JPS647076B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はリフアマイシンSV類の誘導体として
新規である４−スルホン酸エステル誘導体の製造
方法に関する。

１，４−ナフトキノンがスルフイン酸と反応し
て２−スルホニル−１，４−ナフトヒドロキノン
を生成することは公知である（ザ・ジヤーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（The
Journal of American Chemical Society）56
巻、670頁、1934年）。

また、１，４−ベンゾキノンがｐ−アセトアミ
ドベンゼンスルフイン酸と反応して２−（（ｐ−ア
セトアミドフエニル）スルホニル）ヒドロキノン
を生成し、かつこれをケン化して得られる２−
（（ｐ−アミノフエニル）スルホニル）ヒドロキノ
ンが高い抗菌活性を有することも既に知られてい
る（ザ・ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサエテ
イ（The Journal of Chemical Society）、685
頁、1946年）。

しかしながら、リフアマイシンＳにおいてはそ
の基本構造として1.4−ナフトキノン骨格を有す
るにもかかわらず、これまでスルフイン酸または
その塩との反応は全く行なわれていなかつた。

そこで、本発明者等はリフアマイシンＳ類にス
ルフイン酸またはその塩を反応せしめて新規なリ
フアマイシン誘導体を得ることができれば、これ
までの種々のリフアマイシン誘導体に新たなる一
群を加えることができ、しかも強力な新規な抗生
物質を世に送り出すことが出きるであろうとの予
測のもとに鋭意研究した結果、驚くべきことにリ
フアマイシンＳ類の４位カルボニル基の酸素原子
にスルフイン酸塩が容易に付加して、リフアマイ
シンSV類の４−スルホン酸エステル誘導体が得
られることを見出し本発明を完成した。

本発明の目的は有効な新規抗生物質であるリフ
アマイシンSV類の４−スルホン酸エステル誘導
体の製造方法を提供することにある。

本発明の製造方法によつてリフアマイシンSV
類の新規な４−スルホン酸エステル誘導体を製造
することができる。

即ち、一般式 （ここで、Ｘは水素又はアセチル基であり、
R²は水素、ホルミル基、置換もしくは非置換ヒ
ドラゾノメチル基、置換イミノメチル基、置換も
しくは非置換アミノメチル基、置換もしくは非置
換アミノ基、アリールチオ基、アリールスルホニ
ル基又は塩を形成しているスルホ基である。） で示されるリフアマイシンＳ類（以下、リフアマ
イシンＳ類と総称する）に、一般式 R¹−SO₂M （） （ここで、R¹はアルキル基、アラルキル基又
はアリール基であり、Ｍはアルカリ金属又はアル
カリ土類金属である。） で示されるスルフイン酸塩を、中性付近の条件下
で反応させて、本発明の一般式 （ここで、Ｘ、R¹およびR²は前記に同じ） で示されるリフアマイシンSV類の４−スルホン
酸エステル誘導体を製造することができる（第１
の方法）。

又、一般式（）でR²が置換もしくは非置換
ヒドラゾノメチル基、置換イミノメチル基である
下記一般式（）の化合物は、以下の方法によつ
ても製造することができる。即ち、一般式 （ここで、Ｘは前記に同じ） で示される３−ホルミルリフアマイシンＳ又はそ
の25−０−デアセチル誘導体を、一旦前記方法で
一般式 （ここで、ＸおよびR¹は前記に同じ。） で示される３−ホルミルリフアマイシンSV又は
その25−０−デアセチル誘導体の４−スルホン酸
エステル誘導体とし、これに第１級アミン、ヒド
ラジン、モノ置換ヒドラジン、２，２−ジ置換ヒ
ドラジン、ヒドロキシルアミン又は０−置換ヒド
ロキシルアミンを反応させて、一般式 （ここで、ＸおよびR¹は前記に同じであり、
R³は、置換もしくは非置換ヒドラゾノ基又は置
換イミノ基である。） で示される３−（置換もしくは非置換ヒドラゾノ）
メチルリフアマイシンSV又は３−（置換イミノ）
メチルリフアマイシンSV類の４−スルホン酸エ
ステル誘導体を製造することができる（第２の方
法）。

本発明によつて得られるリフアマイシンSV類
の４−スルホン酸エステル誘導体は、いずれも文
献未載の新規化合物であり、有効な抗生物質であ
る。

第１の方法は、リフアマイシンＳ類を不活性有
機溶媒にとかし、これにスルフイン酸塩をその
まゝの形で、もしくはアルコール（例えばエタノ
ール）または水に溶かして加え、中性付近の条件
下で室温乃至50℃で撹拌することによつて行われ
る。

この場合、出発物質であるリフアマイシンＳ類
として３−置換リフアマイシンＳなどの３−置換
体を用いるときには、該３位の置換基としては、
例えばホルミル基：（２，２−ジメチルヒドラゾ
ノ）メチル基、（２，２−ジエチルヒドラゾノ）
メチル基、（２−メチル−２−フエニルヒドラゾ
ノ）メチル基、（モルホリノイミノ）メチル基
（ピペリジノイミノ）メチル基、〔（４−メチル−
１−ピペラジニル）イミノ〕メチル基、（２−フ
エニルヒドラゾノ）メチル基などの置換ヒドラゾ
ノメチル基：アミノメチル基（メチルアミノ）メ
チル基、（エチルアミノ）メチル基、（ｎ−ブチル
アミノ）メチル基、（ｎ−ペンチルアミノ）メチ
ル基、（ｎ−オクチルアミノ）メチル基、（ｔ−ブ
チルアミノ）メチル基、（ｔ−オクチルアミノ）
メチル基、（フエニルアミノ）メチル基、（ナフチ
ルアミノ）メチル基、（Ｐ−トリルアミノ）メチ
ル基、（ペンジルアミノ）メチル基などの置換も
しくは非置換アミノメチル基：アミノ基、オキシ
アミノ基、メトキシアミノ基、フエニルアミノ
基、ｐ−アセトアミドフエニルアミノ基、ｐ−ア
ミノスルホニルフエニルアミノ基、ｐ−アミノカ
ルボニルフエニルアミノ基、モルホリノ基などの
置換もしくは非置換アミノ基：フエニルチオ基、
Ｐ−トリルチオ基などのアリールチオ基：アリー
ルスルホニル基：塩（例えばナトリウム塩）を形
成しているスルホ基などを挙げることができる
が、これらに限定されない。

第１の方法に於て、出発物質であるリフアマイ
シンＳ類の３位の置換基の有無は特に問題ではな
いが、かかる置換基が電子求引性の基、例えばホ
ルミル基、置換ヒドラゾノメチル基、塩を形成し
ているスルホ基等である時に一般に無置換の場合
と同様に良好な結果が得られる。３位置換基が電
子供与性の基である置換アミノ基である時は、ア
ルキルアミノ基よりもむしろアリールアミノ基の
方が良好な結果を与える傾向にある。

本発明で用いるスルフイン酸塩としては、メタ
ンスルフイン酸、エタンスルフイン酸、ｎ−プロ
パンスルフイン酸、ｎ−ブタンスルフイン酸、ｎ
−ヘキサンスルフイン酸、ベンゼンスルフイン
酸、ｐ−トルエンスルフイン酸、ｐ−アセトアミ
ドベンゼンスルフイン酸、フエニルメタンスルフ
イン酸等のスルフイン酸のナトリウム塩或はマグ
ネシウム塩などが挙げられる。容易に入手できな
いスルフイン酸塩は、文献記載の方法、例えばア
ルカリスルフイン酸塩であれば、アルキルマグネ
シウムハライドに亜硫酸ガスを反応せしめる方法
〔ペリヒテ デル ドイチエン ヘミツシエン
ゲゼルシヤフト（Berichte der Deutchen
Chemishen Gesellshaft）、63巻、2838頁、1939
年〕に従つてマグネシウム塩として容易に得るこ
とができる。スルフイン酸塩の使用量は、リフア
マイシンＳ類に対して等モル以上、通常は５〜20
倍モル程度であり、かくの如く過剰量のスルフイ
ン酸塩を使用することによつて反応時間を短縮す
ることができる。

前記不活性有機溶媒としては、水と任意に混合
する極性有機溶媒が適当である。かかるものとし
ては、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
があり、これらは単独でもしくは混合物として使
用できる。前記中性付近の条件下とは極端にアル
カリ性もしくは極端に酸性の条件下でないことを
意味する。例えば、反応系内に炭酸水素ナトリウ
ムの如きアルカリ性塩を加えて反応系をアルカリ
性条件下にすると反応が殆んど進行しなくなる。
又反応条件を酢酸等を加えて酸性に設定すると、
４−スルホン酸エステル誘導体ではない他の化合
物が主生成物として生成してくる。

反応温度は、室温乃至50℃が適当であり、あま
りにも低温であると反応速度が遅くなり適当でな
く、又、あまりにも高温であると副生成物が生起
しやすく適当でない。

反応時間は、３位の置換基の種類、反応温度、
反応溶媒あるいは反応物のモル比等によつて異な
り、一概に云えないが、反応温度を室温に設定し
た場合には、一般に0.5〜100時間の範囲である。

本発明の目的物であるリフアマイシンSV類の
４−スルホン酸エステル誘導体は、別法として３
−ホルミルリフアマイシンＳ又はその25−０−デ
アセチル誘導体を出発物質として用い、上述の第
１の方法によつてそれら化合物の４−スルホン酸
エステル誘導体を得た後、これに第１級アミン、
ヒドラジン、モノ置換ヒドラジン、２，２−ジ置
換ヒドラジン、ヒドロキシアミン、又は０−置換
ヒドロキシルアミンを作用させることによつても
製造することができ、かゝる方法によれば、３位
の置換基が、置換イミノメチル基、ヒドラゾノメ
チル基、或は置換ヒドラゾノメチル基であるよう
な３−置換リフアマイシンSV類の４−スルホン
酸エステル誘導体が高収率で得られる。

この方法は、３−ホルミルリフアマイシンＳ又
はその25−０−デアセチル誘導体に室温乃至50
℃、好ましくは室温付近で前記第１の方法を適用
して得られる４−スルホン酸エステル誘導体を、
不活性有機溶媒、例えばクロロホルム、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等に溶かし、これに上記反応試薬のいずれ
か１つ、例えば第１級アミンを加え、通常室温付
近の温度で、撹拌することによつて行なわれる。
こゝで使用可能な反応試薬としては、ヒドラジ
ン、ヒドロキシルアミンのほか第１級アミンとし
て例えば、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミ
ン、ｎ−オクチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ
−オクチルアミン、アニリン、パラヒドロキシア
ニリン、ベンジルアミンなどが、モノ置換ヒドラ
ジンとして、２−メチルヒドラジン、２−フエニ
ルヒドラジン、２−ベンジルヒドラジン、２−
（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンなどが、２，
２−ジ置換ヒドラジンとして、２，２−ジメチル
ヒドラジン、２，２−ジエチルヒドラジン、２−
メチル−２−フエニルヒドラジン、４−アミノモ
ルホリン、１−アミノピロリジン、１−アミノピ
ペリジン、１−アミノピペラジン、４−メチル−
１−アミノピペラジンなどが、又０−置換ヒドロ
キシルアミンとして、０−メチルヒドロキシルア
ミン、０−エチルヒドロキシルアミン、０−（２
−ピペリジノエチル）ヒドロキシルアミン、０−
（（２，４−ジクロロフエニル）メチル）ヒドロキ
シルアミン、０−（２−エトキシエチル）ヒドロ
キシルアミンなどを挙げることができる。

これら反応試薬の使用量は、３−ホルミルリフ
アマイシンSV又はその25−０−デアセチル誘導
体の４−スルホン酸エステル誘導体に対して、等
モルもしくは等モル以上とするのが適当である。
反応温度としては、加温下でもよいが、反応は室
温で十分速やかに進行するので、かゝる室温付近
の温度を用いるのが好ましい。反応時間は、反応
温度、用いる反応試薬等によつて異なるが、反応
温度を室温付近に設定した場合は一般に５分〜３
時間程度である。

以上の第１及び第２の方法のいずれの場合も、
得られた反応液を常法に従つて処理することによ
り、容易に目的のリフアマイシンSV類の４−ス
ルホン酸エステル誘導体を単離することができ
る。

以下本発明をさらに具体的に実施例によつて説
明するが、かゝる説明によつて本発明が何ら限定
されないものであることは勿論である。

実施例 １ ４−０−（ｐ−トリルスルホニル）リフアマイ
シンSVの合成（一般式（）においてＸ＝ア
セチル基、R¹＝ｐ−トリル基、R²＝水素） リフアマイシンS1ｇをジオキサン20mlにとか
し、これにｐ−トルエンスルフイン酸ナトリウム
２水和物３ｇを20mlの水にとかして加え、室温で
20時間撹拌した。反応生成物を塩化ナトリウム塩
析下に酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル抽出液をPH４のクエン酸緩衝液つい
で飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に留去すると0.98ｇの４−０
−（ｐ−トリルスルホニル）リフアマイシンSVが
淡黄色の粉末として得られた（収率80％）。

このもののクロロホルム中での赤外吸収スペク
トルは3460、3400、1710、1640、1610、1600、
1575、1540、1455、1410、1255、1190、1150、
1120、1090、1075、1050、1020、975、960、950
cm^-1付近等に吸収を示し、さらに1370および1175
cm^-1付近にスルホン酸エステルに基づく鋭い吸収
を示した。また重クロロホルム中でのNMRスペ
クトル（δ値）は、7.48および7.08ppm付近にｐ
−トリル基の芳香族プロトンに基づく二重線、
7.44ppm付近に３位プロトンに基づく一重線、ま
た3.02，2.34、2.19、2.06、2.03および1.55ppm付
近にメチル基プロトンに基づく一重線等の特徴的
ピークを示した。

実施例 ２ 25−０−デアセチル−４−０−（ｐ−トリルス
ルホニル）リフアマイシンSVの合成（一般式
（）においてＸ＝R²＝水素、R¹＝ｐ−トリル
基） 25−０−デアセチルリフアマイシンS1ｇを60
mlのジオキサンにとかし、これにｐ−トルエンス
ルフイン酸ナトリウム２水和物6.6ｇを30mlの水
にとかして加え、室温で20時間撹拌した。反応生
成物を塩化ナトリウム塩析下に酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル抽出液をPH４のクエン酸緩衡液
ついで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去すると0.77ｇの25
−０−デアセチル−４−０−（ｐ−トリルスルホ
ニル）リフアマイシンSVが淡黄色の粉末として
得られた（収率62％）。

このもののクロロホルム中での赤外吸収スペク
トルは3400、1710、1640、1610、1600、1580、
1545、1455、1410、1190、1090、1070、1050、
980、960、945cm^-1付近等に吸収を示し、さらに
1375および1175cm^-1付近にスルホン酸エステルに
基づく鋭い吸収を示した。また重クロロホルム中
でのNMRスペクトル（δ値）は3.12，2.35、
2.17、2.02および1.55ppm付近にメチル基プロト
ンに基づく一重線等の特徴的ピークを示した。

実施例 ３ ４−０−（ｎ−プロピルスルホニル）リフアマ
イシンSVの合成（一般式（）においてＸ＝
アセチル基、R²＝水素、R¹＝ｎ−プロピル基） リフアマイシンS1.4ｇを50mlのジオキサンにと
かし、これにｎ−プロパンスルフイン酸マグネシ
ウム1.3ｇを50mlの水にとかして加え室温で17時
間、ついで50℃で５時間撹拌した。反応溶液に
300mlのPH４のクエン酸緩衡液を加え、ついで反
応生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去すると褐色の粉
末が得られた。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付して0.3ｇの４−０−（ｎ−プロピ
ルスルホニル）リフアマイシンSVを黄色の粉末
として得た（収率19％）。

このもののクロロホルム中の赤外吸収スペクト
ルは3390、1715、1640、1550、1460、1330、
1260、1235、1120、1090、1050、1020、975、
965、950cm^-1付近等に吸収を示し、さらに1370お
よび1165cm^-1付近にスルホン酸エステルに基づく
鋭い吸収を示した。また重クロロホルム中での
NMRスペクトル（δ値）は7.42ppm付近に３位
プロトンに基づく一重線、また3.06、2.28、2.05、
2.05および1.74ppm付近にメチル基プロトンに基
づく一重線等の特徴的ピークを示した。

実施例 ４ ４−０−（フエニルスルホニル）リフアマイシ
ンSVの合成（一般式（）においてＸ＝アセ
チル基、R¹＝フエニル基、R²＝水素） リフアマイシンS1ｇを50mlのジオキサンにと
かし、これにベンゼンスルフイン酸ナトリウム
1.2ｇを40mlの水にとかして加え50℃で18時間半
撹拌した。反応溶液に50mlのPH４のクエン酸緩衡
液を加え、ついで反応生成物を酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去すると0.94ｇの４−０−（フエニルスルホニル）
リフアマイシンSVが黄色粉末として得られた
（収率78％）。このもののクロロホルム中での赤外
吸収スペクトルは3440、3390、1710、1640、
1610、1575、1540、1455、1450、1255、1190、
1145、1120、1090、1070、1050、1020、975、
960、950cm^-1付近等に吸収を示し、さらに1370お
よび1175cm^-1付近にスルホン酸エステルに基づく
鋭い吸収を示した。また重クロロホルム中での
NMRスペクトル（δ値）は2.95、2.10、1.96、
1.96および1.52ppm付近にメチル基プロトンに基
づく一重線等の特徴的ピークを示した。

実施例 ５ ４−０−（（ｐ−アセトアミドフエニル）スルホ
ニル）リフアマイシンSVの合成（一般式（）
においてＸ＝アセチル基、R¹＝ｐ−アセトア
ミドフエニル基、R²＝水素） リフアマイシンS1ｇを50mlのジオキサンにと
かし、これにｐ−アセトアミドベンゼンスルフイ
ン酸ナトリウム２水和物1.85ｇを50mlの水にとか
して加え50℃で16時間撹拌した。反応溶液にPH４
のクエン酸緩衡液50mlを加え、ついで酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去すると定量的に４−０−（（ｐ−アセトア
ミドフエニル）スルホニル）リフアマイシンSV
が黄色の粉末として得られた。このもののクロロ
ホルム中での赤外吸収スペクトルは3420、1710、
1640、1590、1570、1545、1535、1455、1400、
1310、1255、1190、1145、1120、1090、1070、
1050、1015、975、960、950cm^-1付近等に吸収を
示し、さらに1370および1170cm^-1付近にスルホン
酸エステルに基づく鋭い吸収を示した。

実施例 ６ ３−ホルミル−４−０−（ｐ−トリルスルホニ
ル）リフアマイシンSVの合成（一般式（）
においてＸ＝アセチル基、R¹＝ｐ−トリル基、
R²＝ホルミル基） ３−ホルミルリフアマイシンS2ｇを120mlのジ
オキサンにとかし、これにｐ−トルエンスルフイ
ン酸ナトリウム・２水和物６ｇを40mlの水にとか
して加え室温で50分間撹拌した。反応生成物を酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液をPH４の
クエン酸緩衡液、ついで飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し1.1ｇの３−ホルミル−４−０−
（ｐ−トリルスルホニル）リフアマイシンSVを橙
色粉末として得た（収率45％）。このもののクロ
ロホルム中での赤外吸収スペクトルは3460、
1710、1675、1630、1610、1595、1570、1450、
1430、1400、1270、1250、1225、1185、1160、
1145、1120、1095、1090、1070、1045、1015、
1000、975、960、945cm^-1付近等に吸収を示し、
さらに1370および1175cm^-1付近にスルホン酸エス
テルに基づく鋭い吸収を示した。また重クロロホ
ルム中のNMRスペクトル（δ値）は、10.46ppm
付近にホルミル基プロトンに基づく一重線、
2.95、2.37、2.23、2.11、2.00および1.55ppm付近
にメチル基プロトンに基づく一重線、また14.35、
12.55および12.00ppm付近に重水処理によつて消
失するピーク等の特徴的ピークを示した。

実施例 ７ ３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）イミ
ノ）メチル−４−０−（ｐ−トリルスルホニル）
リフアマイシンSVの合成（一般式（）にお
いてＸ＝アセチル基、R¹＝ｐ−トリル基、R²
＝（（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ）
メチル基） ３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）イミ
ノ）メチルリフアマイシンS2ｇを100mlのジオキ
サンにとかし、これにｐ−トルエンスルフイン酸
ナトリウム・２水和物11ｇを70mlの水にとかして
加え、室温で21時間、ついで45℃で１時間半撹拌
した。反応生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル抽出液をPH４のクエン酸緩衡液、ついで飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、得られた粉末をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付して1.3ｇ
の３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）イミ
ノ）メチル−４−０−（ｐ−トリルスルホニル）
リフアマイシンSVを黄色粉末として得た（収率
55％）。このもののクロロホルム中での赤外吸収
スペクトルは3460、1705、1670、1620、1595、
1570、1495、1455、1450、1400、1360、1340、
1300、1290、1255、1225、1210、1185、1160、
1145、1125、1100、1090、1075、1050、1025、
1000、975、960、945cm^-1付近等に吸収を示し、
さらに1370および1175cm^-1付近にスルホン酸エス
テルに基づく鋭い吸収を示した。また重クロロホ
ルム中でのNMRスペクトルは、8.04ppm付近に
ヒドラゾノメチンプロトンに基づく一重線、
2.96、2.34、2.32，2.17、2.09、2.00および
1.42ppm付近にメチル基プロトンに基づく一重線
等の特徴的ピークを示した。

実施例 ８ ３−スルホ−４−０−（ｐ−トリルスルホニル）
リフアマイシンSV・１ナトリウム塩の合成
（一般式（）においてＸ＝アセチル基、R¹＝
ｐ−トリル基、R²＝ナトリウムと塩を形成し
ているスルホ基） ３−スルホリフアマイシンＳ・１ナトリウム塩
２ｇを60mlのジオキサンにとかし、これにｐ−ト
ルエンスルフイン酸ナトリウム・２水和物６ｇを
40mlの水にとかして加え室温で66時間撹拌した。
反応生成物を塩化ナトリウム塩析下、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出液を塩化ナトリウム
塩析下、PH４のクエン酸緩衡液ついで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去すると、1.5ｇの３−スルホ−
４−０−（ｐ−トリルスルホニル）リフアマイシ
ンSV−１ナトリウム塩が黄色粉末として得られ
た（63％）。このもののクロロホルム中での赤外
吸収スペクトルは3480、1710、1670、1640、
1630、1595、1565、1510、1495、1455、1450、
1410、1345、1250、1190、1150、1120、1090、
1075、1020、975、965、945cm^-1付近等に吸収を
示し、さらに1370および1175cm^-1付近にスルホン
酸エステルに基づく鋭い吸収、また1230cm^-1およ
び1035cm^-1付近にスルホン酸塩に基づく吸収を示
した。また重クロロホルム中でのNMRスペクト
ル（δ値）は、2.98、2.32，2.16、2.00、2.00およ
び1.39ppm付近にメチル基プロトンに基づく一重
線等の特徴的ピークを示した。

実施例 ９ ３−（ｔ−オクチルアミノ）メチル−４−０−
（ｐ−トリルスルホニル）リフアマイシンSVの
合成（一般式（）においてＸ＝アセチル基、
R¹＝ｐ−トリル基、R²＝（ｔ−オクチルアミ
ノ）メチル基） ３−（（ｔ−オクチルアミノ）メチル）リフアマ
イシンS1.5ｇを80mlのジオキサンにとかし、これ
にｐ−トルエンスルフイン酸ナトリウム・２水和
物５ｇを30mlの水にとかして加え、室温で４日間
撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出液をPH４のクエン酸緩衡液、つい
で飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去して得られた粉末をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、0.3ｇ
の３−（ｔ−オクチルアミノ）メチル−４−０−
（ｐ−トリルスルホニル）リフアマイシンSVを黄
色粉末として得た（収率17％）。

このもののクロロホルム中での赤外吸収スペク
トルは、3380、1710、1650、1570、1455、1395、
1350、1285、1190、1160、1090、975cm^-1付近等
に吸収を示し、さらに1370および1175cm^-1付近に
スルホン酸エステルに基づく鋭い吸収を示した。
また重クロロホルム中でのNMRスペクトル（δ
値）は2.84、2.35、2.14、2.04、2.00および
1.34ppm付近にメチル基プロトンに基づく一重
線、また1.78、1.56、1.08ppm付近にｔ−オクチ
ル基プロトンに基づく一重線等の特徴的ピークを
示した。

実施例 10 ３−（ｔ−ブチルイミノ）メチル−４−０−（ｐ
−トリルスルホニル）リフアマイシンSVの合
成（一般式（）においてＸ＝アセチル基、
R¹＝ｐ−トリル基、R³＝ｔ−ブチルイミノ基） 実施例６と同様に操作して得られた３−ホルミ
ル−４−０−（ｐ−トリルスルホニル）リフアマ
イシンSV0.6ｇを40mlのクロロホルムにとかし、
これにｔ−ブチルアミン1.4ｇを加えて室温で５
分間撹拌した。反応溶液を１％硫酸水溶液で、つ
いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去すると定量的に３−
（ｔ−ブチルイミノ）メチル−４−０−（ｐ−トリ
ルスルホニル）リフアマイシンSVが橙色粉末と
して得られた。このもののクロロホルム中での赤
外吸収スペクトルは3460、1710、1630、1600、
1570、1455、1120、1090、1075、1045、975、
965、950cm^-1付近等に吸収を示し、さらに1375お
よび1175cm^-1付近にスルホン酸エステルに基づく
鋭い吸収を示した。また重クロロホルム中での
NMRスペクトル（δ値）は、8.82ppm付近にイ
ミノメチンプロトンに基づく一重線、2.95、
2.35、2.17、2.08、1.97および1.51ppm付近にメチ
ル基プロトンに基づく一重線、また1.25ppm付近
にｔ−ブチル基プロトンに基づく一重線等の特徴
的ピークを示した。

実施例 11 ３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）イミ
ノ）メチル−４−０−（ｐ−トリルスルホニル）
リフアマイシンSVの合成（一般式（）にお
いてＸ＝アセチル基、R¹＝ｐ−トリル基、R³
＝（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ基） 実施例６と同様に操作して得られた３−ホルミ
ル−４−０−（ｐ−トリルスルホニル）リフアマ
イシンSV1ｇを50mlのクロロホルムにとかし、こ
れに1.3ｇの１−アミノ−４−メチルピペラジン
を加えて室温で10分間撹拌した。反応溶液を１％
硫酸水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去する
と定量的に３−（（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）イミノ）メチル−４−０−（ｐ−トリルスル
ホニル）リフアマイシンSVが定量的に得られた。
このもののIRスペクトルは実施例７で得られた
標品のそれに一致した。

実施例 12 ３−（ピペリジノイミノ）メチル−４−０−ブ
チルスルホニルリフアマイシンSVの合成（一
般式（）においてＸ＝アセチル基、R¹＝ブ
チル基、R³＝（ピペリジノイミノ）メチル
基）： ３−（ピペリジノイミノ）メチルリフアマイシ
ンS2.5ｇを100mlのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドにとかし、これにブチルスルフイン酸ナトリウ
ム2.0ｇを10mlの水にとかして加え、室温で９時
間撹拌した。反応液を食塩水に注ぎ、希硫酸で酸
性にして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出
液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー〔溶媒：クロロホルム
−メタノール（20：１）〕に付し、次いで酢酸エ
チル−ヘキサンの混合溶媒から結晶化して1.5ｇ
の３−（ピペリジノイミノ）メチル−４−０−ブ
チルスルホニルリフアマイシンSVを黄色結晶と
して得た（収率51％）。

このもののKBr錠剤中での赤外吸収スペクト
ルは、3450、1705、1645、1615、1585、1500、
1455、1415、1370、1360、1340、1260、1225、
1180、1110、1090、1045、1015、1000、975、
960、945cm^-1等に吸収を示し、さらに1165cm^-1に
スルホン酸エステルに基づく吸収を示した。また
重クロロホルム中でのNMRスペクトル（δ値）
は8.02ppmにヒドラゾノメチンプロトンに基づく
一重線、1.76、2.06、2.10、2.28、3.06ppmにメチ
ル基プロトンに基づく一重線等の特徴的ピークを
示した。

実施例 13 ３−（モルホリノイミノ）メチル−４−０−ブ
チルスルホニルリフアマイシンSVの合成（一
般式（）においてＸ＝アセチル基、R¹＝ブ
チル基、R³＝（モルホリノイミノ）メチル
基）： ３−（モルホリノイミノ）メチルリフアマイシ
S3.0ｇを150mlのジメチルスルホキドにとかし、
これにブチルスルフイン酸ナトリウム2.0ｇを10
mlの水にとかして加え、室温で20時間撹拌した。
反応液を食塩水に注ぎ、希硫酸で酸性にして酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー〔溶媒：クロロホルム−メタノール
（10：１）〕に付し、次いで酢酸エチル−ヘキサン
の混合溶媒から結晶化して1.8ｇの３−（モルホリ
ノイミノ）メチル−４−０−ブチルスルホニルリ
フアマイシンSVを黄色結晶として得た（収率52
％）。

このもののKBr錠剤中での赤外吸収スペクト
ルは、3435、1735、1705、1645、1615、1565、
1500、1455、1420、1375、1355、1280、1260、
1245、1230、1185、1120、1095、1080、1045、
1110、975、960、945cm^-1等に吸収を示し、さら
に1165cm^-1にスルホン酸エステルに基づく吸収を
示した。また重クロロホルム中でのNMRスペク
トル（δ値）は8.16ppmにヒドラゾノメチンプロ
トンに基づく一重線、1.78、2.07、2.12，2.30、
3.08ppmにメチル基プロトンに基づく一重線等の
特徴的ピークを示した。

実施例 14 ３−（ジメチルヒドラゾノ）メチル−４−０−
（３−フエニルプロピル）スルホニルリフアマ
イシンSVの合成（一般式（）においてＸ＝
アセチル基、R¹＝３−フエニルプロピル基、
R³＝（ジメチルヒドラゾノ）メチル基）： ３−（ジメチルヒドラゾノ）メチルリフアマイ
シンS3.0ｇを150mlのジメチルスルホキドにとか
し、これに３−フエニルプロパンスルフイン酸ナ
トリウム3.0ｇを15mlの水にとかして加え、室温
で24時間撹拌した。反応液を食塩水に注ぎ、希硫
酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに二度〔溶媒：
夫々、クロロホルム−メタノール（85：１）、ク
ロロホルム−アセトン（４：１）〕付し、次いで
酢酸エチル−リグロインの混合溶媒から結晶化し
て0.7ｇの３−（ジメチルヒドラゾノ）メチル−４
−０−（３−フエニルプロピル）スルホニルリフ
アマイシンSVを黄色結晶として得た（収率19
％）。

このもののKBr錠剤中での赤外吸収スペクト
ルは、3480、1725、1705、1615、1565、1495、
1455、1410、1370、1360、1345、1290、1270、
1240、1230、1205、1110、1065、1045、1015、
975、970、945cm^-1等に吸収を示し、さらに1160
cm^-1にスルホン酸エステルに基づく吸収を示し
た。また重クロロホルム中でのNMRスペクトル
（δ値）は7.66ppmにヒドラゾノメチンプロトン
に基づく一重線、1.68、2.05、2.09、2.26、2.95、
3.03ppmにメチル基プロトンに基づく一重線等の
特徴的ピークを示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ここで、Ｘは水素又はアセチル基であり、
   R²は水素、ホルミル基、置換もしくは非置換ヒ
   ドラゾノメチル基、置換イミノメチル基、置換も
   しくは非置換アミノメチル基、置換もしくは非置
   換アミノ基、アリールチオ基、アリールスルホニ
   ル基又は塩を形成しているスルホ基である。） で示されるリフアマイシンＳ類に一般式 R¹−SO₂M （ここで、R¹はアルキル基、アラルキル基又
   はアリール基であり、Ｍはアルカリ金属又はアル
   カリ土類金属である。） で示されるスルフイン酸塩を、中性付近の条件下
   で反応させることを特徴とする一般式 （ここで、Ｘ、R¹およびR²は前記に同じ。） で示されるリフアマイシンSV類の４−スルホン
   酸エステル誘導体の製造方法。