JPWO2003033004A1 - 炎症性腸疾患処置剤 - Google Patents
炎症性腸疾患処置剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2003033004A1 JPWO2003033004A1 JP2003535806A JP2003535806A JPWO2003033004A1 JP WO2003033004 A1 JPWO2003033004 A1 JP WO2003033004A1 JP 2003535806 A JP2003535806 A JP 2003535806A JP 2003535806 A JP2003535806 A JP 2003535806A JP WO2003033004 A1 JPWO2003033004 A1 JP WO2003033004A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- inflammatory bowel
- agent
- bowel disease
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 76
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 38
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 15
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 13
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 12
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 10
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 238000004904 shortening Methods 0.000 claims description 9
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Polymers CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 241001529572 Chaceon affinis Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010058061 Gastrointestinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000239218 Limulus Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002888 effect on disease Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 229940125700 inflammatory bowel disease agent Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、炎症性腸疾患の処置剤および炎症性腸疾患に伴う諸症状の予防又は改善剤。
Description
技術分野
本発明は、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、炎症性腸疾患の処置剤に関する。また本発明は、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、炎症性腸疾患に伴う諸症状（下痢、体重減少、腸組織の浮腫、細胞浸潤、生存時間の短縮等）の予防又は改善剤に関する。
背景技術
特開平１１−１４７９０１号公報には、酸性ムコ多糖およびその生理学的に許容される塩よりなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有するカリクレイン−キニン系阻害剤が開示されており、酸性ムコ多糖の具体例としてヒアルロン酸の開示がある。また同公報には、多硫酸化ヒアルロン酸を有効成分として含有する、急性腸炎や慢性腸炎の治療又は予防剤が開示されている。
しかし、上記公報にはヒアルロン酸や多硫酸化ヒアルロン酸を実際に炎症性腸疾患の動物に投与した実験については何ら開示がなく、カリクレイン−キニン系の阻害作用という酵素学的なｉｎ ｖｉｔｒｏ実験が開示されているのみである。当技術分野における技術常識からすれば、かかるｉｎ ｖｉｔｒｏ実験のみをもって直ちに炎症性腸疾患の動物に対して効果があるとは言えない。しかも、炎症性腸疾患に関与するのは必ずしもカリクレイン−キニン系に限られず、他の多くの要因が複雑に絡み合っていることから、カリクレイン−キニン系の阻害作用から直ちにヒアルロン酸や多硫酸化ヒアルロン酸が炎症性腸疾患に対して極めて優れた効果を有するとは言い切れない。
同公報には「多硫酸化ヒアルロン酸を有効成分として含有する、急性腸炎や慢性腸炎の治療又は予防剤」が明示的に記載されてはいるが、多硫酸化ヒアルロン酸は硫酸基を有している点においてヒアルロン酸とは物質的にも薬理作用的にも全く異なる物質である。したがって、この「多硫酸化ヒアルロン酸」を「ヒアルロン酸」に置換したとしても、多硫酸化ヒアルロン酸と同じ作用を発現するとは限らないといえる。
またヒアルロン酸を有効成分とする、炎症性腸疾患に伴う具体的諸症状（下痢、体重減少、腸組織の浮腫、細胞浸潤、生存時間の短縮等）の予防又は改善剤に至っては、前記公報に何ら開示も示唆も存在しない。
発明の開示
本発明は、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし、安全性が高くかつ臨床上極めて有効な、炎症性腸疾患の処置剤を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、安全性が高くかつ臨床上極めて有効な、炎症性腸疾患に伴う諸症状（下痢、体重減少、腸組織の浮腫、細胞浸潤、生存時間の短縮等）の予防又は改善剤を提供することを目的とする。
本発明は、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、炎症性腸疾患の処置剤（以下、「本発明処置剤」という）を提供する。
また本発明は、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、炎症性腸疾患に伴う諸症状の予防又は改善剤（以下、「本発明予防・改善剤」という）を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ヒアルロン酸が、炎症性腸疾患、特に炎症性腸疾患に伴う諸症状（下痢、体重減少、腸組織の浮腫、細胞浸潤、生存時間の短縮等）に対して極めて優れた効果を示し、かつ安全性も高いことを見出した。本発明はこのような知見に基づき完成されたものである。
本発明予防・改善剤としては、下痢の予防又は改善剤、体重減少の予防又は改善剤、腸組織の浮腫の抑制剤、細胞浸潤抑制剤、又は生存時間短縮の抑制剤であることが好ましい。
本発明処置剤や本発明予防・改善剤は、静脈内に投与されるものが好ましい。また、本発明処置剤や本発明予防・改善剤の有効成分であるヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の重量平均分子量は、６０万〜１２０万であるものが好ましく、７０万〜１１０万であるものがより好ましく、８０万〜１００万であるものがさらに好ましい。
また、本発明処置剤や本発明予防・改善剤の適用対象となる炎症性腸疾患は、クローン病又は潰瘍性大腸炎が好ましい。
＜１＞ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩
本発明において用いるヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の由来は特に限定されず、鶏冠、臍帯、ヒアルロン酸を産生する微生物等から分離、精製されたヒアルロン酸を用いることができる。特に、高純度に精製され、医薬として混入が許されない物質を実質的に含まないものが好ましい。
ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基との塩、またはジエタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、アミノ酸塩等の有機塩基との塩のうち、薬学的に許容される塩を用いることができる。なかでもＨＡが好ましい。
本発明において用いるヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の重量平均分子量は特に限定されないが、６０万〜１２０万であるものが好ましく、７０万〜１１０万であるものがより好ましく、８０万〜１００万であるものがさらに好ましく、８５万〜９５万であるものが極めて好ましく、９０万程度のものが特に好ましい。なお、本発明に使用されるヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の重量平均分子量は、第十三改正日本薬局方：一般試験法・第３６項粘度測定法に従って極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔらの式（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，４２，４７６（１９６０））によって算出できる。
また、重量平均分子量６０万〜１２０万のヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の極限粘度は１１．５〜２０ｄｌ／ｇ、７０万〜１１０万のものは１３〜１８．５ｄｌ／ｇ、８０万〜１００万のものは１４．５〜１７．５ｄｌ／ｇ、８５万〜９５万のものは１５．０〜１６．５ｄｌ／ｇ、９０万程度のものは１６ｄｌ／ｇ程度である。
このようなヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を用いることにより、極めて優れた薬理作用を有する本発明処置剤や本発明予防・改善剤とすることができる。
なお、本発明に使用されるヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩中のエンドトキシン濃度は、溶液形態の剤とした場合において０．３ＥＵ／ｍＬ以下であることが好ましい。エンドトキシン濃度は、当業者に周知慣用のエンドトキシンの測定法を用いて測定することができるが、カブトガニ・アメボサイト・ライセート成分を用いるリムルス試験法が好ましい。なおＥＵ（エンドトキシン単位）は、日本工業規格生化学試薬通則（ＪＩＳ Ｋ８００８）に従って測定・算出できる。また、鉄含量は２０ｐｐｍ以下であることが好ましい。
＜２＞本発明処置剤等の剤形等
本発明処置剤や本発明予防・改善剤の投与方法は、これらの剤による炎症性腸疾患やこれに伴う諸症状に対する効果が発揮される限りにおいて特に限定されないが、例えば非経口投与や経口投与等の投与方法が挙げられる。なかでも非経口投与が好ましく、血管内（静脈内や動脈内）への投与がより好ましく、静脈内への投与が特に好ましい。
投与方法に応じてヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を適宜製剤化して、本発明処置剤または本発明予防・改善剤とすることができる。剤形としては、注射剤（溶液、懸濁液、乳濁液、用時溶解用固形剤等）、錠剤、カプセル剤、液剤等が挙げられる。なかでも注射剤が好ましい。
本発明処置剤および本発明予防・処置剤中のヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の濃度も特に限定されないが、溶液形態の剤形とする場合には０．０５〜１％（ｗ／ｖ）とするのが好ましい。特に本発明処置剤又は本発明予防・改善剤を非経口投与用の製剤、例えば注射剤（溶液）として提供する場合には、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）程度とするのが好ましく、０．２〜０．４％（ｗ／ｖ）程度とするのがより好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）程度とするのがさらに好ましい。また本発明処置剤または本発明予防・改善剤を経口投与用の製剤、例えば液剤とする場合には、０．１％（ｗ／ｖ）以上とすることが好ましく、０．２〜１％（ｗ／ｖ）程度とすることがより好ましい。
本発明処置剤または本発明予防・改善剤を注射剤として提供する場合、その形態は、溶液状、凍結状、または凍結乾燥状のいずれであっても良い。これをアンプル、バイアル、注射用シリンジ等の適当な容器に充填・密封し、そのまま流通させあるいは保存して、注射剤として投与できる。
本発明処置剤または本発明予防・改善剤の製剤化は、公知の方法を用いることができる。また製剤化にあたり、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩に悪影響を与えず、かつ本発明の効果に影響を与えない限りにおいて、他の医薬活性成分や、慣用の安定化剤、乳化剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、着色剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等、通常医薬に用いられる成分を使用できる。
＜３＞本発明処置剤等の投与対象等
本発明処置剤および本発明予防・改善剤が投与される動物は、ヒトまたは非ヒト動物があげられ、なかでも脊椎動物が好ましく、特に哺乳動物が好ましく、とりわけヒトが好ましい。
本発明処置剤はこれらの動物の炎症性腸疾患の処置、例えば炎症性腸疾患の予防、進行抑制（悪化防止）、改善、治療等を目的として投与することができる。すなわち本発明処置剤には、例えば炎症性腸疾患の予防剤、進行抑制（悪化防止）剤、改善剤、治療剤等の思想が包含されている。
また本発明予防・改善剤は、前記の動物の炎症性腸疾患に伴う諸症状の予防又は改善を目的として投与することができる。「炎症性腸疾患に伴う諸症状の予防又は改善」として具体的には、例えば下痢の予防又は改善、体重減少の予防又は改善、腸組織の浮腫の抑制、細胞浸潤抑制、生存時間短縮の抑制等を挙げることができ、これによって下痢の予防又は改善剤、体重減少の予防又は改善剤、腸組織の浮腫の抑制剤、細胞浸潤抑制剤、生存時間短縮の抑制剤等が提供される。
本発明処置剤および本発明予防・改善剤は炎症性腸疾患に広く適用することができ、炎症性腸疾患のなかの具体的な疾患に限定されるものではないが、後述の実施例に示す通り、特に炎症性疾患モデルとして確立され、汎用されているトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）惹起炎症性腸疾患モデルに対して特に優れた効果を発揮することから、クローン病や潰瘍性大腸炎に対して好ましく適用することができる。
また後述の実施例に示す通り、ヒアルロン酸を予め投与（前投与）しておくことによって、より一層効果を高めることができることから、本発明処置剤および本発明予防・改善剤は、予防剤として好ましく適用することができる。
本発明処置剤および本発明予防・改善剤におけるヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の配合量、１回あたりの投与量、投与間隔等は、本発明処置剤の投与方法、投与形態、使用目的等、患者の具体的症状、年齢、性別、体重等に応じて個別に決定されるべき事項であり、その有効量が投与される限り特に限定されないが、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の臨床有効量として、注射による非経口投与の場合、成人１人１回当り１００〜２０００ｍｇ、１日当り２００〜４０００ｍｇ、経口投与の場合、成人１人１回当り５００〜２５００ｍｇ、１日当り１０００〜５０００ｍｇ程度の投与量が例示される。
また本発明処置剤および本発明予防・改善剤の投与間隔は、１日１回程度でもよく、１日２〜３回に分けて投与することもできる。また１日〜３日に１回程度投与してもよい。
以下に、本発明を実施例に基づき具体的に説明する。しかしながら、これらにより本発明の技術的範囲が限定されるものではない。
＜１＞材料等
まず、本実施例において用いた被験物質等を説明する。
（１）被験物質
・生理食塩水
・ＨＡ（重量平均分子量９０万；極限粘度１５．９ｄｌ／ｇ）
ＨＡは、０．３％（ｗ／ｖ）となるように生理食塩水に溶解して用いた。生理食塩水に溶解した後のエンドトキシン濃度はいずれも０．３ＥＵ／ｍＬ以下であり、また鉄含量はいずれも２０ｐｐｍ以下であった。
（２）炎症性腸疾患モデルの作製
ラットに５０ｍｇ／ｍｌ ＴＮＢＳ（５０％エタノール溶液）０．５ｍｌをを注腸することにより、炎症性腸疾患モデルを作製した。このＴＮＢＳ惹起炎症性腸疾患モデルは、炎症性腸疾患のモデルとして確立され、汎用されているモデルである（例えば、ＧＡＳＴＲＯＥＮＴＥＲＯＬＯＧＹ，Ｖｏｌ．１０９，Ｎｏ．４，ｐ．１３４４−１３６７（１９９５）等参照）。
＜２＞ＨＡの炎症性腸疾患モデルに対する効果
ＨＡの炎症性腸疾患に対する効果を調べるため、上記で作成した炎症性腸疾患モデルを用いて以下の薬効薬理試験を行った。
炎症性腸疾患モデル動物を被験物質ごとに以下の通り群分けし、下記の被験物質の生理食塩水溶液（０．３％（ｗ／ｖ））２ｍｌを、それぞれの実験動物の尾静脈に注射した。
生理食塩水投与群（対照群）： ２５匹
ＨＡ後投与群： ２５匹
ＨＡ前投与群： １０匹
対照群は、前記のモデル作製直後に初回投与し、その後１日１回で２０日間連日投与した。
ＨＡ後投与群は、前記のモデル作製直後に初回投与し、その後１日１回で２０日間連日投与した。
ＨＡ前投与群は、前記のモデル作製の２４時間前に初回投与し、その後１日１回で２０日間連日投与した。
被験物質の投与期間中、動物の生存状況を毎日観察した。その結果を第１図に示す。なお図中の＊はＰ＝０．００８６で有意差があることを示す（Ｌｏｇｒａｎｋ検定（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ検定））。
その結果、ＨＡ投与群はいずれも対照群に比して有意に生存率が改善した。またＨＡ投与群のなかでも、前投与群は２００時間後まで生存率が１００％であり、後投与群に比して生存率が改善されていた。これらの結果から、ＨＡは炎症性腸疾患の伴う生存時間の短縮を抑制する効果を有することが明らかとなった。
また、初回投与後２０日目に生存している動物について、以下の点の観察・測定を行った。
（１）下痢の状況
対照群では下痢がひどかったのに対して、ＨＡ投与群では下痢がほとんど観察されなかった。この結果から、ＨＡには炎症性腸疾患に伴う下痢の予防又は改善作用があることが明らかとなった。
（２）体重
体重を測定した結果を以下に示す。なお、以下の数値は「平均値±標準誤差」として表示してある。
対照群： １７５±４ｇ
ＨＡ後投与群： ２０３±３ｇ
以上の通り、ＨＡ投与群は対照群に比して有意に体重減少が抑制された（ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ−検定）。この結果から、ＨＡには炎症性腸疾患に伴う体重減少の予防又は改善作用があることが明らかとなった。
（３）腸組織の浮腫
大腸を摘出して切り開き、生理食塩水を用いて内容物を洗浄した。付着した水分を除去してこの大腸組織の重量を測定し、腸組織１ｃｍあたりの重量を算出した。結果を以下に示す。なお、以下の数値は「平均値±標準誤差」として表示してある。
対照群： ４４８±６０ｍｇ／ｃｍ腸組織
ＨＡ後投与群： ５１±１ｍｇ／ｃｍ腸組織
以上の通り、ＨＡ投与群は対照群に比して有意に腸組織の浮腫が抑制された（ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ−検定）。この結果から、ＨＡには炎症性腸疾患に伴う腸組織の浮腫の抑制作用があることが明らかとなった。
（４）腸組織の顕微鏡観察
腸組織の切片標本を作製し、光学顕微鏡観察を行った。
対照群では浮腫と細胞浸潤が著しかったのに対し（第２図）、ＨＡ後投与群では対照群に比して浮腫が顕著に軽減され、細胞浸潤も顕著に抑制されていた（第３図）。この結果から、ＨＡには炎症性腸疾患に伴う浮腫の抑制作用があることが再確認された。さらにＨＡには、炎症性腸疾患に伴う細胞浸潤の抑制作用があることが明らかとなった。
なお、ＨＡは、既に市販の関節機能改善剤や眼科手術補助剤の有効成分として用いられていることから安全性が高い素材であるといえ、このことは上記の結果からも明らかである。
産業上の利用可能性
ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする本発明処置剤および本発明予防・改善剤は、前記薬効薬理試験の結果からも明らかな通り、炎症性腸疾患やこれに伴う諸症状に対して極めて優れた効果を発揮し、かつ安全性が極めて高いことから、炎症性腸疾患の処置等に極めて有用である。また本発明処置剤および本発明予防・改善剤は、投与対象に対して予め投与（前投与）することによってさらに優れた効果を発揮することが示されたことから、予防剤として特に有用である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ヒアルロン酸ナトリウム（以下、ＨＡという）投与による生存率の改善（生存時間短縮の抑制）を示す図である。
第２図は、対照群における腸組織切片標本の光学顕微鏡像（倍率：６４０）を示す写真である。
第３図は、ＨＡ後投与群における腸組織切片標本の光学顕微鏡像（倍率：３２０）を示す写真である。
本発明は、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、炎症性腸疾患の処置剤に関する。また本発明は、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、炎症性腸疾患に伴う諸症状（下痢、体重減少、腸組織の浮腫、細胞浸潤、生存時間の短縮等）の予防又は改善剤に関する。
背景技術
特開平１１−１４７９０１号公報には、酸性ムコ多糖およびその生理学的に許容される塩よりなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有するカリクレイン−キニン系阻害剤が開示されており、酸性ムコ多糖の具体例としてヒアルロン酸の開示がある。また同公報には、多硫酸化ヒアルロン酸を有効成分として含有する、急性腸炎や慢性腸炎の治療又は予防剤が開示されている。
しかし、上記公報にはヒアルロン酸や多硫酸化ヒアルロン酸を実際に炎症性腸疾患の動物に投与した実験については何ら開示がなく、カリクレイン−キニン系の阻害作用という酵素学的なｉｎ ｖｉｔｒｏ実験が開示されているのみである。当技術分野における技術常識からすれば、かかるｉｎ ｖｉｔｒｏ実験のみをもって直ちに炎症性腸疾患の動物に対して効果があるとは言えない。しかも、炎症性腸疾患に関与するのは必ずしもカリクレイン−キニン系に限られず、他の多くの要因が複雑に絡み合っていることから、カリクレイン−キニン系の阻害作用から直ちにヒアルロン酸や多硫酸化ヒアルロン酸が炎症性腸疾患に対して極めて優れた効果を有するとは言い切れない。
同公報には「多硫酸化ヒアルロン酸を有効成分として含有する、急性腸炎や慢性腸炎の治療又は予防剤」が明示的に記載されてはいるが、多硫酸化ヒアルロン酸は硫酸基を有している点においてヒアルロン酸とは物質的にも薬理作用的にも全く異なる物質である。したがって、この「多硫酸化ヒアルロン酸」を「ヒアルロン酸」に置換したとしても、多硫酸化ヒアルロン酸と同じ作用を発現するとは限らないといえる。
またヒアルロン酸を有効成分とする、炎症性腸疾患に伴う具体的諸症状（下痢、体重減少、腸組織の浮腫、細胞浸潤、生存時間の短縮等）の予防又は改善剤に至っては、前記公報に何ら開示も示唆も存在しない。
発明の開示
本発明は、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし、安全性が高くかつ臨床上極めて有効な、炎症性腸疾患の処置剤を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、安全性が高くかつ臨床上極めて有効な、炎症性腸疾患に伴う諸症状（下痢、体重減少、腸組織の浮腫、細胞浸潤、生存時間の短縮等）の予防又は改善剤を提供することを目的とする。
本発明は、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、炎症性腸疾患の処置剤（以下、「本発明処置剤」という）を提供する。
また本発明は、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、炎症性腸疾患に伴う諸症状の予防又は改善剤（以下、「本発明予防・改善剤」という）を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ヒアルロン酸が、炎症性腸疾患、特に炎症性腸疾患に伴う諸症状（下痢、体重減少、腸組織の浮腫、細胞浸潤、生存時間の短縮等）に対して極めて優れた効果を示し、かつ安全性も高いことを見出した。本発明はこのような知見に基づき完成されたものである。
本発明予防・改善剤としては、下痢の予防又は改善剤、体重減少の予防又は改善剤、腸組織の浮腫の抑制剤、細胞浸潤抑制剤、又は生存時間短縮の抑制剤であることが好ましい。
本発明処置剤や本発明予防・改善剤は、静脈内に投与されるものが好ましい。また、本発明処置剤や本発明予防・改善剤の有効成分であるヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の重量平均分子量は、６０万〜１２０万であるものが好ましく、７０万〜１１０万であるものがより好ましく、８０万〜１００万であるものがさらに好ましい。
また、本発明処置剤や本発明予防・改善剤の適用対象となる炎症性腸疾患は、クローン病又は潰瘍性大腸炎が好ましい。
＜１＞ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩
本発明において用いるヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の由来は特に限定されず、鶏冠、臍帯、ヒアルロン酸を産生する微生物等から分離、精製されたヒアルロン酸を用いることができる。特に、高純度に精製され、医薬として混入が許されない物質を実質的に含まないものが好ましい。
ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基との塩、またはジエタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、アミノ酸塩等の有機塩基との塩のうち、薬学的に許容される塩を用いることができる。なかでもＨＡが好ましい。
本発明において用いるヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の重量平均分子量は特に限定されないが、６０万〜１２０万であるものが好ましく、７０万〜１１０万であるものがより好ましく、８０万〜１００万であるものがさらに好ましく、８５万〜９５万であるものが極めて好ましく、９０万程度のものが特に好ましい。なお、本発明に使用されるヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の重量平均分子量は、第十三改正日本薬局方：一般試験法・第３６項粘度測定法に従って極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔらの式（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，４２，４７６（１９６０））によって算出できる。
また、重量平均分子量６０万〜１２０万のヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の極限粘度は１１．５〜２０ｄｌ／ｇ、７０万〜１１０万のものは１３〜１８．５ｄｌ／ｇ、８０万〜１００万のものは１４．５〜１７．５ｄｌ／ｇ、８５万〜９５万のものは１５．０〜１６．５ｄｌ／ｇ、９０万程度のものは１６ｄｌ／ｇ程度である。
このようなヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を用いることにより、極めて優れた薬理作用を有する本発明処置剤や本発明予防・改善剤とすることができる。
なお、本発明に使用されるヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩中のエンドトキシン濃度は、溶液形態の剤とした場合において０．３ＥＵ／ｍＬ以下であることが好ましい。エンドトキシン濃度は、当業者に周知慣用のエンドトキシンの測定法を用いて測定することができるが、カブトガニ・アメボサイト・ライセート成分を用いるリムルス試験法が好ましい。なおＥＵ（エンドトキシン単位）は、日本工業規格生化学試薬通則（ＪＩＳ Ｋ８００８）に従って測定・算出できる。また、鉄含量は２０ｐｐｍ以下であることが好ましい。
＜２＞本発明処置剤等の剤形等
本発明処置剤や本発明予防・改善剤の投与方法は、これらの剤による炎症性腸疾患やこれに伴う諸症状に対する効果が発揮される限りにおいて特に限定されないが、例えば非経口投与や経口投与等の投与方法が挙げられる。なかでも非経口投与が好ましく、血管内（静脈内や動脈内）への投与がより好ましく、静脈内への投与が特に好ましい。
投与方法に応じてヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を適宜製剤化して、本発明処置剤または本発明予防・改善剤とすることができる。剤形としては、注射剤（溶液、懸濁液、乳濁液、用時溶解用固形剤等）、錠剤、カプセル剤、液剤等が挙げられる。なかでも注射剤が好ましい。
本発明処置剤および本発明予防・処置剤中のヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の濃度も特に限定されないが、溶液形態の剤形とする場合には０．０５〜１％（ｗ／ｖ）とするのが好ましい。特に本発明処置剤又は本発明予防・改善剤を非経口投与用の製剤、例えば注射剤（溶液）として提供する場合には、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）程度とするのが好ましく、０．２〜０．４％（ｗ／ｖ）程度とするのがより好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）程度とするのがさらに好ましい。また本発明処置剤または本発明予防・改善剤を経口投与用の製剤、例えば液剤とする場合には、０．１％（ｗ／ｖ）以上とすることが好ましく、０．２〜１％（ｗ／ｖ）程度とすることがより好ましい。
本発明処置剤または本発明予防・改善剤を注射剤として提供する場合、その形態は、溶液状、凍結状、または凍結乾燥状のいずれであっても良い。これをアンプル、バイアル、注射用シリンジ等の適当な容器に充填・密封し、そのまま流通させあるいは保存して、注射剤として投与できる。
本発明処置剤または本発明予防・改善剤の製剤化は、公知の方法を用いることができる。また製剤化にあたり、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩に悪影響を与えず、かつ本発明の効果に影響を与えない限りにおいて、他の医薬活性成分や、慣用の安定化剤、乳化剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、着色剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等、通常医薬に用いられる成分を使用できる。
＜３＞本発明処置剤等の投与対象等
本発明処置剤および本発明予防・改善剤が投与される動物は、ヒトまたは非ヒト動物があげられ、なかでも脊椎動物が好ましく、特に哺乳動物が好ましく、とりわけヒトが好ましい。
本発明処置剤はこれらの動物の炎症性腸疾患の処置、例えば炎症性腸疾患の予防、進行抑制（悪化防止）、改善、治療等を目的として投与することができる。すなわち本発明処置剤には、例えば炎症性腸疾患の予防剤、進行抑制（悪化防止）剤、改善剤、治療剤等の思想が包含されている。
また本発明予防・改善剤は、前記の動物の炎症性腸疾患に伴う諸症状の予防又は改善を目的として投与することができる。「炎症性腸疾患に伴う諸症状の予防又は改善」として具体的には、例えば下痢の予防又は改善、体重減少の予防又は改善、腸組織の浮腫の抑制、細胞浸潤抑制、生存時間短縮の抑制等を挙げることができ、これによって下痢の予防又は改善剤、体重減少の予防又は改善剤、腸組織の浮腫の抑制剤、細胞浸潤抑制剤、生存時間短縮の抑制剤等が提供される。
本発明処置剤および本発明予防・改善剤は炎症性腸疾患に広く適用することができ、炎症性腸疾患のなかの具体的な疾患に限定されるものではないが、後述の実施例に示す通り、特に炎症性疾患モデルとして確立され、汎用されているトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）惹起炎症性腸疾患モデルに対して特に優れた効果を発揮することから、クローン病や潰瘍性大腸炎に対して好ましく適用することができる。
また後述の実施例に示す通り、ヒアルロン酸を予め投与（前投与）しておくことによって、より一層効果を高めることができることから、本発明処置剤および本発明予防・改善剤は、予防剤として好ましく適用することができる。
本発明処置剤および本発明予防・改善剤におけるヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の配合量、１回あたりの投与量、投与間隔等は、本発明処置剤の投与方法、投与形態、使用目的等、患者の具体的症状、年齢、性別、体重等に応じて個別に決定されるべき事項であり、その有効量が投与される限り特に限定されないが、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の臨床有効量として、注射による非経口投与の場合、成人１人１回当り１００〜２０００ｍｇ、１日当り２００〜４０００ｍｇ、経口投与の場合、成人１人１回当り５００〜２５００ｍｇ、１日当り１０００〜５０００ｍｇ程度の投与量が例示される。
また本発明処置剤および本発明予防・改善剤の投与間隔は、１日１回程度でもよく、１日２〜３回に分けて投与することもできる。また１日〜３日に１回程度投与してもよい。
以下に、本発明を実施例に基づき具体的に説明する。しかしながら、これらにより本発明の技術的範囲が限定されるものではない。
＜１＞材料等
まず、本実施例において用いた被験物質等を説明する。
（１）被験物質
・生理食塩水
・ＨＡ（重量平均分子量９０万；極限粘度１５．９ｄｌ／ｇ）
ＨＡは、０．３％（ｗ／ｖ）となるように生理食塩水に溶解して用いた。生理食塩水に溶解した後のエンドトキシン濃度はいずれも０．３ＥＵ／ｍＬ以下であり、また鉄含量はいずれも２０ｐｐｍ以下であった。
（２）炎症性腸疾患モデルの作製
ラットに５０ｍｇ／ｍｌ ＴＮＢＳ（５０％エタノール溶液）０．５ｍｌをを注腸することにより、炎症性腸疾患モデルを作製した。このＴＮＢＳ惹起炎症性腸疾患モデルは、炎症性腸疾患のモデルとして確立され、汎用されているモデルである（例えば、ＧＡＳＴＲＯＥＮＴＥＲＯＬＯＧＹ，Ｖｏｌ．１０９，Ｎｏ．４，ｐ．１３４４−１３６７（１９９５）等参照）。
＜２＞ＨＡの炎症性腸疾患モデルに対する効果
ＨＡの炎症性腸疾患に対する効果を調べるため、上記で作成した炎症性腸疾患モデルを用いて以下の薬効薬理試験を行った。
炎症性腸疾患モデル動物を被験物質ごとに以下の通り群分けし、下記の被験物質の生理食塩水溶液（０．３％（ｗ／ｖ））２ｍｌを、それぞれの実験動物の尾静脈に注射した。
生理食塩水投与群（対照群）： ２５匹
ＨＡ後投与群： ２５匹
ＨＡ前投与群： １０匹
対照群は、前記のモデル作製直後に初回投与し、その後１日１回で２０日間連日投与した。
ＨＡ後投与群は、前記のモデル作製直後に初回投与し、その後１日１回で２０日間連日投与した。
ＨＡ前投与群は、前記のモデル作製の２４時間前に初回投与し、その後１日１回で２０日間連日投与した。
被験物質の投与期間中、動物の生存状況を毎日観察した。その結果を第１図に示す。なお図中の＊はＰ＝０．００８６で有意差があることを示す（Ｌｏｇｒａｎｋ検定（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ検定））。
その結果、ＨＡ投与群はいずれも対照群に比して有意に生存率が改善した。またＨＡ投与群のなかでも、前投与群は２００時間後まで生存率が１００％であり、後投与群に比して生存率が改善されていた。これらの結果から、ＨＡは炎症性腸疾患の伴う生存時間の短縮を抑制する効果を有することが明らかとなった。
また、初回投与後２０日目に生存している動物について、以下の点の観察・測定を行った。
（１）下痢の状況
対照群では下痢がひどかったのに対して、ＨＡ投与群では下痢がほとんど観察されなかった。この結果から、ＨＡには炎症性腸疾患に伴う下痢の予防又は改善作用があることが明らかとなった。
（２）体重
体重を測定した結果を以下に示す。なお、以下の数値は「平均値±標準誤差」として表示してある。
対照群： １７５±４ｇ
ＨＡ後投与群： ２０３±３ｇ
以上の通り、ＨＡ投与群は対照群に比して有意に体重減少が抑制された（ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ−検定）。この結果から、ＨＡには炎症性腸疾患に伴う体重減少の予防又は改善作用があることが明らかとなった。
（３）腸組織の浮腫
大腸を摘出して切り開き、生理食塩水を用いて内容物を洗浄した。付着した水分を除去してこの大腸組織の重量を測定し、腸組織１ｃｍあたりの重量を算出した。結果を以下に示す。なお、以下の数値は「平均値±標準誤差」として表示してある。
対照群： ４４８±６０ｍｇ／ｃｍ腸組織
ＨＡ後投与群： ５１±１ｍｇ／ｃｍ腸組織
以上の通り、ＨＡ投与群は対照群に比して有意に腸組織の浮腫が抑制された（ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ−検定）。この結果から、ＨＡには炎症性腸疾患に伴う腸組織の浮腫の抑制作用があることが明らかとなった。
（４）腸組織の顕微鏡観察
腸組織の切片標本を作製し、光学顕微鏡観察を行った。
対照群では浮腫と細胞浸潤が著しかったのに対し（第２図）、ＨＡ後投与群では対照群に比して浮腫が顕著に軽減され、細胞浸潤も顕著に抑制されていた（第３図）。この結果から、ＨＡには炎症性腸疾患に伴う浮腫の抑制作用があることが再確認された。さらにＨＡには、炎症性腸疾患に伴う細胞浸潤の抑制作用があることが明らかとなった。
なお、ＨＡは、既に市販の関節機能改善剤や眼科手術補助剤の有効成分として用いられていることから安全性が高い素材であるといえ、このことは上記の結果からも明らかである。
産業上の利用可能性
ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする本発明処置剤および本発明予防・改善剤は、前記薬効薬理試験の結果からも明らかな通り、炎症性腸疾患やこれに伴う諸症状に対して極めて優れた効果を発揮し、かつ安全性が極めて高いことから、炎症性腸疾患の処置等に極めて有用である。また本発明処置剤および本発明予防・改善剤は、投与対象に対して予め投与（前投与）することによってさらに優れた効果を発揮することが示されたことから、予防剤として特に有用である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ヒアルロン酸ナトリウム（以下、ＨＡという）投与による生存率の改善（生存時間短縮の抑制）を示す図である。
第２図は、対照群における腸組織切片標本の光学顕微鏡像（倍率：６４０）を示す写真である。
第３図は、ＨＡ後投与群における腸組織切片標本の光学顕微鏡像（倍率：３２０）を示す写真である。
Claims (15)
- ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、炎症性腸疾患の処置剤。
- ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、炎症性腸疾患に伴う諸症状の予防又は改善剤。
- 下痢の予防又は改善剤である、請求の範囲２に記載の剤。
- 体重減少の予防又は改善剤である、請求の範囲２に記載の剤。
- 腸組織の浮腫の抑制剤である、請求の範囲２に記載の剤。
- 細胞浸潤抑制剤である、請求の範囲２に記載の剤。
- 生存時間短縮の抑制剤である、請求の範囲２に記載の剤。
- 静脈内に投与される、請求の範囲１〜７のいずれか１項に記載の剤。
- ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の重量平均分子量が６０万〜１２０万である、請求の範囲１〜８のいずれか１項に記載の剤。
- ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の重量平均分子量が７０万〜１１０万である、請求の範囲１〜９のいずれか１項に記載の剤。
- ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の重量平均分子量が８０万〜１００万である、請求の範囲１〜１０のいずれか１項に記載の剤。
- 炎症性腸疾患がクローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求の範囲１〜１１のいずれか１項に記載の剤。
- 請求の範囲１〜１２のいずれか１項に記載の剤の製造のためのヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の使用。
- ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の有効量をヒトまたは非ヒト動物に投与する、炎症性腸疾患の処置方法。
- ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩の有効量をヒトまたは非ヒト動物に投与する、炎症性腸疾患に伴う諸症状の予防又は改善方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001320658 | 2001-10-18 | ||
| JP2001320658 | 2001-10-18 | ||
| PCT/JP2002/010799 WO2003033004A1 (fr) | 2001-10-18 | 2002-10-17 | Agents permettant le traitement des affections abdominales inflammatoires |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2003033004A1 true JPWO2003033004A1 (ja) | 2005-02-03 |
| JP4335005B2 JP4335005B2 (ja) | 2009-09-30 |
Family
ID=19138010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003535806A Expired - Fee Related JP4335005B2 (ja) | 2001-10-18 | 2002-10-17 | 炎症性腸疾患処置剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7354910B2 (ja) |
| EP (1) | EP1444983B1 (ja) |
| JP (1) | JP4335005B2 (ja) |
| WO (1) | WO2003033004A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4528898B2 (ja) * | 2004-07-26 | 2010-08-25 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ケモカイン受容体ｃｃｒ１０の発現誘導剤 |
| TWI516269B (zh) * | 2009-08-14 | 2016-01-11 | 禾伸堂生技股份有限公司 | 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物 |
| US20110166098A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease |
| US8575130B2 (en) * | 2010-01-04 | 2013-11-05 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease |
| US9029347B2 (en) | 2010-08-05 | 2015-05-12 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Method and mixture for treating and preventing inflammatory bowel disease |
| IT1402907B1 (it) * | 2010-11-30 | 2013-09-27 | Ricerfarma Srl | Composizioni topiche per mantenere o ripristinare l'integrita' delle mucose. |
| WO2012154738A1 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | The Cleveland Clinic Foundation | Composition and method to improve intestinal health |
| PL2543357T3 (pl) * | 2011-07-07 | 2018-08-31 | Holy Stone Healthcare Co.,Ltd. | Kompozycja do zastosowania w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom związanym ze stanem zapalnym |
| ES2665254T3 (es) | 2011-07-12 | 2018-04-25 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Composiciones que comprenden ácido hialurónico para tratamiento y prevención de enfermedades relacionadas con las mucosas |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4141973A (en) * | 1975-10-17 | 1979-02-27 | Biotrics, Inc. | Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof |
| US4725585A (en) * | 1985-04-26 | 1988-02-16 | Pharmacia Ab | Method of enhancing the host defense |
| CA1340994C (en) * | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
| US5234914A (en) * | 1991-06-11 | 1993-08-10 | Patent Biopharmaceutics, Inc. | Methods of treating hemorrhoids and anorecial disease |
| JPH11147901A (ja) * | 1997-11-19 | 1999-06-02 | Maruho Co Ltd | カリクレイン−キニン系阻害剤 |
| US6585987B1 (en) * | 1998-11-13 | 2003-07-01 | Continental Projects Limited | Complexes of hyaluronic acid/carnitines and pharmaceutical and cosmetic compositions |
| GB0003048D0 (en) * | 2000-02-11 | 2000-03-29 | Dealler Stephen F | The therapeutic use of polysulphonated polyglycosides or other polyanionic compounds in autism |
-
2002
- 2002-10-17 US US10/492,947 patent/US7354910B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-17 EP EP02777868.7A patent/EP1444983B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-17 WO PCT/JP2002/010799 patent/WO2003033004A1/ja active Application Filing
- 2002-10-17 JP JP2003535806A patent/JP4335005B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1444983A1 (en) | 2004-08-11 |
| EP1444983B1 (en) | 2015-09-16 |
| EP1444983A4 (en) | 2006-11-08 |
| JP4335005B2 (ja) | 2009-09-30 |
| US7354910B2 (en) | 2008-04-08 |
| US20050043270A1 (en) | 2005-02-24 |
| WO2003033004A1 (fr) | 2003-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080070862A1 (en) | Methods using glycosaminoglycans for the treatment of nephropathy | |
| EP1392329B1 (en) | Use of sulodexide for the treatment of inflammatory bowel disease | |
| US20170151200A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for idiopathic inflammatory myopathies | |
| AU2002304265A1 (en) | Use of sulodexide for the treatment of inflammatory bowel disease | |
| JP4335005B2 (ja) | 炎症性腸疾患処置剤 | |
| KR20150050595A (ko) | 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형 | |
| JPH06329541A (ja) | 糖尿病性腎症治療用スロデキサイド含有医薬 | |
| JP5590704B2 (ja) | 魚類由来の水溶性エラスチンを有効成分とする血小板凝集阻害剤 | |
| EP0630649A1 (en) | Combination of an inhibitor of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and an antiinflammatory agent, e.g. a corticosteroid | |
| JP4627580B2 (ja) | 肝疾患処置剤 | |
| JP4554910B2 (ja) | 血糖低下剤 | |
| JP4587637B2 (ja) | 神経ペプチドの産生・放出抑制剤 | |
| KR100356899B1 (ko) | 궤양성 대장염 및/또는 크론병 예방 및 치료제 | |
| JP2006519817A (ja) | 新しい医薬 | |
| JPH0987174A (ja) | 鎮痛性および抗炎症性組成物 | |
| US20030139355A1 (en) | Medicine for orthopaedic surgical application and a treating method using thereof | |
| KR20120099453A (ko) | 미소순환 장애에 의해 유발된 질환의 예방 및 치료를 위한 약물의 제조에서 단센스, 노토진세노사이드 ｒ１ 또는 이들의 조합의 용도 | |
| US9095551B2 (en) | Combined preparation for treating joint diseases | |
| US9051456B2 (en) | Agent for drug clearance and accelerator for drug clearance | |
| WO1999004801A1 (en) | Use of sulfated glycosaminoglycans for treating of retinopathy | |
| JPS62106021A (ja) | エラスタ−ゼの利用方法 | |
| AU2002311591A1 (en) | Use of glycosaminoglycans for the treatment of HIV-associated nephropathy | |
| KR20080050760A (ko) | 헥소사민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을포함하는, 수술 후 유착의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050714 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20060425 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20071130 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090317 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090518 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090616 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090624 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120703 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120703 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130703 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |