JPS635031B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Description
本発明は、ベンゾジアゼピン受容器に結合する
化合物の新規オキサジアゾリルベンゾジアゼピン
誘導体に関する。 本発明の新規化合物は、特に中枢神経系上に
種々の薬物学的作用を有する。これらは、精神薬
物学的製剤での用途に好適である。 ヨーロツパ特許出願第0054507号明細書には、
いわゆるベンゾジアゼピン受容器に強力に結合す
る多くのβ―カルボリン誘導体が記載されている
（Squires，R.F.and Braestrup・C.Nature
（London）266巻（1977年）734頁参照）。ここに
記載の多くの化合物のうちで、多くの３―（５―
オキサジアゾール）―β―カルボリンが記載され
ている。 これら３―（５―オキサジアゾール）―β―カ
ルボリンの詳細な研究で、これらは、類似の３―
置換β―カルボリンよりも極めて強力にベンゾジ
アゼピン受容器に結合することが示されており、
更に、他のベンゾジアゼピン受容器活性化合物の
オキサジアゾリルベンゾジアゼピン誘導体との結
合力の相応する増大が得られることが判明した。 本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン受容器活
性を有する次の一般式： 〔式中R′は７位は８位の水素、塩素、弗素又
はニトロであり、R1は水素又は炭素原子数３ま
での低級アルキルであり、R3は式：
化合物の新規オキサジアゾリルベンゾジアゼピン
誘導体に関する。 本発明の新規化合物は、特に中枢神経系上に
種々の薬物学的作用を有する。これらは、精神薬
物学的製剤での用途に好適である。 ヨーロツパ特許出願第0054507号明細書には、
いわゆるベンゾジアゼピン受容器に強力に結合す
る多くのβ―カルボリン誘導体が記載されている
（Squires，R.F.and Braestrup・C.Nature
（London）266巻（1977年）734頁参照）。ここに
記載の多くの化合物のうちで、多くの３―（５―
オキサジアゾール）―β―カルボリンが記載され
ている。 これら３―（５―オキサジアゾール）―β―カ
ルボリンの詳細な研究で、これらは、類似の３―
置換β―カルボリンよりも極めて強力にベンゾジ
アゼピン受容器に結合することが示されており、
更に、他のベンゾジアゼピン受容器活性化合物の
オキサジアゾリルベンゾジアゼピン誘導体との結
合力の相応する増大が得られることが判明した。 本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン受容器活
性を有する次の一般式： 〔式中R′は７位は８位の水素、塩素、弗素又
はニトロであり、R1は水素又は炭素原子数３ま
での低級アルキルであり、R3は式：
【式】及び
【式】
（ここでR″は炭素原子数３まので低級アルキ
ルである）のオキサジアゾール基であり、Ａ〓Ｂ
は式：
ルである）のオキサジアゾール基であり、Ａ〓Ｂ
は式：
【式】又は
【式】
（ここでR5は水素又ははメチルであり、Ｒ
は水素又は塩素である）の基である〕新規オキサ
ジアゾリル―イミダゾ―〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン誘導体であり、その製法も本発明の目的であ
る。 本発明のこれらの化合物は、公的のベンゾジア
ゼピン受容器活性化合物よりもより強力にベンゾ
ジアゼピン受容器と結合し、従つて、本発明の薬
物学的に活性な化合物は、実質的に増大した薬物
学的活性を有する。 それ自体薬物学的作用効果を有しない化合物と
共に、この増大した結合力は、その交換が所望で
ある場合の他の薬物学的活性化合物を交換するた
めに利用することができる。 式の本発明の化合物は、自体公知の方法で製
造できる： １ 式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R1及びR′は前記のものを表わ
す〕を有する反応性化合物を、式： 〔式中R″は前記のものを表わす〕を有する化
合物と反応させて、式中のR3が
は水素又は塩素である）の基である〕新規オキサ
ジアゾリル―イミダゾ―〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン誘導体であり、その製法も本発明の目的であ
る。 本発明のこれらの化合物は、公的のベンゾジア
ゼピン受容器活性化合物よりもより強力にベンゾ
ジアゼピン受容器と結合し、従つて、本発明の薬
物学的に活性な化合物は、実質的に増大した薬物
学的活性を有する。 それ自体薬物学的作用効果を有しない化合物と
共に、この増大した結合力は、その交換が所望で
ある場合の他の薬物学的活性化合物を交換するた
めに利用することができる。 式の本発明の化合物は、自体公知の方法で製
造できる： １ 式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R1及びR′は前記のものを表わ
す〕を有する反応性化合物を、式： 〔式中R″は前記のものを表わす〕を有する化
合物と反応させて、式中のR3が
【式】
（ここでR″は前記のものを表わす）である式
の化合物を形成するか、又は ２ 式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R1及びR′は前記のものを表わ
す〕の化合物を式：R″―Ｃ（OMe）2NMe3〔式中
R″は前記のものを表わす〕を有する化合物と反
応させて、式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R′，R″及びR′は前記のものを
表わす〕を有する化合物を形成させ、こうして得
た化合物をNH2OH又はアミノ化剤例えば０〔メ
シチレンスルホニル）―ヒドロキシルアミンと反
応させて、式中のR3が
の化合物を形成するか、又は ２ 式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R1及びR′は前記のものを表わ
す〕の化合物を式：R″―Ｃ（OMe）2NMe3〔式中
R″は前記のものを表わす〕を有する化合物と反
応させて、式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R′，R″及びR′は前記のものを
表わす〕を有する化合物を形成させ、こうして得
た化合物をNH2OH又はアミノ化剤例えば０〔メ
シチレンスルホニル）―ヒドロキシルアミンと反
応させて、式中のR3が
【式】
（ここでR″は前記のものを表わす）である
式の化合物を形成させるか、又は ３ 式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R1及びR′は前記のものを表わ
す〕を有する化合物をNH2OHと反応させて、
式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R1及びR′は前記のものを表わ
す〕を有する化合物を形成させ、こうして得た化
合物を（R″CO）2O（ここでR″は前記のものを表わ
す）の化合物と反応させて、式中のR3が
式の化合物を形成させるか、又は ３ 式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R1及びR′は前記のものを表わ
す〕を有する化合物をNH2OHと反応させて、
式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R1及びR′は前記のものを表わ
す〕を有する化合物を形成させ、こうして得た化
合物を（R″CO）2O（ここでR″は前記のものを表わ
す）の化合物と反応させて、式中のR3が
【式】である式の化合物を形成させ
る。
本発明の薬物学的に有効な化合物は、例えば人
間をも包含する哺乳動物の経口及び非経腸適用の
ための医薬製剤の形成のために、ガレヌス製剤の
慣用法に従つて使用することができる。 慣用の賦形剤は、作用化合物に有害に作用しな
い非経腸又は経腸適用に好適な薬物学的に認容し
うる有機又は無機の担持物質である。 このような担持剤の例は、水、塩溶液、アルコ
ール類、ポリエチレングリコール類、ポリヒドロ
キシエトキシル化されたヒマシ油、ゼラチン、乳
糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、珪酸、脂肪酸モノグリセライド類及びジグ
リセライド類、ペンタエリスリストール脂肪酸エ
ステル類、ヒドロキシメチルセルロース及びポリ
ビニルピロリドンである。 医薬製剤は、滅菌されていてよく、所望に応じ
て、助剤例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤及
び／又は着色物質及び作用化合物と有害に作用し
ない類似物と混合されていてよい。 非経腸適用のために特に好適なものは、注射溶
液又は注射用懸濁液、特にポリヒドロキシエトキ
シル化されたヒマシ油中に溶かした作用化合物を
有する水溶液である。アンプルは慣用の単位適用
剤である。 経口適用のために特に好適なものは、タルク及
び／又は炭化水素担体又は結合剤又は類似物を有
する錠剤、糖衣丸又はカプセルであり、この担体
は有利に、乳糖及び／又はトウモロコシデンプン
及び／又はバレイシヨデンプンである、シロツ
プ、エレキシル剤又は、中に甘味剤が使用されて
いてよい類似物も使用できる。 一般に、本発明の化合物は、単位適用量当り薬
物学的に認容性の担体中に0.05〜100mgよりなる
単位適用形で処方される。 本発明の化合物の適用量は、患者例えばヒトに
医薬として適用される際に、１日当り0.1〜300mg
有利に１日当り１〜30mgである。 背椎動物の中枢神経中の特定の位置は、１，４
―及び１，５―ベンゾジアゼピンを結合する高い
特異親和性を示すことは公知のことである
〔Squires.R.F.及びBrestrup.C.によるNature
（London）266（1977年）734頁参照〕。これらの
位置をベンゾジアゼピン受容器と称する。 本発明の化合物の薬物学的特性は、このような
ベンゾジアゼピン受容器からの放射性標織された
フルニトラゼパムの交換能力の測定により研究さ
れている。 本発明の化合物のこの交換能力は、IC50（ｎ
ｇ／ml）値及びED50値の測定により測定されて
いる。 このIC50値は、例えばラツテの脳膜の懸濁液
0.55mlの合計量よりなる試料中の3H―フルニト
ラゼパム（1.0nM.0℃）の特異結合の50％の交換
を起こさせる濃度を意味する。 この交換試験は次のようにして行なわれる。 25mM KH2PO4（PH＝7.1）中の未処理ラツテ
前脳の懸濁液（組織５〜10mg／試料）0.50mlを、
０℃で、 3H―ジアゼパム（特異活性87Ci／ｍモ
ル、1.0nM）又は 3H―フルニトラゼパム（特異
活性87Ci／ｍモル、1.0nM）と共に40〜60分間イ
ンキユベートする。インキユベートの後に、懸濁
液をワツトマン（Whatman）GF／Ｃガラス繊維
フイルターを通して濾過し、残分を冷緩衝液で２
回洗浄し、シンチレーシヨン計測により放射性を
測定する。 放射能標識されたベンゾジアゼピンの添加の前
に、交換能を測定すべき化合物の所定量又は過剰
量を添加する点を除き、この試験を繰り返す。こ
の得られたデータに基ずきIC50値が算出できる。 ED50は、生きている脳中でのベンゾジアゼピ
ン受容器へのフルニトラゼパムの特異結合を対照
値の50％まで減少させる試験物質の適用量（mg／
Kg）を意味する。このような生体内試験は次のよ
うに行なう： マウス群に種々異なる量の試験物質を通例腹腔
内に注射する。15分後に、このマウスに3H―フ
ルニトラゼパムを静注し、更に20分後に、マウス
を殺し、これらの前脳をシンチレーシヨン計測に
より測定する。ED50値を適用量応答曲線から測
定する。 本発明の化合物のいくつか及び公知ベンゾジア
ゼピン受容器活性化合物のいくつかの試験により
得られた結果を次の第１表に示す。
間をも包含する哺乳動物の経口及び非経腸適用の
ための医薬製剤の形成のために、ガレヌス製剤の
慣用法に従つて使用することができる。 慣用の賦形剤は、作用化合物に有害に作用しな
い非経腸又は経腸適用に好適な薬物学的に認容し
うる有機又は無機の担持物質である。 このような担持剤の例は、水、塩溶液、アルコ
ール類、ポリエチレングリコール類、ポリヒドロ
キシエトキシル化されたヒマシ油、ゼラチン、乳
糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、珪酸、脂肪酸モノグリセライド類及びジグ
リセライド類、ペンタエリスリストール脂肪酸エ
ステル類、ヒドロキシメチルセルロース及びポリ
ビニルピロリドンである。 医薬製剤は、滅菌されていてよく、所望に応じ
て、助剤例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤及
び／又は着色物質及び作用化合物と有害に作用し
ない類似物と混合されていてよい。 非経腸適用のために特に好適なものは、注射溶
液又は注射用懸濁液、特にポリヒドロキシエトキ
シル化されたヒマシ油中に溶かした作用化合物を
有する水溶液である。アンプルは慣用の単位適用
剤である。 経口適用のために特に好適なものは、タルク及
び／又は炭化水素担体又は結合剤又は類似物を有
する錠剤、糖衣丸又はカプセルであり、この担体
は有利に、乳糖及び／又はトウモロコシデンプン
及び／又はバレイシヨデンプンである、シロツ
プ、エレキシル剤又は、中に甘味剤が使用されて
いてよい類似物も使用できる。 一般に、本発明の化合物は、単位適用量当り薬
物学的に認容性の担体中に0.05〜100mgよりなる
単位適用形で処方される。 本発明の化合物の適用量は、患者例えばヒトに
医薬として適用される際に、１日当り0.1〜300mg
有利に１日当り１〜30mgである。 背椎動物の中枢神経中の特定の位置は、１，４
―及び１，５―ベンゾジアゼピンを結合する高い
特異親和性を示すことは公知のことである
〔Squires.R.F.及びBrestrup.C.によるNature
（London）266（1977年）734頁参照〕。これらの
位置をベンゾジアゼピン受容器と称する。 本発明の化合物の薬物学的特性は、このような
ベンゾジアゼピン受容器からの放射性標織された
フルニトラゼパムの交換能力の測定により研究さ
れている。 本発明の化合物のこの交換能力は、IC50（ｎ
ｇ／ml）値及びED50値の測定により測定されて
いる。 このIC50値は、例えばラツテの脳膜の懸濁液
0.55mlの合計量よりなる試料中の3H―フルニト
ラゼパム（1.0nM.0℃）の特異結合の50％の交換
を起こさせる濃度を意味する。 この交換試験は次のようにして行なわれる。 25mM KH2PO4（PH＝7.1）中の未処理ラツテ
前脳の懸濁液（組織５〜10mg／試料）0.50mlを、
０℃で、 3H―ジアゼパム（特異活性87Ci／ｍモ
ル、1.0nM）又は 3H―フルニトラゼパム（特異
活性87Ci／ｍモル、1.0nM）と共に40〜60分間イ
ンキユベートする。インキユベートの後に、懸濁
液をワツトマン（Whatman）GF／Ｃガラス繊維
フイルターを通して濾過し、残分を冷緩衝液で２
回洗浄し、シンチレーシヨン計測により放射性を
測定する。 放射能標識されたベンゾジアゼピンの添加の前
に、交換能を測定すべき化合物の所定量又は過剰
量を添加する点を除き、この試験を繰り返す。こ
の得られたデータに基ずきIC50値が算出できる。 ED50は、生きている脳中でのベンゾジアゼピ
ン受容器へのフルニトラゼパムの特異結合を対照
値の50％まで減少させる試験物質の適用量（mg／
Kg）を意味する。このような生体内試験は次のよ
うに行なう： マウス群に種々異なる量の試験物質を通例腹腔
内に注射する。15分後に、このマウスに3H―フ
ルニトラゼパムを静注し、更に20分後に、マウス
を殺し、これらの前脳をシンチレーシヨン計測に
より測定する。ED50値を適用量応答曲線から測
定する。 本発明の化合物のいくつか及び公知ベンゾジア
ゼピン受容器活性化合物のいくつかの試験により
得られた結果を次の第１表に示す。
【表】
例 １
３―〔５―（３―エチル―１，２，４―オキサ
ジアゾール）―イル〕―５，６―ジヒドロ―５―
メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ａ：５，６―ジヒドロ―５―メチル―６―オキソ
―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン―３―カルボン酸イミダゾリド 無水テトラヒドロフラン（THF）25ml中の塩
化チオニル1.8mlの溶液を、無水THF75ml中のイ
ミダゾール6.8ｇの溶液に滴加した。１時間撹拌
の後に、反応混合物を濾過し、濾液を無水ジメチ
ルホルムアミド100ml中の無水５，６―ジヒドロ
―５―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，
５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―３―カル
ボン酸0.0125モルに滴加した。反応混合物を室温
で水分排除のもとに１夜放置した。 同様な方法で次の化合物を製造した： ａ ８―クロル―５，６―ジヒドロ―５―メチル
―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン―３―カルボン酸
イミダゾリド。 ｂ ５，６―ジヒドロ―８―フルオル―５―メチ
ル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン―３―カルボン酸
イミダゾリド。 ｃ １―メチル―８―ニトロ―６―フエニル―
4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン―３―カルボン酸イミダゾリド。 ｄ ７―クロル―５，６―ジヒドロ―５―メチル
―６―オキソ―４―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン―３―カルボン酸
イミダゾリド。 Ｂ：プロピオンアミドオキシム メタノール40ml中のナトリウム２，３ｇの溶液
を、メタノール100ml中の塩酸ヒドロキシルアミ
ン6.9ｇの溶液に滴加した。反応混合物を濾過の
前に１時間放置した。プロピオニトリル0.11モル
を濾液に滴加し、反応混合物を水分排除のもとに
室温で２日間放置した。 同様な方法で次の化合物の溶液を製造した。 アセトニトリルからアセタミドオキシム、ブチ
ロニトリルからブチルアミドオキシム。 Ｃ：３―〔５―（３―エチル―１，２，４―オキ
サジアゾール）―イル〕―５，６―ジヒドロ―
６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン メタノール中のプロピオンアミドオキシムの溶
液を真空中で濃縮し、トルエンの添加の後に、こ
の溶剤を再び蒸発させた。残分を水蒸気浴中で５
分間加熱し、発熱反応を起こさせた。反応終了後
に、THF―DMF中の５，６―ジヒドロ―５―メ
チル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン―３―カルボン酸イ
ミダゾリドの溶液を添加した。次の日に溶液を真
空中で濃縮し、トルエン200mlを添加した。混合
物を３時間還流させた。次いでこの熱混合物を濾
過し、濾液を蒸発させた。収量は、融点182〜４
℃の３―〔５―（３―エチル―１，２，４―オキ
サジアゾール）―イル〕―５，６―ジヒドロ―５
―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５
―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン１，２ｇであ
つた。 同様な方法で、種々のカルボン酸イミダゾリド
と種々のアミドオキシムとの組合せにより、次の
化合物が製造された： ８―クロル―５，６―ジヒドロ―３―〔５―
（３―エチル―１，２，４―オキサジアゾール）
―イル〕―５―メチル―６―オキソ―4H―イミ
ダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
融点169〜174℃、 ５，６―ジヒドロ―３―〔５―（３―エチル―
１，２，４―オキサジアゾール）―イル〕―８―
フルオル―５―メチル―６―オキソ―4H―イミ
ダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
融点185〜194℃、 １―メチル―８―ニトロ―６―フエニル―３―
〔５―（３―プロピル―１，２，４―オキサジア
ゾール）―イル〕―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン、融点211〜219℃、 ７―クロル―５，６―ジヒドロ―３―〔５―
（３―エチル―１，２，４―オキサジアゾール）
―イル〕―５―メチル―６―オキソ―4H―イミ
ダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
融点171〜178℃。 例 ２ ８―クロル―６―（２―クロルフエニル）―３
―〔５―（３―メチル―１，２，４―オキサジア
ゾール）―イル〕―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ａ：８―クロル―６―（２―クロルフエニル）―
Ｎ〔ジメチルアミノ）エチリデン〕―4H―イミ
ダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン―３―カルボキサミド ８―クロル―６―（２―クロルフエニル）―
4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン―３―カルボキサミド0.0047モルとジメ
チルアセタミドジメチルアセタール３mlとの混合
物を油浴中、約115℃の温度で加熱した。冷却後
に、結晶をガラスフイルター上に集め、ジメチル
ホルムアミド（DMF）及びエーテルで洗浄した。 Ｂ：８―クロル―６―（２―クロルフエニル）―
３―〔５―（３―メチル―１，２，４―オキサ
ジアゾール）―イル〕―4H―イミダゾ〔１，
５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 水1.3ml、4M水酸化ナトリウム1.3ml、氷酢酸
７ml及びジオキサン５ml、塩酸ヒドロキシルアミ
ン0.35ｇ及び８―クロル―６―（２―クロルフエ
ニル）―Ｎ〔（ジメチルアミノ）エチリデン〕―
4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン―３―カルボキサミド0.0037モルの混合
物を２時間90℃に加熱した。冷却及び水20mlの添
加の後に、固体生成物をガラスフイルター上に集
め、水40mlで洗浄した。収量は0.75ｇであつた。
融点174〜182℃。 例 ３ ３―〔３―（５―エチル―１，２，４―オキサ
ジアゾール）―イル〕―５，６―ジヒドロ―５―
メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ａ：５，６―ジヒドロ―５―メチル―６―オキソ
―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン―３―カルボキサミドオキシム ３―シアノ―５，６―ジヒドロ―５―メチル―
６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン0.0125モル、塩酸ヒドロキ
シルアミン1.1ｇ、99％エタノール200ml及び水中
の20％炭酸カリウム溶液5.2mlの混合物を、22時
間還流させた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮
した。残分を水100mlで処理し、結晶固体を濾過
し、水で洗浄した。 Ｂ：３―〔３―（５―エチル―１，２，４―オキ
サジアゾール）―イル〕―５，６―ジヒドロ―
５―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，
５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン ５，６―ジヒドロ―５―メチル―６―オキソ―
4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン―３―カルボキサミドオキシム0.0056モ
ルと無水プロピオン酸10mlとの混合物を20℃で２
時間撹拌し、その後120℃で５時間撹拌した。蒸
発の後に、THF100mlを添加し、混合物にメチル
アミンガスを飽和させた。反応混合物を室温で１
夜放置し、その後混合物を真空中で濃縮した。塩
化メチレン100mlを添加し、混合物を濾過した。
濾液を濃縮し、酢酸エチル10mlで処理した。収量
は、0.0015モルであつた。融点167〜174℃。 例１〜３の化合物を得るたの出発物質は、文献
に公知の方法を用いて容易に製造される。米国特
許第4280957号及びEP公開特許第27214号明細書
参照。 オキサジアゾール及び他のヘテロ環式融合ベン
ゾジアゼピンのヘテロ環式置換誘導体が西ドイツ
公開特許出願第2242918号明細書に記載されてい
るが、本発明によるヘテロ芳香族誘導体のいずれ
も合成されていない。 前記例で用いられているものを本発明の一般的
又は特異的に記載の反応成分及び／又は操作条件
に代えて、前記例を繰り返すことができ、同様に
成効した。前記のことから、当業者にとつては、
本発明の主要特性は容易に確認でき、本発明の思
想及び範囲を逸脱することなしに、本発明を種々
に変更して種々の用途及び条件に適合させること
ができる。
ジアゾール）―イル〕―５，６―ジヒドロ―５―
メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ａ：５，６―ジヒドロ―５―メチル―６―オキソ
―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン―３―カルボン酸イミダゾリド 無水テトラヒドロフラン（THF）25ml中の塩
化チオニル1.8mlの溶液を、無水THF75ml中のイ
ミダゾール6.8ｇの溶液に滴加した。１時間撹拌
の後に、反応混合物を濾過し、濾液を無水ジメチ
ルホルムアミド100ml中の無水５，６―ジヒドロ
―５―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，
５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―３―カル
ボン酸0.0125モルに滴加した。反応混合物を室温
で水分排除のもとに１夜放置した。 同様な方法で次の化合物を製造した： ａ ８―クロル―５，６―ジヒドロ―５―メチル
―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン―３―カルボン酸
イミダゾリド。 ｂ ５，６―ジヒドロ―８―フルオル―５―メチ
ル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン―３―カルボン酸
イミダゾリド。 ｃ １―メチル―８―ニトロ―６―フエニル―
4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン―３―カルボン酸イミダゾリド。 ｄ ７―クロル―５，６―ジヒドロ―５―メチル
―６―オキソ―４―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン―３―カルボン酸
イミダゾリド。 Ｂ：プロピオンアミドオキシム メタノール40ml中のナトリウム２，３ｇの溶液
を、メタノール100ml中の塩酸ヒドロキシルアミ
ン6.9ｇの溶液に滴加した。反応混合物を濾過の
前に１時間放置した。プロピオニトリル0.11モル
を濾液に滴加し、反応混合物を水分排除のもとに
室温で２日間放置した。 同様な方法で次の化合物の溶液を製造した。 アセトニトリルからアセタミドオキシム、ブチ
ロニトリルからブチルアミドオキシム。 Ｃ：３―〔５―（３―エチル―１，２，４―オキ
サジアゾール）―イル〕―５，６―ジヒドロ―
６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン メタノール中のプロピオンアミドオキシムの溶
液を真空中で濃縮し、トルエンの添加の後に、こ
の溶剤を再び蒸発させた。残分を水蒸気浴中で５
分間加熱し、発熱反応を起こさせた。反応終了後
に、THF―DMF中の５，６―ジヒドロ―５―メ
チル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン―３―カルボン酸イ
ミダゾリドの溶液を添加した。次の日に溶液を真
空中で濃縮し、トルエン200mlを添加した。混合
物を３時間還流させた。次いでこの熱混合物を濾
過し、濾液を蒸発させた。収量は、融点182〜４
℃の３―〔５―（３―エチル―１，２，４―オキ
サジアゾール）―イル〕―５，６―ジヒドロ―５
―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５
―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン１，２ｇであ
つた。 同様な方法で、種々のカルボン酸イミダゾリド
と種々のアミドオキシムとの組合せにより、次の
化合物が製造された： ８―クロル―５，６―ジヒドロ―３―〔５―
（３―エチル―１，２，４―オキサジアゾール）
―イル〕―５―メチル―６―オキソ―4H―イミ
ダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
融点169〜174℃、 ５，６―ジヒドロ―３―〔５―（３―エチル―
１，２，４―オキサジアゾール）―イル〕―８―
フルオル―５―メチル―６―オキソ―4H―イミ
ダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
融点185〜194℃、 １―メチル―８―ニトロ―６―フエニル―３―
〔５―（３―プロピル―１，２，４―オキサジア
ゾール）―イル〕―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン、融点211〜219℃、 ７―クロル―５，６―ジヒドロ―３―〔５―
（３―エチル―１，２，４―オキサジアゾール）
―イル〕―５―メチル―６―オキソ―4H―イミ
ダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
融点171〜178℃。 例 ２ ８―クロル―６―（２―クロルフエニル）―３
―〔５―（３―メチル―１，２，４―オキサジア
ゾール）―イル〕―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ａ：８―クロル―６―（２―クロルフエニル）―
Ｎ〔ジメチルアミノ）エチリデン〕―4H―イミ
ダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン―３―カルボキサミド ８―クロル―６―（２―クロルフエニル）―
4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン―３―カルボキサミド0.0047モルとジメ
チルアセタミドジメチルアセタール３mlとの混合
物を油浴中、約115℃の温度で加熱した。冷却後
に、結晶をガラスフイルター上に集め、ジメチル
ホルムアミド（DMF）及びエーテルで洗浄した。 Ｂ：８―クロル―６―（２―クロルフエニル）―
３―〔５―（３―メチル―１，２，４―オキサ
ジアゾール）―イル〕―4H―イミダゾ〔１，
５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 水1.3ml、4M水酸化ナトリウム1.3ml、氷酢酸
７ml及びジオキサン５ml、塩酸ヒドロキシルアミ
ン0.35ｇ及び８―クロル―６―（２―クロルフエ
ニル）―Ｎ〔（ジメチルアミノ）エチリデン〕―
4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン―３―カルボキサミド0.0037モルの混合
物を２時間90℃に加熱した。冷却及び水20mlの添
加の後に、固体生成物をガラスフイルター上に集
め、水40mlで洗浄した。収量は0.75ｇであつた。
融点174〜182℃。 例 ３ ３―〔３―（５―エチル―１，２，４―オキサ
ジアゾール）―イル〕―５，６―ジヒドロ―５―
メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン Ａ：５，６―ジヒドロ―５―メチル―６―オキソ
―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン―３―カルボキサミドオキシム ３―シアノ―５，６―ジヒドロ―５―メチル―
６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン0.0125モル、塩酸ヒドロキ
シルアミン1.1ｇ、99％エタノール200ml及び水中
の20％炭酸カリウム溶液5.2mlの混合物を、22時
間還流させた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮
した。残分を水100mlで処理し、結晶固体を濾過
し、水で洗浄した。 Ｂ：３―〔３―（５―エチル―１，２，４―オキ
サジアゾール）―イル〕―５，６―ジヒドロ―
５―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，
５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン ５，６―ジヒドロ―５―メチル―６―オキソ―
4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン―３―カルボキサミドオキシム0.0056モ
ルと無水プロピオン酸10mlとの混合物を20℃で２
時間撹拌し、その後120℃で５時間撹拌した。蒸
発の後に、THF100mlを添加し、混合物にメチル
アミンガスを飽和させた。反応混合物を室温で１
夜放置し、その後混合物を真空中で濃縮した。塩
化メチレン100mlを添加し、混合物を濾過した。
濾液を濃縮し、酢酸エチル10mlで処理した。収量
は、0.0015モルであつた。融点167〜174℃。 例１〜３の化合物を得るたの出発物質は、文献
に公知の方法を用いて容易に製造される。米国特
許第4280957号及びEP公開特許第27214号明細書
参照。 オキサジアゾール及び他のヘテロ環式融合ベン
ゾジアゼピンのヘテロ環式置換誘導体が西ドイツ
公開特許出願第2242918号明細書に記載されてい
るが、本発明によるヘテロ芳香族誘導体のいずれ
も合成されていない。 前記例で用いられているものを本発明の一般的
又は特異的に記載の反応成分及び／又は操作条件
に代えて、前記例を繰り返すことができ、同様に
成効した。前記のことから、当業者にとつては、
本発明の主要特性は容易に確認でき、本発明の思
想及び範囲を逸脱することなしに、本発明を種々
に変更して種々の用途及び条件に適合させること
ができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中R′は７位又は８位の水素、塩素、弗素
又はニトロであり、R′は水素又は炭素原子数３
までの低級アルキルであり、R3は式： 又は （ここでR″は炭素原子数３までの低級アルキ
ルである）のオキサジアゾリル基であり、 Ａ〓Ｂは、式：【式】又は【式】 （ここでR5は水素又はメチルであり、Ｒは
水素又は塩素である）の基である〕のオキサジア
ゾリル―イミダゾ―〔１，４〕ベンゾジアゼピン
誘導体。 ２ ３―〔５―（３―エチル―１，２，４―オキ
サジアゾール）―イル〕―５，６―ジヒドロ―５
―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５
―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンである、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ８―クロル―５，６―ジヒドロ―３―〔５―
（３―エチル―１，２，４―オキサジアゾール）
―イル〕―５―メチル―６―オキソ―4H―イミ
ダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ５，６―ジヒドロ―３―〔５―（３―エチル
―１，２，４―オキサジアゾール）―イル〕―８
―フルオル―５―メチル―６―オキソ―4H―イ
ミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ １―メチル―８―ニトロ―６―フエニル―３
―〔５―（３―プロピル―１，２，４―オキサジ
アゾール）―イル〕―4H―イミダゾ〔１，５―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンである、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ８―クロル―６―（２―クロルフエニル）―
３―〔５―（３―メチル―１，２，４―オキサジ
アゾール）―イル〕―4H―イミダゾ〔１，５―
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンである、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ３―〔３―（５―エチル―１，２，４―オキ
サジアゾール）―イル〕―５，６―ジヒドロ―５
―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ〔１，５
―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンである、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ７―クロル―５，６―ジヒドロ―３―〔５―
（３―エチル―１，２，４―オキサジアゾール）
―イル〕―５―メチル―６―オキソ―4H―イミ
ダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 一般式： 〔式中R′は７位又は８位の水素、塩素、弗素
又はニトロであり、R1は水素又は炭素原子数３
までの低級アルキルであり、R3は式： （ここでR″は炭素原子数３までの低級アルキ
ルである）のオキサジアゾール基であり、 Ａ〓Ｂは式：【式】又は【式】 （ここでR5は水素又はメチルであり、Ｒは
水素又は塩素である）の基である〕のオキサジア
ゾリル―イミダゾ―〔１，４〕ベンゾジアゼピン
誘導体を製造するために、式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R1及びR′は前記のものを表わ
す〕を有する化合物の反応性誘導体と式： 〔式中R″は前記のものを表わす〕を有する化
合物とを反応させることを特徴とする、オキサジ
アゾリル―イミダゾ―〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン誘導体の製法。 １０ 一般式： 〔式中R′は７位又は８位の水素、塩素、弗素
又はニトロであり、R1は水素又は炭素原子数３
までの低級アルキルであり、R3は式： （ここでR″は炭素原子数３までの低級アルキ
ルである）のオキサジアゾール基であり、 Ａ〓Ｂは式：【式】又は【式】 〔ここでR5は水素又はメチルであり、R″は水
素又は塩素である）の基である〕のオキサジアゾ
リル―イミダゾ―〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘
導体を製造するために、式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R1及びR′は前記のものを表わ
す〕の化合物を式：R″―Ｃ（OMe）2NMe2（ここ
でR″は前記のものを表わす）の化合物と反応さ
せて、式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R′，R″及びR1は前記のものを
表わす〕の化合物を形成させ、こうして得た化合
物をNH2OH又はアミノ化剤例えばＯ（メシチレ
ンスルホニル）―ヒドロキシルアミンと反応させ
ることを特徴とする、オキサジアゾリル―イミダ
ゾ―〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体の製法。 １１ 一般式： 〔式中R′は７位又は８位の水素、塩素、弗素
又はニトロであり、R1は水素又は炭素原子数３
までの低級アルキルであり、R3は式： （ここでR″は炭素原子数３までの低級アルキ
ルである）のオキサジアゾール基であり、 Ａ〓Ｂは式：【式】又は【式】 （ここで、R5は水素又はメチルであり、Ｒ
は水素又は塩素である）の基である〕のオキサジ
アゾリル―イミダゾ―〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン誘導体を製造するために、式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R1及びR′は前記のものを表わす〕
を有する化合物をNH2OHと反応させて、式： 〔式中Ａ〓Ｂ、R1及びR′は前記のものを表わ
す〕を有する化合物を形成させ、こうして得た化
合物に、（R″CO2）2O（ここでR″は前記のものを表
わす）の化合物を反応させることを特徴とする、
オキサジアゾリル―イミダゾ―〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン誘導体の製法。 １２ 中枢神経系疾患の治療に有効な量の一般
式： 〔式中R′は７位又は８位の水素、塩素、弗素
又はニトロであり、R1は水素又は炭素原子数３
までの低級アルキルであり、R3は式：
【式】又は【式】 （ここでR″は炭素原子数３までの低級アルキ
ルである）のオキサジアゾール基であり、 Ａ〓Ｂは式：【式】又は【式】 （ここでR5は水素又はメチルであり、Ｒは
水素又は塩素である）の基である〕のオキサジア
ゾリル―イミダゾ―〔１，４〕ベンゾジアゼピン
誘導体及び薬剤学的に認容性の担持剤よりなるこ
とを特徴とする、中枢神経系疾患治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK5102/82 | 1982-11-16 | ||
| DK510282A DK151808C (da) | 1982-11-16 | 1982-11-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59104385A JPS59104385A (ja) | 1984-06-16 |
| JPS635031B2 true JPS635031B2 (ja) | 1988-02-01 |
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ID=8139462
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58213456A Granted JPS59104385A (ja) | 1982-11-16 | 1983-11-15 | オキサジアゾリル−イミダゾ−〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体、その製法及びこれを含有する中枢神経系疾患治療剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0109921B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59104385A (ja) |
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| DE (1) | DE3375785D1 (ja) |
| DK (1) | DK151808C (ja) |
| ES (3) | ES8504196A1 (ja) |
| FI (1) | FI78095C (ja) |
| IE (1) | IE56233B1 (ja) |
| NO (1) | NO163820C (ja) |
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| AU587802B2 (en) * | 1985-03-08 | 1989-08-31 | Ferrosan A/S | Novel oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives and methods of preparing such compounds |
| ATE38671T1 (de) * | 1985-05-17 | 1988-12-15 | Ferrosan As | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen. |
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