施例１５
２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，２１−ジチアジスピロ［５．０．５^７．１^１４．６．１^６］ヘニコサ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成
（ｉ）ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）シクロヘプタンの合成
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（３．００ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、シクロヘプタノン（１．６３ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）と触媒量の濃塩酸を加えて、室温で一夜撹拌した。沈殿をろ取し、乾燥して目的とするビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）シクロヘプタン（収量２．７４ｇ、収率７６％）を得た。
ｍｐ：１４４−１４６℃
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５（３６Ｈ，ｓ），１．５２（８Ｈ，ｂｒ），１．７７（２Ｈ，ｂｒ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．５２（４Ｈ，ｓ）。

（ｉｉ）２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，２１−ジチアジスピロ［５．０．５^７．１^１４．６．１^６］ヘニコサ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオンの合成
ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）シクロヘプタン（１．００ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液に、二酸化マンガン（３１２ｍｇ）を加え、一夜撹拌後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル及びメタノールを加え、冷蔵庫で保管後、生じた固体をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄した。さらに乾燥し、目的とする２，４，９，１１−テトラキスｔ−ブチル−１３，２１−ジチアジスピロ［５．０．５^７．１^１４．６．１^６］ヘニコサ−１，４，８，１１−テトラエン−３，１０−ジオン（収量１．０５ｇ、収率７０％）を得た。
ｍｐ：１３９−１４１℃
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１９（３６Ｈ，ｓ），１．５７−１．７４（８Ｈ，ｍ）、２．４５−２．４９（４Ｈ，ｍ），６．８７（４Ｈ，ｓ）。

次に、実施例で得られたスピロキノン誘導体の有効性及び安全性に関する薬理試験の方法並びに成績について説明する。

試験例１ＴＨＰ−１細胞を用いたＡＢＣＡ１の上昇作用
＜試験法＞
ＰＭＡ（ホルボールミリステートアセテート；３．２×１０^−７Ｍ；和光純薬工業（株）製）の存在下、１０％ＦＢＳ−ＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ社製）を用いて、ＴＨＰ−１細胞（ヒト白血病細胞；アメリカンタイプカルチャーコレクション社製）を２４時間培養することによりマクロファージへと分化させた。得られた細胞を、ＲＰＭＩ１６４０（シグマ社製）を用いて洗浄後、０．２％濃度のＢＳＡ（シグマ社製）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ社製）に添加した。この培地に実施例１、６及び１０で得られたスピロキノン誘導体をそれぞれ添加し、ａｐｏＡＩの存在下又は非存在下で２４時間培養した後、下記の方法に従い、細胞内ＡＢＣＡ１の発現量を測定した。なお、スピロキノン誘導体は、２−ブタノールに溶解後、最終濃度が０．５％となるように添加した。

ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水；シグマ社製）を用いて洗浄した細胞を、プロテアーゼ阻害剤（シグマ社製）含有０．５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）中に回収し、撹拌後、氷上に１５分間静置した。得られた細胞懸濁液を、遠心処理（４７０×ｇ，５分）することにより、核画分を沈殿させた後、上清を遠心処理（３１６，０００×ｇ，３０分）し、膜画分を沈殿させた。膜画分（１５μｇ蛋白）を用いて、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びＩｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇを行い、得られたＡＢＣＡ１蛋白のバンドを、画像解析ソフト（マイクロソフト社製Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ）を用いて数値化した。試験化合物のＡＢＣＡ１発現活性は、プロブコールスピロキノンのＡＢＣＡ１発現量を１００％としたとき、この発現量に対する相対比（％）として評価した。

＜結果＞
結果を表１に示す。

表１に示されるように、実施例１、６及び１０のスピロキノン誘導体を用いて処理したＴＨＰ−１細胞では、プロブコールスピロキノンと比較して細胞内のＡＢＣＡ１の発現が約１．７〜３．０倍も増加した。

試験例２ＨＤＬ産生反応促進作用
＜試験法＞
試験例１においてａｐｏＡＩの存在下又は非存在下で２４時間培養した後の培地を用いて、ａｐｏＡＩ依存性のＨＤＬ新生反応に基づき培地中に搬出されたコレステロールを解析した。

すなわち、上記培地を、１．５ｍｌチューブに回収し、遠心処理（３６，０００×ｇ，５分）し、上清をガラスチューブに移した。この上清に、クロロホルム／メタノール（容積比）＝２／１の混合液（和光純薬工業（株）製）を加え、撹拌し、さらに遠心処理（１，３００×ｇ，５分）を行った。遠心処理後、水層を除去し、残りの有機層に、水を添加して、再度撹拌した後、さらに遠心処理（１，３００×ｇ，５分）を行った。遠心処理後、水層を除去し、有機層を蒸発乾固させ、ガラスチューブ内に残存するコレステロールを酵素法により定量した。試験化合物を用いた場合のＨＤＬコレステロール搬出量を、プロブコールスピロキノンのＨＤＬコレステロール搬出量を１００％としたとき、相対比（％）として評価した。

＜結果＞
結果を表２に示す。

表２に示されるように、本発明化合物の実施例６及び１０のスピロキノン誘導体を用いて処理したＴＨＰ−１細胞では、プロブコールスピロキノンと比較してａｐｏＡＩ依存性のＨＤＬコレステロール搬出において約１．３倍の増加が認められた。

試験例３細胞内ＡＢＣＡ１のｍＲＮＡ発現量
＜試験法＞
試験例１において、ＰＢＳで洗浄した後の細胞を用いて、ＩＳＯＧＥＮ（和光純薬工業（株）製）により、細胞中のＲＮＡを抽出した。

Super Script First-Strand Synthesis System for RT-PCR（Invitrogen社）を用いて、ｃＤＮＡを調整後、ＡＢＣＡ１特異的プライマー及びPower SYBR Green PCR Master Mix（Applied Biosystems社製）を用いたReal Time PCR法により、ＡＢＣＡ１のｍＲＮＡ発現量を測定した。

また、内部標準物質としてＧＡＰＤＨのｍＲＮＡについても同時に測定した。細胞内ＡＢＣＡ１のｍＲＮＡ発現量は、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ発現量に対する相対比に換算して求めた。無処置細胞に対する相対比を算出することで、試験化合物の細胞内ＡＢＣＡ１のｍＲＮＡ発現量を評価した。

＜結果＞
結果を表３に示す。

表３に示されるように、実施例６のスピロキノン誘導体を用いて処理したＴＨＰ−１細胞では、ＡＢＣＡ１の発現上昇（試験例１）及びＨＤＬ産生（試験例２）が認められているにも拘わらず、細胞内ＡＢＣＡ１のｍＲＮＡが発現していないことが認められた。これは、実施例のスピロキノン誘導体がＡＢＣＡ１の発現そのものを上昇させるのではなく、ＡＢＣＡ１の分解を抑制することにより、細胞内のＡＢＣＡ１を増加させていることを示している。

試験例４毒性試験
マウスに、スピロキノン誘導体をそれぞれ、１週間経口投与し、異常が見られるか否か検討した。その結果、いずれのマウスにも特に異常と考えられる所見は見られなかった。

このように、本発明の化合物は、ＡＢＣＡ１の発現そのものを上昇させるのではなく、ＡＢＣＡ１の分解を抑制することにより、安定かつ継続的にＡＢＣＡ１を発現させ、さらに、ＨＤＬの産生反応を大幅に促進し、低ＨＤＬ血症予防・治療剤として有効であることが上記試験により確認された。

製剤例１
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。

錠剤１錠中の処方例：
本発明のスピロキノン誘導体５０ｍｇ
結晶セルロース１００ｍｇ
トウモロコシデンプン２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
全量１８０ｍｇ
製剤例２
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得た。

カプセル剤１カプセル中の処方例
本発明のスピロキノン誘導体５０ｍｇ
乳糖１００ｍｇ
トウモロコシデンプン２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
全量１８０ｍｇ

Claims

下記式（１）
（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。Ｒ^２ａとＲ^２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに炭化水素環を形成してもよく、この炭化水素環は置換基を有していてもよい。但し、全てのＲ^１ａ〜Ｒ^１ｄがｔ−ブチル基であり、かつＲ^２ａ及びＲ^２ｂの双方が水素原子又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂの双方がメチル基である場合を除く）
で表されるスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄが、同一又は異なって、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６アルキル基又は置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６アルコキシ基である請求項１記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄが、同一又は異なって、置換基を有していてもよい分岐鎖状Ｃ_３−６アルキル基又は置換基を有していてもよい分岐鎖状Ｃ_３−６アルコキシ基である請求項１又は２記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂで表されるアルキル基の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基、シアノ基及びニトロ基から選択された少なくとも一種の置換基である請求項１〜３のいずれかに記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
Ｒ^２ａとＲ^２ｂとが互いに結合して隣接する炭素原子とともに形成される炭化水素環が、４〜８員飽和又は不飽和炭化水素環であり、この炭化水素環の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルバモイル基、カルバモイルアルキル基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイルアルキル基、シアノ基及びニトロ基から選択された少なくとも一種の置換基である請求項１〜４のいずれかに記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｃ_１−４アルキル基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基、Ｃ_１−４アルコキシ基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基、Ｃ_１−４アルキル基を有していてもよいＣ_６−１２アリール−Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基を有していてもよいＣ_６−１２アリール−Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン原子を有するＣ_１−６アルキル基、カルボキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基を有するＣ_１−６アルキル基、カルバモイルＣ_１−６アルキル基、Ｎ−置換カルバモイルＣ_１−６アルキル基であるか、或いはＲ^２ａとＲ^２ｂとが互いに結合して隣接する炭素原子とともに４〜６員飽和又は不飽和炭化水素環を形成する請求項１〜５のいずれかに記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄが、同一又は異なって、置換基を有していてもよい分岐鎖状Ｃ_３−６アルキル基又は置換基を有していてもよい分岐鎖状Ｃ_３−６アルコキシ基を示し、
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｃ_１−２アルキル基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基、Ｃ_１−４アルキル基、ハロゲン原子を有するＣ_１−４アルキル基、カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル基又はＣ_１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−４アルキル基、カルバモイルＣ_１−４アルキル基、Ｎ−置換カルバモイルＣ_１−４アルキル基であるか、或いはＲ^２ａとＲ^２ｂとが互いに結合して隣接する炭素原子とともに４〜６員飽和又は不飽和炭化水素環を形成する請求項１〜６のいずれかに記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
下記式（２）
（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。Ｒ^２ａとＲ^２ｂとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに炭化水素環を形成してもよく、この炭化水素環は置換基を有していてもよい。但し、全てのＲ^１ａ〜Ｒ^１ｄがｔ−ブチル基であり、かつＲ^２ａ及びＲ^２ｂの双方が水素原子又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂの双方がメチル基である場合を除く）
で表されるジチオアセタール化合物を酸化剤で処理する、下記式（１）
（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは前記に同じ）
で表されるスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩の製造方法。
酸の存在下、下記式（３ａ）及び／又は（３ｂ）で表されるメルカプトフェノール化合物と、下記式（４）で表されるカルボニル化合物とを反応させて、式（２）で表されるジチオアセタール化合物を生成させ、このジチオアセタール化合物を酸化剤で処理する請求項８記載の製造方法。
（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは前記に同じ）
請求項１〜７のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と担体とを含有する医薬組成物。
請求項１〜７のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＡＢＣＡ１安定化剤。
請求項１〜７のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する低ＨＤＬ血症改善剤。
請求項１〜７のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常及び慢性炎症性腸疾患からなる群より選択された疾患の予防及び／又は治療剤。
請求項１〜７のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を、ヒト又は非ヒト動物に投与し、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常及び慢性炎症性腸疾患からなる群より選択された疾患を予防及び／又は治療する方法。