JPS6377862A - シメチジンの改質剤ａの調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、シメチジンＨ（又は、他の名称によれば、シ
メチジンＭ−１）からシメチジン（シメチジン＝Ｎ−シ
アノーＮ′−メチル−Ｎ”−〔２−（（５−メチルイミ
ダゾール−４−イル）メチルチオ）エチル〕グアニジン
）の改質剤ＡのＥ７Ｊ　Ｎのための新規方法に関する。

（従来の技術） シメチジンは、卓越したヒスタミンＨ２受容体ブロッキ
ング剤でちることが知られていて、そして従ってそれは
、潰瘍に対してひじように効果的である薬の活性成分で
ある［　Ｊ、　ＩｎＴ、　Ｍｅｄ。

Ｒｓｓ、３，８６（１９７５）］。

シメチジンは、多形性であシ、す々わちそれはいくつか
の形態学的に有意な改質剤を有するという事実は、当業
界において良く知られている。改質剤Ａの特徴は、初期
の従来技術に記載されているが（イギリス特許第１．５
４３．２３８号明細書）；しかしながら、４種の改質剤
（Ｇａｚｚａ　Ｃｈｉｍ。

四り立９，５３５）が１９７９年に知られ、そして何も
含まないか又はある量の結晶水を含む、７種の形態学的
に良く区別できる改質剤〔ｂＰｈａｒｍ、　Ｂｌｏｍｅ
ｄ、　Ａｎａｌ、　３　、３０３　（１９８５））が１
９８５年に記載された。

イギリス特許第１，５４３，２８３号明細書に開示され
念ようなシメチジンの改質剤Ａは、ヒトの治療用に使用
され、そしてこれは、最近の薬局の処方せんに言及され
ている。同時に、最近、そのシメチジン分子は、異なっ
た化学合成ルートから調整されている。これらの新規の
方法は、技術的な開発に貢献し５、その合成は簡単化さ
れ得たが、しかしながら、それは、しばしばシメチジン
Ａよシも異なった形態を有するシメチジンの改質剤をも
たらした。従って、たとえば、シメチジンがハンガリー
の研究者による合成法によって調Ｃシされ、そして水性
メチルアミンが適用される段階で終わる（たとえばイゼ
リス特許第２，１０３，２０６号明細書）場合、結晶化
の糸件に依存して、シメチジｙＺ（イｒｌＪス特許ｍ　
２．　ｉ　ｏ　８．１１７−１．ｆｌｒ）又はシメチジ
ンＨ−水和物（イギリス特許第２、１０１．９９１最明
Ｉａ書〕が形成される。従って、薬剤の活性成分として
（ｌっとも適切であるシメチジンＡへのこれらの改質剤
の転換のための方法が必要とされる。

イギリス特許第１．５４３．２３８号明細書によれば、
シメチジンＡは、無水有機溶媒、好ましくはイソプロノ
ダノール又はアセトニトリルからの再結晶化によシ調製
され得る。シメチジンＡは、イソデロノ々ノールからの
再結晶化によシシメチジン（又は、他の名称によれば、
シメチジン−Ｍ−１）の改質剤Ｈからすでに調製されて
いる（たとえば、ハンガリー特許第１８５，６３６号明
細書の例３／ａ及び３／ｂ〕。しかしながら、有機溶媒
からの再結晶化はいくりかの欠点を有することが当業界
において良く知られている。この方法は、常に相当な損
失を導びき、そして、有機溶媒の価格が過去１０年間、
ひじょうに上昇して来たという欠点が、これらの中で強
調されるべきである。これらの溶媒の毒性で且つ可燃性
又は燃焼性特性がまた、技術的な欠点として、みなされ
るべきである。

本発明の目的は、いづれの有機溶媒も用いないで、シメ
チジンの改質剤Ａの調製のための方法を開発することで
ある。

予備の熱分析試験が、イギリス特許第２，１０１，９９
１号明細書に従って調製されたシメチジンＨ−水和物に
関して行なわれた。その化合物は、７０〜８０℃の温度
範囲において従来の速度で溶融し、そして結晶水の除去
の後、非再生可能な組成物の異なった改質剤の混合物が
得られることが見出された。

しかしながら、この実験の間、熱処理が適切な温度のガ
ス流により行なわれる場合、シメチジンのＨ（Ｍ−１）
改質剤がシメチジンＡに卓越して大規模に転化され得る
ことが驚くべきには見出された。

この認識は、従来の技術がシメチジン−水和物の脱水の
条件に関して何の教授も含んでいないので、驚きにあた
いする。出版物Ｊ＊　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｉｏｍｅｄ、　Ａｎａｌ、　３　、３０３（１９８５
）によれば、改質剤Ｈ（又はＭ−１）は、光にょシ変化
し又は数カ月間、室温での貯蔵の間に変化し、そして改
質剤Ａを特徴とするいくつかの系統がＩＲス４クトルの
データから存在する。シメチジンの改質剤Ａは、無水有
機溶媒から（イギリス特許第１．５４３，２３８号明細
書）又は少量の水を含む有機溶媒から（イギリス特許第
２，１０１，９９１号明細書）、結晶化によシ調製され
得ることがまた良く知られている。

従って、本発明の根本は、シメチジンＡが簡単に行なわ
れる脱水によりシメチジンＨ（又は、他の名称によれば
、シメチジンＭ−１）から調製され得るという認識であ
る。

本発明は、シメチジンの改質剤Ｈ（又はＭ−１）からの
シメチジンの改質剤Ａの調製のための方法に関する。本
発明によれば、出発原料として使用されるシメチジンＨ
（又はシメチジンＭ−１）は、好ましくは連貌した結晶
状態の維持下で、４０〜１１０℃、好ましくは６０℃〜
１００℃に予備加熱されたガス流の助けによる熱処理に
よって脱水される。

本発明の方法の実施の間、空気、不活性ガス又は窒素が
好ましくは脱水のためのガスとして使用される。そのガ
ス流は、過剰圧力又は真空によシ維持される。実際的に
、時間パターンの調節によシその加熱’＆調節する。脱
水の効率は、機絨的方法（橙拌、かきまぜ、等）又は流
動化技法によって高められ得る。

出発原料として使用されるシメチジンＨは、イギリス特
許第２．１０１，９９１号、明！＠書に開示されている
方法（有機溶媒を排除することによって）によって調製
され得又は、急速に冷却することによル水からシメチジ
ンのいづれかの改質剤の結晶化によシ得られる。本発明
の実験によれば、好ましくは、脱水の効率を高めるため
に、はとんど均質分散系から開始される。粒子サイズは
、篩分けによ＃）調整され得る。

本発明の方法はまた、湿潤されたシメチジンＨ〔ナッテ
（ｎｕｔｃｈ　）の形でフィルター上に得られるような
又は遠心分離した後、得られるような〕を用いることに
よって行なわれ得、そしてここで湿潤含有物は、水性媒
体（これから結晶化された）に由来する。シメチジンＨ
は、時間パターン調節下で加熱することによって比較的
低温度範囲（４０〜５０℃）で芝燥され、その後、本発
明の方法が、加熱の温度をしだいに高めることによって
、一段階で行なわれ、改質剤の転換をもたらす。

本発明の方法の利点は、次の通シに要約され得る： １、薬局の処方せんの必要条件ｔ−渦たす、卓越し九品
貫の最終生成物が得られる。

２、高価で、可燃性又は燃焼性の有機溶媒の適用が必要
でなく、従って溶媒の再循環及び再生が除かれ得る。

３、　この方法は何の特別な装置を必要としない。

さらに、との方法は、濾過又は遠心分離した後、イギリ
ス特許第２．１０１，９９１号明Ｗ！書に従って調製さ
れ又は結晶化された出発原料（シメチジンＨ）の時間パ
ターンに調整された加熱下での直接的な乾燥及び脱水に
より大規模に行なわれ得る。

次の例は、本発明を例示するものであって、限定される
ものではない。

例１ シメチジンの改質剤Ｈ（その調製法はイギリス特許第２
，１０１，９９１号明廁書に記載されている）を、篩分
けすることによって分別し、その後、０．２５〜０．１
２５圀の粒子サイズのシメチジンＨ３Ｏ５”ｅ、直径５
０圏及び長さ４００ａｔの管（これは、底で密な筒布に
よシ密封され、そして上部で吸引接続部を備えられてい
る）中に充填する。

温度計を、筒布の下で管に固定し、そして適切な温度の
空気の導入のために使用される加熱装置をまた、そこに
連結する。

管の上部に存在する吸引笈続部を、実験室用ダストサイ
クロ分稚器を介して網状構造の真空ダクトに連結する。

その管の中間部を、熱の損失を減じるためにアルミホイ
ルによって覆う。

次に、シメチジンＨ（Ｍ−１）５１’の流動化下での脱
水が、高過ぎる又は低過ぎる値を避けるために、適当に
空気流を調節することによって、このようにアセンブリ
イされ、そして密封された装置において開始される。そ
の流体状態が安定化した後、はいる空気の温度を７０℃
にセットし、そして±３℃の正確さで１時間、このＷｌ
ｆで維持する。１時間後、はいる空気の温度を、上記方
法に従って８０℃にセットし、次にさらに１時間後、そ
の温度を９０℃にセットする。管に流れる空気の温度を
、１時間の等温段階で１１０℃にしだいに高める。さら
に１時間後、そのシステムを、室温の空気流の導入によ
って７０℃以下に冷却する。

その物Ｍｔ流動比管から取シ出す。その生成物のＩＲス
４クトルの特徴的なデータは、次の通シである： （ｃｎｌ　）、３４０１ｔ３２２６ｍ、３１４２ｇ、３
０９８゜３０５１．３０３８．２９９５，２９４３，２
８９８，２６２１゜２２９８，２２３７，２１７８ｇ、
１６６２．１６２３ｇ、１５８８ｓ１５０２．１４６６
．１４５４ｇ　、１４４３，１４２２，１４０３゜１３
８８ｇ、１３４７ｍ、１３０８，１２８３，１２４３，
１２２８゜１２０４ｇ、１１５６ｍ、１１２４ｅ９９９
ｔ９５４ｇ、８６４ｔ８４２．８３２，８００−７６４
，７５５，７４３，７１６ｔ６８８ＩＩ。

６６７畠、６３５ｍ、６０３，５６０，５３４，４２８
．４１８−（Ｓは有意なピークを意味する）。

生成物の改質剤Ａは３２．７９の重量でちる。生成物１
１．８５１−ｔ’、ダスト分離器から回収する。この材
料は、形態的に均一でなく、従って、それは、その方法
の次のサイクルで開始原料として使用され得る。

例２ 結晶化皿における、結晶水の他に水１．６チを含有する
シメチジンＨ（又はＭ−１）３．４Ｐを、６２〜６４℃
の温度の空気が流れる空間に置く。

空気の流れに３時間、置いた後、その物質を取り出し、
そして測定する。

その生成物は、１４０−１４１℃の融点を有するシメチ
ジンＡ　３．１２　）であシ、このＩＲスペクトルは、
例１に従って調製された生成物のスイクトルと同じであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、シメチジンＨ（又は他の名称によれば、シメチジン
   Ｍ−１）からシメチジン｛Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−
   Ｎ″−〔２−（（５−メチルイミダゾール−４−イル）
   メチルチオ）エチル〕グアニジン｝の改質剤Ａを調製す
   るための方法であって、好ましくは連続した結晶状態の
   維持下で、４０〜１１０℃、好ましくは６０〜１００℃
   に予備加熱されたガス流の助けで行なわれる熱処理によ
   ってシメチジンＨを脱水することを含んで成る方法。 ２、脱水用ガスとして空気、不活性ガス又は窒素を用い
   ることを含んで成る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、過剰圧又は真空で脱水用ガスの流れを確実にするこ
   とを含んで成る特許請求の範囲第１又は第２項記載の方
   法。 ４、脱水反応において均質に分散された出発原料を用い
   ることを含んで成る特許請求の範囲第１〜第３項のいづ
   れか１項記載の方法。 ５、流動化又は攪拌により、脱水されるべき物質をかき
   まぜることを含んでなる特許請求の範囲第１〜第４項の
   いづれか１項記載の方法。