JPS642569B2 - - Google Patents

Description

１ で示される化合物と、OH基及びCOOH基から選
ばれる基を１個よりも多く有する化合物の少なく
とも１つとを、酸性触媒の存在下及びステロイド
物質の存在下で、共重合させることからなること
を特徴とする医薬組成物の調製方法。

【発明の詳細な説明】

この発明は、医薬組成物の調製方法に関するも
のである。更に詳しくは、この発明は、ステロイ
ドと重合体キヤリアとの混合物からなる医薬組成
物の調製方法に関するものであつて、この医薬組
成物を体内に投与すると、該キヤリアがステロイ
ドをゆつくりと体内へ放出するものである。

長い期間に亘つてくり返し投与が行われる医薬
組成物、つまり有効成分を遅発的に放出する医薬
組成物において、キヤリアーが使用されるのであ
るが、このキヤリアーとして重合体を用いた場
合、有害物質を形成することなく生体がこれら重
合体を容易に代謝することができないかどうかと
いう問題が発生することになろう。一般に、この
ような組成物においては、キヤリアーとして重合
体を用いたためしがない。それは、入手の容易な
これらの重合体というものは、まずはじめは、非
医薬的用途において安定なものを目的として開発
がなされてきたものであつて、容易に代謝される
ものではなかつたからである。

この発明によれば、(a)共重合体と(b)ステロイド
物質との混合物から成る医薬組成物が提供される
のであるが、該共重合体は、次式の化合物と、 OH基及びCOOH基から選ばれる基を１個より
も多く有する化合物、少なくとも１つ、との共重
合体である。

この発明の好適な実施例によれば、この共重合
体としては、交叉結合していて、ステロイド物質
を含有するマトリツクスを形成するものが好適で
ある。

OH基及びCOOH基から選ばれる基を２個以上
有する化合物としては、天然に存在し及び／又は
人体に対して良性の化合物が好適である。OH基
及びCOOH基から選ばれる基を２個以上有する
化合物であつて、本発明において使用できるもの
は次のとおりである： ａ OH基を２個以上有する化合物としては、グ
リセリン、ソルビトール、エリスリトール、イ
ノシトール、ポリエチレンオキシドに基づくグ
リコール、４，4′―ジヒドロキシフエニル―
２，２―プロパン、１，２―ジヒドロキシ―ベ
ンゼン、１，３―ジヒドロキシ―ベンゼン、
１，４―ジヒドロキシ―ベンゼン、１，２，３
―トリヒドロキシ―ベンゼン、１，２，４―ト
リヒドロキシ―ベンゼン、１，３，５―トリヒ
ドロキシ―ベンゼン、その他： ｂ 少なくとも１個のOH基、少なくとも１個の
COOH基を同時に含有する化合物としては、
乳酸、リンゴ酸、２―ヒドロキシ―イソ酪酸、
10―ヒドロキシカプリン酸、12―ヒドロキシス
テアリン酸、12―ヒドロキシ―（シス）―９―
オクタデセン酸、２―ヒドロキシシクロヘキサ
ンカルボン酸）（ヘキサヒドロサリチル酸）、２
―ヒドロキシ―２―フエニル―(D)―プロピオン
酸、ジフエニルヒドロキシ酢酸、アスコルビン
酸、クエン酸、酒石酸、２―ヒドロキシ―３―
メチル―(D)―コハク酸、２―ヒドロキシ安息香
酸、３―ヒドロキシ安息香酸、４―ヒドロキシ
安息香酸、２，３―ジヒドロキシ安息香酸、
２，４―ジヒドロキシ安息香酸、２，５―ジヒ
ドロキシ安息香酸、２，６―ジヒドロキシ安息
香酸、２，３，４―トリヒドロキシ安息香酸、
２，４，５―トリヒドロキシ安息香酸、２，
４，６―トリヒドロキシ安息香酸、３，４，５
―トリヒドロキシ安息香酸、その他； ｃ COOH基を２個以上有する化合物としては、
シユウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
アジピン酸、１，２―シクロヘキサンジカルボ
ン酸、１，３―シクロヘキサンジカルボン酸、
１，４―シクロヘキサンジカルボン酸、フタル
酸、イソフタル酸、テレフタル酸、その他。

これらの化合物の混合物も使用することができ
る。

本発明によつて提供される医薬組成物中に存在
せしめるステロイド物質としては、その放出をコ
ントロールする必要がある１個以上のステロイド
を使用できる。次のようなプロゲステロン活性を
有するステロイドが好ましい。；ステロイド物質
としてはテトラサイクリツク・シクロペンタフエ
ナントレン骨格を有する１又はそれ以上の化合物
すべてが示される。例えば、ステロイドの例とし
ては、プロゲステロン、ノルエチステロン、酢酸
ノルエチステロン、スピロノラクトン、コルチゾ
ン、その他が挙げられる。また、本発明における
ステロイドの好適な実施例としては、ノルエチス
テロンまたは酢酸ノルエチステロンがある。

本発明に係る医薬組成物中に存在できる共重合
体に対するステロイドの比率は、広い範囲で変え
ることができる。ステロイドの重量が少なくとも
共重合体の重量にほぼ等しいのが好ましいが、ス
テロイドと共重合体の重量比が90：10となるまで
は可能である。特に好適な共重合体に対するステ
ロイドの比率は、重量比でおよそ50：50〜60：40
である。

本発明の方法によれば次のようにして本発明に
係る医薬組成物が製造される。つまり、酸性触媒
及びステロイド物質の存在下で、先述した式で
示される化合物を、OH及びCOOH基から選ばれ
る基を２個以上有する化合物の少なくとも１つと
共重合させるのである。

先述した式の化合物は、立体異性体混合物で
あるが、無色の液体であつてその沸点は高く、経
口毒性は非常に低く、皮膚に対する有害な作用は
知られていない。この化合物は次のような反応順
序で製造することができる： 本発明の方法は、次のようにして実施すること
ができる。つまり、酸性触媒の存在下、好ましく
は約60〜100℃という高温、特に好ましくは80℃
の温度のもとで、式の化合物と、OH及び
COOH基から選ばれる基を２個もしくはそれ以
上有する化合物、又は、このような化合物の混合
物、を単に混合し、そして、このようにして得ら
れた混合物に希望するステロイドを適当量だけ加
え、この混合物中にステロイドを均一に分散せし
めるのである。このようにして得られた混合物
は、好ましくは高温のもとで保存（cure）するこ
とができる。

場合によつては、式の化合物と、OH及び
COOH基から選ばれる基を２個もしくはそれ以
上有する化合物、又はこのような化合物の混合物
とを最初に混合している間に、共重合を止めたい
と希望することもありうるはずである。このよう
なときには次のようにすればよい。例えば、この
酸性触媒の活性を中和するのに充分な量だけ、第
一アミン、第二アミン、トリエチルアミンといつ
た第三アミン、水酸化第四アンモニウム、塩基性
の無機酸化物又は水酸化物を添加すればよいので
ある。そこでステロイドを加えて、上記混合物中
にこれを均一に分布せしめ、そしてその後、更に
又酸性触媒を加えて共重合反応を進行させ、完結
することができる。

本方法において使用可能な酸性触媒として適当
なものとしては次のものが含まれる。塩酸や硫酸
等といつた無機塩、パラトルエンスルホン酸等と
いつた有機酸、及び、塩化亜鉛や四塩化スズや塩
化アルミニウムや塩化第二鉄等のルイス酸が包含
される。好適な酸性触媒は塩化第二鉄である。酸
性触媒の使用量は、臨界的なものではないけれど
も、混合物の全重量に対して約0.01％〜2.0％と
するのが得策であり、特に好ましいのは約0.04％
〜1.0％である。

OH及びCOOH基から選ばれる基を２個以上有
する化合物に対する式の化合物の比か、適宜変
えることができる。化学量論的な使用量とするの
が便利であるけれども、化学量論からかなりかけ
離れた量を使用することも可能である。

共重合化は、薬学上許容できる不活性溶媒又は
薬学上許容できる不活性オイルの存在下で実施す
ることができ、この場合、この共重合化の結果得
られる医薬組成物は、その性質が変化してくる。
このようなオイルの例としては、オリーブ油があ
る。薬学上許容できる溶媒もしくはオイルは、単
にただそれだけとして添加してもよいし、また、
重合化混合物中の他の成分を溶かしたり分散した
りするための溶媒もしくは分散剤として利用して
もよい。このようにして、例えば、薬学的に、許
容できる不活性溶媒もしくはオイルの中に、ステ
ロイドを溶解させたり分散させたりすることがで
きるのである。

次の式は、式の化合物とグリセリンとを用い
て、交叉結合した（cross―linked）共重合体を
製造する過程を簡素化して示したものである： 本発明に係る医薬組成物を人体に投与すると、
一定期間、例えば３ケ月〜２年間の期間に亘つ
て、該医薬組成物からステロイドがゆつくりと放
出され、それと同時に、共重合体の方は生物破壊
を受けて人体によつて簡単に処分される物質にな
つてしまうのである。先に述べたように、共重合
体として好適なものは、式の化合物と、天然に
存在し及び／又は人体に対して良性である化合
物、との間で製造された共重合体である。このよ
うな共重合体を加水分解、特に酸加水分解する
と、後者の方の化合物自体が圧倒的に得られる。
先に記述したように、グリセリンを使用して調製
した共重合体の場合、式で示される化合物の加
水分解フラグメントは、次のとおりであつて： これらのフラグメント（fragment）は、いず
れも簡単に酸化されて体内で処分されてしまうも
のである。

本発明によつて提供される医薬組成物からステ
ロイドを放出させる速度は、いろいろな方法でコ
ントロールすることができる。例えば、与えられ
た各成分を用いて製造する共重合体にあつては、
交叉結合の密度を変えてもよい。また、例えば、
組成物中に存在せしめることのできる薬学上許容
可能な不活性溶媒又はオイルについては、その種
類を変えたり、その使用量を変えたりしてもよい
のである。

交叉結合した共重合体（即ちマトリツクス）に
基礎をおく本発明によつて医薬組成物が提供され
るのであるが、そのすぐれた特徴は、この共重合
体がいわゆるガラス状態（この状態では共重合体
は硬くかつ砕けやすい）とゴム状態の２つの状態
を有し、いわゆるガラス転移温度のところでガラ
ス状態からゴム状態へと変化することである。共
重合体がガラス状態にある医薬組成物を体内に投
与すると、ステロイドがゆつくりと放出され、そ
れと同時に、共重合体の方もゆつくりと生分解さ
れ、その結果、ガラス転移温度が少しづつ低下す
ることになる。ガラス転移温度に達すると、ゴム
状態となり、共重合体は生体内で完全に崩壊する
ようになる。従つて、ガラス転移温度が体温に達
すると、ただちに共重合体の分解が体内で開始さ
れることになるのである。このことから、はじめ
は体温よりも少し高いガラス転移温度を有する交
叉結合共重合体に基づく医薬組成物が、強く望ま
れていることがわかるであろう。

本発明によつて提供される医薬組成物は、例え
ば皮下もしくは筋肉内注射又は皮下植込みによつ
て投与することができる。注射薬の形態にすると
きには、適宜の粒子サイズを有する医薬組成物
を、皮下又は筋肉投与するのに適した薬学上許容
できるキヤリア中に分散させてもよい。粒子の大
きさを適宜選択したりその分布を適宜変えたりす
ることによつて、ステロイド放出率をコントロー
ルすることができる。皮下植込用の薬剤の形態と
しては、例えば、ペレツト、フイルム、デイス
ク、ロツド等が挙げられる。このような形態をし
た皮下植込み用の固形薬剤は、常法によつて製造
することができる。

以下の実施例は本発明を説明するためのもので
ある： 実施例 １ 化合物対グリセリンの比が３：２であり、50
重量％だけノルエチステロンを含有する重合マト
リツクス（matrix）を製造するため、次の各成
分を原料として用いた： グリセリン 215.5mg ３，４―ジヒドロ―2H―ピラン―２―メチル
―（３，４―ジヒツロ―2H―ピラン―２―カ
ルボキシレート）（化合物） 790.0mg 塩化第二鉄 1.0mg ノルエチステロン 1006.5mg 塩化第二鉄をグリセリンにとかした溶液を80℃
に加温し、そして化合物を滴加する。この滴下
工程中は加温と撹拌処理を継続する。当初、化合
物とグリセリンとは混合しないけれども、化合
物を少しづつ加え、加温している内にこの混合
物は１つの相になり、化合物を加えると該グリ
セリン混合物がこれを更に容易に受け入れて均一
になる段階に到達する。

グリセリンに対する化合物の量が化学量論上
の量に達すると、混合物から熱源を取り去り、そ
して、ノルエチステロンを加えて均一なペースト
状にする。続いて、重合比が完全に行なわれそし
て希望する重合マトリツクスが得られるまで、こ
のペーストの温度を80℃に保つ。

上記パラグラフにおいて記載したペーストは、
以下に記載するようにして、皮下植込み用デイス
クを調製するのに用いることができる： 最終の重合段階に入る前に、このペーストを、
ポリテン（Polythene）フイルム上にのばし、こ
の上を更にポリテンフイルムでカバーし、プレス
機に入れる。このプレスは、これを閉じた場合、
全然すき間がなく完全に閉じられるのではなく、
少しすき間があくものであつて、そのすき間の大
きさは、上記した２枚のポリテンフイルム間の間
隔に相当するものであり、共重合体マトリツクス
の厚さに相当し、このマトリツクスの希望する厚
さに従つて変えることができるものである。重合
が完結するまで、このペーストを80℃に加温し続
ける。まだやわらかい間に、このノルエチステロ
ン／重合体マトリツクスからなるフイルムをパン
チして、平坦なデイスクを作り、硬化させた後に
ポリテンの裏張りを剥がすのである。

実施例 ２ 実施例１に記載した方法に従つて、45.3重量％
のノルエチステロン含有重合体マトリツクスを調
製するため、次のような成分を使用した： グリセリン 91.2mg 化合物 332.9mg 塩化第二鉄 0.5mg ノルエチステロン 382.8mg 実施例 ３ 26.2ｇの１，２，６―ヘキサントリオール及び
18.4ｇのグリセリン中に、0.4ｇの無水ｐ―トル
エンスルホン酸を溶解した。この混合物をスチー
ム浴上で加熱したが、その間に、撹拌しながら
1.5時間以上の時間をかけて、44.8ｇの３，４―
ジヒドロ―2H―ピラン―２―メチル―（３，４
―ジヒドロ―2H―ピラン―２―カルボキシレー
ト）（化合物）をゆつくり加えた。すると粘性
を有する透明黄色のプレポリマーが形成される
が、更に20分間加熱を続けた。このプレポリマー
を集め、そして0.2ｇのtert―ブチルアミンを加
え、続いて89.6ｇの３，４―ジヒドロ―2H―ピ
ラン―２―メチル―（３，４―ジヒドロ―2H―
ピラン―２―カルボキシレート）を加えた。この
ようにして淡黄色のシロツプが得られたが、これ
は、室温で何週間もの間貯蔵することができた。

上記パラグラフの記載に従つて調製した５ｇの
プレポリマー中に、微結晶化したノルエチステロ
ン５ｇを、撹拌しながら混入せしめた。充分に振
とうして、この混合物中にノルエチステロンを均
一に分散せしめ、そして、0.225ｇの１，２，６
―ヘキサントリオール中に0.025ｇの無水ｐ―ト
ルエンスルホン酸を添加したものを、すばやく撹
拌混入した。すると温度は100℃に上昇した。こ
の温度で４時間加熱すると、重合マトリツクス中
に分散したノルエチステロンからなる淡褐色不透
明固体が得られた。

実施例 ４ 9.2ｇの無水グリセリンに0.021ｇの無水塩化第
二鉄を溶かした溶液を、80℃に加熱した。この溶
液に、33.6ｇの化合物を、撹拌しながらゆつく
りと加えた。この添加操作は、１滴ずつ行ない、
この混合物が均質化したらそれ以上更に添加操作
を継続することは停止した。0.1時間で化合物
の添加処理が完結し、淡黄色透明な液体が得られ
た。

上記パラグラフに記載した方法によつて得られ
た液体に、３重量％のコルチゾンを溶かし、その
結果得られた混合物を一夜80℃に加熱して、固く
て砕けやすい固体のポリマーマトリツクスを得
た。

実施例 ５ スピロノラクトンを8.4重量％だけ重合マトリ
ツクスに導入した外は、実施例４に記載した方法
と同じ方法をくり返した。得られた生成物は、砕
けやすい固体であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】