JPWO2004011440A1 - ベンズイミダゾール誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤 - Google Patents

ベンズイミダゾール誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式［Ｉ］［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、水素原子若しくは低級アルキル基を表し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、低級アルキル基等を表し、Ｒ３及びＲ４は、水素原子等を表し、Ｗは、３〜８員の芳香族若しくは脂肪族複素環等を表し、そしてＡｒは、置換基を有してもよい芳香族複素環等を表す。］で表されるベンズイミダゾール誘導体に関する。この化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤として作用し、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬品として有用である。

Description

本発明は、医薬の分野において有用なベンズイミダゾール誘導体に関する。この化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防剤又は治療剤として有用である。
メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＭＣＨ」と称す）は、１９８３年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン／神経ペプチドである。［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３０５巻、３２１頁（１９８３年）］。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている。［インターナショナル・レヴュー・オブ・サイトロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｙｔｏｌｏｇｙ）、１２６巻、１頁（１９９１年）；トレンヅ・イン・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、５巻、１２０頁（１９９４年）］。又、哺乳動物においては、ＭＣＨを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており［ザ・ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、３１９巻、２１８頁（１９９２年）］、ＭＣＨは生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積してきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、Ａｙ／ａマウス、Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８０巻、２４３頁（１９９６年）；ダイアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、２９４頁（１９９８年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２６８巻、８８頁（２０００年）；モレキュラー・ブレイン・リサーチ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、９２巻、４３頁（２００１年）］。
ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８０巻、２４３頁（１９９６年）］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、９９巻、３２４０頁（２００２年）］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、６７０頁（１９９８年）］。
反対に、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０７巻、３７９頁（２００１年）］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている［ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１７巻、１７１頁（１９９６年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１８巻、１０９５頁（１９９７年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１５巻、７５７頁（１９９４年）；ジャーナル・オブ・ニューロエンドクリノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、８巻、５７頁（１９９６年）；クリティカル・レヴューズ・イン・ニューロバイオロジー（Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、８巻、２２１頁（１９９４年）］。
ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ−１Ｒ又はＳＬＣ−１）および２型受容体（ＭＣＨ−２Ｒ又はＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４００巻、２６１頁（１９９９年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４００巻、２６５頁（１９９９年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２６１巻、６２２頁（１９９９年）；ネイチャー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１巻、２６７頁（１９９９年）；フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、４５７巻、５２２頁（１９９９年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２８３巻、１０１３頁（２００１年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、２０１２５頁（２００１年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、９８巻、７５６４頁（２００１年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、９８巻、７５７６頁（２００１年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、３４６６４頁（２００１年）；モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、６０巻、６３２頁（２００１年）］。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ−１Ｒを介して惹起される［ゲノミクス（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）、７９巻、７８５頁（２００２年）］。ＭＣＨ−１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、９９巻、３２４０頁（２００２年）］、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される［モレキュラー・メディシン・トゥデイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ）、６巻、４３頁（２０００年）；トレンヅ・イン・ニューロサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２４巻、５２７頁（２００１年）］。
また、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０９巻、９２３頁（２００２年）］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ−１Ｒの発現が報告されており、また、ＭＣＨ及びＭＣＨ−１Ｒの生体内の発現部位からも、癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２８９巻、４４頁（２００１年）；ニューロエンドクリノロジー（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、６１巻、３４８頁（１９９５年）、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７巻、５６１頁（１９９６年）、ザ・ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）４３５巻、２６頁、（２００１年）］。
ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。したがって、ＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。その結果、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
本発明の化合物に類似する化合物としては、例えば特開平３−１０９３７８号、特表平１０−５００９６０号（国際公開ＷＯ９５／３２９６７号パンフレット）等が知られている。しかしながら特開平３−１０９３７８号に記載の化合物は、ベンズイミダゾールの６位にアミノ基を有しているに対し、本発明の化合物はアミド基を有する点で異なり、又、その用途も異なるものである（特開平３−１０９３７８号に記載の用途は血小板凝集抑制作用である）。一方、特表平１０−５００９６０号には、以下の化合物が開示されている。
Figure 2004011440
この化合物は、５ＨＴ１Ｄ−アンタゴニスト活性を有するものであり、ベンズイミダゾール骨格を包含するものであるが、本発明の化合物とは作用メカニズム及び用途が異なるものである。そして本発明の化合物は、置換基Ｗの部分で上記化合物と異なる。
一方、従来公知のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤としては、例えば国際公報ＷＯ０１／２１５７７号パンフレット、国際公報ＷＯ０１／８２９２５号パンフレット、国際公報ＷＯ０２／０２７４４号パンフレット、特開２００２−３３７０号等に記載がある。特に特開２００２−３３７０号では、下記式の化合物がメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤として開示されている。
Figure 2004011440
しかしながらこの引例は、Ａｒ部分が非芳香環と縮合してもよい単環式芳香環を採用することが発明の要旨であり、この発明から本発明が採用するベンズイミダゾール環を想到することはできず、更に、ベンズイミダゾール環の特定の位置に特定の置換基を配置させることにより、該化合物が優れた作用を有する趣旨の本発明に容易に到達することもできない。
本発明者らは、ＭＣＨ−１ＲへのＭＣＨの結合を阻害する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、１）ベンズイミダゾール骨格の２位にアルキルアミノ基を有し、且つ２）６位にアミド基を介して特定の置換基を有する、ことを特徴とするベンズイミダゾール誘導体が文献未記載の新規物質であり、又、該化合物を含む特定化合物がＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）一般式［Ｉ］
Figure 2004011440
［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルキルオキシ基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、
１）水素原子、
２）式［Ａ］
Figure 2004011440
（式中、Ｒ５は、グループαからなる群から選択される置換基を表すか、２つのＲ５が一緒になってオキソ基を形成する。Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＲ６−又は−Ｏ−を表す。Ｒ６は、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される置換基を表す。ａは、０〜４の整数を表す。）で表される３〜１０員の脂肪族環式基、
３）グループαからなる群から選択される置換基若しくは式［Ａ］で表される３〜１０員の脂肪族環式基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、又は、
Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに式［Ｂ］
Figure 2004011440
（式中、Ｒ５、Ｙ及びａは、前記に同じである。）で表される３〜１０員の脂肪族含窒素複素環基を形成し、
但し、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子となることはなく、
Ｒ３は、水素原子又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｗは、２価の基であって、
１）結合手、
２）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
３）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族炭素環基、又は
４）主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基若しくはアルケニレン基を表し；
Ａｒは、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基を表し；
〔グループα〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
［グループβ］
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基、及びグループγからなる群から選択される置換基を有していてもよい５又は６員の脂肪族炭素環基若しくは複素環基。
［グループγ］
低級アルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルオキシカルボニル基。］
で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学上許容される塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤を提供する。
更に、本発明は、
（２） （１）に記載の剤を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤、
（３） 一般式［Ｉ−１］
Figure 2004011440
［式中、Ｗ１は、２価の基であって、
１）結合手、
２）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
３）１又は２環性の３〜８員の脂肪族炭素環基、又は、
４）主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基若しくはアルケニレン基を表し、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡｒは、（１）に記載のものと同義である。］で表される化合物又はその薬学上許容される塩、
（４） （３）に記載の化合物及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、
（５） 一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法であって、一般式［ＩＩ］
Figure 2004011440
［式中、Ａｒ及びＷは、前記に同じである。］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］
Figure 2004011440
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記に同じである。］で表される化合物とを縮合する工程、を包含する方法、に関する。
以下に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル基」には、炭素数１〜６のアルキル基、即ち炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐鎖状のアルキル基が包含され、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」には、炭素数３〜６のシクロアルキル基が包含され、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
「オキソ基」は、有機化合物中の炭素原子とともにカルボニル基を形成する基を意味し、例えば、Ｒ５の場合、２つのＲ５とそれらが結合する炭素原子とがカルボニル基をなす場合をいう。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基」には、低級アルキル基又は低級アルキル基の水素原子の一部若しくは全部がフッ素原子で置換されている低級アルキル基が包含され、後者のフッ素原子で置換されている低級アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基」には、酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、又、フッ素原子で置換されている低級アルキルオキシ基としてフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキル基とモノ置換した基であり、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基の２つの水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル基」は、カルボニル基に低級アルキルオキシ基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基を包含し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基」は、アミノ基に低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基を包含し、具体的にはメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的には（メトキシカルボニル）メチルアミノ基、（エトキシカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルオキシカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル基」は、カルボニル基に低級アルキル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基を包含し、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的にはアセトアミド基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、例えば（メチルカルボニル）メチルアミノ基、（エチルカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的にはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の２つの水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的にはメチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的にはジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には（モノメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（モノエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には（ジメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（ジエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的にはメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的にはジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、メチルプロピルカルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」は、スルホニル基に低級アルキル基が結合した基であり、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的にはメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはモノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基の２つの水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には（モノメチルスルファモイル）アミノ基、（モノエチルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、［モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（メチルプロピルスルファモイル）アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、「モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には（モノメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（モノエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、「モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（ジエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
式Ａにおける「３〜１０員の脂肪族環式基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロヘプテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等の脂肪族炭素環基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサメチレンイミンイル基、ヘプタメチレンイミンイル基、１，４−ジアゼパンイル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の脂肪族含窒素複素環基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等の脂肪族含酸素複素環基等が挙げられる。
式Ｂにおける「３〜１０員の脂肪族含窒素複素環基」としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ヘキサメチレンイミン−１−イル基、ヘプタメチレンイミン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、モルホリン−１−イル基等が挙げられる。
グループαからなる群から選択される置換基としては、以下のものが挙げられる。
［グループα］
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
又、グループβからなる群から選択される置換基としては、以下のものが挙げられる。
［グループβ］
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基、及びグループγからなる群から選択される置換基を有していてもよい５又は６員の脂肪族炭素環基若しくは複素環基。
グループβにおける「５又は６員の脂肪族炭素環基若しくは複素環基」としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジン基、ピペラジン基、ピペリジン基、モルホリン基等が例示される。
グループγからなる群から選択される置換基としては、以下のものが挙げられる。
［グループγ］
低級アルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルオキシカルボニル基。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾール誘導体の「薬学上許容される塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、アミノ基における酸付加塩若しくは含窒素複素環における酸付加塩、又はカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩が例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
又、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
以下、本発明のベンズイミダゾール誘導体を更に具体的に開示するため、式［Ｉ］において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。尚、ベンズイミダゾール骨格の位置番号を下記式のとおりとする。
Figure 2004011440
一般式［Ｉ］で表される化合物
一般式［Ｉ］で表される化合物においてＢ１、Ｂ２及びＢ３としては、各々同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルキルオキシ基が例示され、好ましくは水素原子、メチル基等が、特に水素原子が推奨される。
Ｒ１及びＲ２としては、同一又は異なって、
１）水素原子、
２）式［Ａ］
Figure 2004011440
（式中、Ｒ５は、グループαからなる群から選択される置換基を表すか、２つのＲ５が一緒になってオキソ基を形成する。Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＲ６−又は−Ｏ−を表す。Ｒ６は、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される置換基を表す。ａは、０〜４の整数を表す。）で表される３〜１０員の脂肪族環式基、
３）グループαからなる群から選択される置換基若しくは式［Ａ］で表される３〜１０員の脂肪族環式基を有していてもよい低級アルキル基、又は
Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに式［Ｂ］
Figure 2004011440
（式中、Ｒ５、Ｙ及びａは、前記に同じである。）で表される３〜６員の脂肪族含窒素複素環を形成する基、が例示される。
但し、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子となることはない。
式［Ａ］で表される基又は式［Ｂ］で表される基において、グループαからなる群から選択される置換基として好ましくは、フルオロ基、クロロ基、水酸基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニルアミノ基、（メトキシカルボニル）メチルアミノ基、アセチル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、アセトキシ基、アセトアミド基、イソプロピルカルボニルアミノ基、アセチルメチルアミノ基、（メチルカルボニル）メチルアミノ基、（イソプロピルカルボニル）メチルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、ジメチルカルバモイルアミノ基、（ジメチルカルバモイル）メチルアミノ基、カルバモイルオキシ基、（ジメチルカルバモイル）オキシ基、メタンスルホニル基、メタンスルホンアミド基、スルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、ジメチルスルファモイルアミノ基、（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ基等が例示され、より好ましくは水酸基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、イソプロピルカルボニル基、アセトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニル（メチル）アミノ基等が推奨される。
Ｒ５として好ましくは水素原子；アセチル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等の低級アルキルカルボニル基；オキソ基等が推奨され、ＹにおいてＲ６として好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基等の低級アルキル基；アセチル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等の低級アルキルカルボニル基；メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等の低級アルキルオキシカルボニル基；メタンスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等が推奨される。
式［Ａ］で表される具体的な３〜１０員の脂肪族環式基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジン−３−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−アセチルピロリジン−３−イル基、１−プロピオニルピロリジン−３−イル基、１−（イソプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル基、１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−アセチルピペリジン−４−イル基、１−（イソプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル基、１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、１−メチルピロリドン−３−イル基、１−メチルピロリドン−４−イル基等が例示される。
式［Ｂ］で表される具体的な３〜１０員の脂肪族含窒素複素環基としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル基、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−［アセチル（メチル）アミノ］−ピロリジン−１−イル基、３−［イソプロピルカルボニル（メチル）アミノ］−ピロリジン−１−イル基、３−［メタンスルホニル（メチル）アミノ］−ピロリジン−１−イル基、３−（イソプロピルカルボニルアミノ）−ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ヘキサメチレンイミン−１イル基、ヘプタメチレンイミン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、４−アセチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルカルボニルピペラジン−１−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、モルホリン−１−イル基等が例示される。
具体的なＲ１又はＲ２として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、４−メチルペンチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−メトキシ−２−メチルプロピル基、２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル基、２−アセトキシプロピル基、１−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル基、２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル基、２−メトキシ−１，２−ジメチルプロピル基、２−アミノ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、１，３−ジメチル−３−ヒドロキシブチル基、１，３−ジメチル−３−メトキシブチル基、２−（メタンスルホンアミド）エチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジン−３−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−アセチルピロリジン−３−イル基、１−プロピオニルピロリジン−３−イル基、１−（イソプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル基、１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−アセチルピペリジン−４−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、１−メチルピロリドン−４−イル基、６−（Ｎ−アセチルピロリジン−２−イル）−メチル基、（Ｎ−イソプロピルカルボニルピロリジン−２−イル）メチル基等が例示され、そしてＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに式［Ｂ］で表される３〜１０員の脂肪族含窒素複素環基を形成するものとして好ましくは、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−［アセチル（メチル）アミノ］−ピロリジン−１−イル基、３−［イソプロピルカルボニル（メチル）アミノ］−ピロリジン−１−イル基、３−［メタンスルホニル（メチル）アミノ］−ピロリジン−１−イル基、３−（イソプロピルカルボニルアミノ）−ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル基等が例示される。
なかでも、Ｒ１又はＲ２としてより好ましくは
１）グループαからなる群から選択される置換基若しくは式［Ａ］で表される３〜１０員の脂肪族環式基を有していてもよい低級アルキル基が好ましく、例えば、
２）Ｒ１がメチル基であるもの（又はＲ２がメチル基であるもの）が推奨され、特に、
３）Ｒ１（又はＲ２）がメチル基であり、且つＲ２（又はＲ１）が、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル基、Ｎ−アセチルピロリジン−３−イル基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル基及び１−（イソプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル基からなる群から選択される基が推奨される。
Ｒ３としては、水素原子又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基が例示され、好ましくは水素原子又はメチル基が推奨される。
Ｒ４としては、水素原子又は低級アルキル基が例示され、好ましくは水素原子又はメチル基が推奨される。
Ｗとしては、２価の基であって、
１）結合手、
２）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
３）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族炭素環基、又は
４）主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基若しくはアルケニレン基、が例示される。
Ｗで表される１又は２環性の３〜８員の芳香族複素環基としては、二価の芳香族複素環基を意味し、ピロールジイル基、ピリジンジイル基、ピラジンジイル基、ピリミジンジイル基、ピリダジンジイル基、１，２，４−トリアジンジイル基、オキサゾールジイル基、イソキサゾールジイル基、１，２，４−オキサジアゾールジイル基、１，３，４−オキサジアゾールジイル基、１，２，４−トリアゾールジイル基、１，２，３−トリアゾールジイル基、ピラゾールジイル基、５−メチルピラゾールジイル基、１−メチルピラゾールジイル基、テトラゾールジイル基、チアゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、チアジアゾールジイル基、イミダゾールジイル基、インドールジイル基、ベンゾイミダゾールジイル基、ベンゾオキサゾールジイル基、ベンゾイソオキサゾールジイル基、ベンゾチアゾールジイル基、ベンゾイソチアゾールジイル基、インダゾリンジイル基、プリニンジイル基、キノリンジイル基、イソキノリンジイル基、フタラジンジイル基、ナフチリジンジイル基、キノキサリンジイル基、キナゾリンジイル基、シンノリンジイル基、プテリジンジイル基等が例示される。
Ｗで表される１又は２環性の３〜８員の脂肪族複素環基としては、二価の脂肪族複素環基を意味し、アジリジンジイル基、ピロリジンジイル基、ピペラジンジイル基、ピペラジン−２−オン−ジイル基、ピペリジンジイル基等が例示される。
Ｗで表される１又は２環性の３〜８員の芳香族炭素環基としては、二価の芳香族炭素環基を意味し、１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、２，６−ナフタレン基等が例示される。
Ｗで表される１又は２環性の３〜８員の脂肪族炭素環基としては、二価の脂肪族炭素環基を意味し、１，２−シクロプロピレン基、１，３−シクロブチレン基、１，３−シクロペンチレン基、１，２−シクロヘキシレン基、１，４−シクロヘキシレン基等が例示される。
Ｗで表される主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基としては、炭素数２〜４のアルキレン基中の炭素原子の一部が酸素原子に置換されていてもよい基を意味し、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等が例示される。
Ｗで表される主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４の直鎖状のアルケニレン基としては、炭素数２〜４のアルケニレン基中の炭素原子の一部が酸素原子に置換されていてもよい基を意味し、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−等が例示される。
Ｗとして好ましくは（好ましい範囲をＷ１とする）、
１）結合手、
２）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
３）１又は２環性の３〜８員の脂肪族炭素環基、又は、
４）主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基若しくはアルケニレン基、が例示され、より好ましくは
１）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
２）１又は２環性の３〜８員の脂肪族炭素環基、及び
３）主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基、からなる群から選択される基が推奨される。
なかでも１又は２環性の３〜８員の芳香族含窒素複素環基が好ましく、例えば、下記の置換基が推奨され、
Figure 2004011440
最も好ましくは、下記の置換基が推奨される。
Figure 2004011440
Ａｒとしては、
１）グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環基、又は
２）グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族複素環基、が例示される。
Ａｒにおける「１又は２環性の芳香族炭素環若しくは芳香族複素環」として具体的には、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基等が例示され、好ましくは、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基等が推奨される。
グループβからなる群から選択される置換基として好ましくは、フルオロ基、クロロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニルアミノ基、アセチル基、アセトキシ基、アセトアミド基、（メチルカルボニル）メチルアミノ基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイルアミノ基、（ジメチルカルバモイル）メチルアミノ基、ジメチルカルバモイルオキシ基、メタンスルホニル基、メタンスルホンアミド基、ジメチルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、ピペラジノ基等が例示され、より好ましくはフルオロ基、クロロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、ピペラジノ基等が推奨される。
Ａｒにおける置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環基として具体的には、フェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−シアノフェニル基、４−（モルホリノ）フェニル基、４−（ピペラジノ）フェニル基、クマラノン−５−イル基、ナフタレン−１−イル基等が例示される。
Ａｒにおける置換基を有していてもよい１又は２環性の芳香族複素環基として具体的には、２−フルオロピリジン−５−イル基、３−フルオロピリジン−６−イル基、２−クロロピリジン−５−イル基、３−クロロピリジン−６−イル基、２−メトキシピリジン−５−イル基、２−メトキシピリジン−６−イル基、２−エトキシピリジン−５−イル基、２−エトキシピリジン−６−イル基、２−ピリミジニル基、２−ピリジニル基、（２−トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル基、（３−トリフルオロメチル）ピリジン−６−イル基、２−シアノピリジン−５−イル基、２−ピラジニル基、３−ピリダジニル基等が例示される。
Ａｒとして好ましくはフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル基、４−（モルホリン−１−イル）フェニル基、２−フルオロピリジン−５−イル基、３−フルオロピリジン−６−イル基、２−メトキシピリジン−５−イル基、２−メトキシピリジン−６−イル基、２−ピリミジニル基、２−ピリジニル基、（２−トリフルオロメチル）−５−ピリジニル基、（３−トリフルオロメチル）−６−ピリジニル基、２−ピラジニル基、３−ピリダジニル基等が推奨される。
本発明の化合物においては、１）Ｗとして１又は２環性の３〜８員の芳香族含窒素複素環基を採用し、且つ２）Ｒ１としてメチル基を採用し、Ｒ２として特定の置換基を採用することにより、ＭＣＨ−１Ｒへの阻害活性に優れ、且つ生体内での代謝活性に優れる特性を有し、摂食抑制作用において優れた化合物が得られる。
本発明において、好ましい化合物の形態としては、
１）一般式［Ｉ−１］で表される化合物、
Figure 2004011440
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１及びＡｒは、前記に同じである。］
２）一般式［Ｉ−２］で表される化合物、
Figure 2004011440
［式中、
Figure 2004011440
は、２価の基であって、１又は２環性の３〜８員の芳香族含窒素複素環基を表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡｒは、前記に同じであるｓ。］等が推奨される。
本発明において、具体的な化合物としては以下のものが例示される。
Figure 2004011440
Figure 2004011440
Figure 2004011440
Figure 2004011440
Figure 2004011440
上記化合物の中でも特に好ましくは、
・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−ピリジンカルボキサミド、
・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−ピラジンカルボキサミド、
・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−Ｎ−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド、
・３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド、
・６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−ピリジンカルボキサミド、
・Ｎ−｛２−［１−アセチル−３−ピロリジニル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジンカルボキサミド、
・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド、
・Ｎ−｛２−［１−アセチル−３−ピロリジニル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド、
・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−ピリミジンカルボキサミド、
・６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−ピリダジンカルボキサミド、
・２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド、
・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、
・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド、
・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール−２−カルボキサミド、
・６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−ピリジンカルボキサミド、
・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−フェニル−５−ピリミジンカルボキサミド、
・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−ピリミジンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、等が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法
一般式［Ｉ］で表される化合物は、例えば以下の製造方法を適宜組み合わせることにより製造可能である。
製造方法１
Figure 2004011440
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ及びＡｒは、前記に同じである。］
この方法は、一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを溶媒中で縮合することにより一般式［Ｉ］で表される化合物を得るものであり、当該縮合反応は、ペプチド合成法で用いられる従来公知のアミド化方法、例えば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）に記載されている方法、により行うことができる。
この反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、溶媒としては例えばアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という。）、１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という。）ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という。）、ピリジン等又はその混合溶媒等が例示される。
又、上記反応は、縮合剤の存在下に行うことが好ましく、該縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウム クロライド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（以下、「ＷＳＣ・ＨＣｌ」という。）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等が例示される。
縮合剤の使用量としては、通常、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し１モル乃至過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
反応温度は、通常、−５０℃〜１００℃が例示され、好ましくは−２０℃〜５０℃が推奨される。
反応時間は、通常、３０分間〜７日間が例示され、好ましくは１時間〜２４時間が推奨される。
一般式［ＩＩ］で表されるカルボン酸に代えて、該カルボン酸の反応性誘導体と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを反応させることによっても一般式［Ｉ］で表される化合物を製造することもできる。
一般式［ＩＩ］で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。これらの反応性誘導体は、前記「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照に容易に調製可能である。
一般式［ＩＩ］で表される化合物の酸ハロゲン化物は、一般式［ＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従いハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、三臭化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が例示される。
一般式［ＩＩ］で表される化合物の混合酸無水物は、一般式［ＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えばトリエチルアミン等のアミンの存在下、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸アルキル；ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩ］で表される化合物の活性エステルは、一般式［ＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＢｔ」という。）等のＮ−ヒドロキシ化合物；４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩ］で表される化合物の活性アミドは、一般式［ＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩ］で表される化合物の反応性誘導体の使用量としては、通常、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物１モルに対し０．５モル乃至過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、該溶媒としては、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ピリジン等又はその混合溶媒等が挙げられる。
また、上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。
特に酸ハロゲン化物、混合酸無水物を用いる反応においては、塩基として例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いることができる。
塩基の使用量としては、通常、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物１モルに対し１モル乃至過剰モルが例示され、また該塩基が液体である場合には、該塩基を溶媒兼塩基として用いてもよい。
一方、上記のいずれの反応性誘導体を用いる反応においても、反応促進のための触媒としてジメチルアミノピリジン等の塩基性触媒を使用することが可能である。該触媒の使用量としては、前記反応性誘導体１モルに対し０．１〜５モルが例示され、好ましくは０．１〜０．５モルが推奨される。
前記反応性誘導体を用いる場合の反応温度としては、通常、−５０℃〜１００℃が例示され、好ましくは−２０℃〜５０℃が推奨される。
前記反応性誘導体を用いる場合の反応時間としては、通常、５分間〜７日間が例示され、好ましくは３０分間〜２４時間が推奨される。
尚、一般式［ＩＩ］で表される化合物は、市販の化合物を使用できる他、シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）６巻、８２９頁（２０００年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４１巻、１８５５頁（１９９８年）、同、４４巻、７０３頁（２００１年）、ヘテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、３５巻、１５５１頁（１９９４年）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６０９頁（１９７５年）、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３２巻、１５６３頁（１９９５年）に記載の方法に準じて調製することも可能である。
又、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、以下の方法により調製可能である。
製造方法２
Figure 2004011440
［式中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホキシ基、ベンセンスルホキシ基、メタンスルホキシ基等の脱離基を表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記に同じである。］
工程２−１：
一般式［ＩＶ］で表される化合物と一般式［Ｖ］で表される化合物とを不活性溶媒の存在下又は非存在下、好ましくは存在下で、２０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃にて、１０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間加熱することにより一般式［ＶＩ］で表される化合物を得る。尚、この反応は、封管（ｓｅａｌｅｄｔｕｂｅ）中で行うことができる。
不活性溶媒としては、例えばジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という。）、アセトン等が例示され、好ましくはジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が推奨される。
一般式［Ｖ］で表される化合物の使用量としては、一般式［ＩＶ］で表される化合物１モルに対し１〜５０モルが例示され、好ましくは２〜１０モルが推奨される。
次いで、一般式［ＶＩ］で表される化合物は、得られた一般式［ＶＩ］で表される化合物を含む反応混合物から従来公知の方法により単離精製し、又は単離精製することなく、好ましくは単離精製し、次工程に進む。ここで単離精製の方法としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー（プレパラティブＴＬＣ）等が例示できる。又以下の工程においても同様である。
工程２−２
一般式［ＶＩ］で表される化合物のニトロ基を還元し、一般式［ＶＩＩ］で表される化合物とする。還元方法は、例えばＷＯ０２／４００１９号パンフレットに記載の方法を用いることができる。尚、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物におけるＲ４＝Ｈであるとき、一般式［ＶＩＩ］で表される化合物となる。
工程２−３
一般式［ＶＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法によりＢｏｃ保護化して、一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物とする。Ｂｏｃ保護化は、塩基の存在下で行うことが可能であり、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることが可能である。又、Ｂｏｃ試薬としては、市販の試薬を用いることが可能であり、例えば（Ｂｏｃ）２Ｏ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル、ｔ−ブチル Ｎ−サクシイミジルカルバメート等を用いることができる。
Ｂｏｃ試薬の使用量としては、一般式［ＶＩＩ］で表される化合物１モルに対し１〜５モルが例示され、好ましくは１〜１．５モルが推奨され、又、塩基の使用量としては、一般式［ＶＩＩ］で表される化合物１モルに対し０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
反応は、通常溶媒中で行われ、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ピリジン等又はその混合溶媒等が例示される。
工程２−４
一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物とＮａＨ等の塩基とを混合して反応混合物とし、次いで得られた混合物をＲ４−Ｘと反応させた後、Ｂｏｃ基を脱保護することにより一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を得る。
具体的には、不活性溶媒中、一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物と塩基とを０℃にて１〜３０分反応させ、得られた反応混合物中にＲ４−Ｘを加えて、更に０℃〜５０℃の温度で３０分〜１２時間反応を行い、Ｒ４を導入する。
塩基の使用量としては、一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物１モルにつき１〜１０モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。又、Ｒ４−Ｘの使用量としては、一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物１モルにつき１〜１０モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
Ｒ４−Ｘとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、メチルｐ−トルエンスルホネート等が例示される。
不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が例示される。
又、Ｂｏｃ基の脱保護は、従来公知の方法により行うことが可能であり、例えば、トリフルオロ酢酸による脱保護、塩酸による脱保護等が可能である（後述する「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」を参照できる）。
尚、一般式［ＩＶ］で表される化合物及び／又は一般式［Ｖ］で表される化合物は、市販の試薬を用いることが可能であり、更に、従来公知の方法、実施例に記載の方法、又はそれらを組み合わせることにより容易に調製可能である。
製造方法３
製造方法３は、Ｗが３〜８員の脂肪族含窒素複素環基であるときに有用な製造方法である。
Figure 2004011440
［式中、
Figure 2004011440
は、一般式［Ｉ］中のＷにおける３〜８員の脂肪族含窒素複素環基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、前記に同じである。］
一般式［ＶＩ］で表される化合物に相当する化合物１を、工程２−２に準じて還元して化合物２とする。次いで化合物２をピリジン中、フェニルクロロホルメートを用いてフェニルカーバメート化して化合物３とする。化合物３は、化合物４と縮合させて化合物５とする。化合物３から化合物５への変換は、例えばＷＯ０１１４３７６号パンフレットに記載の方法を参照できる。得られた化合物５は、必要に応じてカラムクロマトグラフィー等により分離することにより一般式［Ｉ−３］で表される化合物とすることができる。尚、化合物４としては、市販されている試薬を使用することができるほか、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４３巻、２７０３頁（２０００年）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３８巻、６３５９頁（１９９７年）、同、３９巻、６１７頁（１９９８年）等に記載の方法に準じて調製することも可能である。
上記製造方法１から製造方法３の各反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に製造方法１から製造方法３の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基の保護基」としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が推奨される。
「水酸基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が推奨される。
「カルボキシル基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル基；２−プロペニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が推奨される。
「オキソ基又はカルボニル基の保護基」としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
又、保護基の除去方法は、保護基の種類及び一般式［Ｉ］で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル乃至大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル乃至大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
上記方法で得られた一般式［Ｉ］で表される化合物は、従来公知の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示できる。
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
一般式［Ｉ−１］で表される化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、特に肥満症の予防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ医薬上許容される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の担体としては、製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物全体の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができ、又、医薬上許容される担体を０〜９９．０重量％、好ましくは４０〜９９．０重量％含有することができる。これらの製剤は、治療上有効な他の化合物、例えば糖尿病治療剤、高血圧治療剤、動脈硬化症治療剤等を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記疾患・疾病の予防剤又は治療剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類及び範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、０．００２〜１０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。又、症状によっては予防的に投与することも可能である。
コンビネーション療法
本発明の化合物は、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。係る薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、例えば「糖尿病治療薬」、「高脂血症治療薬」、「高血圧治療薬」、「抗肥満薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）［例えばシグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）等］、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド剤；３）プロテインチロシンホスファターゼー１Ｂ阻害剤；４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンチド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）類；６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａｌ ３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤；８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤；９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤；１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エアロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２アンタゴニスト；１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド（ｎｏｖａｒａｐｉｄ）、ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ、インスリンリプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ）、ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１アミド（７−３６）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン；１３）ＭＫ−０７６７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレスチッド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ登録商標）、ロコレスト（ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ登録商標）、キエストラン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ登録商標）等の胆汁酸吸収促進剤；２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤；５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤；７）スクワレン合成阻害剤、８）プロブコール等の抗酸化剤、９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体［例えばアトロミド（Ａｔｒｏｍｉｄ登録商標）、ロピド（Ｌｏｐｉｄ登録商標）、トリコール（Ｔｒｉｃｏｒ登録商標等）］等のＰＰＡＲαアゴニスト；１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲレセプターアゴニスト；１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤；１４）ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤；１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト；１７）トリグリセリド合成阻害剤；１８）ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ阻害剤；１９）低密度リポプロテイン受容体インデューサー；２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；２１）血小板凝集阻害剤；２２）ＭＫ−５９１等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系；ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャンネルブロッカー；４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬；５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト；７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー；１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベンズ（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト；１２）アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記「抗肥満薬」としては、例えば１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤；２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；３）リモナバント（ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示化合物、０−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＡＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴニスト；７）ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；８）３−クロロ−５−（１−（６−［２−（５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−４−モルホリニル−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル）フェニル］カルバミン酸イソプロピルエステル、ＢＩＢＰ３２２６、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；９）Ｌ−１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びＮｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン；１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示化合物等のレプチン誘導体；１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示化合物等のオレキシンアンタゴニスト；１４）ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示化合物等のコレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ）；１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体；１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト；１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト；２０）メラノコルチン３受容体アゴニスト；２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト；２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ登録商標／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ登録商標）及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤；２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示のセロトニン再取り込み阻害剤；２４）グルカゴン様ペプチド１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅｌ）アゴニスト；２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ登録商標）；２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）；２７）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤；２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト；２９）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤；３０）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等の脂肪酸合成阻害剤；３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；３２）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト；３３）フィタニン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイック酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のフィタニック酸（ｐｈｙｔａｎｉｃ ａｃｉｄ）；３４）オレオイルエストロン、その他ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示の化合物等のアシルエストロゲン；３５）グルココルチコイドアンタゴニスト；３６）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示化合物等の１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤；３７）ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤（ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１）；３８）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；３９）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ登録商標）、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、ティサポニン（ｔｅａ ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ Ａ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ Ｂ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；３９）脂肪酸トランスポーター阻害剤；４０）ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤；４１）グルコーストランスポーター阻害剤；４２）ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を併用することにより得られる。又、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬からなる郡から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。
図１は、高脂肪食で飽食させたラットに本発明の化合物を経口投与し、その１時間後にＭＣＨを脳室内投与した後の、２時間のラットの摂餌量を示した図である。
以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。尚、実施例で用いた各種試薬は、特に記載しない限り市販品を使用した。尚、Ｈ−ＮＭＲはテトラメチルシランを標準物質として用いた。
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの製造
（１）２−クロロ−６−ニトロベンズイミダゾール（５．００ｇ）のジオキサン（５ｍｌ）懸濁液にＮ−イソプロピルメチルアミン（２０ｍｌ）を加え、封管中１３０℃で１５時間加熱した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３．５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６−８．０５（２Ｈ，ｍ）．
（２）実施例１−（１）で得られたＮ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．００ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、室温、常圧下で５時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた６−アミノ−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールをクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８ｍｌ）を加え、更に３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸（９３０ｍｇ）を加え、氷冷下２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリニウム クロライド（２Ｍ クロロホルム溶液、２．６ｍｌ）を滴下した。室温で１５時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝１／１０）にて精製し、エーテルで洗浄して表題化合物（１．００ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．５５（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，８．１Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロジニル］−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン アミドの製造
（１）６−ニトロ−２−クロロベンズイミダゾール（５．００ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）、アセトン（５０ｍｌ）懸濁液に４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．０ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体を水、酢酸エチルで順次洗浄後、減圧乾燥し表題化合物の混合物（５．５０ｇ）を得た。
（２）実施例２−（１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−クロロベンズイミダゾール−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−クロロベンズイミダゾール−１−カルボキシレート混合物（４００ｍｇ）のジオキサン（３０ｍｌ）懸濁液に炭酸カリウム（７４０ｍｇ）と２−ヒドロキシメチルピロリジン塩酸塩（１．０９ｇ）を加え、１５時間加熱還流した。反応液を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮乾固し、残渣をエーテル−酢酸エチルの混合液で洗浄して表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．９１−２．０７（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．００−４．０５（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３−７．９２（２Ｈ，ｍ）．
（３）実施例２−（２）で得られた２−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロジニル］−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用い、実施例１−（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４４−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．０２（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ −１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−ピペリジンカルボキサミドの製造
（１）実施例１−（１）で得られたＮ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に４−ジメチルアミノピリジン（１７６ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３９１ｍｇ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。水を加え、エーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−５−ニトロ−１Ｈ−クロロベンズイミダゾール−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−６−ニトロ−１Ｈ−クロロベンズイミダゾール−１−カルボキシレートの混合物（４２９ｍｇ）を得た。
（２）得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−５−ニトロ−１Ｈ−クロロベンズイミダゾール−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−６−ニトロ−１Ｈ−クロロベンズイミダゾール−１−カルボキシレート混合物（４２９ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）を加え、室温、常圧下で１．５時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．２９ｍｌ）を加え、氷冷下フェニルクロロホルメート（０．３０ｍｌ）を滴下した。室温で４０分攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−５−［（フェノキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−６−［（フェノキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート混合物（４３０ｍｇ）を得た。
（３）得られたｔｅｒｔ−ブチル ２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−５−［（フェノキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−６−［（フェノキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレートの混合物（１５７ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液に４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（７６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６ｍｌ）を加え、６０℃で１．５時間加熱した。反応液を冷却後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／９）にて精製した。得られた化合物をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、１時間攪拌した。反応液に４Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、プレパラティブＴＬＣ（メタノール／クロロホルム＝１／９）にて精製し表題化合物（１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９５−１．１１（６Ｈ，ｍ），１．４９−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．７７−３．０１（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．４４（３Ｈ，ｍ），６．７３−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．８７−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．１９−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−Ｎ−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２， ４−オキサジアゾール−３−カルボキサミドの製造
（１）実施例１−（２）で得られた６−アミノ−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．５２ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４９ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５８７ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル ６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレートの混合物（２６８ｍｇ）を得た。
（２）得られたｔｅｒｔ−ブチル ５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル ６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレートの混合物（２６８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（６．６ｍｌ）溶液に、氷冷下ヨウ化メチル（０．４３ｍｌ）、水素化ナトリウム（６０％油状；１４９ｍｇ）を加え、２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製しｔｅｒｔ−ブチル ５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル ６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレートの混合物（２０７ｍｇ）を得た。
（３）得られたｔｅｒｔ−ブチル ５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル ６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレートの混合物（２０７ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、３．５時間攪拌した。反応液に４Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、油状物（１１７ｍｇ）を得た。得られたアミン体（６１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解し、カルボン酸（６１ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（６７ｍｇ）、ＨＯＢｔ・１水和物（４７ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（７９ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、プレパラティブＴＬＣ（メタノール／クロロホルム＝１／９）にて精製し、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７５−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
以下の実施例５〜４９は、実施例１−（２）で用いた３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸を所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例１と同様にして反応を行った。
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］プロパンアミ ド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２ −｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），７．００−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．４２（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．９０（３Ｈ，ｓ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］プロパンアミ ド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．
（Ｅ）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−６−イル｝−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン− ５−イル）−２−プロペンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．９０（５Ｈ，ｍ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９１−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−３−［３−フルオロ−４−メトキシフェニル］プロペンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．０２−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）７．４２−７．６１（３Ｈ，ｍ）．
４−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル） アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０８（５Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．
４−（４−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル） アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．１９（３Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，２．７Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−４−（２−ピリミジニル）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．４２（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝４．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
４−シクロヘキシル−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−６−イル｝ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９８−１．１７（６Ｈ，ｍ），１．２３−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．４４（１Ｈ，ｍ），６．８７−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．２６−８．４３（１Ｈ，ｍ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−４−（６−メトキシ−２−ピリジニル）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．３６−４．４３（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−４−モルホリノベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．６８−３．８１（４Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９５−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９５−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．６８−９．７８（１Ｈ，ｍ），１０．９６−１１．０１（１Ｈ，ｍ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．４３（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．９３−７．９９（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−４−ピペリジノベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５７−１．７８（６Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．３４（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８８−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−４−［（２−トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）］ベンズアミ ド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９７−８．１９（５Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．
４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）ア ミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−ピリジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ −１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−ピリジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８２（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサ ジアゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ）４．２２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサ ジアゾール−５−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ −１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩
実施例１−（２）で用いた３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸を５−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジンカルボン酸に代える他は実施例１に準じて反応し、次いで得られた生成物を４Ｎ塩酸−酢酸エチルで処理して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．６Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリア ゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ −１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５ −カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９８−８．１０（１Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ −１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５ −カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０９−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４１−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．９５（３Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ −１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５ −カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．３０（２Ｈ，ｍ），１１．００−１１．３２（１Ｈ，ｍ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサ シアゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：．１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０８−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）ア ミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾー ル−５−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．０２−１．２３（６Ｈ，ｍ），２．８０−２．９７（３Ｈ，ｍ），４．３６−４．６１（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５７−８．１９（４Ｈ，ｍ），１１．０８−１１．２７（１Ｈ，ｍ）．
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ −１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−ピリジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．４６（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）ア ミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾー ル−５−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３３−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．７８（３Ｈ，ｍ），８．１２−８．２６（１Ｈ，ｍ），１１．００−１１．２９（１Ｈ，ｍ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．２８−１．４２（６Ｈ，ｍ），２．５９−２．６８（３Ｈ，ｍ），３．０４−３．１３（３Ｈ，ｍ），４．１２−４．２８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−５−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．４９（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ），１０．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール −２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０６−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．７８−１１．２３（１Ｈ，ｍ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ− ピラゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９６−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．８６（５Ｈ，ｍ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ− ピラゾール−５−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８５（３Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−［２，２’］ビピリジン−５−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．４９（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ），１０．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），４．４３−４．５０（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７−７．５９（３Ｈ，ｍ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ −１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−ピリジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｓ），４．３６−４．４２（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８８−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ −１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−ピリジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），４．３１−４．４７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８０−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ −１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−ピリミジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ），９．３５（２Ｈ，ｓ），１０．９９（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−５−フェニル−５−ピリミジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．５０（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３３（２Ｈ，ｓ），１０．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ −１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−６−メトキシ−２−ピリジンカルボ キサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（３Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）．
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ −１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−ピリダジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．５０（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．７６（１／２Ｈ，ｂｒｓ），７．９２（１／２Ｈ，ｂｒｓ），８．３０−８．３４（３Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０８（１／２Ｈ，ｂｒｓ），１１．１４（１／２Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−５−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミ ド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．４９（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ −１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−ピリミジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），４．４１−４．４８（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４９−８．５２（２Ｈ，ｍ），９．３２（２Ｈ，ｓ），１０．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−６−イル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６５−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９０−７．１６（６Ｈ，ｍ），７．５３−７．６６（１Ｈ，ｍ），９．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１− フェニル−４−ピペリジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６４−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．６８−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６５（１Ｈ，ｍ），９．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
以下の実施例５０〜６２は、実施例２−（２）で用いたＮ−イソプロピルメチルアミンを所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例２と同様にして反応を行った。
２−メチル−Ｎ−｛１−［６−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル ］プロパノイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−ピロ リジニル｝プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８０−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４２−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．０２−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２−４．０４（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［エチル（シクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１０−１．２４（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４４−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９６（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロ パンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．７０−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７８−４．８８（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．７２（５Ｈ，ｍ），９．７０（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［メチル（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロ パンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．９４−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．４２（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．６６（２Ｈ，ｓ），０．８４（２Ｈ，ｓ），２．５４−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），６．９４−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［シクロブチル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．５２−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．２４（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５２−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．６０−９．７８（１Ｈ，ｍ）．
Ｎ−｛２−［シクロペンチル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６０−２．００（８Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４２−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．６８（３Ｈ，ｍ）．
Ｎ−｛２−［（１−アセチル−３−ピロリジニル）（メチル）アミノ］−１Ｈ− ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル ］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．００（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．８６（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．６２（３Ｈ，ｍ）．
Ｎ−｛２−［メチル（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ ンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．８７−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２５−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．９０−４．９８（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［（１−イソブチリル−３−ピロリジニル）（メチル）アミノ］−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェ ニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６３−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［メチル（１−メチル−３−オキソ−３−ピロリジニル）アミノ］− １Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．９８−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２６−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．９８−５．０８（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−｛２−［メチル（１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル）アミノ］− １Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７８−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５０−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．９６−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
以下の実施例６３〜６４は、実施例２−（２）で用いたＮ−イソプロピルメチルアミン、実施例２−（３）で用いた３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸を、それぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例２と同様にして反応を行った。
Ｎ−｛２−［１−アセチル−３−ピロリジニル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−６−イル｝−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジンカ ルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．９６（３Ｈ，ｓ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．７４（４Ｈ，ｍ），４．７８−４．９８（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８２−７．９６（３Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［１−アセチル−３−ピロリジニル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−６−イル｝−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジンカ ルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．００（３Ｈ，ｓ），２．００−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．６０−４．８４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２８−８．３８（２Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
以下の実施例６５〜８７は、実施例１−（１）で用いた２−クロロ−６−ニトロベンズイミダゾールを２−クロロ−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールに、Ｎ−イソプロピルメチルアミンを所望の化合物に対応する原料にそれぞれ替え、また実施例１−（２）で用いた３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸を所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例１と同様にして反応を行った。
Ｎ−｛２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６− イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８７（６Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５４（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン アミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−［１−メチル−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．００（４Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６２（７Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），
Ｎ−｛２−［メチル（プロピル）アミノ］−１−メチル１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−［１−メチル−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．８７（４Ｈ，ｍ），３．５３（４Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（３Ｈ，ｍ），７．６９（３Ｈ，ｍ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−［１−メチル−２−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５７−１．８７（６Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１６−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
Ｎ−［２−（１−アゼパニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６− イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６４−１．９２（８Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４６−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），６．６９−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
Ｎ−（２−｛３−［アセチル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−１−メ チル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチ ル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．０１（５Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７８（６／５Ｈ，ｓ），２．９３（９／５Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．６２（２／５Ｈ，ｍ），５．１４（３／５Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８４（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−（２−｛３−［イソブチリル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−１ −メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロ メチル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７９（１．２Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９８（１．８Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．５４（４Ｈ，ｍ），４．７８（２／５Ｈ，ｍ），５．１５（３／５Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−（２−｛３−［メタンスルホニル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝ −１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフル オロメチル）フェニル］プロパンアミド塩酸塩
実施例２に準じて反応を行い、得られた生成物を４Ｎ塩酸−酢酸エチルで処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．２０（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．００（５Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８６（４Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−｛２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ ンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．０４−１．６９（６Ｈ，ｍ），１．６９−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５１（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−［１−メチル−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−３−（４−ブロモフェニル）プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．８９（４Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５２（４Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−［１−メチル−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．９０（４Ｈ，ｍ），３．５７（４Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３３（２Ｈ，ｍ），９．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｄ，１．５Ｈｚ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−［１−メチル−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．８９（４Ｈ，ｍ），３．５３（４Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［２−メチル−１−ピロジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンア ミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３５−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４８（３／５Ｈ，ｓ），３．５８（１２／５Ｈ，ｓ），３．７３−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２８（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
Ｎ−［１−メチル−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６ −イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４８（３／２Ｈ，ｓ），３．５１（３／２Ｈ，ｓ），４．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
Ｎ−｛２−［１−アセチル−３−ピロリジニル（メチル）アミノ］−１−メチル −１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−２．３９（５Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８０−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２７−４．３２（８Ｈ，ｍ），６．７２−６．８７（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
Ｎ−｛２−［１−イソブチリル−３−ピロリジニル（メチル）アミノ］−１−メ チル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチ ル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．００−１．１６（６Ｈ，ｍ），１．９０−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．７６（３Ｈ，ｍ），２．７９−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３３−４．１８（８Ｈ，ｍ），６．７４−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
Ｎ−（２−｛３−［メタンスルホニル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝ −１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−［４−（トリフル オロメチル）フェノキシ］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．０８（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．１７（４Ｈ，ｍ），７．７０（３Ｈ，ｍ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−（２−｛３−［アセチル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−１−メ チル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチ ル）フェノキシ］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．０５（５Ｈ，ｍ），２．７９（１．２Ｈ，ｓ），２．９３（１．８Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．６２（０．４Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．１２（０．６Ｈ，ｍ），７．１６（４Ｈ，ｍ），７．７０（３Ｈ，ｍ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロジニル］−１−メチル−１Ｈ −ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニ ル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７０−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．７８（６Ｈ，ｍ），６．７２−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．６５（６Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ −１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−ピリミジンカルボ キサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．００（３Ｈ，ｍ），９．３４（２Ｈ，ｓ），１０．６９（１Ｈ，ｓ）．
以下の実施例８８〜８９は、実施例３−（３）で用いた４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩を所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例３と同様にして反応を行った。
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−６−イル｝−４−ピペラジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．１２（４Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６７（４Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８０−７．０２（５Ｈ，ｍ），７．０４−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．４４（１Ｈ，ｍ）．
Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１− フェニル−４−ピペラジンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．２１（４Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６８（４Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７−７．０１（５Ｈ，ｍ），７．０３−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４３（１Ｈ，ｍ）．
試験例
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ＭＣＨ結合阻害試験）
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３９８巻、２５３頁（１９９６年）、ビオキミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ Ａｃｔａ）、１４０１巻、２１６頁（１９９８年）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｉｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ 塩化マグネシウム、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％ ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ 塩化マグネシウム、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２ ５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表１に示す。
Figure 2004011440
上記のとおり本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒに対するＭＣＨの結合を強力に阻害し、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤として作用する。
薬理試験例２（ＭＣＨにより誘発される摂食行動に対する拮抗試験）
ケタミン・キシラジン麻酔下（７４および１１ｍｇ／ｋｇ腹腔内単回投与）、雄性ＳＤラット（９−１２週令）の第３脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニューレ（２６ゲージ）を挿入、歯科用レジンで固定した。ガイドカニューレの先端の位置はｂｒｅｇｍａより後方２．２ｍｍ、正中線上、頭蓋表面より深さ８ｍｍとした。２週間の回復期間をおいた後、ラットに高脂肪食を約４時間与えて飽食させた。その後、マイクロシリンジに接続した内針（３３ゲージ）をガイドカニューレに挿入し、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ、５μｇ／１μＬ／ｈｅａｄ、人工脳脊髄液に溶解）を第３脳室内に投与した。実施例２４の化合物（１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）を、ＭＣＨ投与の１時間前に０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁して経口投与した。引き続きラットに高脂肪食を与え、ＭＣＨ投与後２時間の摂餌量を測定した。
図１は、高脂肪食で飽食させたラットに本発明の化合物を経口投与し、その１時間後にＭＣＨを脳室内投与した後、２時間のラットの摂餌量を示した図である。即ち、１）実施例２４の化合物を投与しない場合、２）実施例２４の化合物を１０ｍｇ／ｋｇ投与した場合、３）実施例２４の化合物を３０ｍｇ／ｋｇ投与した場合、の各々について、２時間あたりのラットの摂食量（ｇ）を示す。
図１に示すとおり、本発明の化合物は、第３脳室内に投与したＭＣＨによる摂食量の増加を用量依存的かつ有意に抑制した。尚、ＭＣＨ及び本発明の化合物の代わりに人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）のみ投与した場合を対照（リファレンス）とした。
本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有しており、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、特に肥満症の予防薬又は治療薬として有用である。

Claims (27)

  1. 一般式［Ｉ］
    Figure 2004011440
    ［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルキルオキシ基を表し；
    Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、
    １）水素原子、
    ２）式［Ａ］
    Figure 2004011440
    （式中、Ｒ５は、グループαからなる群から選択される置換基を表すか、２つのＲ５が一緒になってオキソ基を形成する。Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＲ６−又は−Ｏ−を表す。Ｒ６は、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される置換基を表す。ａは、０〜４の整数を表す。）で表される３〜１０員の脂肪族環式基、
    ３）グループαからなる群から選択される置換基若しくは式［Ａ］で表される３〜１０員の脂肪族環式基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、又は
    Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに式［Ｂ］
    Figure 2004011440
    （式中、Ｒ５、Ｙ及びａは、前記に同じである。）で表される３〜１０員の脂肪族含窒素複素環基を形成し、
    但し、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子となることはなく、
    Ｒ３は、水素原子又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
    Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基を表し、
    Ｗは、２価の基であって、
    １）結合手、
    ２）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
    ３）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族炭素環基、又は
    ４）主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基若しくはアルケニレン基を表し；
    Ａｒは、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基を表す；
    〔グループα〕
    ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
    ［グループβ］
    ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基、及びグループγからなる群から選択される置換基を有していてもよい５又は６員の脂肪族炭素環基若しくは複素環基。
    ［グループγ］
    低級アルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルオキシカルボニル基。］
    で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学上許容される塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
  2. Ｒ１が、メチル基である請求の範囲第１項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
  3. Ｒ２が、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル基、Ｎ−アセチルピロリジン−３−イル基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル基及び１−（イソプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル基からなる群から選択される基である請求の範囲第２項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
  4. Ｂ１、Ｂ２及びＢ３が、いずれも水素原子である請求の範囲第１項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
  5. Ｒ３が、水素原子又はメチル基である請求の範囲第１項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
  6. Ｒ４が、水素原子又はメチル基である請求の範囲第１項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
  7. Ｗが、１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、１又は２環性の３〜８員の脂肪族炭素環基、及び主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基からなる群から選択されるものである請求の範囲第１項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
  8. Ｗが、１又は２環性の３〜８員の芳香族含窒素複素環基である請求の範囲第７項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
  9. Ｗが、下記の群からなる置換基から選択されるものである請求の範囲第８項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
    Figure 2004011440
  10. Ｗが、下記の群からなる置換基から選択されるものである請求の範囲第８項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
    Figure 2004011440
  11. Ａｒが、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル基、４−（モルホリン−１−イル）フェニル基、２−フルオロピリジン−５−イル基、３−フルオロピリジン−６−イル基、２−メトキシピリジン−５−イル基、２−メトキシピリジン−６−イル基、２−ピリミジニル基、２−ピリジニル基、（２−トリフルオロメチル）−５−ピリジニル基、（３−トリフルオロメチル）−６−ピリジニル基、２−ピラジニル基及び３−ピリダジニル基からなる群から選択される基である請求の範囲第１に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
  12. 請求の範囲第１項に記載の剤を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤。
  13. 肥満症の予防剤又は治療剤である請求の範囲第１２項に記載の予防剤又は治療剤。
  14. 一般式［Ｉ−１］
    Figure 2004011440
    ［式中、Ｗ１は、２価の基であって、
    １）結合手、
    ２）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
    ３）１又は２環性の３〜８員の脂肪族炭素環基、又は、
    ４）主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基若しくはアルケニレン基を表し、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡｒは、請求の範囲第１項に記載のものと同義である。］で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
  15. Ｒ１がメチル基である請求の範囲第１４項に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル基、Ｎ−アセチルピロリジン−３−イル基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル基及び１−（イソプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル基からなる群から選択される基である請求の範囲第１５項に記載の化合物。
  17. Ｂ１、Ｂ２及びＢ３が、いずれも水素原子である請求の範囲第１４項に記載の化合物。
  18. Ｒ３が、水素原子又はメチル基である請求の範囲第１４項に記載の化合物。
  19. Ｒ４が、水素原子又はメチル基である請求の範囲第１４項に記載の化合物。
  20. Ｗ１が、１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、１又は２環性の３〜８員の脂肪族炭素環基、及び主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基からなる群から選択されるものである請求の範囲第１４項に記載の化合物。
  21. Ｗ１が、１又は２環性の３〜８員の芳香族含窒素複素環基である請求の範囲第２０項に記載の化合物。
  22. Ｗ１が、下記の群からなる置換基から選択されるものである請求の範囲第２１項に記載の化合物。
    Figure 2004011440
  23. Ｗ１が、下記の群からなる置換基から選択されるものである請求の範囲第２１項に記載の化合物。
    Figure 2004011440
  24. Ａｒが、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル基、４−（モルホリン−１−イル）フェニル基、２−フルオロピリジン−５−イル基、３−フルオロピリジン−６−イル基、２−メトキシピリジン−５−イル基、２−メトキシピリジン−６−イル基、２−ピリミジニル基、２−ピリジニル基、（２−トリフルオロメチル）−５−ピリジニル基、（３−トリフルオロメチル）−６−ピリジニル基、２−ピラジニル基及び３−ピリダジニル基からなる群から選択される基である請求の範囲第１４項に記載の化合物。
  25. 一般式［Ｉ−１］で表される化合物が、
    ・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−ピリジンカルボキサミド、
    ・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−ピラジンカルボキサミド、
    ・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−Ｎ−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド、
    ・３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド、
    ・６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−ピリジンカルボキサミド、
    ・Ｎ−｛２−［１−アセチル−３−ピロリジニル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジンカルボキサミド、
    ・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド、
    ・Ｎ−｛２−［１−アセチル−３−ピロリジニル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド、
    ・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−ピリミジンカルボキサミド、
    ・６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−ピリダジンカルボキサミド、
    ・２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−ピリミジンカルボキサミド、
    ・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド、
    ・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、
    ・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド、
    ・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール−２−カルボキサミド、
    ・６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−３−ピリジンカルボキサミド、
    ・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−フェニル−５−ピリミジンカルボキサミド、
    ・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−２−ピリミジンカルボキサミド、又は
    ・Ｎ−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−フェニル−３−ピリジンカルボキサミドである請求の範囲第１４項に記載の化合物。
  26. 請求の範囲第１４項に記載の化合物及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
  27. 一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法であって、一般式［ＩＩ］
    Figure 2004011440
    ［式中、Ａｒ及びＷは、請求の範囲第１項に記載のものと同義である。］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］
    Figure 2004011440
    ［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求の範囲第１項に記載のものと同義である。］で表される化合物とを縮合する工程、を包含する方法。
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