JPS639507B2

JPS639507B2 -

Info

Publication number: JPS639507B2
Application number: JP55111855A
Authority: JP
Inventors: Paaru Borufugangu
Original assignee: Hairu Hemitsushe Fuarumatsuoiteitsushe Fuaburitsuku Unto Co KG GmbH
Current assignee: Hairu Hemitsushe Fuarumatsuoiteitsushe Fuaburitsuku Unto Co KG GmbH
Priority date: 1979-08-16
Filing date: 1980-08-15
Publication date: 1988-02-29
Also published as: DE2933027A1; US4382040A; EP0024562A1; JPS5668662A; ATE5962T1; CA1139782A; DE3066278D1; EP0024562B1

Description

【発明の詳細な説明】この発明は下記構造式を有する２，３−ジメル
カプトプロパン−１−スルホン酸およびその塩の
製造法に関する。

２，３−ジメルカプトプロパン−１−スルホン
酸およびその塩は毒性金属塩による中毒の治療に
有用である。これは特にナトリウム塩（以下、単
にNa−DMPSと略記する）の場合その作用は顕
著である。この治療の対象となる金属毒としては
水銀、カドミウムおよび鉛塩である。さらに、ア
ンチモン、ヒ素の化合物に対しても有用である。
この発明で得られる化合物、特にNa−DMPSは
高い薬理指数を有し、上述の中毒の治療に用いら
れている他の解毒剤よりも毒性が小さい。

ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイアテイ
1307（1955年）（M.S.JoharyおよびL.N.Owen）
にはNa−DMPSの製法として２，３−ジブロモ
プロパン−１−スルホン酸中間体とチオ酢酸ナト
リウムとの反応を開示している。その方法の欠点
はチオ酢酸ナトリウムが極めて高価であることで
ある。さらにその方法は純度が低く、かつ収率も
悪い。しかし、２，３−ジメルカプトプロパン−
１−スルホン酸およびその塩の有用性から鑑み、
高純度で経済的に収率の高い、この化合物の製法
が強く要請されている。

この発明は上記事情に鑑みてなされたものであ
つて、高純度、高収率の２，３−ジメルカプトプ
ロパン−１−スルホン酸およびその塩の製法を提
供することを目的とする。

すなわち、この発明は (a) ハロゲン化アリルと硫化物とを反応させ、相
応する２−プロペン−１−スルホン酸塩を形成
せしめ、 (b) その生成物を臭素化して２，３−ジブロモプ
ロパン−１−スルホン酸ナトリウムを形成せし
め、 (c) この(b)工程の生成物を硫化水素ナトリウムの
アルカリ溶液を以つて２，３−ジメルカプトプ
ロパン−１−スルホン酸ナトリウムに変換せし
め、 (d) ついで、これをPb⁺²塩で析出せしめ又は、 (d′) 上記(c)工程の生成物をHg⁺²、Cd⁺²、Sn⁺²、
Cu⁺²、Ni⁺²、Co⁺²およびZn⁺²から選ばれる
カチオンの塩へ変換せしめ、ついでアルコー
ルで析出せしめ、 (e) 上記(d)又は（d′）工程の生成物を硫化水素と
反応させて分解せしめ、 (f) 得られた２，３−ジメルカプトプロパン−１
−スルホン酸又はその塩を分離し、 (g) 90％アルコール溶液を用いて再結晶させるこ
とを特徴とする２，３−ジメルカプトプロパン
−１−スルホン酸又はその塩の製法を提供する
ものである。

この発明において上記(e)工程の硫化水素との反
応は無水媒体中でおこなうことが好ましい。すな
わち、この反応を10倍量のアルコール、特にメタ
ノール中でガス状の硫化水素と反応させることが
好ましい。

(e)工程の反応後、PH値を4.0から5.5、特に好ま
しくは4.5に調整する。このPHの調整は固体状の
重炭酸ナトリウム又は重炭酸アンモニウム塩など
所望の塩に応じて選択しておこなわれる。

また、(f)工程で得られた２，３−ジメルカプト
プロパン−１−スルホン酸又はその塩はろ液を真
空下で蒸発乾燥させて分離することが好ましい。

工程(g)における再結晶は90％エタノール又はイ
ソプロパノール、より好ましくは10倍量の90％エ
タノールを用いておこなう。

工程（d′）の析出はPHを4.5に調整したのち、
おこなうことが好ましい。特にこの析出は40〜70
％メタノール溶液を用いておこなうことが好まし
い。特に好ましい方法としては析出を加熱下で始
め、そののち50％メタノール溶液を用いて完了さ
せる。

工程(a)において、臭化アリルは好ましくは硫化
ナトリウムと反応させ、ナトリウム−２−プロペ
ン−１−スルホネートを生成させる。また、工程
(b)において硫化ナトリウムを添加し余分の臭素を
除去することが好ましい。

工程(c)の反応は温度０℃ないし40℃、特に好ま
しくは室温で10〜30時間をかけておこなう。

さらに好ましくは(a)工程の反応は約50゜〜100℃
の温度で水中でおこなう。

また、(b)工程において余分の臭素を除去したの
ち、PHを水酸化ナトリウムで4.5ないし８に調整
することが好ましい。

好ましい金属塩は酢酸塩、塩化水銀（）、塩
化カドミウム、塩化錫、硫酸亜鉛である。最も好
ましいものは塩化水銀（）のメタノール溶液で
ある。

この発明における２，３−ジメルカプトプロパ
ン−１−スルホン酸の塩としては薬品として許容
し得る塩、たとえばナトリウム、カリウム又はア
ンモニウム塩、第１、第２、第３アミンの塩、た
とえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ
ルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン；ポリ
カチオン性塩、その他、人体に無害な無機又は有
機カチオンの塩などが含まれる。

この発明の(d)工程における変換において、ナト
リウムジメルカプトプロパンスルホン酸および鉛
（）塩は下記の如き二重塩を形成するものと思
われる。

本発明の（d′）工程において、下記の錯体が形
成するものと思われる。

ここで、MeはHg⁺²、Cd⁺²、Sn⁺²、Cu⁺²、
Ni⁺²、Co⁺²又はZn⁺²を表わす。

この発明の方法は従来法の欠点を回避すること
ができる。本発明によれば所望の医薬として条件
に合致する高純度のものを高収率で得ることがで
きる。

本発明の方法は単一の容器内でおこなうことが
でき、(b)工程における余分の臭素は蒸留の代りに
硫化ナトリウムを用いて還元することにより除去
することができる。その結果、２，３−ジブロモ
プロパン−１−スルホン酸の生成反応が急速に完
了し、エネルギーの節約にもなる。発泡を防止す
るため、炭酸ナトリウムの代りに苛性ソーダあく
を用いて中和してもよい。

この発明において力学的調査の結果、SH基交
換反応は室温で24±５時間後に完了し、２，３−
ジメルカプトプロパン−１−スルホン酸の最大の
収率が得られることが判定された。温度が高くな
るにつれ、又、反応時間が長くなるにつれて好ま
しくない副生成物、すなわち、主として二硫化
物、四硫化物の混合物の生成が多くなり、最終収
率に悪影響を与え、その化学的、物理的性質か
ら、その分離が困難である。

この発明は従来法と比較して、中間生成物とし
て得られる析出鉛塩を直ちに得ることができ、不
純物を含まないものであるという利点を有する。
これをさらに処理する場合、鉛塩を10倍量のアル
コール、好ましくはメタノール中に懸濁させ硫化
水素と反応させる。この析出した硫化鉛をろ過に
よつて除去し、メタノールで抽出し最終収率を向
上させる。ろ液のPHを重炭酸ナトリウムを用いて
PH4.5に調整し、ついで真空下で蒸発、乾燥させ
粗生成物を得る。この粗生成物には82％以上のジ
メルカプトプロパンスルホン酸が含まれている。

この発明のこの具体例では鉛塩をアルコール媒
体中で硫化水素と反応させるということである。
アルコール媒体を使用することにより、水媒体を
使用する場合と比較して収率および純度が高くな
る。

この発明において、粗生成物の再結晶をアルコ
ール−水・混合物、好ましくは90％のエタノール
又はイソプロパノールを含むものを用いておこな
い高純度のものを得るようにすることが好まし
い。この粗生成物を90％エタノール水溶液の10倍
量（重量）を用いて再結晶することにより薬学的
に純粋な最終製品を容易に得ることができよう。

この発明の他の具体例としては中間２，３−ジ
メルカプトプロパン−１−スルホン酸の変換を硫
化水素の金属（）塩、特に塩化水銀（）、塩
化カドミウム（）、塩化銅（）および塩化錫
（）、さらに、硫化アンモニウムの金属（）
塩、特に、硫酸亜鉛（）、塩化ニツケル（）
および塩化コバルト（）を用いておこない、構
造式（）の相応する錯体をのちに分離する。

この具体例で得られる金属（）ジメルカプト
プロパンスルホン酸は全て１：１の錯体であり、
鉛塩とは対照的に易水溶性である。これらはPHを
4.5に調整し、加熱下でアルコールを用いて析出
させることにより水溶液から分離される。このア
ルコール水溶液は40〜70％、好ましくは50％のメ
タノール水溶液を用いる。析出物は真空ろ過によ
り分離し、共存するおそれのある無機塩を分別す
るため50％メタノール水溶液を用いて再結晶させ
る。しかし、この再結晶は硫化水素との反応後に
その無機塩が溶解しない状態に留まつているの
で、必ずしも絶対的なものではない。この発明の
方法の利点は簡単な方法でジメルカプトプロパン
スルホン酸の安定な金属錯体を得ることができる
ことであり、これは毒性学的および生態学的に無
害な金属のみを含むものとして製造することがで
きる。

この金属（）DMPS錯体の以降の工程は上
記鉛塩の場合と同様であり、その結果、薬学的に
純粋なジメルカプトプロパンスルホン酸およびそ
の塩の結晶を得ることができる。

実施例２，３−ジメルカプトプロパン−１−スルホン
酸のナトリウム塩の製造。

(a) Pb−２，３−Pb−ジメルカプトプロパン−
１−スルホン酸塩蒸留したての臭化アリル121ｇ（1.0モル）を
硫化ナトリウム139ｇ（1.1モル）と水１中に
て４時間還流させ単一の混合物相を得た。この
冷溶液をヘキサンで２度抽出し、未反応の臭化
アリルを除去し、有機相を廃棄した。ついで、
１ 1/2〜２時間を要して約200ｇの臭素を室温、
撹拌下で導入し、黄色生成物を得た。ついでへ
らの先で少量の硫化ナトリウムをこの稀黄色溶
液に加え過剰の臭素を減少させた。25％水酸化
ナトリウム溶液を用いて、この無色溶液（PH＝
0.5）をPH6.5に調整した。つぎに25％水酸化ナ
トリウム溶液を硫化水素で飽和させて得た29％
硫化水素ナトリウム溶液280ｇをこの温さの残
つた溶液中に撹拌下で徐々に添加した。室温で
撹拌しながら16時間反応をおこなつたのち、こ
の混合物のPHを、濃酢酸で５に調整し、ついで
過剰の硫化水素を真空下で除去した。

サンプルを抜き取り、SH基含有率を沃素還
元滴定により測定した（DMPSに対し0.67モ
ル）。ついで、２水酢酸鉛379ｇ（１モル）を水
1.5中に溶解し、60℃に加温した。反応溶液
も同様に60℃に加温し、これに酢酸鉛溶液を撹
拌下で添加した。60℃で撹拌を１時間おこな
い、ついで鉛塩をろ過によつて除去し、60℃の
水で水洗し、ついで真空ろ過した。この湿つた
鉛塩を温度60℃で水１中に懸濁させ、撹拌
し、ろ過し、水およびメタノールで洗滌し、最
後に乾燥させた。

収量は222ｇで滴定したジチオールを参照し、
収率は理論値の66.8％であつた。定量分析の結
果、Pb62％（理論値62.6％）であつた。

(b) ジメルカプトプロパンスルホン酸ナトリウム
（Na−DMPS）鉛塩222ｇをメタノール２中に懸濁させ、
これを強く撹拌しながら飽和に達するまで硫化
水素を導入した。析出した硫化鉛を別し、目
的物の収率を増加させるため、メタノール500
を用いて撹拌し、再びろ過した。ろ液を一緒
にし重炭酸ナトリウムでPHを4.5に調整し、つ
いで硫化水素を再び導入した。この溶液のPHを
4.5に調整したのち、溶液をろ過し、透明なろ
液を真空下で乾燥に至るまで蒸発させた。

収量は86.5ｇ（鉛塩に基づく理論値の91.8
％）であつた。

沃素滴定分析の結果SH基は88.3％であつた。
この粗生成物を90％エタノール865ｇを用いて
再結晶をおこない、重量が一定するまで乾燥し
た。収量は65.0ｇ（鉛塩に基づく理論値の69.0
％、滴定ジチオールに基づく理論値の46.2％）
であつた。

元素分析の結果は下記の通りであつた。

ＣＨＳ Na 実験値 17.29 3.33 45.5 10.57 計算値 17.13 3.35 45.75 10.93 沃素滴定分析：99.0％ SH基実施例２，３−ジ−メルカプトプロパン−１−スルホ
ン酸アンモニウム塩の製造２，３−ジメルカプトプロパン−１−スルホン
酸の鉛塩30ｇを実施例(a)と同様にしてつくり、
これを実施例(b)と同様にして溶解させ、得られ
たろ液を重炭酸アンモニウムでPH4.5に調整した。
ついで再びろ過し、ろ液を真空下で蒸発乾燥させ
た。

収量は8.1ｇ（鉛塩に基づく理論値の65.3％）
であり、沃素滴定分析の結果、84.1％SH基が認
められた。イソプロパノールの90％溶液90mlを用
いて再結晶し5.5ｇの製品を得た（鉛塩に基づく
理論値の44.4％）。沃素滴定分析の結果：95.4％
SH。元素分析値（C₃H₁₁S₃O₃Nとして）：ＣＨＳＮ実験値 17.28 5.42 45.93 6.55 計算値 17.55 5.40 46.83 6.82 実施例２，３−ジメルカプトプロパン−１−スルホン
酸のカリウム塩の製造実施例(b)およびの方法に従い、等量の原料
を用い、重炭酸カリウムでPHを4.5に調整し、粗
製品10ｇ（鉛塩に基づく理論値の73.2％）を得
た。沃素滴定分析値は88.3％SHであつた。

87.5％のイソプロパノール溶液100mlを用いて
再結晶をおこない、ジメルカプトプロパンスルホ
ン酸カリウム（Ｋ−DMPS）８ｇ（鉛塩に基づ
く理論値の58.7％、96.5％SH）を得た。

元素分析値（C₃H₇S₃O₃Kとして）：ＣＨＳＫ計算値 15.92 3.12 42.49 17.27 実験値 16.09 3.11 40.9 17.10 実施例水銀錯体からのナトリウムジメルカプトプロパ
ンスルホン酸の製造 (a) Na−２，３−Hg−ジメルカプトプロパン−
１−スルホン酸塩実施例(a)の方法のSH基の付加に至るまで
工程を繰り返した。その結果、溶液1.4中の
ジメルカプトプロパンスルホン酸塩は沃素滴定
により0.55モルであつた。この溶液を塩化水銀
−のメタノール400ml溶液中で反応させた。
この溶液のPHを約１であつた。このPHを固形重
炭酸ナトリウムで4.5に調整し、透明な溶液を
60℃に温め、撹拌下でメタノール１を添加し
た。この溶液をついで冷却し、水銀錯体を別
し、乾燥した。粗製品の収量は207ｇであつた。

これをさらに精製するため、その187ｇ粗製
品を水1.7に加え、メタノール1.7で分解さ
せ、加熱撹拌下で溶解させた。冷却後、水銀錯
体をろ過により除去し、乾燥させた。

収量：157ｇ（滴定ジチオールに基づく理論値
の70％）。

少量のサンプルを水／メタノール中で２回再結
晶したのち、元素分析したところ、下記の如き結
果が得られた。

元素分析値（C₃H₅S₃O₃HgNaとして）：ＣＨＳ Hg Na 計算値 8.81 1.23 23.53 45.06 5.62 実験値 8.85 1.38 21.52 50.0 5.85 (b) ジメルカプトプロパンスルホン酸ナトリウム
（Na−DMPS）実施例(a)で得た水銀錯体をメタノール1.5
中に懸濁させ、撹拌下に飽和に至るまで硫化
水素を導入した。析出した硫化水銀をろ過によ
り取り除き、最終収率を上げるため、硫化水銀
をメタノール500ml中に懸濁させ、撹拌し、ろ
過により取除いた。ろ液を集め、重炭酸ナトリ
ウムでPH4.5に調整し、再びろ過し、真空下で
蒸発乾燥させた。

収量：67ｇ（水銀錯体に基づく理論値の82.9
％）。

沃素滴定分析：88.5％SH。

90％のエタノール溶液670mlを用いて再結晶
し、DMPS55.8ｇ（水銀錯体に基づく理論値の
69.0％、滴定ジチオールに基づく理論値の48.3
％）を得た。

沃素滴定分析の結果SH基は99.6％であつた。

実施例カドミウム錯体からのジメルカプトプロパンス
ルホン酸ナトリウムの製造： (a) Na2，３−Gd−ジメルカプトプロパン−１
−スルホン酸塩ジメルカプトプロパンスルホン酸（DMPS）
0.38モルを含有する溶液２に対し、撹拌下
で、一水塩化カドミウム（CdCl₂・1H₂O）77
ｇ（水100mlに溶解させたもの）を加えた。こ
の結果得られた溶液のPHを重炭酸ナトリウムを
用いて4.5に調整した。ついで、この溶液を60
℃に加温し、メタノール2.1を用い撹拌下で
分解させた。冷却後、得られたカドミウム錯体
をろ過により除去し、メタノール／水（50：
50）で洗滌し、乾燥させた。粗製品の収量は
124ｇ（無機塩を含む）であつた。

これを水／メタノール（50：50）中で再結晶
し、カドミウムについて元素分析したところ
33.8％（理論値35.05％）であつた。

(b) ジメルカプトプロパンスルホン酸ナトリウム
（Na−DMPS）実施例(b)の方法に従い、等量の原料を用
い、124ｇの粗Na−２，３−Cd−ジメルカプ
トプロパン−１−スルホン酸塩から粗製品65ｇ
（滴定ジチオールに基づく理論値の81.4％）を
得た。

沃素滴定分析：81％SH。

90％エタノール溶液650ml中で再結晶し、ジ
メルカプトプロパンスルホン酸塩（DMPS）
39.5ｇ（滴定ジチオールに基づく理論値の49.5
％）を得た。沃素滴定分析値は98.3％SHであ
つた。

実施例錫錯体からのジメルカプトプロパンスルホン酸
ナトリウムの製造： (a) Na−２，３−Sn−ジメルカプトプロパン−
１−スルホン酸塩実施例(a)の方法でSH基付加までの工程を
繰り返した。この溶液２中のジチオール量は
沃素滴定分析から0.42モルであることが測定さ
れた。実施例(a)の方法に従い（ただし、塩化
錫−81.6ｇを使用）、相応する錫錯体を得た。

粗生成物の収量：100ｇ（無機塩を未だ含むも
の）。

再結晶を繰り返したのちのサンプルの分析の
結果37.52％の錫を含んでいた（理論値は36.3
％）。

(b) ジメルカプトプロパンスルホン酸ナトリウム
（Na−DMPS）。

実施例(a)ないし(a)と同様にして錫錯体を
硫化水素と反応させ分解させた。ついで実施例
(b)の方法に従つてNa−DMPSを生成させた。

収量：58.5ｇ（滴定ジチオールに基づく理論値
の66.3％）。

90％エタノール溶液585mlで再結晶し、
DMPS42.1ｇ（滴定ジチオールに基づく理論値
の47.7％）を得た。

沃素滴定分析値：98.2％SH。

実施例 Na−DMPSの亜鉛錯体からの製造 (a) Na−２，３−Zn−ジメルカプトプロパン−
１−スルホン酸塩 SH基付加に至るまでの工程として実施例
(a)の工程に従つた。得られた溶液２を沃素滴
定により測定し、ジチオール0.32モルが含まれ
ていることを判定した。ついで、実施例(a)の
方法に従い、硫酸亜鉛（）92ｇを用いて亜鉛
錯体を得た。

収量：粗製品104ｇ水／メタノールを用いて再結晶した結果、亜
鉛23.47％（硫論値23.89％）であつた。

(b) ジメルカプトプロパンスルホン酸ナトリウム
（Na−DMPS）亜鉛錯体100ｇをメタノール１に懸濁させ、
高濃度アンモニアでアルカリ性とし、硫化水素
を導入して分解させた。析出した硫化亜鉛をろ
過により除去し、500mlメタノールで撹拌し、
ろ液を集めた。酢酸でこれをPH4.5に酸性化し、
得られた溶液を蒸発、乾燥させた。

収量：43ｇ（滴定ジチオールに基づく理論値の
63.9％）。

沃素滴定分析：83.2％SH。

この粗製品を90％メタノール溶液430mlで再
結晶させた。

収量：31.3％（滴定ジチオールに基づく理論値
の46.6％）。

沃素滴定分析：97.5％SH。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) ハロゲン化アリルと硫化物とを反応させ
て相応する２−プロペン−１−スルホン酸塩を
形成せしめ、 (b) (a)工程の生成物を臭素化してナトリウム−
２，３−ジブロモプロパン−１−スルホン酸塩
を生成せしめ、 (c) (b)工程の生成物をナトリウム硫化水素とアル
カリ性媒体中で反応させて、ナトリウム−２，
３−ジメルカプトプロパン−１−スルホン酸塩
を生成せしめ、 (d) ナトリウム−２，３−ジメルカプトプロパン
−１−スルホン酸塩を鉛（）塩として；又は
水銀、カドミウム、錫、銅、ニツケル、コバル
トおよび亜鉛から選ばれる２価の金属イオンと
の錯体として析出せしめ、 (e) (d)工程の生成物を硫化水素と反応させ、 (f) その結果、得られた２，３−ジメルカプトプ
ロパン−１−スルホン酸又はその塩を分離せし
め、 (g) この生成物をアルコール媒体中で再結晶させ
る、ことを特徴とする構造式、で示される２，３−ジメルカプトプロパン−１−
スルホン酸又はその塩の製造方法。２ナトリウム−２，３−ジメルカプトプロパン
−１−スルホン酸塩を工程(c)から鉛塩−として
析出させる特許請求の範囲第１項記載の製造方
法。３工程(c)からのナトリウム−２，３−ジメルカ
プトプロパン−１−スルホン酸塩を水銀、カドミ
ウム、錫、銅、ニツケル、コバルトおよび亜鉛か
ら選ばれる２価金属との錯体とし、ついで、これ
にアルコールを加え、その錯体を析出させる特許
請求の範囲第１項記載の製造方法。４工程(e)の硫化水素との反応を無水媒体中でお
こなう特許請求の範囲第１項記載の製造方法。５反応を10倍量のアルコール中で硫化水素ガス
を用いておこなう特許請求の範囲第４項記載の製
造方法。６アルコールがメタノールである特許請求の範
囲第５項記載の製造方法。７工程(e)における硫化水素との反応後、反応混
液のPHを4.0〜5.5に調整する特許請求の範囲第１
項記載の製造方法。８ PHの調整を重炭酸ナトリウム、重炭酸アンモ
ニウムおよび重炭酸カリウムから選ばれる重炭酸
塩を用いておこなう特許請求の範囲第７項記載の
製造方法。９ PHを4.5に調整する特許請求の範囲第７項記
載の製造方法。１０工程(f)において、２，３−ジメルカプトプ
ロパン−１−スルホン酸又はその塩を工程(e)から
の溶液をろ過することにより分別し、ろ液を真空
下で蒸発、乾燥させる特許請求の範囲第１項記載
の製造方法。１１粗生成物をエタノール又はイソプロパノー
ルの90％溶液の10重量倍を用いて再結晶させる特
許請求の範囲第１０項記載の製造方法。１２折出をPH4.5に調整したのちおこなう特許
請求の範囲第３項記載の製造方法。１３析出を40〜70％のメタノール溶液を加える
ことによつておこなう特許請求の範囲第１２項記
載の製造方法。１４最初の析出を温かい溶液中でおこない、つ
いでこの析出物を50％メタノール溶液（メタノー
ル：水＝50：50）中で再結晶させる特許請求の範
囲第１２又は第１３項記載の製造方法。１５臭化アリルを工程(a)において硫化ナトリウ
ムと反応させてナトリウム−２−プロパン−１−
スルホン酸塩とする特許請求の範囲第１項記載の
製造方法。１６反応を水性媒体中でおこなう特許請求の範
囲第１５項記載の製造方法。１７反応を50〜100℃でおこなう特許請求の範
囲第１６項記載の製造方法。１８工程(b)において過剰の臭素を硫化ナトリウ
ムの添加により除去する特許請求の範囲第１項記
載の製造方法。１９過剰の臭素を除去したのち溶液のPHを水酸
化ナトリウムにより4.5〜８に調整する特許請求
の範囲第１６項記載の製造方法。２０工程(c)の反応を０〜40℃で10〜30時間おこ
なう特許請求の範囲第１項記載の製造方法。２１工程(c)の反応を室温でおこなう特許請求の
範囲第１８項記載の製造方法。２２工程(d)の析出を酢酸鉛、塩化水銀（）、
塩化カドミウム、塩化錫および硫酸亜鉛から選ば
れるものを加えることによりおこなう特許請求の
範囲第１項記載の製造方法。２３析出をメタノール中で塩化水銀（）を添
加しておこなう特許請求の範囲第２１項記載の製
造方法。