FI78095B - Foerfarande foer framstaellning av som psykofarmaceutiska medel anvaendbara oxadiazolyl-imidazo/1,4/ bensodiazepinderivat. - Google Patents

Description

78095

Menetelmä psykofarmaseuttisinä aineina käyttökelpoisten oksa-diatsolyyli-imidatso[l,4]bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av som psykofar-maceutiska medel användbara oxadiazolyl-imidazo[l,4]-bensodi-azepinderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, bentsodiatsepii-nireseptoreihin sitoutuvien yhdisteiden oksadiatsolyyli-bent-sodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi. Uusilla keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, koska ne vaikuttavat erityisesti keskushermostoon. Ne soveltuvat käytettäväksi psyko-farmaseuttisissa valmisteissa.

Suomalaisessa patenttijulkaisussa 73 683 kerrotaan sarjasta β-karboliinijohdannaisia, jotka sitoutuvat voimakkaasti nk. bentsodiatsepiinireseptoreihin (vrt. Squires, R.F. ja Braestrup, C., Nature (London) 266 (1977) s. 734). Tässä kuvattujen yhdisteiden joukossa on sarja 3-(5-oksadiatsoli)-β-karboliineja.

Näitä 3-(5-oksadiatsoli)-$-karboliineja lähemmin tarkasteltaessa on yllättäen osoittautunut, että ne sitoutuvat oleellisesti voimakkaammin bentsodiatsepiinireseptoreihin kuin analogiset 3-substituoidut 3-karboliinit, ja on osoittautunut, että vastaava sitoutumisvoimakkuus saavutetaan muiden bentsodiatsepiinireseptoriaktiivisten yhdisteiden oksa-diat solyyli bentsodiatsepiini johdannaisilla.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siten uusia bentsodi-atsepiinireseptoriaktiivisia oksadiatsolyyli-imidatso[l,4]-bentsodiatsepiinijohdannaisia, joiden yleinen kaava I on R* .N. , •<o missä R' on vety, kloori, fluori tai nitroryhmä asemassa 7 tai 8, Rl on vety tai alempialkyyliryhmä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, r3 Qn oksadiatsolyyliryhmä, jonka kaava on 2 78095

O-N N-O

X « . -< I

N C —R" tai N-=-C —R" , missä R" on alempi alkyyliryhmä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja A ---- B ryhmä, jonka rakennekaava on VC s

\ —n/ I

Il 11- tai Dm ζχ 5 missä on vety tai metyyli, R"' on vety tai kloori.

Keksinnön yhdisteet sitoutuvat voimakkaammin bentso-diatsepiinireseptoreihin kuin tunnetut bentsodiatsepiini-reseptoriaktiiviset yhdisteet, mistä seuraa, että keksin-10 nön farmakologisesti vaikuttavien yhdisteiden farmakologinen vaikutus on oleellisesti parantunut.

Kasvanutta sitoutumisvoimakkuutta voidaan haluttaessa käyttää hyväksi yhdisteillä, joilla ei ole farmakologista vaikutusta, syrjäyttämään muita farmakologisesti vaikutta-15 via yhdisteitä.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joiden rakennekaava on I, voidaan valmistaa yleisesti tunnetuilla menetelmillä siten

1) että rakennekaavan II

ö“ ~oo .....

3 78095 mukaisen yhdisteen, jossa A --- B, R ja R' ovat samat kuin edellä, reaktiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka rakennekaava on

NOH

/

Xnh2 missä R" on sama kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mu-5 kainen yhdiste, missä R3 on

Jt" missä R" on sama kuin edellä,

2) että rakennekaavan III

1 /N\ C0N,,2

-OO

mukainen yhdiste, jossa A --- B, R^ ja R' ovat samat kuin

edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava 10 on R"-C (OMe) 2ΗΜβ2, missä R" on sama kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka rakennekaava on IV

o1 ^N\ NV^ -C0N = CR"NMe -OO ,m· missä A --- B, R', R" ja R ovat samat kuin edellä, ja si ten, että täten saatu yhdiste saatetaan reagoimaan NH2OH:n tai aminoivan aineen, kuten O-(mesityleenisulfonyyli)-hyd- roksyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen 3 , 78095 4 yhdiste, missä R on o—π

AJL

tai siten 5 3) että rakennekaavan V mukainen yhdiste -OO '"· missä A --- B, R ja R' ovat samat kuin edellä, saatetaan

reagoimaan NI^OHtn kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka rakennekaava on VI

pl yN NOH

-oo .....

missä A --- B, R ja R1 ovat samat kuin edellä, ja siten, 10 että täten saatu yhdiste saatetaan reagoimaan (R"CO)20:n kanssa, missä R" on sama kuin edellä, jolloin saadaan kaa- 3 van I mukainen yhdiste, missä R on XN—C— Π" 5 78095

Keksinnön farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten preparaattien formulointiin, kuten esim. preparaatteihin, jotka on tarkoitettu nisäkkäille, ihminen mukaanlukien, oraalisesti ja parenteraalisesti 5 annettavaksi, kuten tavanomaisissa galeenisen farmasian menetelmissä .

Tavanomaisia lisäaineita ovat sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät orgaaniset ja epäorgaaniset kantajat, jotka soveltuvat parenteraaliseen ja enteraaliseen antoon, 10 ja jotka eivät reagoi haitallisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa.

Esimerkkejä sellaisista kantajista on vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhydroksietok-siloitu risiiniöljy, liivate, laktoosi, amyloosi, magnesium-15 stearaatti, talkki, piihappo, rasvahappojen mono- ja digly-seridit, pentaerytritolirasvahappoesterit, hydroksimetyyli-selluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.

Farmaseuttiset preparaatit voidaan steriloida ja haluttaessa sekoittaa sellaisten apuaineiden kanssa kuten rasvat, 20 säilöntäaineet, stabilointiaineet, kosteuttajät, emulgoin-tiaineet, suolat osmoottisen paineen säätelemiseksi, puskurit ja/tai elintarvikevärit tai vastaavat, jotka eivät haitallisesti reagoi aktiivisten yhdisteiden kanssa.

Parenteraalisesti annettavaksi soveltuvat injisoita-25 vat vesiliuokset ja -suspensiot, erityisesti vesiliuokset, joissa aktiivinen yhdiste on liuotettu polyhydroksietoksi-loituun risiiniöljyyn.

Ampullit ovat tarkoituksenmuakisesti yksikköannoksina.

Suun kautta annettaviksi soveltuvat erityisesti table-30 tit, rakeet tai kapselit, jotka sisältävät talkkia ja/tai hiilihydraattikantajan tai side-aineen tai vastaavan, jossa kantaja etupäässä on laktoosi ja/tai maissitärkkelys ja/tai perunatärkkelys. Siirappi, eliksiiri tai vastaava soveltuu valmisteisiin, joihin voidaan käyttää makeutusai-35 netta.

6 78095

Tavallisesti keksinnön yhdisteitä käytetään yksikkö-annosmuodossa yksikköannoksen ollessa 0,05-100 mg farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantajassa.

Kyseisen keksinnön yhdisteiden annostus on 0,1-300 mg/ 5 päivä, erityisesti 1-30 mg/päivä, niitä potilaille esim. ihmisille lääkkeeksi annettaessa.

Tunnettua on (Squires, R.F. ja Braestrup, C., Nature (London) 266, (1977) 734), että selkärankaisten tietyillä spesifisillä keskushermoston kohdilla on suuri kyky sitoa 10 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinejä. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiinireseptoreiksi.

Keksinnön yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia on tutkittu määrittämällä niiden kykyä syrjäyttää radioak-tiivisesti merkittyä flunitratsepamia tällaisista bentso-15 diatsepiinireseptoreista.

Keksinnön yhdisteiden syrjäyttämisaktiivisuutta on mitattu määrittämällä IC^Q-arvot (ng/ml) ja ED^-arvot.

IC^Q-arvot kuvaavat sitä konsentraatiota, jossa 50% ^H-flunitratsepamin sitoutumisesta (1,0nM, 0°C) syrjäy-20 tyy näytteessä, joka käsittää 0,55 ml esim. rotan aivomemb-raanista kerättyä suspensiota.

Syrjäytyskokeet tehdään seuraavasti: 0,50 ml käsittelemätöntä rotanetuaivosuspensiota 25 mM:ssa KH2PO^:tä, pH 7,1 (5-10 mg kudosta/näyte) inku-25 boidaan 40-60 min ajan 0°C:ssa ^H-diatsepamin kanssa (spe- 3 sifinen aktiivisuus 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) tai H-flunitratsepamin kanssa (spesifinen aktiivisuus 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan "Whatman GF/C") lasisuodattimen läpi, suodosjäännös pestään kaksi kertaa 30 kylmällä puskuriliuoksella ja radioaktiivisuus mitataan tuikelaskijalla.

Koe toistetaan siten, että ennen käytetyn radioaktii-visesti merkityn bentsodiatsepiinin lisäystä lisätään tunnettu määrä tai ylimäärä yhdistettä, jonka syrjäytyskyky 35 halutaan määrittää. Saadun koetuloksen avulla voidaan las- 7 78095 kea IC^Q-arvo.

EDj-g-arvot edustavat sitä annosta (mg/kg) koeainetta, jolla flunitratsepamin spesifinen sitoutuminen elävän aivon bentsodiatsepiinireseptoreihin alenee 50%:iin vertailu-5 arvoon nähden. Tällainen in vivo koe suoritetaan seuraavasti.

Hiiriryhmiin ruiskutetaan eri annoksia koeainetta, tavallisesti ihonalaisesti. 15 min kuluttua hiirille anne- 3 taan H-flunitratsepamia laskimonsisäisesti ja 20 min ku-10 luttua tästä hiiret tapetaan ja niiden etuaivomembraani poistetaan, ja ko. membraanin radioaktiivisuus mitataan tuikelaskijalla. ED^Q-arvot luetaan annosresponssikäyriltä.

Tutkimustulokset, jotka on saatu eräillä keksinnön yhdisteillä ja eräillä ennestään tunnetuilla bentsodiatse-15 piinireseptoriaktiivisilla yhdisteillä ilmenevät taulukosta 1 .

78095 8

CP

a: g o \ O > CT> (N CT\ LO Γ~ — W M g » - v •H > o (N in -sr oo o -a·

Sm nm

3 G α Λ A

-P M W

3 0 -p

•H

w a (0 a 0 w -P 3

P M

-P G O g m σι H Hl μ N * G G -P Cr> cm o m r- 3 M M G f- T-

M £ > O A

m >i in

1 -P G U

K tn m h n o -P I r-

c I /-^ >1'—' I .—> I II

I O M m >V—« -P n) I >1 I >p I >1 MK) Kl I I ttJ t)i o Ken KW kw

O Ό/—^ (On —- l (öin w M •«a· a* X ·& X

X l m ω ' -P m w - .ρ -Ρ l O 10 10 x m - .*<- M - X*- 3 -P O K) OKI O Λ

3 -O'—' O'- O'—' T) 3 W Ρ WP WP

rp in'—'ΙΟ W'—' ΙΟ M 3 Λί 3 ΚΙ 3 ΚΙ 3 3 I-—> W -Ρ Ο ^ W Εη Οϋ Ο Κί ΟΧ

3 ^Ιί - -Ρ (0W « -Ρ ·Ρ >ι I I II II

^ ·ρ ι cn (0 -Ρ-Ρ es id I W in n mm mm

Min - Ό 3 n) ·>Ό κ κι ι ι li il

kp — '— -P 3 T3 '— M O M *P M M M M

>1»- 16 W M I g I Kl H C rp G MG

I ' J MM x E MM O P >iM >1M >iM

-—~ O Ml O M Ml W 3 lp M £p M £p M

mw >tK il >ικ k: k: -p a +) ft -pa M .ρ -q* K oi d> a) tuo oo 0 (ö -Ρ ι -Pi imgw gw g w

Dl 3 O0 (N I OO m I l-P I -P l-P

-P m iw -o iw im m 3 mo m3 3 e m X —tn m x m g i m im im PM — O I K! ""O MM 0 Ό M 3 0Ό

Ό I II MO II >iM p o PO PO

-P 3 Cd mm Ml mm >i a 3 W 0W Ό W

O tn rr '—'I >,m '—'I -P O Cp-P 3-P >i-P

O K! I im >,i IM o W KG MG KIG

-p OO m M M -P M m M M g -P MO MO MO

W IW I >1 G OM I >1 G I 3 Ό Λ IKI OKI

M M Kl O κΡ M I >1 O >iM m M I /—^ 00/—< I /—* ^ - 0 p +j M m >1 p+jm I 3 m m ι ^ m^r k: cmi 3 ¢) a ''ρ ö o a o o - - o - - - >1 -m >igoiOM>igopwmT- ρ»- m ν αι r- ι xllWingG-GIWO-P I '—' rO'—' I '—' O IM M m -P s—' IM M m -P kP G M /—s C>v—* M /—\ X MM Ό I 3 I m M Ό I 3 K! O P3 .G 3 P3 M >1M I /—,M m I Οι I ,—,M M K} O I Ml 0 1 >1 >1 G m M ό ι m o m m t3 k)/—·. O m t) m o m >i-PM-MOOPW-MOI,3'M·· 1«. M» -P O M m 5p oi PO-P m>iW m - k: m»- X — II E a I >i -P ^33 I >i-P - I '’ *'—' I '—' ι io MIC >1 m m mic m'—' oo o m O t- o mmw p /—* o £^3 p o ι -—> ι tn ι w ι w

— I -P O m K) M I O ΟΜΛ M3 M -p M M -P M M -P M

10 3 O M,—, 3 CO ffl o M/—* Ml M3-PM3-PM3+J inpMMO·'* | l-P M o M- >,rn >i3 -P >iTJ -Ρ CpK) -P

^-"Ö T3 X tn - m-—>C X tn - Cp - Cp M 3 Cp M 3 >iM3 1 Cp 0 I 4-) — -MO UJr 4Jr- 4J g 3 4J g li u E 3 m x! w oo 3'—' m M jo r~ 3'—' W'—' W m m w m m w m m

Koeselostus 9 78095

Pentatsolilla indusoidut tooniset kouristukset hiirellä (i.p.)

Periaate Pentyleenitetratsoli aiheuttaa kloonisia ja tooni-sia kouristuksia hiirellä annoksilla 60-120 mg/kg s.c. Mekanismi on tuntematon, mutta näyttää siltä että se aiheutuu tietyistä vaikutuksista GABA-reseptori/bentsodiatsepiini-reseptori/kloridi-ionofori-kompleksissa. Maksimiannoksilla aikaansaatujen kouristusten estymisen katsotaan ennustavan lääketuotteiden tehokkuutta "petit mal"-epilepsian ja pelkotilojen hoidossa.

Menetelmät 150 mg/kg pentyleenitetratsolia liuotettuna 0,9 %:iseen NaClriin annetaan subkutaanisesti määrinä 15 ml/kg naaras- tai uros-NMRI-hiirille, jotka painavat 20-25 g, 30 minuuttia koeyhdisteen intraperitoneaalisen injektion jälkeen. Seuraavien 30 minuutin kuluessa lasketaan niiden hiirien määrä, jotka välttyvät tooniselta kohtaukselta. Kustakin koeyhdisteestä käytetään vähintään kolmea annosta, 4-8 hiirtä/annos, ja EDso"arvon sekä ylä- että alapuolella olevia annoksia.

Tulokset ED5o_arvot lasketaan annoksena /ug/kg, jolla kouristukset estetään 50 %:lla eläimistä, käyttäen tietokoneohjelmaa, joka perustuu Litchfieldin ja Wilcoxonin (1949) menetelmään .

Yhdisteiden ataksiavaikutus määritetään seuraavasti:

Periaate Yhdisteiden vaikutus motoriseen koordinaatioon määritetään tutkimalla miten hiiri käyttäytyy pyörivällä tangolla.

Laite Pyörivä tanko on raakapuutanko, jonka läpimitta on 43 mm, joka on jaettu kahdeksaan 60 mm osaan alumiinilevyjen 10 78095 avulla (läpimitta 145 mm). Tangon kumpikin pää lepää kuula-laakerissa. Tanko on liitetty 12,5:1 hidastusvaihdelaatikon välityksellä AC-sähkömoottoriin (Heidolph, tyyppi D 73, 220 V), jossa on portaaton nopeudensäädin. Tangon yläpää on 120 mm korkeammalla kuin alapää eikä sitä voi siirtää. Tangon pyörimisnopeus: 6 kierr./min.

Koe Neljän naaras- tai uros-NMRI-hiiren ryhmiä (paino 20-22 g) harjoitetaan n. kahden minuutin ajan, jonka jälkeen ne tavallisesti ovat tottuneet tilanteeseen. Tämän jälkeen ne pyörivät pysyvästi tangon mukana siten että ne pysyvät tangon päällä.

Koeyhdistettä annetaan p.o. (0,2-0,4 ml/20 g) 15 min ennen koetta. Kukin koe kestää kaksi minuuttia. Hiiret katsotaan ataktisiksi mikäli ne putoavat tangolta useammin kuin kaksi kertaa kahden minuutin aikana.

Käytetään kolmea tai neljää annosta ja 4 hiirtä/annos sekä EDso-arvon ylä- ja alapuolella olevia annoksia.

Tulokset ED50 on annos, joka tekee 50 % hiiristä ataktisiksi 0,5 tuntia aineen antamisen jälkeen, laskettuna tietokoneohjelman avulla, joka perustuu Litchfieldin ja Wilcoxonin (1949) menetelmään.

n 78095

Taulukko 6? «' * I I In vitro) In vivo Pentatso- I j | I i sitoutu-1 aktu- lilla aih.

• ! j ! minen visuus itoonisen Ataksia : : * j

Yhdis-} R' A.-ττΒ ED50 ED50 'kouristus- ED50 te I__j_(mq/kq) i(mq/kg) Iten esto (mg/kq) * !8—F -C(=0)NCH3-| C02C2H5 4 j >30 >30 i ; ; ' ί i ! 8006 i8-F 4,5 | 0,32 20 I j ; i i *8012 |8-C1 -CO2C2H5 7,9 | >30 >100 >100 I ! I ! 8013 8-C1 P"N >10 \ 5,9 I 11 j (20) W I I ; *8011 I_ CO2C2H5 12 I >30 j >100 j >100

! I i I

8014 !- p-N 40 ! 2,2 2 ! >30

: I

8039 - P“N 15 ! 1,8 \ 1,3 ! >100 / ! ; 1 Y ! i *8048 18-Cl A^,ci co2c2h5 ' 27 | 8049 j 8-Cl P“N 4,7 ί -½ *8030 7-Cl -C(=0)NCH3 C02C2H5 4,1 >30 8031 7-Cl 0,7 0,2 30 * Vertailuyhdisteet EP 27214 tai US 4,280,957 12 78095

Esimerkki 1 : 3-(5-(3-etyyli-1,2,4-oksadiatsoli)-yyli)-5,6-dihydro-5-me- tyyli-6-okso-4H-imidatso f 1,5-a) {1,4)bentsodiatsepiini_ A: 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(l,4) 5 bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoimidatsolidi_

Liuosta, jossa on 1,8 ml tionyylikloridia 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF) lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 6,8 g imidatsolia 75 ml:ssa kuivaa THF. 1 tunnin kestäneen sekoituksen jälkeen reaktioseos suodatetaan, 10 ja suodos lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 0,0125 moolia kuivaa 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(l,5- a)(1,4)bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseos saa olla yli yön huoneen lämmössä suojattuna kosteudelta.

15 Samoin valmistetaan seuraavat yhdisteet.

a. 8-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso (1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoimidatsolidi.

b. 5,6-dihydro-8-fluori-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso (1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoimidatsolidi. 20 c. 1-metyyli-8-nitro-6-fenyyli-4H-imidatso(1,5-a)(1,4) bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoimidatsolidi.

d. 7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso (1,5-a) (1,4)bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoimidatsolidi. B: Propionamidoksiimi 25 Liuos, jossa on 2,3 g natriumia 40 mlrssa metanolia li sätään tipoittain liuokseen, jossa on 6,9 g hydroksyyliamii-nihydrokloridia 100 ml:ssä metanolia. Reaktioseos saa seisoa 1 tunnin, jonka jälkeen se suodatetaan. 0,11 moolia propionitriiliä lisätään tipoittain suodokseen, ja reaktio-30 seos saa seistä 2 päivää huoneen lämmössä suojattuna kosteudelta .

Samoin valmistetaan seuraavien yhdisteiden liuokset, asetamidoksiimi asetonitriilistä butyramidoksiimi butyronitriilistä 13 78095 C : 3- (5-(3-etyyli-1,2,4-oksadiatsoli)-yyli)-5, 6-dihydro- 5-metyyli-6-okso-4H-imidatso f1,5-a)f 1,4)bentsodiatsepiini Propionamidoksiiinin metanoliliuos konsentroidaan tyhjössä, ja tolueenin lisäyksen jälkeen liuotin haihdutetaan 5 taas pois. Jäännöstä lämmitetään 5 min. höyryhauteessa, jolloin tapahtuu eksoterminen reaktio. Reaktion tapahduttua lisätään liuos, jossa on 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(l,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappo-imidatsolia THF-DMF:ssä. Seuraavana päivänä liuos konsent-10 roidaan tyhjössä, ja siihen lisätään 200 ml tolueenia. Seosta keitetään pystyjäähdyttäen 3 tuntia. Lämmin seos suodatetaan, ja suodos haihdutetaan. Saanto oli 1,2 g 3-(5-(3-etyyli-1,2,4-oksadiatsoli)-yyli)-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiinia, jonka su-15 lamispiste on 182-4°C.

Samalla tavoin yhdistämällä erilaisia karboksyylihappo-imidatsolideja erilaisten amidoksiimien kanssa valmistetaan seuraavat yhdisteet: 8-kloori-5,6-dihydro-3-(5-(3-etyyli- 1,2,4-oksadiatsoli)-yyli)-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso 20 (1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini, sp. 169-174°C.

5,6-dihydro-3-(5-(3-etyyli-1,2,4-oksadiatsoli)-yyli)-8-fluori-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiat-sepiini, sp. 185-194°C.

1-metyyli-8-nitro-6-fenyyli-3-(5-(3-propyyli-1,2,4-oksadi-25 atsoli)-yyli)-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini, sp. 211-9°C.

7- kloori-5,6-dihydro-3-(5-(3-etyyli-1,2,4-oksadiatsoli)-yyli)-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(l,5-a)(1,4)bentsodiat-sepiini, sp. 171-78°C.

30 Esimerkki 2: 8- kloori-6-(2-kloorifenyyli)-3-(5-(3-metyyli-1,2,4-oksadi-atsoli)-yyli)-4H-imidatsof 1,5-a) f 1,4)bentsodiatsepiini A: 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-N((dimetyyliamino)etyli- deeni))-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini-3-karboks-35 amidi._ 14 78095

Seosta, jossa on 0,0047 moolia 8-kloori-6-(2-kloorife-nyyli)-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini-3-karboks-amidia ja 3 ml dimetyyliasetamididimetyyliasetaalia lämmitetään Ö1jyhauteessa 115°C:n lämpötilassa. Jäähdytyksen 5 jälkeen kiteet kerätään lasisuodattimelle ja pestään dime-tyyliformamidilla (DMF) ja eetterillä.

B: 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-3-(5-(3-metyyli-1,2,4- oksadiatsoli)-yyli)-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepii- ni_ 10 Seosta, jossa on 1,3 ml vettä, 1,3 ml 4M natriumhyd- roksidia, 7 ml jääetikkaa, 5 ml dioksaania, 0,35 g hydrok-syyliamiinihydrokloridia ja 0,0037 moolia 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-N-((dimetyyliamino)etylideeni)-4H-imidatso-(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini-3-karboksiamidia lämmitetään 15 90°C:seen ja pidetään tässä 2 tuntia. Kun seos on jäähdytetty ja siihen on lisätty 20 ml vettä kerätään kiinteä tuote lasisuodattimelle ja pestään 40 ml:lla vettä.

Saanto oli 0,75 g, sp. 174-182°C.

Esimerkki 3; 20 3-(3-(5-etyyli-1,2,4-oksadiatsoli)-yyli)-5,6-dihydro-5-me- tyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini_ A: 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4) bentsodiatsepiini-3-karboksiamidoksiimi_

Seosta, jossa on 0,0125 moolia 3-syano-5,6-dihydro-5-25 metyyli-6-okso-4H-imidatso(l,5-a)(1,4)bentsodiatsepiinia, 1,1 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, 200 ml 99%:sta etanolia ja 5,2 ml kaliumkarbonaatin 20%:sta vesiliuosta keitetään pystyjäähdyttäen 22 tuntia. Reaktioseos suodatetaan, suodos konsentroidaan. Saatu jäännös käsitellään 100 ml:11a 30 vettä, ja kiteinen kiinteä aine suodatetaan pois ja pestään vedellä.

B: 3-(3-(5-etyyli-1,2,4-oksadiatsoli)-yyli)-5,6-dihydro- 5-metyyli-6-okso-4H-imidatso f 1,5-a) f 1,4)bentsodiatsepiini Seosta, jossa on 0,0056 moolia 5,6-dihydro-5-metyyli-35 6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini-3-karboksi- 15 78095 amidoksiimia ja 10 ml propionihappoanhydridiä sekoitetaan 2 tuntia 20°C:ssa ja sen jälkeen 5 tuntia 120°C:ssa. Haihdutuksen jälkeen lisätään 100 ml THF, ja seos kyllästetään metyyliamiinikaasulla. Reaktioseos saa seisoa yli yön huo-5 neen lämpötilassa, jonka jälkeen seos konsentroidaan tyhjössä. Seokseen lisätään 100 ml metyleenikloridia, ja seos suodatetaan. Suodos konsentroidaan ja käsitellään 10 ml:11a etyyliasetaattia.

Saanto oli 0,0015 moolia; sp. 167-74°C.

10 Esimerkkien 1-3 yhdisteiden lähtöaineet voidaan valmis taa yleisesti tunnetuilla menetelmillä. Katso esim. US-pa-tenttijulkaisua no. 4.280.957 ja EP julkaistua hakemusta no. 27.214.

Oksadiatsolit ja muut heterosyklisesti kondensoitujen 15 bentsodiatsepiinien heterosyklisesti substituoidut johdannaiset mainitaan DE hakemusjulkaisun no. 2.242.918 selityksessä, mutta mitään kyseisen keksinnön heteroaromaatti-sista johdannaisista ei syntetisoida.

Yllä olevat esimerkit voidaan toistaa yhtä hyvin tu-20 loksin korvaamalla kyseisen keksinnön geneerisesti tai spesifisesti kuvatut reagoivat yhdisteet ja/tai olosuhteet niillä, jotka mainitaan yllä olevissa esimerkeissä. Asiantuntija voi helposti tunnistaa yllä olevasta kuvauksesta kyseisen keksinnön oleelliset tunnusmerkit ja voi keksinnön 25 hengestä ja suojapiiristä poikkeamatta tehdä keksintöön erilaisia muutoksia ja muunnelmia, jotka soveltuvat eri käyttötarkoituksiin ja olosuhteisiin.

Claims (2)

1. 0-N N—X X" i vilken R" Mr detsamma som ovan eller 2. en förening med formeln III V>-i i vilken A --- B, R^ och R' Mr desamma som ovan, omsMtts med en förening med formeln R"-C(OMe)2NMe2, väri R" Mr detsamma som ovan, varvid en förening med formeln IV erhalls R1 V /> CON=CR"NMe_
2. \ / 2 -CO "”· i vilken A --- B, R', R" och r! ar desamma som ovan, och den erhallna föreningen omsMtts med NH2OH eller ett aminerande medel, sasom 0-(mesitylensulfonyl)-hydroxylamin, varvid en förening med formeln I erhalls, väri r3 är li