JPS647076B2

JPS647076B2 -

Info

Publication number: JPS647076B2
Application number: JP54130510A
Authority: JP
Inventors: Goro Tsukamoto; Kenzaburo Yoshida; Norio Aikawa; Masahiro Taguchi; Isamu Uchiumi
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1979-10-09
Filing date: 1979-10-09
Publication date: 1989-02-07
Also published as: JPS5653682A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はリフアマイシンSV類の誘導体として
新規である４−スルホン酸エステル誘導体の製造
方法に関する。

１，４−ナフトキノンがスルフイン酸と反応し
て２−スルホニル−１，４−ナフトヒドロキノン
を生成することは公知である（ザ・ジヤーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（The
Journal of American Chemical Society）56
巻、670頁、1934年）。

また、１，４−ベンゾキノンがｐ−アセトアミ
ドベンゼンスルフイン酸と反応して２−（（ｐ−ア
セトアミドフエニル）スルホニル）ヒドロキノン
を生成し、かつこれをケン化して得られる２−
（（ｐ−アミノフエニル）スルホニル）ヒドロキノ
ンが高い抗菌活性を有することも既に知られてい
る（ザ・ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサエテ
イ（The Journal of Chemical Society）、685
頁、1946年）。

しかしながら、リフアマイシンＳにおいてはそ
の基本構造として1.4−ナフトキノン骨格を有す
るにもかかわらず、これまでスルフイン酸または
その塩との反応は全く行なわれていなかつた。

そこで、本発明者等はリフアマイシンＳ類にス
ルフイン酸またはその塩を反応せしめて新規なリ
フアマイシン誘導体を得ることができれば、これ
までの種々のリフアマイシン誘導体に新たなる一
群を加えることができ、しかも強力な新規な抗生
物質を世に送り出すことが出きるであろうとの予
測のもとに鋭意研究した結果、驚くべきことにリ
フアマイシンＳ類の４位カルボニル基の酸素原子
にスルフイン酸塩が容易に付加して、リフアマイ
シンSV類の４−スルホン酸エステル誘導体が得
られることを見出し本発明を完成した。

本発明の目的は有効な新規抗生物質であるリフ
アマイシンSV類の４−スルホン酸エステル誘導
体の製造方法を提供することにある。

本発明の製造方法によつてリフアマイシンSV
類の新規な４−スルホン酸エステル誘導体を製造
することができる。

即ち、一般式（ここで、Ｘは水素又はアセチル基であり、
R²は水素、ホルミル基、置換もしくは非置換ヒ
ドラゾノメチル基、置換イミノメチル基、置換も
しくは非置換アミノメチル基、置換もしくは非置
換アミノ基、アリールチオ基、アリールスルホニ
ル基又は塩を形成しているスルホ基である。）で示されるリフアマイシンＳ類（以下、リフアマ
イシンＳ類と総称する）に、一般式 R¹−SO₂M （）（ここで、R¹はアルキル基、アラルキル基又
はアリール基であり、Ｍはアルカリ金属又はアル
カリ土類金属である。）で示されるスルフイン酸塩を、中性付近の条件下
で反応させて、本発明の一般式（ここで、Ｘ、R¹およびR²は前記に同じ）で示されるリフアマイシンSV類の４−スルホン
酸エステル誘導体を製造することができる（第１
の方法）。

又、一般式（）でR²が置換もしくは非置換
ヒドラゾノメチル基、置換イミノメチル基である
下記一般式（）の化合物は、以下の方法によつ
ても製造することができる。即ち、一般式（ここで、Ｘは前記に同じ）で示される３−ホルミルリフアマイシンＳ又はそ
の25−０−デアセチル誘導体を、一旦前記方法で
一般式（ここで、ＸおよびR¹は前記に同じ。）で示される３−ホルミルリフアマイシンSV又は
その25−０−デアセチル誘導体の４−スルホン酸
エステル誘導体とし、これに第１級アミン、ヒド
ラジン、モノ置換ヒドラジン、２，２−ジ置換ヒ
ドラジン、ヒドロキシルアミン又は０−置換ヒド
ロキシルアミンを反応させて、一般式（ここで、ＸおよびR¹は前記に同じであり、
R³は、置換もしくは非置換ヒドラゾノ基又は置
換イミノ基である。）で示される３−（置換もしくは非置換ヒドラゾノ）
メチルリフアマイシンSV又は３−（置換イミノ）
メチルリフアマイシンSV類の４−スルホン酸エ
ステル誘導体を製造することができる（第２の方
法）。

本発明によつて得られるリフアマイシンSV類
の４−スルホン酸エステル誘導体は、いずれも文
献未載の新規化合物であり、有効な抗生物質であ
る。

第１の方法は、リフアマイシンＳ類を不活性有
機溶媒にとかし、これにスルフイン酸塩をその
まゝの形で、もしくはアルコール（例えばエタノ
ール）または水に溶かして加え、中性付近の条件
下で室温乃至50℃で撹拌することによつて行われ
る。

この場合、出発物質であるリフアマイシンＳ類
として３−置換リフアマイシンＳなどの３−置換
体を用いるときには、該３位の置換基としては、
例えばホルミル基：（２，２−ジメチルヒドラゾ
ノ）メチル基、（２，２−ジエチルヒドラゾノ）
メチル基、（２−メチル−２−フエニルヒドラゾ
ノ）メチル基、（モルホリノイミノ）メチル基
（ピペリジノイミノ）メチル基、〔（４−メチル−
１−ピペラジニル）イミノ〕メチル基、（２−フ
エニルヒドラゾノ）メチル基などの置換ヒドラゾ
ノメチル基：アミノメチル基（メチルアミノ）メ
チル基、（エチルアミノ）メチル基、（ｎ−ブチル
アミノ）メチル基、（ｎ−ペンチルアミノ）メチ
ル基、（ｎ−オクチルアミノ）メチル基、（ｔ−ブ
チルアミノ）メチル基、（ｔ−オクチルアミノ）
メチル基、（フエニルアミノ）メチル基、（ナフチ
ルアミノ）メチル基、（Ｐ−トリルアミノ）メチ
ル基、（ペンジルアミノ）メチル基などの置換も
しくは非置換アミノメチル基：アミノ基、オキシ
アミノ基、メトキシアミノ基、フエニルアミノ
基、ｐ−アセトアミドフエニルアミノ基、ｐ−ア
ミノスルホニルフエニルアミノ基、ｐ−アミノカ
ルボニルフエニルアミノ基、モルホリノ基などの
置換もしくは非置換アミノ基：フエニルチオ基、
Ｐ−トリルチオ基などのアリールチオ基：アリー
ルスルホニル基：塩（例えばナトリウム塩）を形
成しているスルホ基などを挙げることができる
が、これらに限定されない。

第１の方法に於て、出発物質であるリフアマイ
シンＳ類の３位の置換基の有無は特に問題ではな
いが、かかる置換基が電子求引性の基、例えばホ
ルミル基、置換ヒドラゾノメチル基、塩を形成し
ているスルホ基等である時に一般に無置換の場合
と同様に良好な結果が得られる。３位置換基が電
子供与性の基である置換アミノ基である時は、ア
ルキルアミノ基よりもむしろアリールアミノ基の
方が良好な結果を与える傾向にある。

本発明で用いるスルフイン酸塩としては、メタ
ンスルフイン酸、エタンスルフイン酸、ｎ−プロ
パンスルフイン酸、ｎ−ブタンスルフイン酸、ｎ
−ヘキサンスルフイン酸、ベンゼンスルフイン
酸、ｐ−トルエンスルフイン酸、ｐ−アセトアミ
ドベンゼンスルフイン酸、フエニルメタンスルフ
イン酸等のスルフイン酸のナトリウム塩或はマグ
ネシウム塩などが挙げられる。容易に入手できな
いスルフイン酸塩は、文献記載の方法、例えばア
ルカリスルフイン酸塩であれば、アルキルマグネ
シウムハライドに亜硫酸ガスを反応せしめる方法
〔ペリヒテデルドイチエンヘミツシエン
ゲゼルシヤフト（Berichte der Deutchen
Chemishen Gesellshaft）、63巻、2838頁、1939
年〕に従つてマグネシウム塩として容易に得るこ
とができる。スルフイン酸塩の使用量は、リフア
マイシンＳ類に対して等モル以上、通常は５〜20
倍モル程度であり、かくの如く過剰量のスルフイ
ン酸塩を使用することによつて反応時間を短縮す
ることができる。

前記不活性有機溶媒としては、水と任意に混合
する極性有機溶媒が適当である。かかるものとし
ては、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
があり、これらは単独でもしくは混合物として使
用できる。前記中性付近の条件下とは極端にアル
カリ性もしくは極端に酸性の条件下でないことを
意味する。例えば、反応系内に炭酸水素ナトリウ
ムの如きアルカリ性塩を加えて反応系をアルカリ
性条件下にすると反応が殆んど進行しなくなる。
又反応条件を酢酸等を加えて酸性に設定すると、
４−スルホン酸エステル誘導体ではない他の化合
物が主生成物として生成してくる。

反応温度は、室温乃至50℃が適当であり、あま
りにも低温であると反応速度が遅くなり適当でな
く、又、あまりにも高温であると副生成物が生起
しやすく適当でない。

反応時間は、３位の置換基の種類、反応温度、
反応溶媒あるいは反応物のモル比等によつて異な
り、一概に云えないが、反応温度を室温に設定し
た場合には、一般に0.5〜100時間の範囲である。

本発明の目的物であるリフアマイシンSV類の
４−スルホン酸エステル誘導体は、別法として３
−ホルミルリフアマイシンＳ又はその25−０−デ
アセチル誘導体を出発物質として用い、上述の第
１の方法によつてそれら化合物の４−スルホン酸
エステル誘導体を得た後、これに第１級アミン、
ヒドラジン、モノ置換ヒドラジン、２，２−ジ置
換ヒドラジン、ヒドロキシアミン、又は０−置換
ヒドロキシルアミンを作用させることによつても
製造することができ、かゝる方法によれば、３位
の置換基が、置換イミノメチル基、ヒドラゾノメ
チル基、或は置換ヒドラゾノメチル基であるよう
な３−置換リフアマイシンSV類の４−スルホン
酸エステル誘導体が高収率で得られる。

この方法は、３−ホルミルリフアマイシンＳ又
はその25−０−デアセチル誘導体に室温乃至50
℃、好ましくは室温付近で前記第１の方法を適用
して得られる４−スルホン酸エステル誘導体を、
不活性有機溶媒、例えばクロロホルム、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等に溶かし、これに上記反応試薬のいずれ
か１つ、例えば第１級アミンを加え、通常室温付
近の温度で、撹拌することによつて行なわれる。
こゝで使用可能な反応試薬としては、ヒドラジ
ン、ヒドロキシルアミンのほか第１級アミンとし
て例えば、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミ
ン、ｎ−オクチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ
−オクチルアミン、アニリン、パラヒドロキシア
ニリン、ベンジルアミンなどが、モノ置換ヒドラ
ジンとして、２−メチルヒドラジン、２−フエニ
ルヒドラジン、２−ベンジルヒドラジン、２−
（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンなどが、２，
２−ジ置換ヒドラジンとして、２，２−ジメチル
ヒドラジン、２，２−ジエチルヒドラジン、２−
メチル−２−フエニルヒドラジン、４−アミノモ
ルホリン、１−アミノピロリジン、１−アミノピ
ペリジン、１−アミノピペラジン、４−メチル−
１−アミノピペラジンなどが、又０−置換ヒドロ
キシルアミンとして、０−メチルヒドロキシルア
ミン、０−エチルヒドロキシルアミン、０−（２
−ピペリジノエチル）ヒドロキシルアミン、０−
（（２，４−ジクロロフエニル）メチル）ヒドロキ
シルアミン、０−（２−エトキシエチル）ヒドロ
キシルアミンなどを挙げることができる。

これら反応試薬の使用量は、３−ホルミルリフ
アマイシンSV又はその25−０−デアセチル誘導
体の４−スルホン酸エステル誘導体に対して、等
モルもしくは等モル以上とするのが適当である。
反応温度としては、加温下でもよいが、反応は室
温で十分速やかに進行するので、かゝる室温付近
の温度を用いるのが好ましい。反応時間は、反応
温度、用いる反応試薬等によつて異なるが、反応
温度を室温付近に設定した場合は一般に５分〜３
時間程度である。

以上の第１及び第２の方法のいずれの場合も、
得られた反応液を常法に従つて処理することによ
り、容易に目的のリフアマイシンSV類の４−ス
ルホン酸エステル誘導体を単離することができ
る。

以下本発明をさらに具体的に実施例によつて説
明するが、かゝる説明によつて本発明が何ら限定
されないものであることは勿論である。

実施例１４−０−（ｐ−トリルスルホニル）リフアマイ
シンSVの合成（一般式（）においてＸ＝ア
セチル基、R¹＝ｐ−トリル基、R²＝水素）リフアマイシンS1ｇをジオキサン20mlにとか
し、これにｐ−トルエンスルフイン酸ナトリウム
２水和物３ｇを20mlの水にとかして加え、室温で
20時間撹拌した。反応生成物を塩化ナトリウム塩
析下に酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル抽出液をPH４のクエン酸緩衝液つい
で飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に留去すると0.98ｇの４−０
−（ｐ−トリルスルホニル）リフアマイシンSVが
淡黄色の粉末として得られた（収率80％）。

このもののクロロホルム中での赤外吸収スペク
トルは3460、3400、1710、1640、1610、1600、
1575、1540、1455、1410、1255、1190、1150、
1120、1090、1075、1050、1020、975、960、950
cm^-1付近等に吸収を示し、さらに1370および1175
cm^-1付近にスルホン酸エステルに基づく鋭い吸収
を示した。また重クロロホルム中でのNMRスペ
クトル（δ値）は、7.48および7.08ppm付近にｐ
−トリル基の芳香族プロトンに基づく二重線、
7.44ppm付近に３位プロトンに基づく一重線、ま
た3.02，2.34、2.19、2.06、2.03および1.55ppm付
近にメチル基プロトンに基づく一重線等の特徴的
ピークを示した。

実施例２ 25−０−デアセチル−４−０−（ｐ−トリルス
ルホニル）リフアマイシンSVの合成（一般式
（）においてＸ＝R²＝水素、R¹＝ｐ−トリル
基） 25−０−デアセチルリフアマイシンS1ｇを60
mlのジオキサンにとかし、これにｐ−トルエンス
ルフイン酸ナトリウム２水和物6.6ｇを30mlの水
にとかして加え、室温で20時間撹拌した。反応生
成物を塩化ナトリウム塩析下に酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル抽出液をPH４のクエン酸緩衡液
ついで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去すると0.77ｇの25
−０−デアセチル−４−０−（ｐ−トリルスルホ
ニル）リフアマイシンSVが淡黄色の粉末として
得られた（収率62％）。

このもののクロロホルム中での赤外吸収スペク
トルは3400、1710、1640、1610、1600、1580、
1545、1455、1410、1190、1090、1070、1050、
980、960、945cm^-1付近等に吸収を示し、さらに
1375および1175cm^-1付近にスルホン酸エステルに
基づく鋭い吸収を示した。また重クロロホルム中
でのNMRスペクトル（δ値）は3.12，2.35、
2.17、2.02および1.55ppm付近にメチル基プロト
ンに基づく一重線等の特徴的ピークを示した。

実施例３４−０−（ｎ−プロピルスルホニル）リフアマ
イシンSVの合成（一般式（）においてＸ＝
アセチル基、R²＝水素、R¹＝ｎ−プロピル基）リフアマイシンS1.4ｇを50mlのジオキサンにと
かし、これにｎ−プロパンスルフイン酸マグネシ
ウム1.3ｇを50mlの水にとかして加え室温で17時
間、ついで50℃で５時間撹拌した。反応溶液に
300mlのPH４のクエン酸緩衡液を加え、ついで反
応生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去すると褐色の粉
末が得られた。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付して0.3ｇの４−０−（ｎ−プロピ
ルスルホニル）リフアマイシンSVを黄色の粉末
として得た（収率19％）。

このもののクロロホルム中の赤外吸収スペクト
ルは3390、1715、1640、1550、1460、1330、
1260、1235、1120、1090、1050、1020、975、
965、950cm^-1付近等に吸収を示し、さらに1370お
よび1165cm^-1付近にスルホン酸エステルに基づく
鋭い吸収を示した。また重クロロホルム中での
NMRスペクトル（δ値）は7.42ppm付近に３位
プロトンに基づく一重線、また3.06、2.28、2.05、
2.05および1.74ppm付近にメチル基プロトンに基
づく一重線等の特徴的ピークを示した。

実施例４４−０−（フエニルスルホニル）リフアマイシ
ンSVの合成（一般式（）においてＸ＝アセ
チル基、R¹＝フエニル基、R²＝水素）リフアマイシンS1ｇを50mlのジオキサンにと
かし、これにベンゼンスルフイン酸ナトリウム
1.2ｇを40mlの水にとかして加え50℃で18時間半
撹拌した。反応溶液に50mlのPH４のクエン酸緩衡
液を加え、ついで反応生成物を酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去すると0.94ｇの４−０−（フエニルスルホニル）
リフアマイシンSVが黄色粉末として得られた
（収率78％）。このもののクロロホルム中での赤外
吸収スペクトルは3440、3390、1710、1640、
1610、1575、1540、1455、1450、1255、1190、
1145、1120、1090、1070、1050、1020、975、
960、950cm^-1付近等に吸収を示し、さらに1370お
よび1175cm^-1付近にスルホン酸エステルに基づく
鋭い吸収を示した。また重クロロホルム中での
NMRスペクトル（δ値）は2.95、2.10、1.96、
1.96および1.52ppm付近にメチル基プロトンに基
づく一重線等の特徴的ピークを示した。

実施例５４−０−（（ｐ−アセトアミドフエニル）スルホ
ニル）リフアマイシンSVの合成（一般式（）
においてＸ＝アセチル基、R¹＝ｐ−アセトア
ミドフエニル基、R²＝水素）リフアマイシンS1ｇを50mlのジオキサンにと
かし、これにｐ−アセトアミドベンゼンスルフイ
ン酸ナトリウム２水和物1.85ｇを50mlの水にとか
して加え50℃で16時間撹拌した。反応溶液にPH４
のクエン酸緩衡液50mlを加え、ついで酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去すると定量的に４−０−（（ｐ−アセトア
ミドフエニル）スルホニル）リフアマイシンSV
が黄色の粉末として得られた。このもののクロロ
ホルム中での赤外吸収スペクトルは3420、1710、
1640、1590、1570、1545、1535、1455、1400、
1310、1255、1190、1145、1120、1090、1070、
1050、1015、975、960、950cm^-1付近等に吸収を
示し、さらに1370および1170cm^-1付近にスルホン
酸エステルに基づく鋭い吸収を示した。

実施例６３−ホルミル−４−０−（ｐ−トリルスルホニ
ル）リフアマイシンSVの合成（一般式（）
においてＸ＝アセチル基、R¹＝ｐ−トリル基、
R²＝ホルミル基）３−ホルミルリフアマイシンS2ｇを120mlのジ
オキサンにとかし、これにｐ−トルエンスルフイ
ン酸ナトリウム・２水和物６ｇを40mlの水にとか
して加え室温で50分間撹拌した。反応生成物を酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液をPH４の
クエン酸緩衡液、ついで飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し1.1ｇの３−ホルミル−４−０−
（ｐ−トリルスルホニル）リフアマイシンSVを橙
色粉末として得た（収率45％）。このもののクロ
ロホルム中での赤外吸収スペクトルは3460、
1710、1675、1630、1610、1595、1570、1450、
1430、1400、1270、1250、1225、1185、1160、
1145、1120、1095、1090、1070、1045、1015、
1000、975、960、945cm^-1付近等に吸収を示し、
さらに1370および1175cm^-1付近にスルホン酸エス
テルに基づく鋭い吸収を示した。また重クロロホ
ルム中のNMRスペクトル（δ値）は、10.46ppm
付近にホルミル基プロトンに基づく一重線、
2.95、2.37、2.23、2.11、2.00および1.55ppm付近
にメチル基プロトンに基づく一重線、また14.35、
12.55および12.00ppm付近に重水処理によつて消
失するピーク等の特徴的ピークを示した。

実施例７３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）イミ
ノ）メチル−４−０−（ｐ−トリルスルホニル）
リフアマイシンSVの合成（一般式（）にお
いてＸ＝アセチル基、R¹＝ｐ−トリル基、R²
＝（（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ）
メチル基）３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）イミ
ノ）メチルリフアマイシンS2ｇを100mlのジオキ
サンにとかし、これにｐ−トルエンスルフイン酸
ナトリウム・２水和物11ｇを70mlの水にとかして
加え、室温で21時間、ついで45℃で１時間半撹拌
した。反応生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル抽出液をPH４のクエン酸緩衡液、ついで飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、得られた粉末をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付して1.3ｇ
の３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）イミ
ノ）メチル−４−０−（ｐ−トリルスルホニル）
リフアマイシンSVを黄色粉末として得た（収率
55％）。このもののクロロホルム中での赤外吸収
スペクトルは3460、1705、1670、1620、1595、
1570、1495、1455、1450、1400、1360、1340、
1300、1290、1255、1225、1210、1185、1160、
1145、1125、1100、1090、1075、1050、1025、
1000、975、960、945cm^-1付近等に吸収を示し、
さらに1370および1175cm^-1付近にスルホン酸エス
テルに基づく鋭い吸収を示した。また重クロロホ
ルム中でのNMRスペクトルは、8.04ppm付近に
ヒドラゾノメチンプロトンに基づく一重線、
2.96、2.34、2.32，2.17、2.09、2.00および
1.42ppm付近にメチル基プロトンに基づく一重線
等の特徴的ピークを示した。

実施例８３−スルホ−４−０−（ｐ−トリルスルホニル）
リフアマイシンSV・１ナトリウム塩の合成
（一般式（）においてＸ＝アセチル基、R¹＝
ｐ−トリル基、R²＝ナトリウムと塩を形成し
ているスルホ基）３−スルホリフアマイシンＳ・１ナトリウム塩
２ｇを60mlのジオキサンにとかし、これにｐ−ト
ルエンスルフイン酸ナトリウム・２水和物６ｇを
40mlの水にとかして加え室温で66時間撹拌した。
反応生成物を塩化ナトリウム塩析下、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出液を塩化ナトリウム
塩析下、PH４のクエン酸緩衡液ついで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去すると、1.5ｇの３−スルホ−
４−０−（ｐ−トリルスルホニル）リフアマイシ
ンSV−１ナトリウム塩が黄色粉末として得られ
た（63％）。このもののクロロホルム中での赤外
吸収スペクトルは3480、1710、1670、1640、
1630、1595、1565、1510、1495、1455、1450、
1410、1345、1250、1190、1150、1120、1090、
1075、1020、975、965、945cm^-1付近等に吸収を
示し、さらに1370および1175cm^-1付近にスルホン
酸エステルに基づく鋭い吸収、また1230cm^-1およ
び1035cm^-1付近にスルホン酸塩に基づく吸収を示
した。また重クロロホルム中でのNMRスペクト
ル（δ値）は、2.98、2.32，2.16、2.00、2.00およ
び1.39ppm付近にメチル基プロトンに基づく一重
線等の特徴的ピークを示した。

実施例９３−（ｔ−オクチルアミノ）メチル−４−０−
（ｐ−トリルスルホニル）リフアマイシンSVの
合成（一般式（）においてＸ＝アセチル基、
R¹＝ｐ−トリル基、R²＝（ｔ−オクチルアミ
ノ）メチル基）３−（（ｔ−オクチルアミノ）メチル）リフアマ
イシンS1.5ｇを80mlのジオキサンにとかし、これ
にｐ−トルエンスルフイン酸ナトリウム・２水和
物５ｇを30mlの水にとかして加え、室温で４日間
撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出液をPH４のクエン酸緩衡液、つい
で飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去して得られた粉末をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、0.3ｇ
の３−（ｔ−オクチルアミノ）メチル−４−０−
（ｐ−トリルスルホニル）リフアマイシンSVを黄
色粉末として得た（収率17％）。

このもののクロロホルム中での赤外吸収スペク
トルは、3380、1710、1650、1570、1455、1395、
1350、1285、1190、1160、1090、975cm^-1付近等
に吸収を示し、さらに1370および1175cm^-1付近に
スルホン酸エステルに基づく鋭い吸収を示した。
また重クロロホルム中でのNMRスペクトル（δ
値）は2.84、2.35、2.14、2.04、2.00および
1.34ppm付近にメチル基プロトンに基づく一重
線、また1.78、1.56、1.08ppm付近にｔ−オクチ
ル基プロトンに基づく一重線等の特徴的ピークを
示した。

実施例 10 ３−（ｔ−ブチルイミノ）メチル−４−０−（ｐ
−トリルスルホニル）リフアマイシンSVの合
成（一般式（）においてＸ＝アセチル基、
R¹＝ｐ−トリル基、R³＝ｔ−ブチルイミノ基）実施例６と同様に操作して得られた３−ホルミ
ル−４−０−（ｐ−トリルスルホニル）リフアマ
イシンSV0.6ｇを40mlのクロロホルムにとかし、
これにｔ−ブチルアミン1.4ｇを加えて室温で５
分間撹拌した。反応溶液を１％硫酸水溶液で、つ
いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去すると定量的に３−
（ｔ−ブチルイミノ）メチル−４−０−（ｐ−トリ
ルスルホニル）リフアマイシンSVが橙色粉末と
して得られた。このもののクロロホルム中での赤
外吸収スペクトルは3460、1710、1630、1600、
1570、1455、1120、1090、1075、1045、975、
965、950cm^-1付近等に吸収を示し、さらに1375お
よび1175cm^-1付近にスルホン酸エステルに基づく
鋭い吸収を示した。また重クロロホルム中での
NMRスペクトル（δ値）は、8.82ppm付近にイ
ミノメチンプロトンに基づく一重線、2.95、
2.35、2.17、2.08、1.97および1.51ppm付近にメチ
ル基プロトンに基づく一重線、また1.25ppm付近
にｔ−ブチル基プロトンに基づく一重線等の特徴
的ピークを示した。

実施例 11 ３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）イミ
ノ）メチル−４−０−（ｐ−トリルスルホニル）
リフアマイシンSVの合成（一般式（）にお
いてＸ＝アセチル基、R¹＝ｐ−トリル基、R³
＝（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ基）実施例６と同様に操作して得られた３−ホルミ
ル−４−０−（ｐ−トリルスルホニル）リフアマ
イシンSV1ｇを50mlのクロロホルムにとかし、こ
れに1.3ｇの１−アミノ−４−メチルピペラジン
を加えて室温で10分間撹拌した。反応溶液を１％
硫酸水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去する
と定量的に３−（（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）イミノ）メチル−４−０−（ｐ−トリルスル
ホニル）リフアマイシンSVが定量的に得られた。
このもののIRスペクトルは実施例７で得られた
標品のそれに一致した。

実施例 12 ３−（ピペリジノイミノ）メチル−４−０−ブ
チルスルホニルリフアマイシンSVの合成（一
般式（）においてＸ＝アセチル基、R¹＝ブ
チル基、R³＝（ピペリジノイミノ）メチル
基）：３−（ピペリジノイミノ）メチルリフアマイシ
ンS2.5ｇを100mlのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドにとかし、これにブチルスルフイン酸ナトリウ
ム2.0ｇを10mlの水にとかして加え、室温で９時
間撹拌した。反応液を食塩水に注ぎ、希硫酸で酸
性にして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出
液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー〔溶媒：クロロホルム
−メタノール（20：１）〕に付し、次いで酢酸エ
チル−ヘキサンの混合溶媒から結晶化して1.5ｇ
の３−（ピペリジノイミノ）メチル−４−０−ブ
チルスルホニルリフアマイシンSVを黄色結晶と
して得た（収率51％）。

このもののKBr錠剤中での赤外吸収スペクト
ルは、3450、1705、1645、1615、1585、1500、
1455、1415、1370、1360、1340、1260、1225、
1180、1110、1090、1045、1015、1000、975、
960、945cm^-1等に吸収を示し、さらに1165cm^-1に
スルホン酸エステルに基づく吸収を示した。また
重クロロホルム中でのNMRスペクトル（δ値）
は8.02ppmにヒドラゾノメチンプロトンに基づく
一重線、1.76、2.06、2.10、2.28、3.06ppmにメチ
ル基プロトンに基づく一重線等の特徴的ピークを
示した。

実施例 13 ３−（モルホリノイミノ）メチル−４−０−ブ
チルスルホニルリフアマイシンSVの合成（一
般式（）においてＸ＝アセチル基、R¹＝ブ
チル基、R³＝（モルホリノイミノ）メチル
基）：３−（モルホリノイミノ）メチルリフアマイシ
S3.0ｇを150mlのジメチルスルホキドにとかし、
これにブチルスルフイン酸ナトリウム2.0ｇを10
mlの水にとかして加え、室温で20時間撹拌した。
反応液を食塩水に注ぎ、希硫酸で酸性にして酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー〔溶媒：クロロホルム−メタノール
（10：１）〕に付し、次いで酢酸エチル−ヘキサン
の混合溶媒から結晶化して1.8ｇの３−（モルホリ
ノイミノ）メチル−４−０−ブチルスルホニルリ
フアマイシンSVを黄色結晶として得た（収率52
％）。

このもののKBr錠剤中での赤外吸収スペクト
ルは、3435、1735、1705、1645、1615、1565、
1500、1455、1420、1375、1355、1280、1260、
1245、1230、1185、1120、1095、1080、1045、
1110、975、960、945cm^-1等に吸収を示し、さら
に1165cm^-1にスルホン酸エステルに基づく吸収を
示した。また重クロロホルム中でのNMRスペク
トル（δ値）は8.16ppmにヒドラゾノメチンプロ
トンに基づく一重線、1.78、2.07、2.12，2.30、
3.08ppmにメチル基プロトンに基づく一重線等の
特徴的ピークを示した。

実施例 14 ３−（ジメチルヒドラゾノ）メチル−４−０−
（３−フエニルプロピル）スルホニルリフアマ
イシンSVの合成（一般式（）においてＸ＝
アセチル基、R¹＝３−フエニルプロピル基、
R³＝（ジメチルヒドラゾノ）メチル基）：３−（ジメチルヒドラゾノ）メチルリフアマイ
シンS3.0ｇを150mlのジメチルスルホキドにとか
し、これに３−フエニルプロパンスルフイン酸ナ
トリウム3.0ｇを15mlの水にとかして加え、室温
で24時間撹拌した。反応液を食塩水に注ぎ、希硫
酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに二度〔溶媒：
夫々、クロロホルム−メタノール（85：１）、ク
ロロホルム−アセトン（４：１）〕付し、次いで
酢酸エチル−リグロインの混合溶媒から結晶化し
て0.7ｇの３−（ジメチルヒドラゾノ）メチル−４
−０−（３−フエニルプロピル）スルホニルリフ
アマイシンSVを黄色結晶として得た（収率19
％）。

このもののKBr錠剤中での赤外吸収スペクト
ルは、3480、1725、1705、1615、1565、1495、
1455、1410、1370、1360、1345、1290、1270、
1240、1230、1205、1110、1065、1045、1015、
975、970、945cm^-1等に吸収を示し、さらに1160
cm^-1にスルホン酸エステルに基づく吸収を示し
た。また重クロロホルム中でのNMRスペクトル
（δ値）は7.66ppmにヒドラゾノメチンプロトン
に基づく一重線、1.68、2.05、2.09、2.26、2.95、
3.03ppmにメチル基プロトンに基づく一重線等の
特徴的ピークを示した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（ここで、Ｘは水素又はアセチル基であり、
R²は水素、ホルミル基、置換もしくは非置換ヒ
ドラゾノメチル基、置換イミノメチル基、置換も
しくは非置換アミノメチル基、置換もしくは非置
換アミノ基、アリールチオ基、アリールスルホニ
ル基又は塩を形成しているスルホ基である。）で示されるリフアマイシンＳ類に一般式 R¹−SO₂M （ここで、R¹はアルキル基、アラルキル基又
はアリール基であり、Ｍはアルカリ金属又はアル
カリ土類金属である。）で示されるスルフイン酸塩を、中性付近の条件下
で反応させることを特徴とする一般式（ここで、Ｘ、R¹およびR²は前記に同じ。）で示されるリフアマイシンSV類の４−スルホン
酸エステル誘導体の製造方法。