JPS6335266A - イオントフオレ−ゼによる薬物投与のための装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はイオントフオレーゼ（イオン導入法。 イオン浸透療法）により物質を投与するための方法およ
び装置に関する。より詳細には本発明は測定可能な量の
薬剤などをイオントフオレーゼによって安全にかつ効果
的に投与するための方法および装置を開示する。 イオントフオレーゼ法は既に１７４０年頃に患者の皮膚
を通しで局所的に投薬を行う際に使用するためのものと
１〜で、またのちに１９（１０年頃に薬物を眠および耳
にデリバリーする際に使用するものとして報告されてい
る。ごく簡単に述べると、この方法はイオン１生化学物
質を駆動させる起電力を皮膚に与えろものであり、こね
によりこわらの物質は近接する組織および血管に吸収可
能となる。 イオントフオレーゼ法によって種々の物質（する種の薬
剤および薬物を含む）を皮下注射の必要なしに、また付
随する問題（たとえば患者に対する痛み、感染の危険性
および外傷）なしに患者に投与才ろことができた。 イオントフオレーゼは長年にわたって継続的に実験が行
われている課題であるが、この方法は開業医によって広
範に用いＩ−）ｆ′１てはいない。イオントフオレーゼ
は開所麻酔薬の投与、皮膚疾患の治療のための投薬およ
び局所効果を得イ）ための他の限ｐ）ねた種類の薬物の
投与−１などσ）処置に際しで採用するものと１〜で試
験さ第１てきた。 前記のようにイオントフオレーゼは起電力を与えてイオ
ンを駆動させ、皮膚を通ずものである。 従って正電荷をもつイオンは汁気系統のアノードにおい
て皮膚内へ駆動さね、負電荷をもつイオンは′市気系統
σ）カソードにおいて皮膚内へ駆動さＪｌろ。たとえは
正に帯電したイオン、たとえば亜鉛。 銅、アルカロイ！パ、麻酔薬、および特定の血管拡張薬
は正極かｐ）皮膚内または粘膜内へ導入されろ。 他方、負に帯電１７た薬物、たとえはザリチレートは負
極を用いて皮膚内へ駆動させることができく）。 ある種の業物はそれらが最初に皮膚を通して導入さｉま
たイオントフオレーゼ部位においてそ、ｆ’ｔ　ｒ−）
の効力を示した。皮膚を通したイオントフオレーゼに際
して限局性全身効果を示す薬物の例は局ｎｆ肝酔薬であ
る。 他の各種薬物がこれらのシ物をイオントフオレ一部によ
り循環系内へ駆動させることにより投与され、全周効果
を示すことができろ。この場合。 皮膚を通１．で伝達されたイオンは血流内へ吸収さＪｌ
、全身の血液循環系に入る。 イオントフオレーゼによる薬物デリバリ−法は他のデリ
バリー法に勝る優れた利点をもつ可能性がある。たとえ
ばある業物を経口摂取する場合。 これは消化管を通しで吸収されなけねばならないが、消
化管を通した薬物取込みは個体間で大幅に異なる。さら
にその薬物は肝臓を通過しなければならす、その際薬物
の７０％堤土堤上臓を最初に通過する際に不活化されろ
こともまれではない。 従ってイオントフオレーゼは特定の薬物を投与した際の
こσ）“−次通過作用（ｆｉｒｓｔ　　ｐａｓｓａｒｆ
ｅａｔ　）　”を避けろことができろ。さらに注射に伴
う患者の不快感、ノンコンプライアンス（ｎｏｎｃｏｍ
ｐｌｉａｎｃｅ　、医師の指示に従わないこと）および
感染の危険性も、イオントフオレーゼ部位用すると除か
れる。 イオントフオレーゼは多種の薬物に適用さｉたが、この
方法は薬物デリバリ−のために広（用いら、ｔする方法
として確立さねてはいない。こ牙１は一部は貧弱な装置
を用いていること、およびイオントフオレーゼの機序が
理解さ牙１でいｔ「いこと、およびその安全Ｖ１已に対
する潜在的な危険性によるものでキ）つだ、、［７かし
この歴史的観点は１９５９年頃に若干変化ｌ〜始めた。 この時、イオントフオレーゼを用いてσ）５　Ｉｆ疏１
千線紐症を診断する試験法が考案さ第１た。ピロカルピ
ンをイオントフオレーゼによりルー膚の局部に投′与し
、こＪｌにより発汗な訪発し５ることが見出さｆ］た。 そこでこの汗を採取し、異常なナトリウムまたはクロリ
ドθ）水準を調ベア：）ことかできる。こＪｌによりの
５胞性線維症か診断される。この方法かのｊＩｌｄ性線
維症財団（Ｃｙｓｔｉｃ　ＦｉｂｒｏｓｉｓＦＯｕｎｄ
ａｊｉＯｎ　）により承認さＪｌ、の５ｔｒ＋ｕ４−ｍ
維症の標準的な、かつ唯一の許容さＪｌろ試験法として
最終的に選ばｔまた。 イオントフオレーゼかの’）ＩＩＥ、ｌ紐症の診断に広
く用い６オするようになったため、電流を４えろために
用いろねる装置およびイオントフオレーゼに用いＩ−１
第１る電極に若干の注目すべき改良が得ら第１た。この
イオントフオレーゼの採用により、イオントフオレーゼ
に伴う機序がさＩ−１にある程度理解さＪまた。しかし
、のり飽性紛糾症の診断の分野以外では、この技術はま
だ広く支持さ第１ではいな（１゜ イオントフオレーゼの支持が限り、Ｈでいるにもかかわ
らずイオントフオレーゼの渣在的用途は上記の考察から
容易に認めｒ−′１ハる。イオントフオレーゼは明らか
に、薬物その他の抱負を注射の必要なしに体内へψ人′
するために使用できろ。従ってその採用は、頻繁な注射
を必要とする場合に薬物および楽剤を投与するのにきわ
めて？ＩＳ要になるであろう。 治療の形態として長期間にわたって頻繁に注射′ｔろこ
とは幾つかの欠点をもつ。多くの個体が毎日多数回の注
射を受けろ要求に順応することは困難でル・ろ。注射は
痛みを伴い、感染の危険性があり、また既に負担を受け
ている各個体の器管系にさらに負荷を与え、恐らくこ才
１によって薬物の作用か変化′ｆろであろう。 既存の薬物投与法に代わるものとしてθ）イオントフオ
レーゼは幾つかの利点をもつ。この神の物質を投与する
ためにイオントフオレーゼを採用すると、高い割合の物
もが実際に全身性循環に達する。こねは、薬物が不規則
な消化過程を経由し。 また全身ｔ’Ｉ楯工東系に吸収さｉｌろ前に肝臓によっ
て不活化さｔ′１ろ可能ｌ／１゛の友・ろ経口投与法と
全く対照的である。従って経口の場合は、目的一度の薬
物を面ｔ４１、中に得るためには、また目的とする治療
効果を得ろためには、かなり多用の詰物を摂取しなけ旧
はならない。各患者の消什系の（停能は異なるので目的
の治療効果を達成すイ）ために必豊な詰物θ）絆［］摂
取Ｍを予測するのがしばしば困ＭＩＦであ４）ことは簡
めらｉするでル）ろう。 イオントフオレーゼの潜在的な他の利点は、薬物を身体
に侵襲すイ）ことなく持続的に投与できることである。 定ル［的に大計の業物を注射するθ）ではｔ「＜、患者
の器官系内にある一定水準の薬物を維持するのが最も望
ましい場合が多い。しかし現在用いられているイオント
フオレーゼシステムには限界があるので、患者に対する
電気的および化学的熱傷の危険性があるためこの持続性
デリバリ−は実用化さ４ていない。 イオントフオレーゼがもつと思わねろ他の利点は、ナト
リウムおよびと１に類するイオンをも導入することなく
薬物を患者にデリバリーしうろことである。多くの薬物
はす）　ＩＪウム塩として存在し、こわらの薬物の清液
は比較的多量のす）　ＩＪウムを含有する可能性がある
。こわは心血管または腎ＩＩ＆に問題のある患者にデリ
バリーされるのは望ましくないイオン種である。 このようにイオントフオレーゼの採用は多数の潜在的利
点をもつが、従来のイオントフオレーゼ技術は幾つかの
欠点をもち、このためイオントフオレーゼによる薬物の
投与は一般にはきわめて実用的とは言えなかった。特に
従来のイオントフオレーゼ技術は、安全でなく、予測不
可能であり。 便利でなく、または不経済であると考えられていた。イ
オントフオレーゼが医学の分野で広く支持されていない
のはとわらの理由による。さらに投与ル１間が短いため
、イオントフオレーゼはホトんど専ら局所作用性薬物の
投与に用いら旧ていた。 安全性に関しては、イオントフオレーゼは患者の皮膚に
熱傷を生じる可能性のあることが認めら才１ている。こ
第１らの熱傷は幻下の２つの原因で起こる。すなわち（
１）小流自体が熱傷を起こｆ電流性（ｇａｌｖａｎｉｃ
　）原因、および（２）極端なｐＨ（イオントフオレー
ゼの過程で低下する〕が小流と相互作用してイヒ学的熱
傷を起こ′１−化学的原因でカ・る。 著しい電流性熱傷その他の電気的危険性を制山１するた
めの方法および手順が開発さ才また。たとえばイオント
フオレーゼ処置に用いられる電流を徐々に高めること、
および与えｌ−１ねる電流の弼に制限を設けることが示
唆された。 電流ｅ１：熱傷は皮膚の単位面積当たりの電流密度な熱
傷が開始する閾値未満に保つことによって最小限に抑え
、ｔ）ろいは減少させることもできる。 低い電流密度はイオントフオレーゼの手法に注意するこ
とにより、たとえば電極と皮膚の間の折れ曲がりまたは
しわ（こｉｌらは熱傷を起こす高い局部電流を生じる）
を避け、電極と連結してゲルで湿らせた電極パッドを使
用し、イオントフオレーゼの前および途中で皮膚を湿ら
せることにより達成できる。当技術分野における他の示
唆は、電極の表面積を広げて電流を広い領域に拡散させ
、こわによって電流密度を低下させることである。米国
特許第４，４１６，２７４号（ヤコブセンら、“イオン
移動度制限型イオントフオレーゼ用生体電極″）および
米国特許第４，４７７，９７１号明細書くヤコブセンら
、″イオントフオレーゼ用電極の構造”〕を参照さ第１
たい。 ｐＨを制御し、電流の導通に際しての薬物溶液の極端な
アルカリ性度または酸性度によって起こる熱傷を制（財
）することはより困離である。電流が電極接点と薬物を
含む媒質との間を流れるのに伴って、水素イオン（Ｈ十
）または水酸イオン（ＯＨ−）の生成が増加する。イオ
ントフオレーゼ電極が１不活性″である場合、この濃度
増大は水の電解に（Ｉ４） よろ電荷の交換によって起こる。 水の昂”解によって生じろＨ＋およびＯＨ−イオンはき
わめで移動性であるため、これＦ）は速やかに電極から
離ｆ１て患者の皮膚へ向かって溶液中を移動する。従っ
て極端なｐＨの領域は最終的に皮膚に隣接した部位に生
じる。この極端なｐＨの領域は明らかに危険であり、電
流によってこ才１「）のイオンが皮膚を通過した場合に
著ｌ〜い熱傷を起こすことが認め［）ハた。従ってｐＨ
の変イヒを少なくするために治療肋間が通常は約２０−
６０分に制限される、 イオントフオレーゼ系においてｐＨを制御するための試
みがなされた。こｔ′１ｔ、　ｔでの試みは満足すべき
ものではなかった。ｐＨを制御するための一方法は、イ
オントフオレーゼ系内に緩衝剤を導入することであった
。しかし緩衝剤の導入によってイオントフオレーゼの重
要かつ有用な特色のあるものが失わ第１不ことが認めら
れた。 緩衝剤の導入によって、系内の付加的イオン種の一度が
高まる。イオンの混合物を含有する溶液中では、一定の
起電力によつ又移動する特定のイオンの量はｔａ＋その
イオンの濃度、（ｂ）そのイオンの移動度（より軽く、
嵩がより小さいイオンの方が一般に移動性が大きい）、
および＋Ｃ＋イオンの原子価に比例する。 通常は小型できわめて移動性の緩衝剤イオン（たとえば
ホスフェートイオン、および相補的陽イオン、たとえば
ナトリウム）は、イオントフオレーゼ法により患者の皮
膚を通して輸送さねろべき薬物イオンであるより大型σ
）イオン（たとえば医薬分子）の場合よりも一般にはる
かに大きな速度で溶液中を移動するであろう。その結果
、目的とする薬物イオンの代わりに大きな割合の緩衝剤
イオンがイオントフオレーゼによって皮膚内へ、駆動さ
第１る可能性がある。従って皮膚を通して駆動される薬
物分子の量が著しく減少し、望ましくないイオンが皮膚
を通して駆動されろ量は増加する。 さらに１以上のことから予想さねろように、緩衝剤の使
用によって、特定のイオントフオレーゼ投与においてデ
リバリ−さｔする薬物の定量の問題が大きくなる。緩衝
剤イオンが皮膚を通して駆動さね会と、皮膚を通過した
薬物の量を両足することが困難で、ｔｙＮろか、あるい
は不可能であろう。大部分の薬物イオン、特に医薬イオ
ンは比較的大型であり、イオントフオレーゼの過程で作
ら、１する電場においてより小型の緩衝剤イオンよりも
低速であるので、特にこのことが言える。 既存の文献に、物質をイオン伝達により投与することは
きわめて不正確な投与法の１つであると長年考え１−）
ｉ”Ｉていたと指摘さＪｌでいろ。事実、正確な定量法
が従来も現在も無いことが、イオントフオレーゼの幅広
い支持を拒否する主な点の１つでｋ）ろ。 イオントフオレーゼを臨床的に採用′ｔ７）際に遭　遇
する他の問題は、イオントフオレーゼシステムが特に便
利でもなく経済的でもない点で、ｆ−ろ。一般に他の薬
物投与法の方が費用が安く、使用しやすい。従って価格
および便利さという点も、イオントフオレーゼの一般的
な支持を妨げていた。 前記の考察から認めろｆｌ、、Ｂ、ように、イオントフ
（１７〕 オレーゼ法は医学領域で採用するための幾つかの主要な
潜在的利点ム・・４）つ。イオントフオレーゼは医薬な
どの薬物を非侵展的に体内へ導入できろ方法を提供する
。すなわち患者は大量の薬物を注射する必要なしに、ま
た経口投与の“−次通過作用”に伴う未知事項なしに、
必要な投薬を受けることができろ。さＩ−、［、イオン
トフオレーゼは連続的。 持続的な量の￥物を投与しうる方法を提供する可能性を
もつ。 イオントフオレーゼ投与法に対するこのような可能性に
もかかわらず、イオントフオレーゼの現状は電流性熱傷
およびｐＨ＠発注熱傷が一般的であるため特に安全では
ない。電流性熱傷は当技術分野で既知の適宜な手法によ
りある程度は制御できるが、溶液を電流が通過するのに
伴つｐＨ関連熱傷は依然として問題がある。これらの熱
傷は痛みを伴い、治癒し難（・。 さらに既存の方法および装置は投与される薬物〕適切な
定量法を与えない。こねはイオントフオレーゼに際して
生成するＨ＋イオンおよびＯＨ−イオンによるところが
大きい。こｉｌ「）の高移動性イオンは患者への導入に
対し、より大型で低移動性の薬物分子と競合し、これに
よ′）て実際匠患者に達１７た柳Ｅ物の損を測定するσ
）が不可能になイ・。同時にイオントフオレーゼは伝統
的に特に経済的でもなく１便利でもなかった。 従って当技術分野で要求さねでいろθ）は、熱傷そのほ
か患者に対する安全」−の危険性が避け１ｌ−１Ｊする
様式で薬物その他の物ηを身体にイオントフオレーゼに
より投与する杼術である。薬物の投与量をより良く示針
でき、開側１でき、かつ長期間にわたってデリバリ−で
とる（すなわち数時間、さらには数日間）イオントフオ
レーゼによる褌物投与のためσ）改良さ才また方法およ
び装置が提供さ旧ｆ１は著しい進歩でルろ５゜ 緩衡剤イオンを冷加せずに安全に操作できろイオントフ
オレーゼによる薬物投与のための方法および装置を提供
することは、当技術分野においてさらに著しいＩｉＬ歩
でル・ろう。また系内のｐＨを厳奮して開側ｊできるイ
オントフオレーゼによる楽物投与のための方法および装
置が提供されたならば。 当技術分野における著しい進歩であろう。さら［。 経済的で使いやすいイオントフオレーゼによる薬物投与
のための方法および装置を提供することはいっそうの進
歩であろう。この種の方法および装置を本明細書および
特許請求の範囲に開示する。 本発明は既知石の薬物（医薬、薬剤その他の物１）を患
者にイオントフオレーゼ法により安全に投与するための
方法および装置に関する。前記のようにイオントフオレ
ーゼは本質的に電流を患者の身体の一部に誘導すること
による。こい誘導電流がイオン性薬物または他の同様に
帯電した物質種を起電力によって皮膚を通しで伝達する
。本発明によｆｌば、＠液のｐＨが安全な水準内に、す
なわち既存の技術においで遭遇する種類の熱傷が避けら
第１ろ水準内に維持された状態で、イオントフオレーゼ
を行うことができろ。さらに本発明のイオントフオレー
ゼ法は緩衝イオンを添加せずに安全なｐＨ水準を維持し
、皮膚を通る伝達に対しイオン性薬物と競合してこれに
より患者に投与され（２０〕 不薬物の定年を妨害するイオンの生成を最小限に抑えろ
。 本発明は生成したＨ＋およびＯＨ−イオンを捕獲または
制（３）１ｆろのではなく、イオントフオレーゼに際し
てのＨ＋およびＯ正イオンの生成を將けろことによって
、イオントフオレーゼ系内のｐＨを制御する。本発明に
よねば重縁と薬物溶液（または女物を含有する他の媒η
）との界面における電工を水σ）小群下圧よりも低く維
持することにより。 系内のＨ十およびＯＨ−の生成を制句１することができ
る。 水の電解反応は正市′極において、水溶液と電極の間の
電位が標糸水素電極（以下、“ＳＨＥ”と呼ぶ場合があ
る）に対し約＋１．２６■を越えた場合に起こるであろ
う。水の電解は９電極におい℃は水溶液と小枠の間の電
位が約０．．８３Ｖ（対５ＨＥ）を越えた場合に起ころ
。 正電極における水の電解の直接的結果は、薬物媒質の強
い酸性化で、１７，７−、。水素イオンは起電力により
皮膚内へ駆動さ１１．こ、？ｌにより皮ｈＹＩに酸熱傷
を起こす。Ｈ」−イオンの生成はもちろん正に分極した
７ノードに特異的なものであるが、同様な反応が１−１
市極においても起こり、この場合反応生成物は、　ＯＨ
−イオンであり、こねは薬物媒質をアルカ１門生化し、
さらにいっそう著しい皮膚熱傷を起こす。 本ｑ明の好ましい形態によねば、イオントフオレーゼに
際して生成する可能性のあるイオンと特定の様式で反応
するイオントフオレーゼ用電極を備えろことにより、競
合イオンの生成が最小限に抑えＩ−１ねる。′中棒が前
記の電解電圧よりも低い電圧で溶液中の電荷を伝達する
作用をし、従って好ましい反応が起こり、電圧は意図し
ない電解反応、が起こる可能性のある状態にまで１昇し
ない。従ってこσ）種の反応性電極を用いろことにより
、電極と薬物媒質との界面における動作電圧は水の電解
が起こる可能性のある電圧よりも低く維持されろ（アノ
ードと薬物媒質との界面におい℃約＋１．２３ｖ対５Ｈ
Ｅ）。 イオントフオレーゼに際し、溶液中にイオンの形で存在
す７１′１薬物は必す塩、塩基または酸として溶液中に
導入さｔ］なければな「〕ない。楽物溶液に隣接する電
極は水の電解電位よりも低い電位で。 有効薬物イオンに対し相補的なイオンと反応して。 不溶ｔ’ｌの析出物を生じろことが好ましい。こ、１１
により、電極における反応の結果放出さｔ１７′Ｎこの
種のイオンが、イオントフオレーゼに際し１皮Ｆ６ノを
通って伝達さ才］るのに対し薬物イオンと糾合するσ）
が避けＩ−１才１ろ。（ここで用いろ“相補的イオン″
とい５語は、有効薬物イオンと塩を形成するイオンを意
味する。）この神の反応性電極を１更用し。 かつ電極と業物溶液との界面の電圧を制（財）すること
により、定量可能な量の薬物を安全ｐＨ水準内でイオン
トフオレーゼによりデリバリ−することが可能となる。 本発明の範囲に含ま１石イオントフオレーゼ系の一例で
は了ノードに銀市′極を用い、相補的クロリドイオンを
含む溶液を用い、従って塩化銀が形成さｔ′１ろ。この
系は、正の薬物イオンおよび負のクロリピイオン（相補
的イオン）に解離する薬物が系に含まれろ場合に有用で
ある。相補的イオンと金属銀電極σ）反応により形成さ
れた塩化銀は水に実際上不溶性であるため、この系が作
動して薬物イオンを患者の皮膚を通して駆動するのに伴
って付加的な競合イオン（この場合は銀イオン）が系内
へ導入されろことはない。 サラニこの銀電極と相補的クロリドイオンの反応は、電
極と薬物媒質との界面で測定して０．２２３Ｖ対ＳＨＥ
の電位で起こる。これは水の電解に必要な電位（すなわ
ち＋１．２３Ｖ対ＳＨＥ　）よりも低い。従ってＨ＋イ
オンの生成は避けられ、薬物妓質中に極端なｐＨが生じ
ろことはない。従つ又処置時間を著しく延長できろであ
ろう。 従って本発明の一般的な目的は、安全であり。 かつ患者に導入された薬物の量をより正確に測定できる
イオントフオレーゼのための改良された方法および装置
を提供することである。 従って本発明の目的は、イオントフオレーゼ系のｐＨを
精確に制（財）し、患者の皮膚上またはその付近におけ
るｐＨの変化により起こる熱傷を避け。 イオントフオレーゼに際しての処置時間を延長しうみイ
オントフオレーゼのための改良された方法および装置を
提供する。 本発明の他の目的は、緩衝剤を用いずに薬物媒質のｐＨ
を側副するイオントフオレーゼ系を提供することである
。 さらに本弁明の目的は、競合イオンＪ）生５！２が最小
限に抑えらＪｌ、従って投与された薬物の量が電流に比
例する状態が保だ４ろイオントフオレーゼ系を提供する
ことである。 また本発明の目的は、経済的であり、かつ簡単１で使用
しやすいイオントフオレーゼのための改良された方法お
よび装置を提供することで友・ろ。 これらおよび他の本発明の目的および利点は以下の記述
および％Ｆｆ　ＭＷ求の範囲の記載からよりいっそう明
らかになるであろう。 図面について簡単に述べる。 第１図は本発明の範囲に含ま才１ろ一般的なイオントフ
オレーゼ系の略図である。 第２図は本発明の範囲に含まれろ方法を採用しく２５） て１分離したラット皮膚弁にイオントフオレーゼにより
モルフインを導入した結果得られたデータをグラフで示
したものである。 第６図は標準的な先行技術を採用して、有志者にイオン
トフオレーゼによりモルフインを導入した結果得られた
データをグラフで示したものである。 第４図は本発明の範囲に含まねる方法を採用して、有志
者にイオントフオレーゼによりモルフインを導入した結
果得られたデータなグラフで示したものである。 前記のようにイオントフオレーゼは薬物、たとえば医薬
その他こねに類する物質を患者に導入するための期待さ
ｊろ方法であることが認められている。特にイオントフ
オレーゼは身体に侵襲することなく薬物を効果的にデリ
バリーする。しかしこれまでイオントフオレーゼは、ザ
全で定量可能でありかつ経済的で便利な系を得ることが
できなかったため、広く支持されてはいなかった。 イオントフオレーゼが臨床的に広（用い

【）ねルのを妨
げているきわめで重大な問題の１つは、ごく短期間のイ
オントフオレーゼ後に患者の皮膚に痛みを伴う熱傷を生
じることである。既存のイオントフオレーゼ系において
は、一般にイオントフオレーゼの最初の５分以内に皮膚
の変化が認められ、処置をさらに３０分Ｖ旧ソ、」−続
けるとしばしば熱傷が起こる。こ才１らσ）熱傷は治癒
し難く、この処［汗が終了するまでは先金には発現しな
い場合もある。 より防止し難い神類の熱傷（土、電流の導通に際して小
者の皮面上またはその付近で起こるイオントフオレーゼ
溶液のｐＨ０″）極端な変化によろ熱傷でキ・ろ。９寺
に、蘂１勿を患者にイオントフオレーゼにより導入する
際に一般に使用さ才１ろと思わＪ１７１水１牛の系に電
流を導通すると、Ｈ＋または○Ｈ−イオンの生ＦＭ、を
制限しない限りこねらのイオンが去年に生成する。こセ
１ｌ−）σ）イオン（Ｈ＋または０Ｈ−）は電気泳動度
が太きいため、イオントフオレーゼ系内に存在才ろ起重
力に応答１７で速やかに移動する。従ってこれらのイオ
ンがイオントフオレーゼ処置に際［７て生成すると、こ
れらは速やかに患者の皮膚内へ駆動され１局部的に極端
なｐＨを生じろ。このような局部的に極端なｐＨによっ
て患者の皮膚に熱傷が起こる。 定義によればイオントフオレーゼは薬物イオンなどのイ
オンを皮膚などのバリヤーを越えて輸送するもσ）であ
る。基本的なイオントフオレーゼ法は第１図に示すイオ
ントフオレーゼの略図を参照することによって明瞭に理
解で羨ろ。第１図は患者の身体の反対側に配置さ第１た
正および負の電極を示す。各電極と患者の間には目的と
する薬物を含む一定量の媒質がある。この配列により、
一連の界面が提示される。 第１図に示すように、これらの界面にはアノードと隣接
薬物媒質の間の電極−薬物媒質界面（一般に１と表示す
る）、アノード側の薬物媒質と患者の間の媒質−皮膚界
面（一般に２と表示する）。 同様なカソード側の媒質−皮膚界面（一般に６と表示す
る）、最後に媒質−力ソード界面（一般に４と表示する
）が含まれろ。 各界面は付加的な抵抗を示すであろうから、これらの界
面それぞれには電位差があることは認めらねるでル・ろ
う。さらに電圧は抵抗に反比例するので、各界面に抵抗
が付加さ才すると２電極間の電位差は大きくなる。しか
しこれらの界面Ｃτおけろ総電圧降下は系θ）電荷伝達
または患者に伝達さねろ薬物の錆゛に必ずしも正比例し
ていない。明らかなように、伝達されろ薬物の旨は電流
の桁、ならびに薬物イオンと競合するイオンの数および
特四二の双方に依存する。 ここでは主とｌ〜で電極−媒質界面に考察を向はヨウ。 先きに簡単に述べたように、イオントフオレーゼに際し
て電極界面で水の電解反応が起こらないようにこねらの
界面におけ４）電位差を制（財）する必要がある。この
界面における電位差を制菌することにより水力正解を特
に防止する機序が以下の考察の主題である。 イオンの輸送が第１図に示した系によって生じろ電場で
行われろことは認められろであろう。従って患者にデリ
バリ−すべき薬物は電荷をもつイオンとして系内に存在
しなげればならない。種々の化合物（たとえば塩、塩基
または酸）は溶剤に溶解する際に２成分すなわち正の１
成分および負の１成分に解離するので、イオントフオレ
ーゼに用いらｉｌろ薬物はこの種の形のものである。 従ってイオントフオレーゼ溶液中の成分のうち一方は薬
物の有効部分であり、他方の成分は相補的イオンであろ
う。次いでこれらの帯電したイオンはイオントフオレー
ゼに際して電場により与えら才する起電力を受け、従っ
てイオンは市場により系内を推進されろであろう。 患者に投与すべき薬物が溶液中ｖｃあり、イオン什して
いる場合、外部電場によって薬物イオンは系内を輸送さ
ねろであろう。イオンは反対の電荷をもつ電極に引きつ
けらねるであろう。このイオンの輸送は物質の濃度、な
らびに溶液中のイオンの移動度および電荷（または原子
価）に比例して起こる。特定のイオン種によって運ばれ
る総電流の割合（これは輸送された薬物の量を決定する
）は輸率と呼はｉｌろ。イオンＫについての輸率は下記
の式（１）で表わされる。 ｔｋ　　＝　　’　　Ｚｋ　　’　　ノ１ｋＣｋ　　／
　Σ　　（ｌｚｌ　１　　、、Ｇ、　　）　　　　　　
　　ｆｉ１式中 ｚｋはイオンにの原子価であり。 ｌｔｋはイオンにの移動度であり。 Ｃｋはイオンにの桑度で友）ろ。 式（１）から、輸送される業物（イオンにで表わきｆ′
する）の量は溶液中のイオン種が追加される毎に減少す
ることが分かる。系にイオン種が追加さハろσ）ＶＣ応
じて、イオンにの濃度は低下する。従ってｐＨを軸側１
するために緩南剤などを使用することは、新たなイオン
種が追加され、とわに応じて薬物の譲度が低下するので
満足すべきものではないことが分かる。 薬物を系内で移動させるとすれば、駆動力を与えろ必要
がある。イオントフオレーゼの場合、駆動力は電位差で
あ）る。薬物溶液ＶＣ電流を導通するためには、電極（
一般に金属）の接点材料と媒質中の電解質の間に電荷交
換の機構を与える必要がある。 イオントフオレーゼ系に電流を導通するために使用でき
ろ電極は２種ある。これらの電極は一般に゛不活ｔ’Ｊ
＝（１ｎｅｒｔ　）’またば６反応性（ｒｅａｃ　ｊｉ
　Ｖｅ　）″であると考えられる。ここで定義する“不
活性″′電極は１式（２）に表わされろように電荷が水
の電解反応に従って溶液と交換される電極である。 ２Ｈ２０＝０２＋４Ｈ＋＋４ｅ−ｆ２１Ｖ≧１，２６Ｖ
（正極において）対ＳＨＥ式中のｅ−は電子の電荷であ
る。 アノードに隣接する溶液とアノード材料の間の電圧が約
１．２３Ｖ（対ＳＨＥ　）を越えろと１式（２）ニ従ッ
て水の電解が起こる。（水の電解についての正確な電圧
は溶液のｐＨおよび温度ならびに他の特定のパラメータ
ーに依存するが、一般的な条件下で生じると思われる一
般的な参照値とし℃十１．２３ＶＣ対ＳＨＥ　）を用い
ることが認められろであろう）。特に注目すべき点は、
Ｈ＋イオンの生成を防止するために水の電解電圧よりも
低く制（財）および維持しなげねばならないのは電極と
薬物媒質との界面における電圧であるという点である。 式２の反応の結果は１反応生成物から駅めらねろように
媒質の急速な酸性化である。生成した水素イオンは媒質
−電極界面から媒質を通って媒質−皮膚界面へと速やか
に輸送され、その結果酸性化が生じ、皮宥の熱傷が起こ
る。 上記の反応は正に分極した電極に特異的なものでル・る
が、同様な反応が負の電極においても起こることは認め
らねるであろう。この場合の反応生成物は水酸イオンで
ある。この反応は媒質とカソードの間の電圧が約０．．
８３■（対５ＨＥ）である場合に起ころ。こねはもちろ
ん、正の市、極において＃ＶＬ化が起こったのと同じ一
般的機序により媒質および組織のアルカＩＪ　１＜１化
を起こす。しかしその結果は同じである。アルカリ性化
によっても電流の導通に際して患者に熱傷が起こるがら
である。 イオントフオレーゼ電極の栴成に当技術分野で一般に用
いろ才１℃いろ材料は“不活性″電極としく３３） て作用し、これにより式（２）の反応に従う。すなわち
この電極はイオントフオレーゼ処置が進行ｆるのに伴っ
て水の電解を起こす。これによって明らかに、小型の速
やかなイオン（たとえばＨ＋およびＯＨ１が媒質中に導
入される。これらのイオンは媒質中に不均衛なほど大き
な割合の総電流を運び、従って目的とする薬物イオン輸
送を妨げる傾向を示す。 さらに輸率の判定によって明らかなように、イオントフ
オレーゼに際してＨ＋イオンまたはＯＨ−イオンが媒質
中に導入されるため、薬物イオンにより運ばねろ電流の
割合は必ずしも一定に保たれない。事実、薬物により運
ばねる電流の量はイオントフオレーゼに際して経時的に
著しく変動する場合がある。その結果、患者への実際の
薬物投与速度は経時的に一定には保だねないであろう。 適切な輸率に対して補正した場合ですらそうである。 従ってイオントフオレーゼ媒質中で水の電解が起こった
場合、増大したＨ＋またはＯＨ−イオンの濃度によって
患者の皮膚を通して輸送さねる薬物の量が減少才ろ。そ
の結果、デリバリ−される薬物の量を正確に定量化する
ことができなくなる。 さらに、これらの９因によって可能な処置時間が著しく
短縮さｉｌろ。 本発明のイオントフオレーゼ系は原理的には薬物イオン
およびそれらの相補的イオンに関係のない付加的なイオ
ン種（たとえばＨ＋イオンもしくはＯＨ−イオンまたは
緩仙■イオン）を溶液中に導入または生成す不ことなく
作動する。系へのＨ」−またばＯＨ−イオンの付加は適
切ＶＣ制御さねているので、患者へのｐＨ熱傷は避けら
れ、この系によって輸送される薬物の量はより一定に保
たＪｌ、従って投与されろ薬物の量はより正確に定量化
され。 制菌され、かつ持続さ第１ろ。 イオントフオレーゼ溶液中に存在する相補的イオンです
ら患者の皮膚を】…ｌ〜で輸送されろ薬物と競合するこ
とは認められるで友、ろう。従ってイオントフオレーゼ
に際して極端なｐＨを避けるのに適していることが認め
られた本発明の好まｌ〜い万法には、水の電解の電圧よ
りも低い電圧（すなわち正電極においては約１．２３　
Ｖ対ＳＨＥよりも低く、負電極においては約０．．８３
Ｖ対ＳＨＥよりも低い）において相補的イオンと反応し
て不溶性の析出物を形成する電極を用いる。電極と相補
的イオンとの反応により生じる不溶性析出物は媒質に不
溶性であり、薬物イオンと有意の程度に競合することは
ない。 本発明の範囲に含まねろ、現時点で好ましい反応１牛電
極の例は、クロリド型のイオントフオレーゼされる薬物
と組合わせた銀アノードである。銀電極と相補的イオン
との反応を式（３）に示す。 ｋｇ十〇ｔ−≧Ａ　ｇｅｔ　十ｅ−（３１Ｖ≧０．２２
３Ｖ対ＳＨＥにおいて 生じろ生成物（塩化銀）は固体であり、溶液から析出す
る。 式（２１および（３１から明らかなように、銀電極は了
ノードにおける水の電解電圧（１，２３Ｖ対ＳＨＥ　）
よりもはろかに低い電圧（０，２２３Ｖ対５ＨＥ）で負
のクロリドイオンと反応して塩化銀を生成する。従って
イオントフオレーゼに際して銀電極はイオントフオレー
ゼ溶液中１ｃＨ＋イオンが生成するのを防ぐのに十分な
ほど低い電圧でイオントフオレーゼ溶液中のクロリドイ
オン（イオントフオレーゼ溶液中の薬物の解離によって
生成する）と反応する。 この系について、アノードと薬ｖＡ溶ｎ夕との界面にお
いては、塩什銀を生成する反応が進行するのに十分な金
属銀およびクロリドイオンがある限り。 電圧を比較的一定に維持できろことが見出さ才また。 従って水の電解およびｐＨの変化が起こる時点まではイ
オントフオレーゼ過程してイオントフオレーゼ電圧は」
二列しないであろう。 先きに示唆したように、相補的イオンをイオントフオレ
ーゼ溶液か［）除いて、こ１が電荷σ）輸送に対して大
型の薬物イオンと競合しないようにすることが望ましい
。従って電極と相補的イオンの反応によつ℃不７合性の
析出物が生じろか、あるいは薬物イオンに比べてイオン
トフオレーゼ系内で移動性でない種類のものが生成する
ことが好ましく３７） （ゝ０ 以上かＩ−）入で、イオントフオレーゼ溶液のｐＨを制
御し続け、競合イオン種の量を最小限に抑え。 かつイオントフオレーゼに際し℃投与された薬物の量を
より正確に定量化するためには本発明の幾つかの特色ｈ
″−−重要ることは認められるであろう。 第１に、薬物イオンはイオントフオレーゼ溶液中で解離
して有効薬物イオンおよび相補的イオンを生成しなけれ
ばならない。 第２に、相補的イオン（たとえばクロリドイオン）は好
ましくは近接する電極（たとえば金属銀電極）と反応し
て不溶性の生成物（たとえば塩化銀）を生成し、これに
より相補的イオンはイオントフオレーゼ系から分離され
るべきである。塩化銀は水に不溶性の析出物であるから
、薬物イオンの伝達と競合する可能性のある付加的なイ
オンがイオントフオレーゼに際して系内て導入さねろこ
とはない。その結果、イオントフオレーゼ過程は薬物が
患者の皮膚を通して輸送される方を助成し。 輸送は電流に比較的比例１Ｎ）。 神々の型の電極を本発明のイオントフオレーゼ用として
使用できろことも認めらね乙でル、ろう。 電極に対する最も重要な要件は、これと薬物でない相補
的イオンと／］−不俗１３１゛０　）４’ｌ曹（′Ｊ物
をＪヒ成し、従って付加的な競合イオンれがイオントフ
オレーゼ溶液に導入さＪｌないことでル、ろ。 第ろに１反応１４１電極および相補的イオンは水σ）電
餉′電圧よりも低い電Ｌ＋で４９１１４物を形成すべく
選ば才］なけｆｌばならない。才ｔ「わち反応は了ノー
ドにおいて約１．２３Ｖ？↑ＳＨＥよりも低い電圧で起
こ１ｌ−）なげ旧はならない。反応ＰＪ：市極電極オン
トフオレーゼ系のｆｔａｉｌ々の要求に応じてアノード
またはカソードのいすＪｌであってもよいこｙは認めら
才１ろであろう。 第４に、電極と＠接する薬物媒γ］との界面における電
圧を精確に腰祝す乙・ことによって、水の電解が開始し
てイオントフオレーゼ溶液のｐＨか変化する前にイオン
トフオレーゼを停止することができろ。 電極とイオントフオレーゼ溶液との界面の電圧を監視す
ることは有益であるが、実際にはこの界面の電位差を監
視することはめんどうであるのは認められ々）であろう
。この電圧を監視すると、この電圧が水の電解電圧より
も低く保た才する限り患者θ）皮膚に対する化学熱傷を
さほど心配せずにイオントフオレーゼを続けることがで
きる。 あるいは金属電極−薬物溶液界面の電圧を連続的に監視
するのを避けろために、これと共に電圧を臨界水準より
も低く保つ他の因子を制御することにより電圧を制御１
することも同様に満足すべきものでプ・ろ。こねらの因
子にはｆａｔ十分な量の銀を１共給すること、（ｂ）す
べてのクロリドイオンを消費し得ないほど過剰のクロリ
ドイオンを薬物溶液中に供給すること、（Ｃ）イオント
フオレーゼの時間ヲ制御すること、および（ｄｌ動作電
流を制御することが含まＪｌろ。薬物溶液中には実質的
なｍ度の競合イオンは存在しないので、患者の皮膚を通
して輸送さｉまたモルフインの最大量は容易に判定でき
ろ。 従って電流を監視することによって、薬物溶液中のクロ
リドイオンが除力するため溶液のｐＨが低下しないこと
が保証される妥当に安全な限界内で。 イオントフオレーゼを続行することができろ。 以」二、説明のために銀電極および相補的りｒｙ　ＩＪ
トイオンの系について述べたが、他の電極および相補的
イオンの組合わせも可能である。たとえば鉛電極および
相補的サルフェートイオンの系モ本発明の範囲内にある
。（ところが鉛が患者の体内に輸送さねろ危険性がある
ため鉛電極は多くの状況下で受容できないことが認めら
ねている。）このような系において、鉛電極はカソード
″における水の電解電位よりも低い電位で像酸鉛析出物
を生成するでル・ろう。その結果、電解液のｐＨが有意
に変化することなく、薬物イオンが患者の皮膚を通して
輸送さ、１１ろ。 オレーゼ 先行技術のイオントフオレーゼによるモルフインの導入
を本発明の反応性電極を用いろモルフィンノイオントフ
ォレーゼ導入と比較することによつて０本発明の原理お
よび利点をさらに理解することができる。 第２図は受動拡散により、および反応性電極を用いるイ
オントフオレーゼにより、モルフインが分離さハたラッ
ト皮膚弁を通して輸送される程度を判定するために行わ
、１１だ６種の試験の結果を示す。既知の方法で分離さ
またラット皮膚弁を調製した。受動的に皮膚弁を通して
拡散するモルフインの量を測定するために、約６　ｍ９
　／　ｍｌのａ度の放射性梗識モルフインの溶液を皮膚
弁の一方の面に乗せた。 皮膚弁を通しで拡散した放射性標識モルフィンノｉ−ヲ
、　ラット皮膚弁の反対側からドレーンシタ静脈から採
取した血液中において壊変毎秒／μを血液（ＤＰＭ／μ
ｔ）の値を測定することにより測定した。第２図に示さ
れるように、４時間後でも何意量のモルフインは皮膚弁
を通して受能拡散していなかった。 と１に対し本発明の技術によれば１分離されたラット皮
膚弁を通してイオントフオレーゼ系ＦＬりのち有意量の
放射性標識モルフインｂ′−血中へ吸収さｊた。別個の
２同σ）試験においで（そｔｌｌｌ−１σ）結果を第２
図にＡおよびＢとしてプロット′ｆる）。 約６〜／ｍｌの調度σ）塩酸モルフインが１分離された
皮膚弁を通し′ＣＤ、５＋’ｒｌＡの′電流、で６０分
間に。 金楓銀電極を用いて導入さｒた。 水浴酸中で堪酩モルフインは止に帯電したモルフインイ
オンと負に帯電したクロリドイオンｌｃ［離する。（］
、　２３　Ｖ対ＳＨＥ　（またはｏ、ｎｖ列対ＡｇＡｇ
Ｃ４電極）の電圧で、クロ１１トイオンは金属銀と反応
して塩化銀析出物を生じろ。この反応は下記の化学反応
式で表わさすする。 この様Ｐｇ、により、低い地圧（すなわち水の電解電圧
以上）を維持すると塩酸モルフインが金属銀電極と反応
して不溶性塩化銀析出物１モルフィンイオン、および電
子を形成することが認めらねるであろう。その結果１モ
ルフインイオンは水溶液を辿り、溶液−皮膚界面を通り
１次いで皮膚を通Ｌ　１１ｋｆｆ　送さｊ、その除モル
フインイオンの輸送と競合する望オしくない相補的イオ
ン種を水溶酸中に生成することはない。 再び第２図に示した試験の結果について述べると、有意
量の塩酸モルフインがイオントフオレーゼの結果＆膚弁
を通過し、血中に吸収されたことが認めらねるであろう
。さらに、塩酸モルフイン溶液のｐＨが試験ＡおよびＢ
の双方においてイオントフオレーゼ処置の開始時には約
６．０であり。 ６０分間のイオントフオレーゼ後にもなお約６．０であ
ったことは注目すべきである。従って、イオントフオレ
ーゼを６０分間行ったにもかかわらす。 ｐＨを変化させ、患者に熱傷な起こす水素イオンは牛成
しなかった。後記のように、こねはモルフインが一般的
十法σ）イオントフオレーゼにより導入された場合と著
しく対照的でル）ろ。 他の一連の試Ｉｖにおいて、硫酸モルフインイオン者に
標準的なイオントフオレーゼ％ｊ極（ＥＬ５（１０型、
モーション・コントロール社より入手、ユタ州ザルトレ
ークシティー）を用いて投与した。 −Ｅｌｌ　１　［］　ｍ９／ｍｌの硫酸モルフイン３ｍ
１句を５人の患者［２ｍＡの電流で２０分間イオントフ
オレーゼにより導入した。こ４らの患者かｌ−１１０分
毎に採増した血液中の遊離血漿モルフインの平均一度（
ｎｇ／ｍｅで測定）を第６図に線Ａでグラフ表示する。 （糾Ａは遊離抽漿モルフインの平均量を表わし、各４１
１１定についての標準偏差の範囲は垂直の矢印で表わさ
才１７−１０） イオントフオレーゼ処置の開始時には硫酸モルフイン溶
液のｐＨは５．５であったいしかし２０分以内にｐＨは
平均２．０の値にまで低下した。その結果、患者に対す
る著しい熱傷を防止するためにわずか２０分後にイオン
トフオレーゼを停止しなけねばならなかった。その時点
ですら患者の皮膚に著しい炎症および若干の熱傷が生じ
た。 残念ながらこの試験で皮膚を通して導入されたモルフイ
ンの量は、目的とする鎮痛効果を達成するのには不十分
であった。より多量のモルフインを患者に投与するため
に、硫酸モルフインを含む２種の電極な用いて第２系列
の試験を行った。 この第２系列の試験は５人の患者について上記（第６図
に線Ａとしてプロットした結果に関して）と同じ条件下
で行われた。ただし別個の２組の電極を同時に患者の皮
膚の異なる部位に、別個の２個の電源と共に用い、これ
により投与量を高めた。 患者から１０分毎に採取した廂液試料中の遊離血漿モル
フインの平均量を第３図に線Ｂとしてグラフ表示する。 （各測定につい℃の標準偏差の範値は垂直の矢印で示さ
れろ。） 第６図（１）、ｉ６ＢかＶ）、　１４　ｎ　ｇ　／　Ｎ
以」二の遊離血漿モルフインが２０分間のイオントフオ
レーゼ後の血中に４１す定さ才またことが認めｐ）ｉｑ
　７）。佃Ｃ酸モルフインのｐＨはこのイオントフオレ
ーゼ時間１間中に同様に約５５から約２．０に低下し、
このためイオントフオレーゼ処置を停止しなげｆｌばな
らｔ「かった。 第ろし１のデータと対比して、第４図の曲線Ａは本発明
πよ７−）塩酸モルフインのイオントフオレーゼ導入結
果を表わす。タム・電極を用いて、一度２ｍ９／ｍｌの
水沼液状の塩酸モルフインを投与した。この溶液を銀電
極と有志者の皮膚の表向との間に入ねた。イオントフオ
レーゼを２ｍＡの電流で６０分間行った。一定の時間毎
に有志者σ）血中ＶＣ測定さ才ｌた遊離血漿モルフイン
量を第４図に線Ａによって示す。 こ；１１ｈ）Ｉ−）明らかｔ「よ５に、著しい量σ）モ
ルフインがイオントフオレーゼに際し皮膚を通して患者
の血Ｗｅ　Ｋ’　ｉｍ＋送さ第１．血中の残留一度のモ
ルフイン（まイオントフオレーゼ停止後も著しい期間持
続した。著しい量のモルフインがこの方法で伝達さハた
という季実はＡＵＧの著しい上昇によって示さセろ。（
一定の条件下では、″曲線下の面積（Ａｒｅａ　Ｕｎｄ
ｅｒ　ｔｈｅ　Ｃｕｒｖｅ、　Ａ　Ｕ　Ｇ　）　”　％
ｌＰ　ＩＪガバリ−ねた薬物の量に比例する。）同様に
重要な点は、塩酸モルフインの初期ｐＨは約６．１であ
り、６０分間のイオントフオレーゼ後もｐＨはなお約５
．５でル）つた点である。このｐＨ変化は明らかに許容
範囲内であり、熱傷を起こすほどには。 またイオントフオレーゼの停止を必要とするほどには著
しくない。 実質的には上記と同じ条件下で有志者につき第２の試験
を行った。ただし水溶液中の塩酸モルフインの濃度は約
１［］ｍｇ／ｍｌであり、イオントフオレーゼ時間は９
０分間であった。有志者からの血液の検査結果を第４図
に線ＢｖＣよりグラフ表示する。 ９０分間のイオントフオレーゼ後にｐＨはイオントフオ
レーゼ前の初期ｐＨ約６１に比べ℃約６．０であった。 本質的［ｐＨの変化がなかったので。 熱傷は起こ「）ず、イオントフオレーゼ処［ヲ９０分間
続行しても何ら不都合な結果は生じなかった。 さらに、著しい量のモルフインがイオントフオレーゼ処
置により皮膚を通して１送さｉｌ、患者の血流中に吸収
された。ＡＵＧ　（第４図、線Ｂの）は３５８８ｎｇ−
分／ｍｌである。 有志者についての第６のイオントフオレーゼ試験は１０
■／ｍｅσ）濃度の塩酸モルフインを用いて１２０分間
行１覆また。血液検査の結果を第４図に線Ｃで表わす。 ＡＵＣは５６５２　ｎｇ−分／ｍｌであり、１２０分間
のイオントフオレーゼ後にｐＨは約５．５に低下したに
すぎない。この有意でないｐＨ低下は１反応に使わｔｌ
、ｂ銀が枯渇したことにより説明できろ。それにもかか
わらずこの低下はイオントフオレーゼ部位に熱傷を起こ
すｖｃは不十分であった。 塩酸モルフインの例（Ｃついて以上に詳述したが。 各種薬物を本発明によるイオントフオレーゼ技術によっ
て投与できろことは認めら才１ろであろう。 本発明は特に塩酸塩の形の薬物に適用でき、これには多
数の治療上有用な薬物が含まれる。 本発明は薬物デリバリ−量を制御するための改良法を提
供することは容易に認められるであろう。 電流の量、イオントフオレーゼ時間、およびイオントフ
オレーゼ溶液中の薬物の濃度を変えることにより、患者
に投与する薬物の量を制御し、定量することができろ。 −薬物を投与するための大部分の系は水性であるが、こ
れは薬物の媒質が液状でなけねばならないことを意味す
るものではない。イオントフオレーゼ処置を好都合なも
のにするために、薬物をゲル（たとえばゼラチン）、ヒ
ドロゲル、ガム（ローカストガム：　１ｏｃｕｓｔ　ｇ
ｎｍ　）＋泡状物＋または非イオン性クリーム（たとえ
ば非イオン界面活性剤を含む水中油型エマルジョンクリ
ーム）中に含有させることもできろ。さらに麻薬の場合
、薬物をクリームまたはゲル中に含有させることによっ
て。 その薬物が不正に電極から取出され、不正に使用−さ第
１石可能性が最小限に抑えられる。さらに、この系は局
所麻酔薬およびこれに類する物質、たとえば塩酸リドカ
インを用いろ用途にも容易に適用できろ。 Ｅ６　　実施例 以下の例は本発明の一般的な範囲を説明するために示さ
れたものであり、これらの例が本発明の範囲を限定する
ものと解すべきではない。 実施例１ モルフインを患者（ヒト）に投与するために。 本発明の瞳囲に含まれろイオントフオレーゼ処置を行っ
た。モルフインは一度約１０ｒｒＱ／ｍｅの水溶液状の
塩酸モルフインの形であった。この薬物を正の銀電極と
患者の腕の皮膚の垂直面との間に人ね、負電極をこの患
者の腕の反対側に設置した。 イオントフオレーゼを２ｍＡの電流で３０分間行った。 イオントフオレーゼに際して銀電極と塩酸モルフイン溶
液との界面の電圧を１猜祝し、ＩＶ対Ａｇ／Ａｇ、Ｇｔ
電極よりも低く、すなわち１８２ろ■対ＳＨＥよりも低
く糾持した。イオントフオレーゼ処置に際して、認めろ
わろほどの塩化銀析出物が生じた。 ３０分間のイオントフオレーゼ後にイオントフオレーゼ
溶液のｐＨはその最初の値約６．１から認められるほど
には変化していなかった。 モルフインの投与に際して一般に認めらハる生理学的反
応を患者が示した。これらの反応には。 めまい、ねむげ、瞳孔寸法の縮小、ｌ１ｌＩｔ孔反応の
緩徐化、および反応時間の遅延が含まねろ。電極の下部
にはヒスタミン膨疹および赤色フレアが認めらＪまた。 これらはモルフインが皮膚を通して輸送されたことを示
す。しかし皮膚の熱傷は認められなかった。ラジオイム
ノアッセイ法により測定した血清中の遊離モルフイン水
準はモルフイン濃度の上昇を示し、こねはイオントフオ
レーゼ時ｆ’Ｊ１と相関性があった。 実施例２ 実施例１０条件に従って本発明の鯖囲に含まれるイオン
トフオレーゼ処置を行った。ただし塩酸モルフインを２
ｍＡで６０分間、イオントフオレーゼにより導入した。 イオントフオレーゼ溶液の初期ｐＨは約６１であり、イ
オントフオレーゼ後にｐＨは約５．５であった。 モルフインの投与に際して一般に認めＩ−Ｉ、ｌ″Ｉる
生理学的反応を患者が示した。こねらの反応には。 めまい、ねむけ、　ｌｔｑ’ｉ孔寸法の縮小、Ｉ沖孔反
応の緩徐化、および反応時間の遅延が含ま打ろ。電極の
下部にはヒスタミン膨疹および赤色フレアが認めらｉま
た。こ才１らはモルフインが皮膚を通して輸送されたこ
とを示す。しかし皮膚の熱傷は認めら才］なかった。ラ
ジオイムノアッセイ法により測定した血清中の遊離モル
フイン水準はモルフイン一度の上昇を示し、こわはイオ
ントフオレーゼ時間ト相関性があった、 実施例６ 実施例１の本発明の範囲に含まねろイオントフオレーゼ
処置を行った。ただしｆｉｌ１モルフインを２ｍＡで９
０分間、イオンフオレーゼにより導入した。イオントフ
オレーゼ溶液の初期ｐＨは約６．１であり、イオントフ
オレーゼ後にはｐＨは約６．０であった。 モルフインの投与に際して一般に認められろ生理学的反
応が直ちに示さｊた。これらの反応には。 めまい、ねむけ、瞳孔寸法の縮小、瞳孔反応の緩徐化、
および反応時間の遅延が含まれる。電極の下部にはヒス
タミン膨疹および赤色フレアが認められた。これらはモ
ルフインが皮膚を通して輸送されたことを示す。しかし
皮膚の熱傷は認められなかった。ラジオイムノアッセイ
法により測定した血清中の遊離モルフイン水準はモルフ
イン濃度の上昇を示し、こねはイオントフオレーゼ時間
と相関性があった。 実施例４ 本発明の範囲に含まｔｌろイオントフオレーゼ処置を実
施例１の条件およびパラメーターに従って行った。ただ
し塩酸モルフインを２ｍＡで２時間。 イオントフオレーゼにより導入した。イオントフオレー
ゼ溶液の初期ｐＨは約６：１であり、イオントフオレー
ゼ後にはｐＨは約５．５であった。 モルフインの投与に際して一般に認められる生理学的反
応が直ちに示された。これらの反応には。 めまい、ねむげ、瞳孔寸法の縮小、瞳孔反応の緩徐化、
および反応時間の遅延が含まＪｌ、ろ。電極の下部には
ヒスタミン腸瘍および赤色フレアが認め［）ねた。と牙
１らはモルフインが皮膚を通して輸送されたことを示す
。しかし皮膚の熱傷は認められなかった。ラジオイムノ
アッセイ法により１ｌｉｌｌ定した面清中の遊離モルフ
イン水準はモルフイン測度の上昇を示し、これはイオン
トフオレーゼ時間ト相関性があった。 実施例５ この実施例のイオントフオレーゼ法によれば。 ジラウジド（］］１ａｕｄｉｄ　）をイオントフオレー
ゼにより患者に導入するために反応Ｖ１ヨ金属銀電池を
用いた。この患物、塩酸ハイドロモルフオンは濃度約２
　ｍ９　／　ｍｅの水溶液状であった。この薬物溶液を
正の銀電極と患者σ）腕の皮膚の一表面の間に入れ、負
電極を患者の腕の反対側に配置した。イオントフオレー
ゼを約０．５ｍＡの電流でろ０分間行った。 イオントフオレーゼに際して、銀電極と薬物溶液との界
面の電圧を監視し、１■（対人ｇ／へ（ＩＧＬ電極）よ
りも低く維持した。これはこの電極における水の電界電
圧よりも低い。イオントフオレーゼに際し、塩化銀析出
物の生成が認められた。 ３０分間のイオントフオレーゼ後も、薬物溶液のｐＨは
認めうるほどには変化していなかった。 ジラウジドの投与に際して一般に認められる生ｆ’Ｊ学
的反応を患者が示した。これらの反応には。 めまい、ねむけ、瞳孔水洗の縮小、瞳孔反応の緩徐化、
および反応時間の遅延が含まれろ。電極の下部にはヒス
タミン腸瘍（約１〜ろｍｘの隆起を伴う）および赤色フ
レアが認められた。これらは塩酸ハイドロモルフオンが
皮膚を通して輸送されたことを示す。しかし皮膚の熱傷
は認めらねなかった。 実施例６ 実施例５０条件およびパラメーターに従って。 本発明の範囲に含まｔ′ｌるイオントフオレーゼ処置を
行った。ただし塩酸ハイドロモルフオンをクリーム中に
泡埋し、患者の皮膚および銀電極と接触させた。 ジラウジドの投与に際して一般に認めろｔ１石生理学的
反応を患者が示した。これらの反応には。 めまい、ねむは、瞳孔寸法の縮小、瞳孔反応の緩徐化、
および反応時間の遅延が含ま第１る。電極の下部にはヒ
スタミン腸瘍および赤色フレアが認められた。こｆｌら
は塩酸ハイドロモルフオンが皮膚を通して輸送されたこ
とを示す。しかし皮膚の熱傷は認めらねなかった。 実施例７ 実施例５０条件およびパラメーターに従って本発明の範
囲に含まれるイオントフオレーゼ処置を行った。ただし
塩酸ハイドロモルフオンを２ｍＡで９０分間、イオント
フオレーゼにより導入した。 ジラウジドの投与に際して一般に認めらねる生理学的反
応が直ちに示された。これらの反応には。 めまい、ねむけ、瞳孔寸法の縮小、瞳孔反応の緩徐化、
および反応時間の遅延が含まねる。電極の下部にはヒス
タミン腸瘍および赤色フレアが認めｌｌ−１ねた。こ、
１１らはハイドロモルフオンが皮膚を通して輸送された
ことを示す。しかし皮膚の熱傷は認め「〕ねなかった。 実施例８ 実施例５０条件およびパラメーターに従って本発明の範
囲に含まねるイオントフオレーゼ処置ヲ行った。ただし
塩酸ハイドロモルフオンを２ｍＡで２時間、イオントフ
オレーゼにより導入した。 ジラウジドの投与に際して一般に認められる生理学的反
応が直ちに示された。これらの反応には。 めまい、ねむけ、瞳孔寸法の縮小、瞳孔反応の緩徐化、
および反応時間の遅延が含まれろ。電極の下部にはヒス
タミン腸瘍および赤色フレアが認められた。これらはハ
イドロモルフオンが皮膚を通して輸送されたことを示す
。しかし皮膚の熱傷は認められなかった。 実施例９ 実施例５０条件およびパラメーターに従って本発明の範
囲に含まねろイオントフオレーゼ処置ヲ行った。ただし
、正の銀−極に隣接する媒質中の塩酸ハイドロモルフオ
ンは非イオン性クリーム中１１Ｃ約５ｍｑ／ｍｅの濃度
に分散された。このクリームはコールドクリーム型の水
中油型非イオン性エマルジョンであった。イオントフオ
レーゼを正極からの１ｍＡの電流により２５分間行った
。 ジラウジドの投与に際して一般に認められる生理学的反
応を患者が示した。これらの反応には。 めまい、ねむけ、瞳孔寸法の縮小、瞳孔反応の緩徐化、
および反応時間の遅延が含まｆｌろ。イオントフオレー
ゼに際して薬物媒質の実質的なｐＨ変化は認められず、
患者の皮膚に熱傷は認めらねなかった。 実施例１０ 実施例９０方法に従つ℃１本発明の範囲に含まねろイオ
ントフオレーゼ処置を行った。ただしイオントフオレー
ゼを２時間、１ｍＡの電流で２５分間行った。 ジラウジドの投与に際して一般に認めらねる生理学的反
応を患者が示した。これらの反応には。 めまい、ねむけ、瞳孔寸法の縮小、瞳孔反応の緩徐化、
および反応時間の遅延が含まねる、イオントフオレーゼ
に際して薬物媒質に実質的なｐＨ変化は認められず、患
者の皮膚に熱傷は認められなかった。 実施例１１ 患者にモルフインを投与するために本発明の範囲に含ま
れろイオントフオレーゼ処置を行った。 薬物はゼラチン中の濃度１０ｍｇ／ｍｅの水溶液状塩酸
モルフインであった。塩酸モルフインを、蒸留水に溶解
したゼラチンと混和し、この溶液を円筒形の型内で゛硬
化″させた。 実施例１０条件およびパラメーターに従って。 反応性の正の銀電極を用いてイオントフオレーゼを行っ
た。ただし処置を６０分間続けた。 モルフインの投与に際して一般に認められる生理学的反
応を患者が示した。これらの反応には。 めまい、ねむけ、瞳孔寸法の縮小、瞳孔反応の緩徐化、
および反応時間の遅延が含まれろ。イオントフオレーゼ
に際して薬物媒質の実質的なｐＨ変化は認められず、患
者の皮膚に熱傷は認められなかった。 実施例１２ モルフインを患者に投与するために本発明の範囲に含ま
れろイオントフオレーゼ処理を採用した。 その際モルフインは濃度１０ｍ９／ｍｅの水溶液状硫酸
モルフインの形であった。正の鉛電極を用い、２ｍＡの
電流を正の電極からろＯ分間導通した。 イオントフオレーゼに際して負の硫酸イオン（相補的イ
オン）が鉛電極と反応して、硫酸鉛の不溶性析出物を生
成した。正のモルフインイオンは薬物媒質を通り、そし
て患者の皮膚を通って輸送された。 モルフインの投与に際して一般に認められろ生理学的反
応を患者が示した。これらの反応には。 めまい、ねむけ、瞳孔寸法の縮小、瞳孔反応の緩徐化、
および反応時間の遅延が含まハろ。イオントフオレーゼ
に際して薬物媒質には実η的なｐＨ変化は認められず、
患者の皮膚に熱傷は認めろＪｌなかった。 実施例１ろ 特定の心血上状態の治療のために患者にマグネシウムを
投与する目的で、銀電極を用いて本発明の範囲に含まれ
るイオントフオレーゼ処ｆ）Ｉ行った。マグネシウムは
胃腸管からの吸収が困難であるためイオントフオレーゼ
処置を採用した。 薬物は濃度２（１０　ｍ９／ｍｌの水溶液状の塩化マグ
ネシウムであった。正の電極から２ｍＡの電流において
６０分間、イオントフオレーゼを施した。 イオントフオレーゼに際してクロリドイオン（塩化マグ
ネシウムの解離により生じた）は金属銀電極と反応して
正の銀電極の表面に塩化銀の析出物を生じた。マグネシ
ウムイオンは媒質を通り。 患者の皮膚を通って輸送された。 Ｅ、要約 要約すると本発明によればイオントフオレーゼ処置に際
してｐＨを安全な水準に維持することができる。さらに
反応性電極は潜在的競合イオン（イオントフオレーゼ溶
液中で薬物の解離により生成したもの）をイオントフオ
レーゼの進行に伴って相補的イオンと反応して不溶性析
出物を生じることにより溶液から除去する。 金属電極と薬物媒質との界面における電圧は本発明によ
れば、必要な反応体が得られろ限り、すなわち輸送され
ろ薬物があり、かつ反応する相補的イオンおよび電極が
ある限り、はぼ一定に保たれ、その水準が高まるのは緩
徐である。反応性電極により得られろ直接的な結果は、
電極と薬物媒質との界面の電圧を、水の電解反応を生じ
るのに要する電圧よりも低く維持できろことである。従
ってＨ＋または○Ｈ−イオンが生成しないので極端なｐ
Ｈが生じることなく、患者にｐＨ訪発性熱傷が起こるこ
とがない。さらに、Ｈ十およびＯＨ−イオンが生成せず
、競合イオンの生成が最小限に抑えられるので、皮膚を
通して輸送される薬物の量はイオントフオレーゼ中の電
流ＩＣより厳密に比例し、より正確に定量できろ。 本発明はその精神および本質的特＋ａＥが６逸脱するこ
となく他の特定の形態で実施することができろ。上記の
形態はあらゆる点で例示にすぎず、限定的なものでない
と解すべきである。従って本発明の範囲は以上の記述に
よってではなく、特許請求の範囲によって示される。特
許請求の範囲と均等な意味および範囲に含まれる変更は
すべて本発明の範囲に含まれろ。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の範囲に含まれろ一般的なイオントフオ
レーゼ系の略図である。 第２図は本発明の範囲に含まわる方法を採用して１分離
したラット皮膚弁にイオントフオレーゼによりモルフイ
ンを導入した結果得ら４たデータをグラフで示したもの
で））る。 第６図は標準的な先行技術を採用して、有志者にイオン
トフオレーゼによりモルフインを導入した結果得られた
データをグラフで示したものである。 第４図は本発明の範囲に含まれる方法を採用して、有志
者にイオントフオレーゼによりモルフインを導入した結
果得られたデータをグラフで示しく外５名）

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. （１）相補的イオンと反応して薬物溶液に不溶性の生成
   物を形成しうる材料から構成された第１電極；第２電極
   ； 第１電極を薬物溶液と連絡させるための手段；薬物溶液
   が第１電極と患者の間に配置された状態で該溶液を患者
   と連絡させるための手段；第２電極を患者において第１
   電極から遠位の地点で患者と連絡させるための手段；お
   よび第１電極と第２電極の間に電位差を与え、この電位
   差が患者の皮膚を通して薬物イオンを輸送するために、
   また相補的イオンと第１電極の反応により不溶性析出物
   を生成し、これによつて電荷輸送に対し薬物イオンと競
   合して患者に投与される薬物の量を減少させるイオンを
   薬物媒質から除くために十分なものである手段 からなる、媒質に溶解されて有効薬物イオンおよび相補
   的イオンを生成する薬物を患者にデリバリーするための
   イオントフオレーゼ系。
2. （２）さらに第１電極と溶液との界面における電圧を媒
   質の電解電圧よりも低く維持するための手段を含む、特
   許請求の範囲第１項に記載の、薬物を患者にデリバリー
   するためのイオントフオレーゼ系。
3. （３）さらに第１電極と薬物溶液との界面における電圧
   を監視しうる検出電極を含む、特許請求の範囲第２項に
   記載の、薬物を患者にデリバリーするためのイオントフ
   オレーゼ系。
4. （４）第１電極と薬物媒質の界面における電圧を、該界
   面における電圧が媒質の電解の起こりうる電圧に近づく
   と第１電極における電流を停止することにより制御する
   、特許請求の範囲第２項に記載の、薬物を患者にデリバ
   リーするためのイオントフオレーゼ系。
5. （５）薬物溶液が水溶液である、特許請求の範囲第１項
   に記載の、薬物を患者にデリバリーするためのイオント
   フオレーゼ系。
6. （６）第１電極がアノードであり、第１電極と薬物媒質
   との界面における電圧が約１．２３Ｖ対標準水素電極よ
   りも低く維持される、特許請求の範囲第５項に記載の、
   薬物を患者にデリバリーするためのイオントフオレーゼ
   系。
7. （７）第１電極がカソードであり、第１電極と薬物媒質
   との界面における電圧が約０．８３Ｖ対標準水素電極よ
   りも低く維持される、特許請求の範囲第５項に記載の、
   薬物を患者にデリバリーするためのイオントフオレーゼ
   系。
8. （８）第１電極が水の電解電圧よりも低い電圧で相補的
   イオンと反応する、特許請求の範囲第５項に記載の薬物
   を患者にデリバリーするためのイオントフオレーゼ系。
9. （９）第１電極が銀で構成されている、特許請求の範囲
   第１項に記載の、薬物を患者にデリバリーするためのイ
   オントフオレーゼ系。
10. （１０）第１電極が鉛で構成されている、特許請求の範
    囲第１項に記載の、薬物を患者にデリバリーするための
    イオントフオレーゼ系。
11. （１１）相補的イオンがクロリドイオンである、特許請
    求の範囲第１項に記載の、薬物を患者にデリバリーする
    ためのイオントフオレーゼ系。
12. （１２）相補的イオンがサルフェートイオンである、特
    許請求の範囲第１項に記載の、薬物を患者にデリバリー
    するためのイオントフオレーゼ系。
13. （１３）薬物イオンが麻薬である、特許請求の範囲第１
    項に記載の、薬物を患者にデリバリーするためのイオン
    トフオレーゼ系。
14. （１４）薬物がモルフイン、ハイドロモルフオン、オキ
    シモルフオンおよびメタドンよりなる群から選ばれる、
    特許請求の範囲第１項に記載の、薬物を患者にデリバリ
    ーするためのイオントフオレーゼ系。
15. （１５）薬物が麻酔薬である、特許請求の範囲第１項に
    記載の、薬物を患者にデリバリーするためのイオントフ
    オレーゼ系。
16. （１６）薬物が塩酸リドカインである、特許請求の範囲
    第１項に記載の、薬物を患者にデリバリーするためのイ
    オントフオレーゼ系。
17. （１７）薬物溶液が薬物イオンを含有するゲルからなる
    、特許請求の範囲第１項に記載の、薬物を患者にデリバ
    リーするためのイオントフオレーゼ系。
18. （１８）薬物溶液が薬物イオンを含有するヒドロゲルか
    らなる、特許請求の範囲第１項に記載の、薬物を患者に
    デリバリーするためのイオントフオレーゼ系。
19. （１９）薬物溶液が薬物イオンを含有するクリームから
    なる、特許請求の範囲第１項に記載の、薬物を患者にデ
    リバリーするためのイオントフオレーゼ系。
20. （２０）薬物溶液が薬物イオンを含有するガムからなる
    、特許請求の範囲第１項に記載の、薬物を患者にデリバ
    リーするためのイオントフオレーゼ系。
21. （２１）薬物溶液が薬物イオンを含有する泡状物からな
    る、特許請求の範囲第１項に記載の、薬物を患者にデリ
    バリーするためのイオントフオレーゼ系。