JPS6412267B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6412267B2 JPS6412267B2 JP56138048A JP13804881A JPS6412267B2 JP S6412267 B2 JPS6412267 B2 JP S6412267B2 JP 56138048 A JP56138048 A JP 56138048A JP 13804881 A JP13804881 A JP 13804881A JP S6412267 B2 JPS6412267 B2 JP S6412267B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- cyclodextrin
- acid addition
- addition salt
- gcp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- JBRMEFWJFBHUKG-UHFFFAOYSA-N 4-[(diaminomethylideneamino)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NC(N)=NCC1CCC(C(O)=O)CC1 JBRMEFWJFBHUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 8
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 7
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 6
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- -1 ester hydrochloride Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JBRMEFWJFBHUKG-LJGSYFOKSA-N NC(=N)NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound NC(=N)NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 JBRMEFWJFBHUKG-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 229940089151 indomethacin 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Description
この発明は、４−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸−2′−ベンジルオキシカルボニル
フエニルエステル酸付加塩とシクロデキストリン
とから得られる４−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸−2′−ベンジルオキシカルボニル
フエニルエステル酸付加塩−シクロデキストリン
複合体に係るものである。 ４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸−2′−ベンジルオキシカルボニルフエニルエス
テル酸付加塩（以下、GCP酸付加塩と略記する）
は、トリプシン、キモトリプシン、トロンビン、
カリクレイン、ウロキナーゼなどの蛋白分解酵素
活性を阻害する性質を持つているので、有用な医
薬としての用途が期待される化合物である。殊
に、酵素活性阻害との関連において潰瘍治療剤と
しての用途を開発すべく種々研究を行つた本発明
者らは、GCP酸付加塩をシクロデキストリンと
処理して得られるGCP酸付加塩−シクロデキス
トリン複合体が、すぐれた効果を発揮すること、
GCP酸付加塩に比べ水に対する溶解度が画期的
に上昇すること、消化器官からの吸収が改善され
ることを見い出した。即ち、本発明は、潰瘍治療
効果の高いGCP酸付加塩−シクロデキストリン
複合体を提供するものである。 本発明によるGCP酸付加塩−シクロデキスト
リン複合体は、次のようにして造られる。即ち、
GCP酸付加塩とシクロデキストリンとを水中、
混和、加温、溶解したのち、これを常法どおり凍
結乾燥するか、または、濃縮分離することにより
製造することができる。ここにおいてGCP酸付
加塩としては、塩化水素、臭化水素、沃化水素、
炭酸、酢酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸などの各種酸の酸付加塩があげ
られる。次に、用いられるシクロデキストリンと
しては、α−シクロデキストリン、β−シクロデ
キストリン、γ−シクロデキストリンがあげら
れ、特にβ−シクロデキストリンが好ましい。ま
た、これらシクロデキストリンはGCP酸付加塩
１モルに対して0.1〜3.0モル使用される。 かくして得られるGCP酸付加塩−シクロデキ
ストリン複合体は、経口、非経口、いずれの方法
でも投与される。即ち、経口投与には錠剤、カプ
セル剤、顆粒、細粒などの剤型で、非経口投与に
は注射剤、坐剤などの剤型で使用できる。 以下、実施例を記述して本発明を更に詳述す
る。 実施例 １ ４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸−2′−ベンジルオキシカルボニルフエニルエス
テル塩酸塩46.3ｇ（0.1モル）を水600mlに加え、
70〜75℃に加温して溶解し、これにβ−シクロデ
キストリン113.5ｇ（0.1モル）を加え撹拌溶解
し、澄明な溶液を得た。この溶液を常法に従つ
て、凍結乾燥し、４−グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸−2′−ベンジルオキシカルボニ
ルフエニルエステル塩酸塩−β−シクロデキスト
リン複合体を得た。得量155ｇ 得られた複合体について、Ｘ線回析を行い非晶
質化していることを確認した。即ち、得られた複
合体は原料化合物特有の回析パターンを示さなか
つた。また、得られた複合体をTLC測定し、用
いた各々の原料と得られた複合体の挙動が異なる
ことを確認した。即ち、アセトニトリルにて展開
したとき異なるRfを示した。更に、得られた複
合体のラツトへの経口投与時における血中濃度は
GCP塩酸塩に比べ良好であつた（血漿中のサリ
チル酸量を測定して比較した）。 (イ) Ｘ線回折 (ロ) 薄層クロマトグラフイー（TLC）測定（UV
発色による）
サンカルボン酸−2′−ベンジルオキシカルボニル
フエニルエステル酸付加塩とシクロデキストリン
とから得られる４−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸−2′−ベンジルオキシカルボニル
フエニルエステル酸付加塩−シクロデキストリン
複合体に係るものである。 ４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸−2′−ベンジルオキシカルボニルフエニルエス
テル酸付加塩（以下、GCP酸付加塩と略記する）
は、トリプシン、キモトリプシン、トロンビン、
カリクレイン、ウロキナーゼなどの蛋白分解酵素
活性を阻害する性質を持つているので、有用な医
薬としての用途が期待される化合物である。殊
に、酵素活性阻害との関連において潰瘍治療剤と
しての用途を開発すべく種々研究を行つた本発明
者らは、GCP酸付加塩をシクロデキストリンと
処理して得られるGCP酸付加塩−シクロデキス
トリン複合体が、すぐれた効果を発揮すること、
GCP酸付加塩に比べ水に対する溶解度が画期的
に上昇すること、消化器官からの吸収が改善され
ることを見い出した。即ち、本発明は、潰瘍治療
効果の高いGCP酸付加塩−シクロデキストリン
複合体を提供するものである。 本発明によるGCP酸付加塩−シクロデキスト
リン複合体は、次のようにして造られる。即ち、
GCP酸付加塩とシクロデキストリンとを水中、
混和、加温、溶解したのち、これを常法どおり凍
結乾燥するか、または、濃縮分離することにより
製造することができる。ここにおいてGCP酸付
加塩としては、塩化水素、臭化水素、沃化水素、
炭酸、酢酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸などの各種酸の酸付加塩があげ
られる。次に、用いられるシクロデキストリンと
しては、α−シクロデキストリン、β−シクロデ
キストリン、γ−シクロデキストリンがあげら
れ、特にβ−シクロデキストリンが好ましい。ま
た、これらシクロデキストリンはGCP酸付加塩
１モルに対して0.1〜3.0モル使用される。 かくして得られるGCP酸付加塩−シクロデキ
ストリン複合体は、経口、非経口、いずれの方法
でも投与される。即ち、経口投与には錠剤、カプ
セル剤、顆粒、細粒などの剤型で、非経口投与に
は注射剤、坐剤などの剤型で使用できる。 以下、実施例を記述して本発明を更に詳述す
る。 実施例 １ ４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸−2′−ベンジルオキシカルボニルフエニルエス
テル塩酸塩46.3ｇ（0.1モル）を水600mlに加え、
70〜75℃に加温して溶解し、これにβ−シクロデ
キストリン113.5ｇ（0.1モル）を加え撹拌溶解
し、澄明な溶液を得た。この溶液を常法に従つ
て、凍結乾燥し、４−グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸−2′−ベンジルオキシカルボニ
ルフエニルエステル塩酸塩−β−シクロデキスト
リン複合体を得た。得量155ｇ 得られた複合体について、Ｘ線回析を行い非晶
質化していることを確認した。即ち、得られた複
合体は原料化合物特有の回析パターンを示さなか
つた。また、得られた複合体をTLC測定し、用
いた各々の原料と得られた複合体の挙動が異なる
ことを確認した。即ち、アセトニトリルにて展開
したとき異なるRfを示した。更に、得られた複
合体のラツトへの経口投与時における血中濃度は
GCP塩酸塩に比べ良好であつた（血漿中のサリ
チル酸量を測定して比較した）。 (イ) Ｘ線回折 (ロ) 薄層クロマトグラフイー（TLC）測定（UV
発色による）
【表】
(ハ) 血中濃度測定
実施例１で得た複合体について、その薬理効果
を次に示す。 (1) ラツトを使用して、ストレス潰瘍、インドメ
タシン潰瘍抑制効果、胃液分泌に対する作用を
検査したところ、次のとおりの結果を得た。 (a) ストレス潰瘍（水浸法による）抑制効果 常法に従いラツト（220〜260ｇ）を東大薬
作型ストレスケージに入れ、24℃の水槽内に
胸部まで浸し、ストレスを負荷する。７時間
後に水槽より引き揚げ、直ちにエーテル致死
せしめ胃を取り出す。５％ホルマリン固定し
た後、大弯に沿つて開き腺胃部に発生した潰
瘍の長さ（mm）を実体顕微鏡下（10倍）にて
測定し、一匹当たりの合計を潰瘍係数とし
た。薬物はストレス負荷10分前に経口投与し
た。
を次に示す。 (1) ラツトを使用して、ストレス潰瘍、インドメ
タシン潰瘍抑制効果、胃液分泌に対する作用を
検査したところ、次のとおりの結果を得た。 (a) ストレス潰瘍（水浸法による）抑制効果 常法に従いラツト（220〜260ｇ）を東大薬
作型ストレスケージに入れ、24℃の水槽内に
胸部まで浸し、ストレスを負荷する。７時間
後に水槽より引き揚げ、直ちにエーテル致死
せしめ胃を取り出す。５％ホルマリン固定し
た後、大弯に沿つて開き腺胃部に発生した潰
瘍の長さ（mm）を実体顕微鏡下（10倍）にて
測定し、一匹当たりの合計を潰瘍係数とし
た。薬物はストレス負荷10分前に経口投与し
た。
【表】
【表】
(b) インドメタシン潰瘍抑制効果
ラツト（180〜220ｇ）を24時間絶食後イン
ドメタシン20mg／Kgを皮下投与した。７時間
後にエーテル致死せしめストレ潰瘍と同様に
潰瘍係数を求めた。薬物はインドメタシン投
与10分前に経口投与した。
ドメタシン20mg／Kgを皮下投与した。７時間
後にエーテル致死せしめストレ潰瘍と同様に
潰瘍係数を求めた。薬物はインドメタシン投
与10分前に経口投与した。
【表】
【表】
(c) 胃液分泌に対する作用
【表】
(d) LD50
４週令雄性ddy系マウスを１週間環境順応
させた後、１群10匹を用い、各群に下記投与
量欄に示される量の薬物を腹腔内投与し、３
日目までの生死の判定により、リツチフイー
ルド−ヴイルコクソン法に従つて、LD50値
を算出した。
させた後、１群10匹を用い、各群に下記投与
量欄に示される量の薬物を腹腔内投与し、３
日目までの生死の判定により、リツチフイー
ルド−ヴイルコクソン法に従つて、LD50値
を算出した。
【表】
実施例 ２
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸−2′−ベンジルオキシカルボニルフ
エニルエステル塩酸塩10ｇとβ−シクロデキスト
リン14.1ｇを水150mlに懸濁し、加温する。 75℃で均一溶液とし、同温度で30分間保つた
後、減圧濃縮し、固形物を得た。このものをアセ
トニトリルで洗つた後、乾燥して複合体14.4ｇを
得た。 β−シクロデキストリンの量と溶解度
（水、25℃） 本グラフは、GCP塩酸塩の溶解度がβ−シク
ロデキストリンの量に比例して増大することを示
す
ンカルボン酸−2′−ベンジルオキシカルボニルフ
エニルエステル塩酸塩10ｇとβ−シクロデキスト
リン14.1ｇを水150mlに懸濁し、加温する。 75℃で均一溶液とし、同温度で30分間保つた
後、減圧濃縮し、固形物を得た。このものをアセ
トニトリルで洗つた後、乾燥して複合体14.4ｇを
得た。 β−シクロデキストリンの量と溶解度
（水、25℃） 本グラフは、GCP塩酸塩の溶解度がβ−シク
ロデキストリンの量に比例して増大することを示
す
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸−2′−ベンジルオキシカルボニルフエニルエ
ステル酸付加塩とシクロデキストリンとから得ら
れる４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸−2′−ベンジルオキシカルボニルフエニルエ
ステル酸付加塩−シクロデキストリン複合体。 ２ ４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸−2′−ベンジルオキシカルボニルフエニルエ
ステル酸付加塩が塩酸塩である特許請求の範囲第
１項記載の複合体。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56138048A JPS5838250A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | 複合体 |
| EP82304535A EP0078599B1 (en) | 1981-09-01 | 1982-08-27 | Complex compounds based on cyclodextrins |
| US06/412,972 US4478995A (en) | 1981-09-01 | 1982-08-27 | Complex compounds |
| AT82304535T ATE23541T1 (de) | 1981-09-01 | 1982-08-27 | Komplexverbindungen, auf cyclodextrinenbasierend. |
| DE8282304535T DE3274245D1 (en) | 1981-09-01 | 1982-08-27 | Complex compounds based on cyclodextrins |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56138048A JPS5838250A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | 複合体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5838250A JPS5838250A (ja) | 1983-03-05 |
| JPS6412267B2 true JPS6412267B2 (ja) | 1989-02-28 |
Family
ID=15212776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56138048A Granted JPS5838250A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | 複合体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4478995A (ja) |
| EP (1) | EP0078599B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5838250A (ja) |
| AT (1) | ATE23541T1 (ja) |
| DE (1) | DE3274245D1 (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3372705D1 (en) * | 1982-04-30 | 1987-09-03 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pharmaceutical composition and its use |
| IT1196033B (it) * | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| CA1322957C (en) * | 1988-03-30 | 1993-10-12 | Hitoshi Yamauchi | Cyclic amp derivative ointments |
| US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| US5053240A (en) * | 1989-10-24 | 1991-10-01 | Kalamazoo Holdings, Inc. | Norbixin adducts with water-soluble or water-dispersible proteins or branched-chain or cyclic polysaccharides |
| DK0452145T3 (da) * | 1990-04-12 | 1996-12-02 | Shionogi & Co | Overtrukket præparat og fremstilling deraf |
| US5290569A (en) * | 1990-04-12 | 1994-03-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Coated composition and its preparation process |
| GB9108080D0 (en) * | 1991-04-15 | 1991-06-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition |
| US5602112A (en) | 1992-06-19 | 1997-02-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| US20040014695A1 (en) * | 1992-06-19 | 2004-01-22 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| US5824668A (en) * | 1996-11-07 | 1998-10-20 | Supergen, Inc. | Formulation for administration of steroid compounds |
| PT870500E (pt) * | 1995-12-22 | 2008-05-07 | Nagase Chemtex Corp | Agente anti-helicobacter pylori |
| EP1608344B1 (en) * | 2003-03-28 | 2010-08-04 | Ares Trading S.A. | Oral formulations of cladribine |
| EP2272503B1 (en) | 2003-03-28 | 2013-03-20 | Ares Trading S.A. | Oral formulations of cladribine |
| MXPA05010330A (es) * | 2003-03-28 | 2006-05-31 | Ivax Corp | Formulaciones de cladribina para el mejor suministro oral y a traves de la mucosa. |
| US20070010485A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
| US20070009531A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Branimir Sikic | Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar |
| US20070010466A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Branimir Sikic | Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer |
| US20070010486A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
| US20070010487A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
| US8845627B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-09-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Regulating pressure to lower temperature in a cryotherapy balloon catheter |
| JP5511821B2 (ja) | 2008-08-27 | 2014-06-04 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 高分子分散剤を有する難燃性組成物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3869443A (en) * | 1971-02-25 | 1975-03-04 | Sterling Drug Inc | N,N{40 -Heptamethylenebis(4-trifluoromethoxybenzamide)-{62 -cyclodextrin inclusion complex |
| JPS53109953A (en) * | 1977-11-21 | 1978-09-26 | Osamu Asano | Pharmaceutical composition having solid tumor controlling action |
| AU541738B2 (en) * | 1979-09-20 | 1985-01-17 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Cyclohexane carboxylic acid derivatives |
| JPS5692261A (en) * | 1979-12-26 | 1981-07-25 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Novel cyclohexanecarboxylic derivative and its preparation |
| US4258180A (en) * | 1979-11-05 | 1981-03-24 | American Cyanamid Company | C6-Modified cyclodextrin sulfate salts as complement inhibitors |
-
1981
- 1981-09-01 JP JP56138048A patent/JPS5838250A/ja active Granted
-
1982
- 1982-08-27 EP EP82304535A patent/EP0078599B1/en not_active Expired
- 1982-08-27 AT AT82304535T patent/ATE23541T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-27 US US06/412,972 patent/US4478995A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-08-27 DE DE8282304535T patent/DE3274245D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0078599B1 (en) | 1986-11-12 |
| EP0078599A2 (en) | 1983-05-11 |
| US4478995A (en) | 1984-10-23 |
| EP0078599A3 (en) | 1983-12-21 |
| ATE23541T1 (de) | 1986-11-15 |
| JPS5838250A (ja) | 1983-03-05 |
| DE3274245D1 (en) | 1987-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6412267B2 (ja) | ||
| FI65441C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av inklusionskomplex av cyklodextrin och indometacin | |
| US5023237A (en) | Methods and compositions for healing ulcers | |
| US5145838A (en) | Methods and compositions for healing ulcers | |
| JPH02500275A (ja) | 潰瘍の予防のための方法及び組成物 | |
| JP2001507676A (ja) | 抗血栓性有機硝酸塩 | |
| JP2714402B2 (ja) | 癌転移抑制剤 | |
| JP2814950B2 (ja) | 血糖降下剤 | |
| JPS6133173A (ja) | アミジン化合物 | |
| EP0647616B1 (en) | Zinc tranexamate compound | |
| JPH0615558B2 (ja) | 新規ポリペプチド、その製造法および医薬 | |
| US2481804A (en) | Penicillin-pectin composition and method of manufacture | |
| JPS63500304A (ja) | 新規ソマトスタチン誘導体 | |
| JPS61172821A (ja) | 医療用途を有する新規なヘミン錯化合物を製造する方法 | |
| CN109789116A (zh) | 含有src同源区2的蛋白酪氨酸磷酸酶-1激动剂用于改善纤维化的用途 | |
| JP3064027B2 (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| JPS60228414A (ja) | １２−リポキシゲナ−ゼ代謝産物に起因する疾患の予防治療剤 | |
| IIZUKA et al. | Autoradiography and organ distribution of N-methyl-N-nitrosobenzylamine in rats | |
| JPS6330462A (ja) | 新規グアニジノメチルベンツアミド誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JP3406334B2 (ja) | チロシン特異的リン酸化酵素阻害剤及び制癌剤 | |
| JPS58167600A (ja) | アデノシン誘導体及びその製法 | |
| NAKASHIMA et al. | An autopsy case of visceral scleroderma with lathal ileus | |
| JP3890537B2 (ja) | 抗炎症剤 | |
| JPS6122075A (ja) | アミジン誘導体 | |
| WO1992013544A1 (en) | Agent for preventing and treating viral myocarditis |