JPS61194023A - アドリアマイシンの投与方法 - Google Patents
アドリアマイシンの投与方法Info
- Publication number
- JPS61194023A JPS61194023A JP60032742A JP3274285A JPS61194023A JP S61194023 A JPS61194023 A JP S61194023A JP 60032742 A JP60032742 A JP 60032742A JP 3274285 A JP3274285 A JP 3274285A JP S61194023 A JPS61194023 A JP S61194023A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- adriamycin
- elastase
- administration
- toxicity
- cardial
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はエラスターゼを併用することを特徴とするアド
リアマイシンの投与方法番こ関する。
リアマイシンの投与方法番こ関する。
アドリアマイシンは抗癌性抗生物質の中で最も広い抗腫
瘍スペクトラムを有する薬剤であり、急性白血病、悪性
リンパ腫、乳癌、卵巣癌、胃癌。
瘍スペクトラムを有する薬剤であり、急性白血病、悪性
リンパ腫、乳癌、卵巣癌、胃癌。
肝癌、膵癌、骨・軟部肉腫、甲状腺癌、膀胱癌。
前立腺癌、畢丸腫瘍に有効であることが知られている。
しかしながら水剤には多種類の副作用があることも知ら
れており、それらの中で重篤な結果を招来するものとし
て６毒性がある、すなわち一般にアドリアマイシン投与
によって心機能障害、脱毛。
れており、それらの中で重篤な結果を招来するものとし
て６毒性がある、すなわち一般にアドリアマイシン投与
によって心機能障害、脱毛。
貧血、白血球および血小板の減少２口内炎、消化器障害
さらには色素沈着等の副作用が現われることが知られて
いるが、とりわけ心機能障害の原因となる６毒性につい
ては最も注意しなければならないことが知られている。
さらには色素沈着等の副作用が現われることが知られて
いるが、とりわけ心機能障害の原因となる６毒性につい
ては最も注意しなければならないことが知られている。
例えば下記文献によれば５５０ Ｑ ／ ｍを超す投与
により１１〜６４９６の症例に心筋障害が現われ、その
半数以上が心不全となり死亡したことが報告されている
。
により１１〜６４９６の症例に心筋障害が現われ、その
半数以上が心不全となり死亡したことが報告されている
。
小川−誠、宮本宏明：抗癌剤の副作用とその対策。
臨床泌尿器科、３６（５） ４０１−４０９．１９８２
このように水剤は抗癌性抗生物質としてきわめて有効で
あるにもかかわらず、一定量以上の使用は不可能である
とされているのが現状である。
このように水剤は抗癌性抗生物質としてきわめて有効で
あるにもかかわらず、一定量以上の使用は不可能である
とされているのが現状である。
かかる現状にかんがみ９本発明者はアドリアマイシンの
副作用、とりわけ心（筋）毒性を防止することを目的と
してそのための解決手段について種々の検討をおこなっ
た。その結果、意外にもエラスターゼをアドリアマイシ
ン投与と併用することにより所定の目的が達成されるこ
とを見出し。
副作用、とりわけ心（筋）毒性を防止することを目的と
してそのための解決手段について種々の検討をおこなっ
た。その結果、意外にもエラスターゼをアドリアマイシ
ン投与と併用することにより所定の目的が達成されるこ
とを見出し。
本発明を完成するに至った。すなわち本発明の目的はア
ドリアマイシンの心（筋）毒性の防止であり９本発明は
該目的の達成のためにエラスターゼを併用する解決手段
を開示するものである。
ドリアマイシンの心（筋）毒性の防止であり９本発明は
該目的の達成のためにエラスターゼを併用する解決手段
を開示するものである。
エラスターゼは水に不溶性の硬タンノｆり質エラスチン
を特異的に分解する酵素であり、生化学的にはβ−リボ
プロテイナーゼ活性およびリボプロティンリパーゼ活性
が認められ、血清中および組織中の脂質代謝異常を正常
化する作用がある。従って臨床的には高脂血症、動脈硬
化症に伴なう血清脂質異常の改善に使用される。また動
脈壁自体に対しても作用し、その弾力性、伸展性を維持
促進する。つまり動脈壁変性エラスチンを除去し。
を特異的に分解する酵素であり、生化学的にはβ−リボ
プロテイナーゼ活性およびリボプロティンリパーゼ活性
が認められ、血清中および組織中の脂質代謝異常を正常
化する作用がある。従って臨床的には高脂血症、動脈硬
化症に伴なう血清脂質異常の改善に使用される。また動
脈壁自体に対しても作用し、その弾力性、伸展性を維持
促進する。つまり動脈壁変性エラスチンを除去し。
新鮮なエラスチンの生成を促進するとともに、変性エラ
スチンへの脂肪の沈着を抑制し、粥状動脈硬化の発生を
阻止する機能を持っている。
スチンへの脂肪の沈着を抑制し、粥状動脈硬化の発生を
阻止する機能を持っている。
下記文献１）〜６）を参考のために列挙する。
１）小川相部、吾郷泰弘：皿朋−の抗動脈硬化作用に関
する形態学的研究２日老医誌、ＩＱ；２７７−２）大澤
旭：エラスターゼ（弾性線維分解酵素）の抗動脈硬化
作用について２ロ内会誌、５９：２０−３）内藤周幸、
東野俊夫、岩渕 勉９石丸芳江。
する形態学的研究２日老医誌、ＩＱ；２７７−２）大澤
旭：エラスターゼ（弾性線維分解酵素）の抗動脈硬化
作用について２ロ内会誌、５９：２０−３）内藤周幸、
東野俊夫、岩渕 勉９石丸芳江。
上杉昌秀、小笠原道夫、大森亮雅、加瀬正夫、木材 仁
、七理 泰、横山三部二二重盲検法によるエラスターゼ
の血清脂質異常改善効果に関する検討、医学のあゆみ、
８２ ： ８４８−８５９（１９７２）４）東野俊夫
：エラスターゼによる動脈硬化性疾患の治療、臨床と研
究５３ ： １７９８．１９７６５）長谷用元治、川崎
健、荒井親雄はか：エラスターゼの抗動脈硬化作用、
動脈硬化ＶｏＬ８ Ｎａ ２２７１〜２８６ （１９８
Ｇ ） ６） Ｂａｌ’ｏ、 Ｊ、 ａｎｄ Ｂａｎｇａ、 １
． ： Ｔｈｅ ｅｌａｓｔｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖ
ｉｔｙｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｘｔｒａｃｔ８
． Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ、、 ４６ ： ３Ｂ４．１
９５０上記した高脂血症、動脈硬化症、高血圧症に対す
る適応以外に、エラスターゼにはまた糖尿病および糖尿
病に伴なう腎症においても有効に使用され得ることが明
らかとなり、新たな適応を持つに至っている。
、七理 泰、横山三部二二重盲検法によるエラスターゼ
の血清脂質異常改善効果に関する検討、医学のあゆみ、
８２ ： ８４８−８５９（１９７２）４）東野俊夫
：エラスターゼによる動脈硬化性疾患の治療、臨床と研
究５３ ： １７９８．１９７６５）長谷用元治、川崎
健、荒井親雄はか：エラスターゼの抗動脈硬化作用、
動脈硬化ＶｏＬ８ Ｎａ ２２７１〜２８６ （１９８
Ｇ ） ６） Ｂａｌ’ｏ、 Ｊ、 ａｎｄ Ｂａｎｇａ、 １
． ： Ｔｈｅ ｅｌａｓｔｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖ
ｉｔｙｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｘｔｒａｃｔ８
． Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ、、 ４６ ： ３Ｂ４．１
９５０上記した高脂血症、動脈硬化症、高血圧症に対す
る適応以外に、エラスターゼにはまた糖尿病および糖尿
病に伴なう腎症においても有効に使用され得ることが明
らかとなり、新たな適応を持つに至っている。
下記文献７）〜９）を参考のために列挙する。
７）及用眞−２柿崎正栄、後藤由夫：膵エラスターゼに
よる自然発症糖尿病ラット腎糸球体基底膜肥厚の抑制、
医学のあゆみ、 １１１ ： ５８３−５８４ （１９
７９）８）加世田延寛：自然発症糖原調肛マウスの初期
胃病変に対するエラスターゼ効果−電顕による形態学的
観察−一、臨床成人病７ ： １３８−１３９９）柴田
昌雄、河西あつ子、岸 常規、小林快三。
よる自然発症糖尿病ラット腎糸球体基底膜肥厚の抑制、
医学のあゆみ、 １１１ ： ５８３−５８４ （１９
７９）８）加世田延寛：自然発症糖原調肛マウスの初期
胃病変に対するエラスターゼ効果−電顕による形態学的
観察−一、臨床成人病７ ： １３８−１３９９）柴田
昌雄、河西あつ子、岸 常規、小林快三。
安田文二、久野常治、佐々木 実：自然発症糖尿病Ｎ、
Ｓ、 Ｙ、マウスの糸球体病変に対するエラスターゼ
の影響、 Ｎａｇｏｙａ、 Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｓｅｉ、
４３ ： １１１ （１９８１）また本発明者はエラ
スターゼの新たな医薬用途の開発を意図して種々の検討
をおこない、エラスターゼが組織球性細胞に蓄積した脂
質を除く効果を有すること並びに老化した血管平滑筋を
いちぢるしく賦活する作用のあることを明らかにしてい
る。
Ｓ、 Ｙ、マウスの糸球体病変に対するエラスターゼ
の影響、 Ｎａｇｏｙａ、 Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｓｅｉ、
４３ ： １１１ （１９８１）また本発明者はエラ
スターゼの新たな医薬用途の開発を意図して種々の検討
をおこない、エラスターゼが組織球性細胞に蓄積した脂
質を除く効果を有すること並びに老化した血管平滑筋を
いちぢるしく賦活する作用のあることを明らかにしてい
る。
４さ４ｎｓψ−シープτ幻☆誹１ハ’ｓ＃−、亭−ト１
０）間藤方雄、大河原重雄、佐野元彦、栗原喬−：脳の
清掃細胞（蛍光性顆粒周囲細胞）に関する研究−特に血
中脂質の取り込みについて□脳と神経あ巻１０号９８９
〜９９７ （１９８２）本発明者はまたエラスターゼに
は養毛効果および皮膚代謝の異常に対する改善効果のあ
ることを知り、それぞれをエラスターゼの医薬用途発明
として完成し、特願昭５９−１２０７１８および特願昭
５９−２１１２７９として特許出願されている。
０）間藤方雄、大河原重雄、佐野元彦、栗原喬−：脳の
清掃細胞（蛍光性顆粒周囲細胞）に関する研究−特に血
中脂質の取り込みについて□脳と神経あ巻１０号９８９
〜９９７ （１９８２）本発明者はまたエラスターゼに
は養毛効果および皮膚代謝の異常に対する改善効果のあ
ることを知り、それぞれをエラスターゼの医薬用途発明
として完成し、特願昭５９−１２０７１８および特願昭
５９−２１１２７９として特許出願されている。
しかしながら１本発明によって開示される知見。
すなわちエラスターゼにはアドリアマイシンの心（筋）
毒性に対してこれを防止する効果があるといつ知見はエ
ラスターゼについての上記した従来知見から想到するこ
とのできなかった新規知見であり、癌治療の分野におい
て有効に利用されるものである。
毒性に対してこれを防止する効果があるといつ知見はエ
ラスターゼについての上記した従来知見から想到するこ
とのできなかった新規知見であり、癌治療の分野におい
て有効に利用されるものである。
以下に本発明の詳細な説明する。
本発明に係る通称アドリアマイシンは一船名ドキソルビ
シンと呼ばれるアントラサイクリン系の抗生物質であり
９通常は塩酸塩として与えられる。
シンと呼ばれるアントラサイクリン系の抗生物質であり
９通常は塩酸塩として与えられる。
水剤の性状、化学式、毒性、薬理作用、吸収・分布・代
謝および排泄、抗腫瘍作用、臨床効果、副作用、使用上
の注意については下記文献に詳細に記載されており、該
記載は本発明の説明のために参照される。
謝および排泄、抗腫瘍作用、臨床効果、副作用、使用上
の注意については下記文献に詳細に記載されており、該
記載は本発明の説明のために参照される。
最近の新薬（薬事日報社）、第２７集（昭和５１年版＞
６１−６７頁 エラスターゼは工業的にはブタ膵臓を原料として抽出製
造されるが２本発明に係るエラスターゼは抽出のみなら
ず合成あるいは醗酵によって製造されたものでもこれを
使用することができ、起源および製法によつて特別に限
定されない。ブタ膵臓を原料として抽出製造されたもの
によってエラスターゼの特徴を示せば以下のとと（であ
る。
６１−６７頁 エラスターゼは工業的にはブタ膵臓を原料として抽出製
造されるが２本発明に係るエラスターゼは抽出のみなら
ず合成あるいは醗酵によって製造されたものでもこれを
使用することができ、起源および製法によつて特別に限
定されない。ブタ膵臓を原料として抽出製造されたもの
によってエラスターゼの特徴を示せば以下のとと（であ
る。
まず９分子量は２５，９００ （−次構造によるアミノ
酸配列から求めた値）であり１等電点はｐＨ９，５±０
．５であり、沈降係数Ｓや、Ｗは２．６である。また活
性について述べれば、活性中心にはセリン、ヒスチジン
が存在し、エラスチン以外に合成基質としてのＮ−α−
ベンゾイル−Ｌ−アラニンメチルエステルあるいはアセ
チル−Ｌ−トリアラニンパラニトロアニリドを特異的に
よく分解する性質がある。Ｎ−α−ベンゾイル−Ｌ−ア
ラニンメチルエステルを基質として測定した結果によれ
ば、活性至適ｐＨは８〜１０．特に８．８付近である。
酸配列から求めた値）であり１等電点はｐＨ９，５±０
．５であり、沈降係数Ｓや、Ｗは２．６である。また活
性について述べれば、活性中心にはセリン、ヒスチジン
が存在し、エラスチン以外に合成基質としてのＮ−α−
ベンゾイル−Ｌ−アラニンメチルエステルあるいはアセ
チル−Ｌ−トリアラニンパラニトロアニリドを特異的に
よく分解する性質がある。Ｎ−α−ベンゾイル−Ｌ−ア
ラニンメチルエステルを基質として測定した結果によれ
ば、活性至適ｐＨは８〜１０．特に８．８付近である。
またＮａＣ１，ＫＣＩ、 （ＮＨ，） ＳＯ２，ＮａＣ
Ｎ、 Ｃｕ５Ｏによって活性阻害を受ける。ある種のＮ
−α−ベンゾイルカルボキシ誘導体によっても活性阻害
を受ける。
Ｎ、 Ｃｕ５Ｏによって活性阻害を受ける。ある種のＮ
−α−ベンゾイルカルボキシ誘導体によっても活性阻害
を受ける。
エラスターゼの急性毒性については下表に示されるごと
くである。
くである。
急性毒性ＬＤ、。（ＩＬ Ｕ、／に９ ）またその他の
毒性については、下記の諸実験番ζよって示されるごと
くである。
毒性については、下記の諸実験番ζよって示されるごと
くである。
亜急性毒性
Ｗｉｓｔａｒ系ラット雌雄に７５０．７，５００．３７
，５００゜７５．０００ ＥＬＵ、／ｋｐ ／日を４週
間及びピーグル犬雌雄に９００ 、４，５００ Ｗ、Ｕ
、／に９ ／日を１２週間連続経口投与した。
，５００゜７５．０００ ＥＬＵ、／ｋｐ ／日を４週
間及びピーグル犬雌雄に９００ 、４，５００ Ｗ、Ｕ
、／に９ ／日を１２週間連続経口投与した。
その結果、ラット、ピーグル犬とも一般状態。
血液、尿検査、形態学的観察（肉眼的１組織学的）で特
記すべき異常所見は認められなかった。
記すべき異常所見は認められなかった。
慢性毒性
Ｗｉｓｔａｒ系ラット雌雄に２，２５０．５，７００．
１１，２５０゜２２、５００ ＥＬ、Ｕ、／ＩＫｇ／日
を２４週間連続経口投与した。
１１，２５０゜２２、５００ ＥＬ、Ｕ、／ＩＫｇ／日
を２４週間連続経口投与した。
その結果、−膜状態、血液、尿検査、形態学的観察（肉
眼２組織学的）で特記すべき異常所見は認められなかっ
た。
眼２組織学的）で特記すべき異常所見は認められなかっ
た。
催奇形性
妊娠マウス及びラットの器官形成期に７５０゜７．５０
０ 、７５，０００ ＥＬ、Ｕ、／ｋｇ／日を６日間連
続強制経ロ投与した。その結果、胎仔に対する致死２発
育抑制。
０ 、７５，０００ ＥＬ、Ｕ、／ｋｇ／日を６日間連
続強制経ロ投与した。その結果、胎仔に対する致死２発
育抑制。
及ぼす影響は認められなかった。
本発明は１例えば次のような態様でおこなわれる。
まずアドリアマイシン自体は１日所定量を日周注射用蒸
溜水または日周生理食塩液に溶解し、１日１回数日間連
日静脈内にワンショット投与し。
溜水または日周生理食塩液に溶解し、１日１回数日間連
日静脈内にワンショット投与し。
７〜１８日間体薬する。この方法を１クールとし２〜３
クール繰返す。
クール繰返す。
他方、エラスターゼは主として経口投与され。
例えば礼０００〜２０，０００ ＲＬ、Ｕ、 （エラス
ターゼ単位）を経口の１日投与量として４〜２０週間連
続投与される。またエラスターゼの併用はアドリアマイ
シン投与に先立って開始され、アドリアマイシン投与中
および投与後も持続的に連続投与されるのが好ましい。
ターゼ単位）を経口の１日投与量として４〜２０週間連
続投与される。またエラスターゼの併用はアドリアマイ
シン投与に先立って開始され、アドリアマイシン投与中
および投与後も持続的に連続投与されるのが好ましい。
実施例および実験例をもって本発明を具体的に説明する
。
。
実施例
１日投占蕾が１０−０００ ＦＪ、−Ｕ−となス上うに
エラスターゼ含有錠剤を７週間連日投与する。この間に
エラスターゼ投与開始から２週後に１日量塩酸ドキソル
ビシンとして２０ Ｑを日周生理食塩液に溶解して１日
１回２日間連日静脈内にワンショット投与し、７日間体
薬し、この方法を１クールとして２クール繰返す。
エラスターゼ含有錠剤を７週間連日投与する。この間に
エラスターゼ投与開始から２週後に１日量塩酸ドキソル
ビシンとして２０ Ｑを日周生理食塩液に溶解して１日
１回２日間連日静脈内にワンショット投与し、７日間体
薬し、この方法を１クールとして２クール繰返す。
実験例
約ａｏｏ 、ｐのウィスター系ラット２０匹を１０匹づ
つ二群に分け、一群にはアドリアマイシン０．３〜０．
４ｍｇを筋注により投与し、他の一群には同上アドリア
マイシン投与とともに５〜１５１１ｇのエラスターゼを
筋注により投与した。７〜２１日後２両群のラットをエ
ーテル麻酔し、心臓に２％グルタールアルテヒド、２．
５９６パラフオルムアルデヒド（ｐＨ７，４燐酸緩衝液
）を注入後、左心室の前壁を取出し。
つ二群に分け、一群にはアドリアマイシン０．３〜０．
４ｍｇを筋注により投与し、他の一群には同上アドリア
マイシン投与とともに５〜１５１１ｇのエラスターゼを
筋注により投与した。７〜２１日後２両群のラットをエ
ーテル麻酔し、心臓に２％グルタールアルテヒド、２．
５９６パラフオルムアルデヒド（ｐＨ７，４燐酸緩衝液
）を注入後、左心室の前壁を取出し。
オスミウム酸（燐酸バッファーによりｐＨ７，４に調節
）により１２時間再固定し、その後さらに脱水後標本を
Ｅｐｏｎ ８１２に包埋し、 Ｐｏｒｔｅｒ−Ｂｌｕｍ
ＭＴ−２型によって薄切し、鉛−ウランで染色し、
ＪＥＭ−１００Ｂによって観察した。
）により１２時間再固定し、その後さらに脱水後標本を
Ｅｐｏｎ ８１２に包埋し、 Ｐｏｒｔｅｒ−Ｂｌｕｍ
ＭＴ−２型によって薄切し、鉛−ウランで染色し、
ＪＥＭ−１００Ｂによって観察した。
結果
アドリアマイシン単独投与のものでは心筋の空胞形成、
心筋細線維の断裂、２帯、■帯の異常偽ミトコンドリア
の膨化、クリスタの乱れが顕著であった。
心筋細線維の断裂、２帯、■帯の異常偽ミトコンドリア
の膨化、クリスタの乱れが顕著であった。
また、心筋内グリコーゲン顆粒の減少もみられ。
核の形の乱れたもの、染色質の濃縮をきたすものもあっ
た。また、心筋細胞の基底膜の不鮮明な例もあった。
た。また、心筋細胞の基底膜の不鮮明な例もあった。
心筋細胞の傷害は壁内血管に近いもの程強い傾向があっ
た。
た。
一方、アドリアマイシンと共にエラスターゼを投与した
例では、上述の変化が強（抑えられ、ミトコンドリアの
膨化、クリスタの乱れはごく軽度であった。
例では、上述の変化が強（抑えられ、ミトコンドリアの
膨化、クリスタの乱れはごく軽度であった。
また、心筋細線維の断裂は殆んどみられなかった。更に
核、基底膜は正常の形態を維持していた。
核、基底膜は正常の形態を維持していた。
以上の所見よりエラスターゼの併用によりアドリアマイ
シンによる心筋障害が防止されることが知られる。
シンによる心筋障害が防止されることが知られる。
Claims (1)
- （１）エラスターゼを併用することを特徴とするアドリ
アマイシンの投与方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60032742A JPS61194023A (ja) | 1985-02-22 | 1985-02-22 | アドリアマイシンの投与方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60032742A JPS61194023A (ja) | 1985-02-22 | 1985-02-22 | アドリアマイシンの投与方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61194023A true JPS61194023A (ja) | 1986-08-28 |
Family
ID=12367288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60032742A Pending JPS61194023A (ja) | 1985-02-22 | 1985-02-22 | アドリアマイシンの投与方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61194023A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002080395A (ja) * | 2000-08-31 | 2002-03-19 | Ltt Institute Co Ltd | 心筋傷害処置剤 |
-
1985
- 1985-02-22 JP JP60032742A patent/JPS61194023A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002080395A (ja) * | 2000-08-31 | 2002-03-19 | Ltt Institute Co Ltd | 心筋傷害処置剤 |
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