JPS642569B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS642569B2 JPS642569B2 JP6398885A JP6398885A JPS642569B2 JP S642569 B2 JPS642569 B2 JP S642569B2 JP 6398885 A JP6398885 A JP 6398885A JP 6398885 A JP6398885 A JP 6398885A JP S642569 B2 JPS642569 B2 JP S642569B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- compound
- steroid
- copolymer
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 40
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 25
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 11
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 11
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 6
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRRSNXCXLSVPFC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-Trihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1O BRRSNXCXLSVPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPDXFYPVHRESMA-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C=C1O GPDXFYPVHRESMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBHWREHFNDMRPR-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O IBHWREHFNDMRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKEUNCKRJATALU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)C=CC=C1O AKEUNCKRJATALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNKAANHOVFZAMR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC1CCCCC1C(O)=O SNKAANHOVFZAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFACUQVYKLOECX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyran;2-methyl-3,4-dihydropyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC=CC1.OC(=O)C1(C)CCC=CO1 NFACUQVYKLOECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GGNQRNBDZQJCCN-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,4-triol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(O)=C1 GGNQRNBDZQJCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WBHHMMIMDMUBKC-XFXZXTDPSA-N (9Z)-12-hydroxyoctadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-Hexanetriol Chemical compound OCCCCC(O)CO ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGZQGDTEZPERC-UHFFFAOYSA-N 1,4-cyclohexanedicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(C(O)=O)CC1 PXGZQGDTEZPERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCJVMMDTBEITC-UHFFFAOYSA-N 10-hydroxycapric acid Chemical compound OCCCCCCCCCC(O)=O YJCJVMMDTBEITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114074 10-hydroxycapric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940114072 12-hydroxystearic acid Drugs 0.000 description 1
- YQDSWSPIWVQKBC-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[l]phenanthrene Chemical group C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C2=C1CC=C2 YQDSWSPIWVQKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082044 2,3-dihydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N Phloroglucinol Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114055 beta-resorcylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- QSAWQNUELGIYBC-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1C(O)=O QSAWQNUELGIYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBZSBBLNHFMTEB-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC(C(O)=O)C1 XBZSBBLNHFMTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- TZMQHOJDDMFGQX-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1,1-triol Chemical compound CCCCCC(O)(O)O TZMQHOJDDMFGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052809 inorganic oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- -1 triethylamine Chemical class 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1
で示される化合物と、OH基及びCOOH基から選
ばれる基を1個よりも多く有する化合物の少なく
とも1つとを、酸性触媒の存在下及びステロイド
物質の存在下で、共重合させることからなること
を特徴とする医薬組成物の調製方法。
ばれる基を1個よりも多く有する化合物の少なく
とも1つとを、酸性触媒の存在下及びステロイド
物質の存在下で、共重合させることからなること
を特徴とする医薬組成物の調製方法。
この発明は、医薬組成物の調製方法に関するも
のである。更に詳しくは、この発明は、ステロイ
ドと重合体キヤリアとの混合物からなる医薬組成
物の調製方法に関するものであつて、この医薬組
成物を体内に投与すると、該キヤリアがステロイ
ドをゆつくりと体内へ放出するものである。
のである。更に詳しくは、この発明は、ステロイ
ドと重合体キヤリアとの混合物からなる医薬組成
物の調製方法に関するものであつて、この医薬組
成物を体内に投与すると、該キヤリアがステロイ
ドをゆつくりと体内へ放出するものである。
長い期間に亘つてくり返し投与が行われる医薬
組成物、つまり有効成分を遅発的に放出する医薬
組成物において、キヤリアーが使用されるのであ
るが、このキヤリアーとして重合体を用いた場
合、有害物質を形成することなく生体がこれら重
合体を容易に代謝することができないかどうかと
いう問題が発生することになろう。一般に、この
ような組成物においては、キヤリアーとして重合
体を用いたためしがない。それは、入手の容易な
これらの重合体というものは、まずはじめは、非
医薬的用途において安定なものを目的として開発
がなされてきたものであつて、容易に代謝される
ものではなかつたからである。
組成物、つまり有効成分を遅発的に放出する医薬
組成物において、キヤリアーが使用されるのであ
るが、このキヤリアーとして重合体を用いた場
合、有害物質を形成することなく生体がこれら重
合体を容易に代謝することができないかどうかと
いう問題が発生することになろう。一般に、この
ような組成物においては、キヤリアーとして重合
体を用いたためしがない。それは、入手の容易な
これらの重合体というものは、まずはじめは、非
医薬的用途において安定なものを目的として開発
がなされてきたものであつて、容易に代謝される
ものではなかつたからである。
この発明によれば、(a)共重合体と(b)ステロイド
物質との混合物から成る医薬組成物が提供される
のであるが、該共重合体は、次式の化合物と、 OH基及びCOOH基から選ばれる基を1個より
も多く有する化合物、少なくとも1つ、との共重
合体である。
物質との混合物から成る医薬組成物が提供される
のであるが、該共重合体は、次式の化合物と、 OH基及びCOOH基から選ばれる基を1個より
も多く有する化合物、少なくとも1つ、との共重
合体である。
この発明の好適な実施例によれば、この共重合
体としては、交叉結合していて、ステロイド物質
を含有するマトリツクスを形成するものが好適で
ある。
体としては、交叉結合していて、ステロイド物質
を含有するマトリツクスを形成するものが好適で
ある。
OH基及びCOOH基から選ばれる基を2個以上
有する化合物としては、天然に存在し及び/又は
人体に対して良性の化合物が好適である。OH基
及びCOOH基から選ばれる基を2個以上有する
化合物であつて、本発明において使用できるもの
は次のとおりである: a OH基を2個以上有する化合物としては、グ
リセリン、ソルビトール、エリスリトール、イ
ノシトール、ポリエチレンオキシドに基づくグ
リコール、4,4′―ジヒドロキシフエニル―
2,2―プロパン、1,2―ジヒドロキシ―ベ
ンゼン、1,3―ジヒドロキシ―ベンゼン、
1,4―ジヒドロキシ―ベンゼン、1,2,3
―トリヒドロキシ―ベンゼン、1,2,4―ト
リヒドロキシ―ベンゼン、1,3,5―トリヒ
ドロキシ―ベンゼン、その他: b 少なくとも1個のOH基、少なくとも1個の
COOH基を同時に含有する化合物としては、
乳酸、リンゴ酸、2―ヒドロキシ―イソ酪酸、
10―ヒドロキシカプリン酸、12―ヒドロキシス
テアリン酸、12―ヒドロキシ―(シス)―9―
オクタデセン酸、2―ヒドロキシシクロヘキサ
ンカルボン酸)(ヘキサヒドロサリチル酸)、2
―ヒドロキシ―2―フエニル―(D)―プロピオン
酸、ジフエニルヒドロキシ酢酸、アスコルビン
酸、クエン酸、酒石酸、2―ヒドロキシ―3―
メチル―(D)―コハク酸、2―ヒドロキシ安息香
酸、3―ヒドロキシ安息香酸、4―ヒドロキシ
安息香酸、2,3―ジヒドロキシ安息香酸、
2,4―ジヒドロキシ安息香酸、2,5―ジヒ
ドロキシ安息香酸、2,6―ジヒドロキシ安息
香酸、2,3,4―トリヒドロキシ安息香酸、
2,4,5―トリヒドロキシ安息香酸、2,
4,6―トリヒドロキシ安息香酸、3,4,5
―トリヒドロキシ安息香酸、その他; c COOH基を2個以上有する化合物としては、
シユウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
アジピン酸、1,2―シクロヘキサンジカルボ
ン酸、1,3―シクロヘキサンジカルボン酸、
1,4―シクロヘキサンジカルボン酸、フタル
酸、イソフタル酸、テレフタル酸、その他。
有する化合物としては、天然に存在し及び/又は
人体に対して良性の化合物が好適である。OH基
及びCOOH基から選ばれる基を2個以上有する
化合物であつて、本発明において使用できるもの
は次のとおりである: a OH基を2個以上有する化合物としては、グ
リセリン、ソルビトール、エリスリトール、イ
ノシトール、ポリエチレンオキシドに基づくグ
リコール、4,4′―ジヒドロキシフエニル―
2,2―プロパン、1,2―ジヒドロキシ―ベ
ンゼン、1,3―ジヒドロキシ―ベンゼン、
1,4―ジヒドロキシ―ベンゼン、1,2,3
―トリヒドロキシ―ベンゼン、1,2,4―ト
リヒドロキシ―ベンゼン、1,3,5―トリヒ
ドロキシ―ベンゼン、その他: b 少なくとも1個のOH基、少なくとも1個の
COOH基を同時に含有する化合物としては、
乳酸、リンゴ酸、2―ヒドロキシ―イソ酪酸、
10―ヒドロキシカプリン酸、12―ヒドロキシス
テアリン酸、12―ヒドロキシ―(シス)―9―
オクタデセン酸、2―ヒドロキシシクロヘキサ
ンカルボン酸)(ヘキサヒドロサリチル酸)、2
―ヒドロキシ―2―フエニル―(D)―プロピオン
酸、ジフエニルヒドロキシ酢酸、アスコルビン
酸、クエン酸、酒石酸、2―ヒドロキシ―3―
メチル―(D)―コハク酸、2―ヒドロキシ安息香
酸、3―ヒドロキシ安息香酸、4―ヒドロキシ
安息香酸、2,3―ジヒドロキシ安息香酸、
2,4―ジヒドロキシ安息香酸、2,5―ジヒ
ドロキシ安息香酸、2,6―ジヒドロキシ安息
香酸、2,3,4―トリヒドロキシ安息香酸、
2,4,5―トリヒドロキシ安息香酸、2,
4,6―トリヒドロキシ安息香酸、3,4,5
―トリヒドロキシ安息香酸、その他; c COOH基を2個以上有する化合物としては、
シユウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
アジピン酸、1,2―シクロヘキサンジカルボ
ン酸、1,3―シクロヘキサンジカルボン酸、
1,4―シクロヘキサンジカルボン酸、フタル
酸、イソフタル酸、テレフタル酸、その他。
これらの化合物の混合物も使用することができ
る。
る。
本発明によつて提供される医薬組成物中に存在
せしめるステロイド物質としては、その放出をコ
ントロールする必要がある1個以上のステロイド
を使用できる。次のようなプロゲステロン活性を
有するステロイドが好ましい。;ステロイド物質
としてはテトラサイクリツク・シクロペンタフエ
ナントレン骨格を有する1又はそれ以上の化合物
すべてが示される。例えば、ステロイドの例とし
ては、プロゲステロン、ノルエチステロン、酢酸
ノルエチステロン、スピロノラクトン、コルチゾ
ン、その他が挙げられる。また、本発明における
ステロイドの好適な実施例としては、ノルエチス
テロンまたは酢酸ノルエチステロンがある。
せしめるステロイド物質としては、その放出をコ
ントロールする必要がある1個以上のステロイド
を使用できる。次のようなプロゲステロン活性を
有するステロイドが好ましい。;ステロイド物質
としてはテトラサイクリツク・シクロペンタフエ
ナントレン骨格を有する1又はそれ以上の化合物
すべてが示される。例えば、ステロイドの例とし
ては、プロゲステロン、ノルエチステロン、酢酸
ノルエチステロン、スピロノラクトン、コルチゾ
ン、その他が挙げられる。また、本発明における
ステロイドの好適な実施例としては、ノルエチス
テロンまたは酢酸ノルエチステロンがある。
本発明に係る医薬組成物中に存在できる共重合
体に対するステロイドの比率は、広い範囲で変え
ることができる。ステロイドの重量が少なくとも
共重合体の重量にほぼ等しいのが好ましいが、ス
テロイドと共重合体の重量比が90:10となるまで
は可能である。特に好適な共重合体に対するステ
ロイドの比率は、重量比でおよそ50:50〜60:40
である。
体に対するステロイドの比率は、広い範囲で変え
ることができる。ステロイドの重量が少なくとも
共重合体の重量にほぼ等しいのが好ましいが、ス
テロイドと共重合体の重量比が90:10となるまで
は可能である。特に好適な共重合体に対するステ
ロイドの比率は、重量比でおよそ50:50〜60:40
である。
本発明の方法によれば次のようにして本発明に
係る医薬組成物が製造される。つまり、酸性触媒
及びステロイド物質の存在下で、先述した式で
示される化合物を、OH及びCOOH基から選ばれ
る基を2個以上有する化合物の少なくとも1つと
共重合させるのである。
係る医薬組成物が製造される。つまり、酸性触媒
及びステロイド物質の存在下で、先述した式で
示される化合物を、OH及びCOOH基から選ばれ
る基を2個以上有する化合物の少なくとも1つと
共重合させるのである。
先述した式の化合物は、立体異性体混合物で
あるが、無色の液体であつてその沸点は高く、経
口毒性は非常に低く、皮膚に対する有害な作用は
知られていない。この化合物は次のような反応順
序で製造することができる: 本発明の方法は、次のようにして実施すること
ができる。つまり、酸性触媒の存在下、好ましく
は約60〜100℃という高温、特に好ましくは80℃
の温度のもとで、式の化合物と、OH及び
COOH基から選ばれる基を2個もしくはそれ以
上有する化合物、又は、このような化合物の混合
物、を単に混合し、そして、このようにして得ら
れた混合物に希望するステロイドを適当量だけ加
え、この混合物中にステロイドを均一に分散せし
めるのである。このようにして得られた混合物
は、好ましくは高温のもとで保存(cure)するこ
とができる。
あるが、無色の液体であつてその沸点は高く、経
口毒性は非常に低く、皮膚に対する有害な作用は
知られていない。この化合物は次のような反応順
序で製造することができる: 本発明の方法は、次のようにして実施すること
ができる。つまり、酸性触媒の存在下、好ましく
は約60〜100℃という高温、特に好ましくは80℃
の温度のもとで、式の化合物と、OH及び
COOH基から選ばれる基を2個もしくはそれ以
上有する化合物、又は、このような化合物の混合
物、を単に混合し、そして、このようにして得ら
れた混合物に希望するステロイドを適当量だけ加
え、この混合物中にステロイドを均一に分散せし
めるのである。このようにして得られた混合物
は、好ましくは高温のもとで保存(cure)するこ
とができる。
場合によつては、式の化合物と、OH及び
COOH基から選ばれる基を2個もしくはそれ以
上有する化合物、又はこのような化合物の混合物
とを最初に混合している間に、共重合を止めたい
と希望することもありうるはずである。このよう
なときには次のようにすればよい。例えば、この
酸性触媒の活性を中和するのに充分な量だけ、第
一アミン、第二アミン、トリエチルアミンといつ
た第三アミン、水酸化第四アンモニウム、塩基性
の無機酸化物又は水酸化物を添加すればよいので
ある。そこでステロイドを加えて、上記混合物中
にこれを均一に分布せしめ、そしてその後、更に
又酸性触媒を加えて共重合反応を進行させ、完結
することができる。
COOH基から選ばれる基を2個もしくはそれ以
上有する化合物、又はこのような化合物の混合物
とを最初に混合している間に、共重合を止めたい
と希望することもありうるはずである。このよう
なときには次のようにすればよい。例えば、この
酸性触媒の活性を中和するのに充分な量だけ、第
一アミン、第二アミン、トリエチルアミンといつ
た第三アミン、水酸化第四アンモニウム、塩基性
の無機酸化物又は水酸化物を添加すればよいので
ある。そこでステロイドを加えて、上記混合物中
にこれを均一に分布せしめ、そしてその後、更に
又酸性触媒を加えて共重合反応を進行させ、完結
することができる。
本方法において使用可能な酸性触媒として適当
なものとしては次のものが含まれる。塩酸や硫酸
等といつた無機塩、パラトルエンスルホン酸等と
いつた有機酸、及び、塩化亜鉛や四塩化スズや塩
化アルミニウムや塩化第二鉄等のルイス酸が包含
される。好適な酸性触媒は塩化第二鉄である。酸
性触媒の使用量は、臨界的なものではないけれど
も、混合物の全重量に対して約0.01%〜2.0%と
するのが得策であり、特に好ましいのは約0.04%
〜1.0%である。
なものとしては次のものが含まれる。塩酸や硫酸
等といつた無機塩、パラトルエンスルホン酸等と
いつた有機酸、及び、塩化亜鉛や四塩化スズや塩
化アルミニウムや塩化第二鉄等のルイス酸が包含
される。好適な酸性触媒は塩化第二鉄である。酸
性触媒の使用量は、臨界的なものではないけれど
も、混合物の全重量に対して約0.01%〜2.0%と
するのが得策であり、特に好ましいのは約0.04%
〜1.0%である。
OH及びCOOH基から選ばれる基を2個以上有
する化合物に対する式の化合物の比か、適宜変
えることができる。化学量論的な使用量とするの
が便利であるけれども、化学量論からかなりかけ
離れた量を使用することも可能である。
する化合物に対する式の化合物の比か、適宜変
えることができる。化学量論的な使用量とするの
が便利であるけれども、化学量論からかなりかけ
離れた量を使用することも可能である。
共重合化は、薬学上許容できる不活性溶媒又は
薬学上許容できる不活性オイルの存在下で実施す
ることができ、この場合、この共重合化の結果得
られる医薬組成物は、その性質が変化してくる。
このようなオイルの例としては、オリーブ油があ
る。薬学上許容できる溶媒もしくはオイルは、単
にただそれだけとして添加してもよいし、また、
重合化混合物中の他の成分を溶かしたり分散した
りするための溶媒もしくは分散剤として利用して
もよい。このようにして、例えば、薬学的に、許
容できる不活性溶媒もしくはオイルの中に、ステ
ロイドを溶解させたり分散させたりすることがで
きるのである。
薬学上許容できる不活性オイルの存在下で実施す
ることができ、この場合、この共重合化の結果得
られる医薬組成物は、その性質が変化してくる。
このようなオイルの例としては、オリーブ油があ
る。薬学上許容できる溶媒もしくはオイルは、単
にただそれだけとして添加してもよいし、また、
重合化混合物中の他の成分を溶かしたり分散した
りするための溶媒もしくは分散剤として利用して
もよい。このようにして、例えば、薬学的に、許
容できる不活性溶媒もしくはオイルの中に、ステ
ロイドを溶解させたり分散させたりすることがで
きるのである。
次の式は、式の化合物とグリセリンとを用い
て、交叉結合した(cross―linked)共重合体を
製造する過程を簡素化して示したものである: 本発明に係る医薬組成物を人体に投与すると、
一定期間、例えば3ケ月〜2年間の期間に亘つ
て、該医薬組成物からステロイドがゆつくりと放
出され、それと同時に、共重合体の方は生物破壊
を受けて人体によつて簡単に処分される物質にな
つてしまうのである。先に述べたように、共重合
体として好適なものは、式の化合物と、天然に
存在し及び/又は人体に対して良性である化合
物、との間で製造された共重合体である。このよ
うな共重合体を加水分解、特に酸加水分解する
と、後者の方の化合物自体が圧倒的に得られる。
先に記述したように、グリセリンを使用して調製
した共重合体の場合、式で示される化合物の加
水分解フラグメントは、次のとおりであつて: これらのフラグメント(fragment)は、いず
れも簡単に酸化されて体内で処分されてしまうも
のである。
て、交叉結合した(cross―linked)共重合体を
製造する過程を簡素化して示したものである: 本発明に係る医薬組成物を人体に投与すると、
一定期間、例えば3ケ月〜2年間の期間に亘つ
て、該医薬組成物からステロイドがゆつくりと放
出され、それと同時に、共重合体の方は生物破壊
を受けて人体によつて簡単に処分される物質にな
つてしまうのである。先に述べたように、共重合
体として好適なものは、式の化合物と、天然に
存在し及び/又は人体に対して良性である化合
物、との間で製造された共重合体である。このよ
うな共重合体を加水分解、特に酸加水分解する
と、後者の方の化合物自体が圧倒的に得られる。
先に記述したように、グリセリンを使用して調製
した共重合体の場合、式で示される化合物の加
水分解フラグメントは、次のとおりであつて: これらのフラグメント(fragment)は、いず
れも簡単に酸化されて体内で処分されてしまうも
のである。
本発明によつて提供される医薬組成物からステ
ロイドを放出させる速度は、いろいろな方法でコ
ントロールすることができる。例えば、与えられ
た各成分を用いて製造する共重合体にあつては、
交叉結合の密度を変えてもよい。また、例えば、
組成物中に存在せしめることのできる薬学上許容
可能な不活性溶媒又はオイルについては、その種
類を変えたり、その使用量を変えたりしてもよい
のである。
ロイドを放出させる速度は、いろいろな方法でコ
ントロールすることができる。例えば、与えられ
た各成分を用いて製造する共重合体にあつては、
交叉結合の密度を変えてもよい。また、例えば、
組成物中に存在せしめることのできる薬学上許容
可能な不活性溶媒又はオイルについては、その種
類を変えたり、その使用量を変えたりしてもよい
のである。
交叉結合した共重合体(即ちマトリツクス)に
基礎をおく本発明によつて医薬組成物が提供され
るのであるが、そのすぐれた特徴は、この共重合
体がいわゆるガラス状態(この状態では共重合体
は硬くかつ砕けやすい)とゴム状態の2つの状態
を有し、いわゆるガラス転移温度のところでガラ
ス状態からゴム状態へと変化することである。共
重合体がガラス状態にある医薬組成物を体内に投
与すると、ステロイドがゆつくりと放出され、そ
れと同時に、共重合体の方もゆつくりと生分解さ
れ、その結果、ガラス転移温度が少しづつ低下す
ることになる。ガラス転移温度に達すると、ゴム
状態となり、共重合体は生体内で完全に崩壊する
ようになる。従つて、ガラス転移温度が体温に達
すると、ただちに共重合体の分解が体内で開始さ
れることになるのである。このことから、はじめ
は体温よりも少し高いガラス転移温度を有する交
叉結合共重合体に基づく医薬組成物が、強く望ま
れていることがわかるであろう。
基礎をおく本発明によつて医薬組成物が提供され
るのであるが、そのすぐれた特徴は、この共重合
体がいわゆるガラス状態(この状態では共重合体
は硬くかつ砕けやすい)とゴム状態の2つの状態
を有し、いわゆるガラス転移温度のところでガラ
ス状態からゴム状態へと変化することである。共
重合体がガラス状態にある医薬組成物を体内に投
与すると、ステロイドがゆつくりと放出され、そ
れと同時に、共重合体の方もゆつくりと生分解さ
れ、その結果、ガラス転移温度が少しづつ低下す
ることになる。ガラス転移温度に達すると、ゴム
状態となり、共重合体は生体内で完全に崩壊する
ようになる。従つて、ガラス転移温度が体温に達
すると、ただちに共重合体の分解が体内で開始さ
れることになるのである。このことから、はじめ
は体温よりも少し高いガラス転移温度を有する交
叉結合共重合体に基づく医薬組成物が、強く望ま
れていることがわかるであろう。
本発明によつて提供される医薬組成物は、例え
ば皮下もしくは筋肉内注射又は皮下植込みによつ
て投与することができる。注射薬の形態にすると
きには、適宜の粒子サイズを有する医薬組成物
を、皮下又は筋肉投与するのに適した薬学上許容
できるキヤリア中に分散させてもよい。粒子の大
きさを適宜選択したりその分布を適宜変えたりす
ることによつて、ステロイド放出率をコントロー
ルすることができる。皮下植込用の薬剤の形態と
しては、例えば、ペレツト、フイルム、デイス
ク、ロツド等が挙げられる。このような形態をし
た皮下植込み用の固形薬剤は、常法によつて製造
することができる。
ば皮下もしくは筋肉内注射又は皮下植込みによつ
て投与することができる。注射薬の形態にすると
きには、適宜の粒子サイズを有する医薬組成物
を、皮下又は筋肉投与するのに適した薬学上許容
できるキヤリア中に分散させてもよい。粒子の大
きさを適宜選択したりその分布を適宜変えたりす
ることによつて、ステロイド放出率をコントロー
ルすることができる。皮下植込用の薬剤の形態と
しては、例えば、ペレツト、フイルム、デイス
ク、ロツド等が挙げられる。このような形態をし
た皮下植込み用の固形薬剤は、常法によつて製造
することができる。
以下の実施例は本発明を説明するためのもので
ある: 実施例 1 化合物対グリセリンの比が3:2であり、50
重量%だけノルエチステロンを含有する重合マト
リツクス(matrix)を製造するため、次の各成
分を原料として用いた: グリセリン 215.5mg 3,4―ジヒドロ―2H―ピラン―2―メチル
―(3,4―ジヒツロ―2H―ピラン―2―カ
ルボキシレート)(化合物) 790.0mg 塩化第二鉄 1.0mg ノルエチステロン 1006.5mg 塩化第二鉄をグリセリンにとかした溶液を80℃
に加温し、そして化合物を滴加する。この滴下
工程中は加温と撹拌処理を継続する。当初、化合
物とグリセリンとは混合しないけれども、化合
物を少しづつ加え、加温している内にこの混合
物は1つの相になり、化合物を加えると該グリ
セリン混合物がこれを更に容易に受け入れて均一
になる段階に到達する。
ある: 実施例 1 化合物対グリセリンの比が3:2であり、50
重量%だけノルエチステロンを含有する重合マト
リツクス(matrix)を製造するため、次の各成
分を原料として用いた: グリセリン 215.5mg 3,4―ジヒドロ―2H―ピラン―2―メチル
―(3,4―ジヒツロ―2H―ピラン―2―カ
ルボキシレート)(化合物) 790.0mg 塩化第二鉄 1.0mg ノルエチステロン 1006.5mg 塩化第二鉄をグリセリンにとかした溶液を80℃
に加温し、そして化合物を滴加する。この滴下
工程中は加温と撹拌処理を継続する。当初、化合
物とグリセリンとは混合しないけれども、化合
物を少しづつ加え、加温している内にこの混合
物は1つの相になり、化合物を加えると該グリ
セリン混合物がこれを更に容易に受け入れて均一
になる段階に到達する。
グリセリンに対する化合物の量が化学量論上
の量に達すると、混合物から熱源を取り去り、そ
して、ノルエチステロンを加えて均一なペースト
状にする。続いて、重合比が完全に行なわれそし
て希望する重合マトリツクスが得られるまで、こ
のペーストの温度を80℃に保つ。
の量に達すると、混合物から熱源を取り去り、そ
して、ノルエチステロンを加えて均一なペースト
状にする。続いて、重合比が完全に行なわれそし
て希望する重合マトリツクスが得られるまで、こ
のペーストの温度を80℃に保つ。
上記パラグラフにおいて記載したペーストは、
以下に記載するようにして、皮下植込み用デイス
クを調製するのに用いることができる: 最終の重合段階に入る前に、このペーストを、
ポリテン(Polythene)フイルム上にのばし、こ
の上を更にポリテンフイルムでカバーし、プレス
機に入れる。このプレスは、これを閉じた場合、
全然すき間がなく完全に閉じられるのではなく、
少しすき間があくものであつて、そのすき間の大
きさは、上記した2枚のポリテンフイルム間の間
隔に相当するものであり、共重合体マトリツクス
の厚さに相当し、このマトリツクスの希望する厚
さに従つて変えることができるものである。重合
が完結するまで、このペーストを80℃に加温し続
ける。まだやわらかい間に、このノルエチステロ
ン/重合体マトリツクスからなるフイルムをパン
チして、平坦なデイスクを作り、硬化させた後に
ポリテンの裏張りを剥がすのである。
以下に記載するようにして、皮下植込み用デイス
クを調製するのに用いることができる: 最終の重合段階に入る前に、このペーストを、
ポリテン(Polythene)フイルム上にのばし、こ
の上を更にポリテンフイルムでカバーし、プレス
機に入れる。このプレスは、これを閉じた場合、
全然すき間がなく完全に閉じられるのではなく、
少しすき間があくものであつて、そのすき間の大
きさは、上記した2枚のポリテンフイルム間の間
隔に相当するものであり、共重合体マトリツクス
の厚さに相当し、このマトリツクスの希望する厚
さに従つて変えることができるものである。重合
が完結するまで、このペーストを80℃に加温し続
ける。まだやわらかい間に、このノルエチステロ
ン/重合体マトリツクスからなるフイルムをパン
チして、平坦なデイスクを作り、硬化させた後に
ポリテンの裏張りを剥がすのである。
実施例 2
実施例1に記載した方法に従つて、45.3重量%
のノルエチステロン含有重合体マトリツクスを調
製するため、次のような成分を使用した: グリセリン 91.2mg 化合物 332.9mg 塩化第二鉄 0.5mg ノルエチステロン 382.8mg 実施例 3 26.2gの1,2,6―ヘキサントリオール及び
18.4gのグリセリン中に、0.4gの無水p―トル
エンスルホン酸を溶解した。この混合物をスチー
ム浴上で加熱したが、その間に、撹拌しながら
1.5時間以上の時間をかけて、44.8gの3,4―
ジヒドロ―2H―ピラン―2―メチル―(3,4
―ジヒドロ―2H―ピラン―2―カルボキシレー
ト)(化合物)をゆつくり加えた。すると粘性
を有する透明黄色のプレポリマーが形成される
が、更に20分間加熱を続けた。このプレポリマー
を集め、そして0.2gのtert―ブチルアミンを加
え、続いて89.6gの3,4―ジヒドロ―2H―ピ
ラン―2―メチル―(3,4―ジヒドロ―2H―
ピラン―2―カルボキシレート)を加えた。この
ようにして淡黄色のシロツプが得られたが、これ
は、室温で何週間もの間貯蔵することができた。
のノルエチステロン含有重合体マトリツクスを調
製するため、次のような成分を使用した: グリセリン 91.2mg 化合物 332.9mg 塩化第二鉄 0.5mg ノルエチステロン 382.8mg 実施例 3 26.2gの1,2,6―ヘキサントリオール及び
18.4gのグリセリン中に、0.4gの無水p―トル
エンスルホン酸を溶解した。この混合物をスチー
ム浴上で加熱したが、その間に、撹拌しながら
1.5時間以上の時間をかけて、44.8gの3,4―
ジヒドロ―2H―ピラン―2―メチル―(3,4
―ジヒドロ―2H―ピラン―2―カルボキシレー
ト)(化合物)をゆつくり加えた。すると粘性
を有する透明黄色のプレポリマーが形成される
が、更に20分間加熱を続けた。このプレポリマー
を集め、そして0.2gのtert―ブチルアミンを加
え、続いて89.6gの3,4―ジヒドロ―2H―ピ
ラン―2―メチル―(3,4―ジヒドロ―2H―
ピラン―2―カルボキシレート)を加えた。この
ようにして淡黄色のシロツプが得られたが、これ
は、室温で何週間もの間貯蔵することができた。
上記パラグラフの記載に従つて調製した5gの
プレポリマー中に、微結晶化したノルエチステロ
ン5gを、撹拌しながら混入せしめた。充分に振
とうして、この混合物中にノルエチステロンを均
一に分散せしめ、そして、0.225gの1,2,6
―ヘキサントリオール中に0.025gの無水p―ト
ルエンスルホン酸を添加したものを、すばやく撹
拌混入した。すると温度は100℃に上昇した。こ
の温度で4時間加熱すると、重合マトリツクス中
に分散したノルエチステロンからなる淡褐色不透
明固体が得られた。
プレポリマー中に、微結晶化したノルエチステロ
ン5gを、撹拌しながら混入せしめた。充分に振
とうして、この混合物中にノルエチステロンを均
一に分散せしめ、そして、0.225gの1,2,6
―ヘキサントリオール中に0.025gの無水p―ト
ルエンスルホン酸を添加したものを、すばやく撹
拌混入した。すると温度は100℃に上昇した。こ
の温度で4時間加熱すると、重合マトリツクス中
に分散したノルエチステロンからなる淡褐色不透
明固体が得られた。
実施例 4
9.2gの無水グリセリンに0.021gの無水塩化第
二鉄を溶かした溶液を、80℃に加熱した。この溶
液に、33.6gの化合物を、撹拌しながらゆつく
りと加えた。この添加操作は、1滴ずつ行ない、
この混合物が均質化したらそれ以上更に添加操作
を継続することは停止した。0.1時間で化合物
の添加処理が完結し、淡黄色透明な液体が得られ
た。
二鉄を溶かした溶液を、80℃に加熱した。この溶
液に、33.6gの化合物を、撹拌しながらゆつく
りと加えた。この添加操作は、1滴ずつ行ない、
この混合物が均質化したらそれ以上更に添加操作
を継続することは停止した。0.1時間で化合物
の添加処理が完結し、淡黄色透明な液体が得られ
た。
上記パラグラフに記載した方法によつて得られ
た液体に、3重量%のコルチゾンを溶かし、その
結果得られた混合物を一夜80℃に加熱して、固く
て砕けやすい固体のポリマーマトリツクスを得
た。
た液体に、3重量%のコルチゾンを溶かし、その
結果得られた混合物を一夜80℃に加熱して、固く
て砕けやすい固体のポリマーマトリツクスを得
た。
実施例 5
スピロノラクトンを8.4重量%だけ重合マトリ
ツクスに導入した外は、実施例4に記載した方法
と同じ方法をくり返した。得られた生成物は、砕
けやすい固体であつた。
ツクスに導入した外は、実施例4に記載した方法
と同じ方法をくり返した。得られた生成物は、砕
けやすい固体であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB52935/75 | 1975-12-29 | ||
GB5293575A GB1572598A (en) | 1975-12-29 | 1975-12-29 | Injectable medicinal compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6150926A JPS6150926A (ja) | 1986-03-13 |
JPS642569B2 true JPS642569B2 (ja) | 1989-01-18 |
Family
ID=10465890
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15664076A Granted JPS5296723A (en) | 1975-12-29 | 1976-12-27 | Improvevement of injectionable pharmacevtical composition |
JP6398885A Granted JPS6150926A (ja) | 1975-12-29 | 1985-03-29 | 医薬組成物の調製方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15664076A Granted JPS5296723A (en) | 1975-12-29 | 1976-12-27 | Improvevement of injectionable pharmacevtical composition |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS5296723A (ja) |
CH (1) | CH627651A5 (ja) |
DE (1) | DE2658407A1 (ja) |
FR (1) | FR2336936A1 (ja) |
GB (1) | GB1572598A (ja) |
HK (1) | HK8986A (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5441319A (en) * | 1977-06-28 | 1979-04-02 | Uni Sutorasukuraido Za | Pharmaceutical composition for treating tropic desease |
DK260782A (da) * | 1981-06-12 | 1982-12-13 | Nat Res Dev | Hydrogeler |
JPS585316A (ja) * | 1981-06-12 | 1983-01-12 | ナショナル・リサーチ・ディベロップメント・コーポレイション | ハイドロゲル |
GB2112730B (en) * | 1981-09-30 | 1985-12-18 | Nat Res Dev | Encapsulated particles |
DE3278126D1 (en) * | 1981-09-30 | 1988-03-31 | Nat Res Dev | Sustained release compositions |
US4639366A (en) * | 1984-06-06 | 1987-01-27 | Merck & Co., Inc. | Polymers containing pendant acid functionalities and labile backbone bonds |
EP3457847B1 (en) * | 2016-05-19 | 2023-05-10 | Vakos XT A.S. | A lice killing agent |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1050353B (it) * | 1966-01-06 | 1981-03-10 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Supporti per sostanze biologigamente attive |
US3867533A (en) * | 1968-12-20 | 1975-02-18 | Basf Wyandotte Corp | Preparation of aqueous gel compositions containing a water-insoluble organic ingredient |
US3737521A (en) * | 1970-12-09 | 1973-06-05 | Goodrich Co B F | Formulation for sustained release of a biological agent |
-
1975
- 1975-12-29 GB GB5293575A patent/GB1572598A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-12-23 DE DE19762658407 patent/DE2658407A1/de active Granted
- 1976-12-23 CH CH1606576A patent/CH627651A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-27 JP JP15664076A patent/JPS5296723A/ja active Granted
- 1976-12-29 FR FR7639386A patent/FR2336936A1/fr active Granted
-
1985
- 1985-03-29 JP JP6398885A patent/JPS6150926A/ja active Granted
-
1986
- 1986-02-05 HK HK8986A patent/HK8986A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1572598A (en) | 1980-07-30 |
JPS6150926A (ja) | 1986-03-13 |
FR2336936B1 (ja) | 1980-03-14 |
JPS6117807B2 (ja) | 1986-05-09 |
DE2658407A1 (de) | 1977-07-07 |
DE2658407C2 (ja) | 1987-10-15 |
CH627651A5 (en) | 1982-01-29 |
HK8986A (en) | 1986-02-14 |
JPS5296723A (en) | 1977-08-13 |
FR2336936A1 (fr) | 1977-07-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4150108A (en) | Injectable medicinal compositions | |
DE2602994C2 (de) | Homo- oder Copolymere und Verfahren zu deren Herstellung | |
US4155992A (en) | Pharmaceutical composition of poly(orthoester) co- and homopolymers and poly(orthocarbonate) co- and homopolymers having carbonyloxy functionality with drug | |
DE3751964T2 (de) | Herstellung und Verwendung von hochmolekularen Polyanhydriden | |
DE4406172C2 (de) | Polyester | |
JP2002161140A (ja) | 微生物分解可能なポリ(ホスフェートエステル) | |
JPH11513985A (ja) | ポリ(エーテル−エステル)ブロックコポリマーを基剤とする感熱生分解性ポリマー | |
US4221779A (en) | Pharmaceutical composition for treating tropical diseases | |
JP2001517603A (ja) | 薬物送達における使用のための注射可能な生分解性ブロックコポリマーゲル | |
JP2004525194A (ja) | 熱でゲル化する生分解性重合体水溶液 | |
DE2454818A1 (de) | Hochmolekulares polyesterharz | |
JP2004535484A (ja) | ジオキソランベースのジケテンアセタールから得られる生物腐食性ポリ(オルトエステル) | |
EP0573094A2 (en) | Absorbable blend for controlled release | |
DE60319128T2 (de) | Biologisch abbaubare poly(ortho-ester) von di(ketenacetalen) auf dioxangrundlage, sowie sie enthaltende blockcopolymere | |
JPS642569B2 (ja) | ||
Smith et al. | Bioerodible polymers for delivery of macromolecules | |
KR20090110355A (ko) | 치료제 전달용 생분해성 질내 기구 | |
EP0006853A1 (de) | Depotarzneiform und verfahren zu ihrer herstellung | |
US20220025129A1 (en) | Lactide containing polyester-polyethylene glycol triblock thermoresponsive copolymers | |
JPH05214093A (ja) | ポリ(オルトカーボネートアセタール)生体分解性ポリマー | |
JP3200706B2 (ja) | 生体内分解型高分子重合物 | |
JP2000512322A (ja) | 制御された物理的状態と生物侵食性を持つポリマー | |
JP3487703B2 (ja) | 生体吸収性ポリエステル及びその製造方法 | |
JPH04173746A (ja) | 徐放性機能を有する薬剤・ポリマー複合体 | |
WO2022228555A1 (zh) | 一种聚合物及其组合物 |