JPS62106021A - エラスタ−ゼの利用方法 - Google Patents
エラスタ−ゼの利用方法Info
- Publication number
- JPS62106021A JPS62106021A JP60244098A JP24409885A JPS62106021A JP S62106021 A JPS62106021 A JP S62106021A JP 60244098 A JP60244098 A JP 60244098A JP 24409885 A JP24409885 A JP 24409885A JP S62106021 A JPS62106021 A JP S62106021A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- elastase
- cisplatin
- administration
- administered
- combination
- Prior art date
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はエラスターゼを併用することを特徴とするシス
プラチンの投与方法であり、エラスターゼの利用に関す
る。
プラチンの投与方法であり、エラスターゼの利用に関す
る。
シスプラチンは制癌性化学療法剤として多種類の腫瘍に
対して有効であることが知られている。
対して有効であることが知られている。
しかしながら本則に重篤な腎毒性があることはかなり以
前から知られており、この理由により本則の臨床的有用
性は大いに制限を受けている。すなわちシスプラチン投
与により急性腎不全に伴なう諸症状２例えば野原細管の
損傷、腎細胞組織間の炎症、ファンコニ型の野原細管の
機能障害が現われることが知られており９例えば下記文
献には使用に当たり十分な注意が必要であることが示唆
されている。
前から知られており、この理由により本則の臨床的有用
性は大いに制限を受けている。すなわちシスプラチン投
与により急性腎不全に伴なう諸症状２例えば野原細管の
損傷、腎細胞組織間の炎症、ファンコニ型の野原細管の
機能障害が現われることが知られており９例えば下記文
献には使用に当たり十分な注意が必要であることが示唆
されている。
エヌ、イー、マディアスエ、タール：プラチナムネフロ
トキシシティージアメリカン ジャーナルオブメディシ
ン６５巻３０７〜３１４頁（１９７８）（Ｎ、 Ｅ、
Ｍａｄｉａｓ ｅｔ、 ａｌ ： Ｐｌａｔｉｎｕｍ
Ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａ
ｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ
、 ６５３０７〜３１４（１９７８））かかる本則の欠
陥を補うための研究もかなり以前より試みられている。
トキシシティージアメリカン ジャーナルオブメディシ
ン６５巻３０７〜３１４頁（１９７８）（Ｎ、 Ｅ、
Ｍａｄｉａｓ ｅｔ、 ａｌ ： Ｐｌａｔｉｎｕｍ
Ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａ
ｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ
、 ６５３０７〜３１４（１９７８））かかる本則の欠
陥を補うための研究もかなり以前より試みられている。
例えば下記文献に示されるように、腎毒性を軽減する手
段として、プロベネシッド１）、チオ硫酸ソーダおよび
チオウレア２）。
段として、プロベネシッド１）、チオ硫酸ソーダおよび
チオウレア２）。
セレン化合物３）、ホスホマイシン４）などを併用する
方法が提示されその有効性が検討されつつある。
方法が提示されその有効性が検討されつつある。
１）ディー・ニー・ロスエタール：リダクションオブザ
レーナル トキシソティーオブシスージアムミンジクロ
ロプラチナム（ＩＩ）パイ プ口ベネシッド、キャンサ
ー トリートメント レボーツ６３巻５号７８１−７８
７ （１９７９）Ｄ、 Ａ、 Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ
： Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｒ ｔｈｅ ｒｅｎａｌ
ｔｏｘｉ−ｃｉｔｙ ｏｆ ｃｉｓ−ｄｉａｍｍｉｎｅ
ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ （［） ｂｙ ｐ
ｒ−ｏｂｅｎｅｃｉｄ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ ６３ （５） ： ７８１２
）エム・イシザヮエタール：プロテクションバイ ソジ
ウムサイオサルフエートアンドサイオユーレアアゲイン
スト リーサルトキシシティーオブシスージアムミンジ
クロロプラチナムインバクテリアアンドマイス。
レーナル トキシソティーオブシスージアムミンジクロ
ロプラチナム（ＩＩ）パイ プ口ベネシッド、キャンサ
ー トリートメント レボーツ６３巻５号７８１−７８
７ （１９７９）Ｄ、 Ａ、 Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ
： Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｒ ｔｈｅ ｒｅｎａｌ
ｔｏｘｉ−ｃｉｔｙ ｏｆ ｃｉｓ−ｄｉａｍｍｉｎｅ
ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ （［） ｂｙ ｐ
ｒ−ｏｂｅｎｅｃｉｄ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ ６３ （５） ： ７８１２
）エム・イシザヮエタール：プロテクションバイ ソジ
ウムサイオサルフエートアンドサイオユーレアアゲイン
スト リーサルトキシシティーオブシスージアムミンジ
クロロプラチナムインバクテリアアンドマイス。
ジャパンジャーナルオブファーマコロジイ３１巻８８３
−８８９ （１９８１） Ｍ＋Ｉｓｈｉｚａｗａ ｅｔ ａｌ ： Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｏｎ ｂｙ ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏ−ｍｉｃｅ、
Ｊａｐａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ ３１ ： ８８３３）ニー・ナガヌマエタ
ール：セレニアムエフィシエントリーディプレッスド
トキシックサイドイフェクトオブシスージアムミンジク
ロロプラチナム、リサーチコミュニケーションズインケ
ミカルパソロジーアンド ファーマコロジ−４２巻１号１２７−１３４ （１９８
３）Ａ、 Ｎａｇａｎｕｍａ ｅｔ ａｌ ： Ｓｅｌ
ｅｎｉｕｍ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ ｄｅｐｒ−Ｐａ
ｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
４２ （１） ： １２７−１３４４）大行 巖、他：
シスプラチンの毒性に対するホスホマイシンの軽減効果
に関する実験的研究、癌と化学療法１１巻１１号２４０
０−２４０７かかる現状にかんがみ２本発明者はシスプ
ラチンの副作用、とりわけ腎毒性を防止することを目的
としてそのための解決手段について種々の検討をおこな
った。その結果、意外にもエラスターゼをシスプラチン
投与と併用することにより所定の目的が達成されること
を見出し１本発明を完成するに至った。すなわち本発明
の目的はシスプラチンの腎毒性の防止であり１本発明は
該目的の達成のためにエラスターゼを併用する解決手段
を開示するものである。
−８８９ （１９８１） Ｍ＋Ｉｓｈｉｚａｗａ ｅｔ ａｌ ： Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｏｎ ｂｙ ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏ−ｍｉｃｅ、
Ｊａｐａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ ３１ ： ８８３３）ニー・ナガヌマエタ
ール：セレニアムエフィシエントリーディプレッスド
トキシックサイドイフェクトオブシスージアムミンジク
ロロプラチナム、リサーチコミュニケーションズインケ
ミカルパソロジーアンド ファーマコロジ−４２巻１号１２７−１３４ （１９８
３）Ａ、 Ｎａｇａｎｕｍａ ｅｔ ａｌ ： Ｓｅｌ
ｅｎｉｕｍ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ ｄｅｐｒ−Ｐａ
ｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
４２ （１） ： １２７−１３４４）大行 巖、他：
シスプラチンの毒性に対するホスホマイシンの軽減効果
に関する実験的研究、癌と化学療法１１巻１１号２４０
０−２４０７かかる現状にかんがみ２本発明者はシスプ
ラチンの副作用、とりわけ腎毒性を防止することを目的
としてそのための解決手段について種々の検討をおこな
った。その結果、意外にもエラスターゼをシスプラチン
投与と併用することにより所定の目的が達成されること
を見出し１本発明を完成するに至った。すなわち本発明
の目的はシスプラチンの腎毒性の防止であり１本発明は
該目的の達成のためにエラスターゼを併用する解決手段
を開示するものである。
エラスターゼは水に不溶性の硬タンパク質エラスチンを
特異的に分解する酵素であり、生化学的にはβ−リボプ
ロティナーゼ活性およびリポプロティンリパーゼ活性が
認められ、血清中および組識中の脂質代謝異常を正常化
する作用がある。従って臨床的には高脂血症、動脈硬化
症に伴なう血清脂質異常の改善に使用される。また動脈
壁自体に対しても作用し、その弾力性、伸展性を維持促
進する。つまり動脈壁変性エラスチンを除去し。
特異的に分解する酵素であり、生化学的にはβ−リボプ
ロティナーゼ活性およびリポプロティンリパーゼ活性が
認められ、血清中および組識中の脂質代謝異常を正常化
する作用がある。従って臨床的には高脂血症、動脈硬化
症に伴なう血清脂質異常の改善に使用される。また動脈
壁自体に対しても作用し、その弾力性、伸展性を維持促
進する。つまり動脈壁変性エラスチンを除去し。
新鮮なエラスチンの生成を促進するとともに、変性エラ
スチンへの脂肪の沈着を抑制し、粥状動脈硬化の発生を
阻止する機能を持っている。
スチンへの脂肪の沈着を抑制し、粥状動脈硬化の発生を
阻止する機能を持っている。
下記文献１）〜６）を参考のために列挙する。
１）小川相部、吾郷泰弘： Ｅｌａｓｔａｓｅの抗動脈
硬化作用に関する形態学的研究１日名医誌、１ｏ；２）
大澤 旭：エラスターゼ（弾性線維分解酵素）の抗動脈
硬化作用について９口内会誌。
硬化作用に関する形態学的研究１日名医誌、１ｏ；２）
大澤 旭：エラスターゼ（弾性線維分解酵素）の抗動脈
硬化作用について９口内会誌。
５９ ： ２０−２９ （１９７０）
３）内藤周幸、東野俊夫、岩渕 勉１石丸芳江。
上杉昌秀、小笠原道夫、大森亮雅、加瀬正夫。
木材 仁、七理 泰、積山三部：二重盲検法によるエラ
スターゼの血清脂質異常改善効果に関する検討、医学の
あゆみ、 ８２ ： ８４８−８５９４）東野俊夫：エ
ラスターゼによる動脈硬化性疾患の治療、臨床と研究５
３ ： １７９８．１９７６５）長谷用元治、川崎 健
、荒井親雄ほか；エラスターゼの抗動脈硬化作用、動脈
硬化Ｖｏｌ。
スターゼの血清脂質異常改善効果に関する検討、医学の
あゆみ、 ８２ ： ８４８−８５９４）東野俊夫：エ
ラスターゼによる動脈硬化性疾患の治療、臨床と研究５
３ ： １７９８．１９７６５）長谷用元治、川崎 健
、荒井親雄ほか；エラスターゼの抗動脈硬化作用、動脈
硬化Ｖｏｌ。
８Ｎα２２７１〜２８６ （１９８０）６ ） Ｂａｌ
’ｏ、 Ｊ、 ａｎｄ Ｂａｎｇａ、 １． ： Ｔｈ
ｅ ｅｌａｓｔｏｌｙｔｉｃ ａｃ−ｔｉｖｉｔｙ ｏ
ｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｘｔｒａｃｔｓ、 Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、 Ｊ、、 ４６ ：３８４、１９５０ 上記した高脂血症、動脈硬化症、高血圧症に対する適応
以外に、エラスターゼにはまた糖尿病および糖尿病に伴
なう腎症においても有効に使用され得ることが明らかと
なり、新たな適応を持つに至っている。
’ｏ、 Ｊ、 ａｎｄ Ｂａｎｇａ、 １． ： Ｔｈ
ｅ ｅｌａｓｔｏｌｙｔｉｃ ａｃ−ｔｉｖｉｔｙ ｏ
ｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｘｔｒａｃｔｓ、 Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、 Ｊ、、 ４６ ：３８４、１９５０ 上記した高脂血症、動脈硬化症、高血圧症に対する適応
以外に、エラスターゼにはまた糖尿病および糖尿病に伴
なう腎症においても有効に使用され得ることが明らかと
なり、新たな適応を持つに至っている。
下記文献７）〜９）を参考のために列挙する。
７）及用眞−９柿崎正栄、後藤由夫：膵エラスターゼに
よる自然発症糖尿病ラット腎糸球体基底膜肥厚の抑制、
医学のあゆみ、１１１：５８３８）加世田延寛：自然発
症糖尿病ＫＫマウスの初期腎病変に対するエラスターゼ
効果−電顕による形態学的観察−９臨床成人病７ ：
１３３９）柴田昌雄、河西あつ子、岸 常規、小林快三
、安田文二、久野常治、佐々木 実：自然発症糖尿病Ｎ
、 Ｓ、 Ｙ、マウスの糸球体病変に対するエラスター
ゼの影響、 Ｎａｇｏｙａ、 Ｊ、 Ｍｅｄ。
よる自然発症糖尿病ラット腎糸球体基底膜肥厚の抑制、
医学のあゆみ、１１１：５８３８）加世田延寛：自然発
症糖尿病ＫＫマウスの初期腎病変に対するエラスターゼ
効果−電顕による形態学的観察−９臨床成人病７ ：
１３３９）柴田昌雄、河西あつ子、岸 常規、小林快三
、安田文二、久野常治、佐々木 実：自然発症糖尿病Ｎ
、 Ｓ、 Ｙ、マウスの糸球体病変に対するエラスター
ゼの影響、 Ｎａｇｏｙａ、 Ｊ、 Ｍｅｄ。
Ｓｅｉ、 ４３ ： １１１ （１９８１）また本発明
者はエラスターゼの新たな医薬用途の開発を意図して種
々の検討をおこない。
者はエラスターゼの新たな医薬用途の開発を意図して種
々の検討をおこない。
エラスターゼが組織球性細胞に蓄積した脂質を除く効果
を有すること並びに老化した血管平滑筋をいちじるしく
賦活する作用のあることを明らかにしている。
を有すること並びに老化した血管平滑筋をいちじるしく
賦活する作用のあることを明らかにしている。
参考のために下記文献１０）を示す。
１０）間藤方雄、大河原１（雄、佐野元彦、栗原喬−：
脳の清掃細胞（蛍光性顆粒周囲細胞）に関する研究−特
に血中脂質の取り込みについて一脳と神経３４巻１０号
９８９〜９９７ （１９８２）本発明者はまたエラスタ
ーゼには養毛効果および皮膚代謝の異常に対する改善効
果のあることを知り、それぞれをエラスターゼの医薬用
途発明として完成し、特願昭５９−１２０７１８および
特願昭５９−２１１２７９として特許出願されている。
脳の清掃細胞（蛍光性顆粒周囲細胞）に関する研究−特
に血中脂質の取り込みについて一脳と神経３４巻１０号
９８９〜９９７ （１９８２）本発明者はまたエラスタ
ーゼには養毛効果および皮膚代謝の異常に対する改善効
果のあることを知り、それぞれをエラスターゼの医薬用
途発明として完成し、特願昭５９−１２０７１８および
特願昭５９−２１１２７９として特許出願されている。
しかしながら９本発明によって開示される知見、すなわ
ちエラスターゼにはシスプラチンの腎毒性に対してこれ
を防止する効果があるという知見はエラスターゼについ
ての上記した従来知見から想到することのできなかった
新規知見であり、癌治療の分野において有効に利用され
るものである。
ちエラスターゼにはシスプラチンの腎毒性に対してこれ
を防止する効果があるという知見はエラスターゼについ
ての上記した従来知見から想到することのできなかった
新規知見であり、癌治療の分野において有効に利用され
るものである。
以下に本発明の詳細な説明する。
本発明に係るシスブラチ／の化学名はジアムミンジクロ
ロプラチナム、さらに精確にはシスージアムミンジクロ
ａプラチナムであり、下記の化学構造式によって示され
る。
ロプラチナム、さらに精確にはシスージアムミンジクロ
ａプラチナムであり、下記の化学構造式によって示され
る。
水剤のさらに詳細な性状、薬理作用、毒性２代謝。
臨床効果等についてはメルクインデックスに記載の諸文
献の記述が本発明の説明のために参照され（Ｍｅｒｃｋ
ＩｎｄｅＱ”Ｔｈ ： Ｐａｇｅ ３２９． Ｃ１５
ｐｌａｔｉｎ）エラスターゼは工業的にはブタ膵臓を原
料として抽出製造されるが１本発明に係るエラスターゼ
は抽出のみならず合成あるいは醗酵によって製造された
ものでもこれを使用することができ、起源および製法に
よって特別に限定されない。ブタ膵ルエを原料として抽
出製造されたものによってエラスターゼの特徴を示せば
以下のごとくである。
献の記述が本発明の説明のために参照され（Ｍｅｒｃｋ
ＩｎｄｅＱ”Ｔｈ ： Ｐａｇｅ ３２９． Ｃ１５
ｐｌａｔｉｎ）エラスターゼは工業的にはブタ膵臓を原
料として抽出製造されるが１本発明に係るエラスターゼ
は抽出のみならず合成あるいは醗酵によって製造された
ものでもこれを使用することができ、起源および製法に
よって特別に限定されない。ブタ膵ルエを原料として抽
出製造されたものによってエラスターゼの特徴を示せば
以下のごとくである。
まず９分子量は２５．９００ （−次構造によるアミノ
酸配列から求めた値）であり９等電点はｐＨ９，５士０
．５であり、沈降係数３．！Ｏ，ｗは２，６である。ま
た活性ニついて述べれば、活性中心にはセリン、ヒスチ
ジンが存在し、エラスチン以外に合成基質としてのＮ−
α−ベンゾイル−し−アラニンメチルエステルあるいは
アセチル−Ｌ−１１Ｊアラニンパラニトロアニリドを特
異的によく分解する性質がある。Ｎ−α−ベンゾイル−
し−アラニンメチルエステルを基質として測定した結果
によれば、活性至適ｐＨは８〜１０．特に８．８付近で
ある。またＮａＣ１゜ＫＣＩ、 （ＮＨ４）２ＳＯ４，
ＮａＣＮ、 Ｃｕ５Ｏ，Ｉｃ ヨッテ活性阻害を受ける
。ある種のＮ−α−ベンゾイルカルボキシ誘導体によっ
ても活性阻害を受ける。
酸配列から求めた値）であり９等電点はｐＨ９，５士０
．５であり、沈降係数３．！Ｏ，ｗは２，６である。ま
た活性ニついて述べれば、活性中心にはセリン、ヒスチ
ジンが存在し、エラスチン以外に合成基質としてのＮ−
α−ベンゾイル−し−アラニンメチルエステルあるいは
アセチル−Ｌ−１１Ｊアラニンパラニトロアニリドを特
異的によく分解する性質がある。Ｎ−α−ベンゾイル−
し−アラニンメチルエステルを基質として測定した結果
によれば、活性至適ｐＨは８〜１０．特に８．８付近で
ある。またＮａＣ１゜ＫＣＩ、 （ＮＨ４）２ＳＯ４，
ＮａＣＮ、 Ｃｕ５Ｏ，Ｉｃ ヨッテ活性阻害を受ける
。ある種のＮ−α−ベンゾイルカルボキシ誘導体によっ
ても活性阻害を受ける。
エラスターゼの急性毒性については次表に示されるごと
くである。
くである。
急性毒性ＬＤ、ｏ（ＥＬ、 Ｕ、 ／ ｋｇ）またその
他の毒性については、下記の諸実験によって示されるご
とくである。
他の毒性については、下記の諸実験によって示されるご
とくである。
岨急性毒性
Ｗｉｓｔａｒ系ラット雌雄に７５０．７，５００．３７
，５００．７５，０００ＥＬ、 Ｕ、７に、／日を４週
間及びピーグル犬雌雄に９００゜４．５００ ＥＬ、
Ｕ、１ｋｇ ／日を１２週間連続経口投与した。
，５００．７５，０００ＥＬ、 Ｕ、７に、／日を４週
間及びピーグル犬雌雄に９００゜４．５００ ＥＬ、
Ｕ、１ｋｇ ／日を１２週間連続経口投与した。
その結果、ラット、ピーグル犬とも一般状態。
血液、尿検査、形態学的観察（肉眼的１組織学的）で特
記すべき異常所見は認められなかった。
記すべき異常所見は認められなかった。
慢性毒性
Ｗｉｓｔａｒ系ラット雌雄に２．２５０．５．７００＋
ｉｉ＋２５０＋２２．５００ ＥＬ、 Ｕ、／ｋＱ
／日を２４週間連続経口投与した。
ｉｉ＋２５０＋２２．５００ ＥＬ、 Ｕ、／ｋＱ
／日を２４週間連続経口投与した。
その結果、−膜状態、血液、尿検査、形態学的観察（肉
眼２組織学的）で特記すべき異常所見は認められなかっ
た。
眼２組織学的）で特記すべき異常所見は認められなかっ
た。
催奇形性
妊娠マウス及びラットの器官形成期に７５０゜７．５０
０．７５，０００ＥＬ、Ｕ、／ｋｇ／日を６日間連綿強
制経ロ投与した。その結果、胎仔に対する致死９発育抑
制。
０．７５，０００ＥＬ、Ｕ、／ｋｇ／日を６日間連綿強
制経ロ投与した。その結果、胎仔に対する致死９発育抑
制。
他奇形性作用及び新生仔の形態的０機能的分化に及ぼす
影響は認められなかった。
影響は認められなかった。
本発明は９例えば次のような態様でおこなわれる。
まずシスプラチン自体は１日所定量を日局注射用蒸溜水
または日周生理食塩液に溶解し、１日１回数日間連日静
脈内にワンショット投与し、７〜１８日間体薬する。こ
の方法を１クールとし２〜３クール繰返す。
または日周生理食塩液に溶解し、１日１回数日間連日静
脈内にワンショット投与し、７〜１８日間体薬する。こ
の方法を１クールとし２〜３クール繰返す。
他方、エラスターゼは主として経口投与され。
例えば２，０００〜２０．０００ ＥＬ、 Ｕ、 （エ
ラスターゼ単位）を経口の１日投与量として４〜２０週
間連続投与される。またエラスターゼの併用はシスプラ
チン投与に先立って開始され、シスプラチン投与中およ
び投与後も持続的に連続投与されるのが好ましい。
ラスターゼ単位）を経口の１日投与量として４〜２０週
間連続投与される。またエラスターゼの併用はシスプラ
チン投与に先立って開始され、シスプラチン投与中およ
び投与後も持続的に連続投与されるのが好ましい。
実施例および実験例をもって本発明を具体的に説明する
。
。
実施例
１日投与ｆｆｉが１０，０００ ＥＬ、 Ｕ、となるよ
うにエラスターゼ含有錠剤を７週間連日投与する。この
間にエラスターゼ投与開始から２週後に１日量シスプラ
チンとして３０ｍｇを日周生理食塩液に溶解して１日１
回５日間連日静脈内にワンショット投与し。
うにエラスターゼ含有錠剤を７週間連日投与する。この
間にエラスターゼ投与開始から２週後に１日量シスプラ
チンとして３０ｍｇを日周生理食塩液に溶解して１日１
回５日間連日静脈内にワンショット投与し。
１４日間体薬し、この方法を１クールとして３クール繰
返す。
返す。
実験例
ウィスター系ラット（雄、生後半年、３５０〜３８０ｇ
）９匹を用いた。３匹ずつ３群に分けＡ群にはシスプラ
チン０．２ｍｇ／ｋｇを１．０ｍｌの生理食塩水にとか
し連日６回腹腔内に注射した。Ｂ群にはエラスターゼ２
〜７Ｈ／ｋｇを０．５ ＲＬの生理食塩水にとかし。
）９匹を用いた。３匹ずつ３群に分けＡ群にはシスプラ
チン０．２ｍｇ／ｋｇを１．０ｍｌの生理食塩水にとか
し連日６回腹腔内に注射した。Ｂ群にはエラスターゼ２
〜７Ｈ／ｋｇを０．５ ＲＬの生理食塩水にとかし。
同じ期間筋注した。０群は上記量のシスプラチンおよび
エラスターゼを同時にＡ群およびＢ群と同様の実験条件
下で注射した。ラットには固形飼料および水を自由にと
れるようにした。次に体重を測定し、エーテル麻酔下に
心臓より１０％中性フォルマリンまたは２．５％ゲルタ
ールアルデヒドと２％パラフォルムアルデヒド混合液（
燐酸緩衝液にてｐＨ７，４に調整した液）を約８０ｒｒ
ＬＬ〜１５０ｒｒＬＬ注入し、可及的速やかに腎を摘出
し、数個の小片に分け１０％中性フォルマリンまたはゲ
ルタールアルデヒド・パラフォルムアルデヒド混合液に
よって固定した。
エラスターゼを同時にＡ群およびＢ群と同様の実験条件
下で注射した。ラットには固形飼料および水を自由にと
れるようにした。次に体重を測定し、エーテル麻酔下に
心臓より１０％中性フォルマリンまたは２．５％ゲルタ
ールアルデヒドと２％パラフォルムアルデヒド混合液（
燐酸緩衝液にてｐＨ７，４に調整した液）を約８０ｒｒ
ＬＬ〜１５０ｒｒＬＬ注入し、可及的速やかに腎を摘出
し、数個の小片に分け１０％中性フォルマリンまたはゲ
ルタールアルデヒド・パラフォルムアルデヒド混合液に
よって固定した。
腎を双眼顕微鏡下で観察するとＡ群ではやや白味がかっ
てみえるが、Ｂ群では赤色調、０群ではほぼ両者の中間
色であった。標本を２〜３日間固定シタ後アルコール脱
水し、パラフィンあるいはエポン樹脂に包埋した。薄切
後、標本はへマドキシリンエオシン染色、マロリー染色
、 ＰＡＳ染色あるいはトルイジンブルー染色をほどこ
し検鏡した。
てみえるが、Ｂ群では赤色調、０群ではほぼ両者の中間
色であった。標本を２〜３日間固定シタ後アルコール脱
水し、パラフィンあるいはエポン樹脂に包埋した。薄切
後、標本はへマドキシリンエオシン染色、マロリー染色
、 ＰＡＳ染色あるいはトルイジンブルー染色をほどこ
し検鏡した。
結果
Ａ群：
体重は平均１０〜１５％減少し、消化管（小腸）にはご
く少量の食物残渣を認めた。腎組織の顕微鏡所見はすで
に多くの研究者によって指摘されているごとく、近位尿
細管における管腔の狭小化と近位尿細管上皮の膨化、剥
離変性であった。また刷子縁の消失、基底膜の薄化が顕
著であった。遠位尿細管においても膨化、剥離が認めら
れ、尿細管の透過性の増大のためか組織内に浮腫が目立
ち。
く少量の食物残渣を認めた。腎組織の顕微鏡所見はすで
に多くの研究者によって指摘されているごとく、近位尿
細管における管腔の狭小化と近位尿細管上皮の膨化、剥
離変性であった。また刷子縁の消失、基底膜の薄化が顕
著であった。遠位尿細管においても膨化、剥離が認めら
れ、尿細管の透過性の増大のためか組織内に浮腫が目立
ち。
ときに出血部位もあった。他方、腎小体にも軽度の萎縮
あるいは膨化が認められ、基底膜の染色性の中等度の低
下を伴なった。なお、基底膜の染色所見はアンリン青、
ＰＡＳ染色によった。
あるいは膨化が認められ、基底膜の染色性の中等度の低
下を伴なった。なお、基底膜の染色所見はアンリン青、
ＰＡＳ染色によった。
８群：
体重が平均１０％程度増加し、消化管は充実していた。
腎組織の所見は正常であり９本実験条件下におけるエラ
スターゼ投与による胃損傷は認められなかった。
スターゼ投与による胃損傷は認められなかった。
０群：
体重の減少は少な（、ときに数％の増加を示した。消化
管内には中等量の摂取物を認めた。一部の近位尿細管上
皮は軽度に膨化し、他の一部では上皮の剥離があった。
管内には中等量の摂取物を認めた。一部の近位尿細管上
皮は軽度に膨化し、他の一部では上皮の剥離があった。
床綿管腔はＡ群と異なり対照群と同様にひらいていた。
一般に変性像は乏しく、核の形態、染色性も正常に近く
また出血もほとんど認められなかった。腎小体の多くの
ものはほぼ正常の像を呈した。基底膜は腎小体、尿細管
上皮のいずれにおいても明瞭であった。
また出血もほとんど認められなかった。腎小体の多くの
ものはほぼ正常の像を呈した。基底膜は腎小体、尿細管
上皮のいずれにおいても明瞭であった。
考按
作用機序は明らかでないが、エラスターゼがシスプラチ
ンの腎毒性をかなりの程度に抑制することが判明した。
ンの腎毒性をかなりの程度に抑制することが判明した。
Claims (1)
- （１）エラスターゼを併用することを特徴とするシスプ
ラチンの投与方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60244098A JPS62106021A (ja) | 1985-11-01 | 1985-11-01 | エラスタ−ゼの利用方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60244098A JPS62106021A (ja) | 1985-11-01 | 1985-11-01 | エラスタ−ゼの利用方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62106021A true JPS62106021A (ja) | 1987-05-16 |
Family
ID=17113721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60244098A Pending JPS62106021A (ja) | 1985-11-01 | 1985-11-01 | エラスタ−ゼの利用方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62106021A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01203334A (ja) * | 1988-02-08 | 1989-08-16 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 白金を含有する薬剤の副作用軽減剤 |
-
1985
- 1985-11-01 JP JP60244098A patent/JPS62106021A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01203334A (ja) * | 1988-02-08 | 1989-08-16 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 白金を含有する薬剤の副作用軽減剤 |
| US4950465A (en) * | 1988-02-08 | 1990-08-21 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for relieving side effects of platinum-containing drugs |
| JPH0560813B2 (ja) * | 1988-02-08 | 1993-09-03 | Mochida Pharm Co Ltd |
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