JPS63307860A - グアニジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は胃酸分泌抑制剤として有用なＮ−シアノ−Ｎｏ
−メチル−Ｎ”−［２−（５−メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ）エチル］グアニジン（一般名シメチシン
、以下シメチジンと記載することがある。）の新規製造
法に関する。

［従来の技術、発明が解決しようとする問題点］シメチ
ジンの製造法としては従来いくつかの方法が知られてい
る。その中でＮ−シアノ−Ｎ’−メチル−Ｎ”−（２−
（ブタン−２，３−ジオニル）チオエチル］グアニジン
を経由する方法がスペイン特許４５５，９９１号、英国
特許２，０２５，９６９号および特開昭８０−９２２５
７号公報に記載されている。これらに記載されている方
法はいずれもアンモニアとホルムアルデヒドのような安
価な原料から少ない工程数でシメチジンを製法できる利
点がある。

しかしながら例えば特開昭６０−９２２５７号公報に記
載されているようにＮ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”−
［２−（ブタン−２，３−ジオニル）チすエチル］グア
ニジンとアンモニア水およびホルマリン水溶液との反応
でシメチジンを製造する工程の収率が低い（７，７％）
という重大な問題点があった。

［発明の構成］ 本発明者らはイミダゾール環を形成させる上記の反応の
収率向上法を鋭意研究した結果、従来法よりも著しく高
い収率でシメチジンを得る方法を見出し、本発明に至っ
たものである。

すなわち本発明は、 Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”　−［２−（ブタン−
２，３−ジオニル）チオエチル］グアニジンをカルボン
酸のアンモニウム塩およびホルムアルデヒドと反応させ
ることを特徴とする式［１ＦのＮ−シアノ−Ｎｏ−メチ
ル−Ｎ”−［２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチル］グアニジンの製造法をその要旨とする
。

以下に本発明によるシメチジンの製造法を詳細に説明す
る。

本発明で原料に用いるＮ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”
−［２−（ブタン−２，３−ジオニル）チオエチル］グ
アニジンは、スペイン特許４５５．９９１号に記載の方
法に従って、塩基の存在下、Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メチル
−Ｎ”　−（２−メルカプトエチル）グアニジンと臭化
ジアセチルとを反応させることにより容易に合成できる
。

本発明の方法で用いるカルボン酸のアンモニウム塩とし
ては蛾酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、モノクロロ
酢酸アンモニウム、ジクロロ酢酸アンモニウム、トリク
ロロ酸アンモニウム、メトキシ酢酸アンモニウム、プロ
ピオン酸アンモニウム、酪酸アンモニウム、イソ酪酸ア
ンモニウム、安息香酸アンモニウムなど炭素数１ないし
８のモノカルボン酸のアンモニウム塩が好ましい。これ
らのカルボン酸のアンモニウム塩は精製したものを用い
てもよいが、カルボン酸とアンモニア水あるいはアンモ
ニアガスとから、後述する反応溶媒中でアンモニウム塩
を形成させたものを用いることもできる。

また本発明の方法において、ホルムアルデヒドはガス状
のホルムアルデヒド、ホルマリン、バラホルムアルデヒ
ド、トリオキサンのいずれをも用いることができるが、
ホルマリンおよびパラホルムアルデヒドがとくに好まし
い。

本発明の方法で用いられる溶媒はメタノール、エタノー
ル、プロパツール、イソプロパツール、ブタノールなど
のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、アセ
トニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド
類などである。

本発明の方法を実施するに当り、Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メ
チル−Ｎ”　−［２−（ブタン−２，３−ジオニル）チ
オエチルコグアニジンに対するカルボン酸のアンモニウ
ム塩のモル比は２ないし２０、好ましくは３ないし１５
であり、ホルムアルデヒドの比は１ないし１０、好まし
くは１．２ないし５である。カルボン酸のアンモニウム
塩を反応系内で形成させる場合は、反応容器内で溶媒に
アンモニウムガスあるいはアンモニア水とカルボン酸と
を加える方法を採るのが好ましい。この際カルボン酸／
アンモニアのモル比は０．８ないし５が好ましい、また
Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”　−［２−（ブタン−
２，３−ジオニル）チオエチル］グアニジンに対する上
記溶媒の使用割合は通常１ないし８０重量倍、好ましく
は５ないし７０重量倍の範囲である。

反応温度は通常−１０ないし１５０℃、好ましくは１５
ないし１２０℃の範囲である。反応に要する時間は反応
温度およびその他の条件によって異なるが、通常０．２
ないし５０時間、好ましくは０．３ないし４０時間の範
囲である０反応終了後は抽出、晶析、カラムクロマトグ
ラフィーなどの常法に従って処理することによって、目
的とするシメチジンを得ることができる。

［発明の、効果］ このように本発明によれば、Ｎ−シアノ−Ｎ。

−メチルーＮ”−［２−（ブタン−２，３−ジオニル）
チオエチル］グアニジンとカルボン酸のアンモニウム塩
およびホルムアルデヒドとの反応においてシメチジンを
容易に高収率で得ることができ、したがって本発明は産
業上きわめて有用である。

［実施例］ 以下、本発明の方法を実施例によって具体的に説明する
。

実施例１〜５ 冷却器、温度計を備えた５０ａ＋ＪｌフラスコにＮ−シ
アノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”　−［２−（ブタン−２，３
−ジオニル）チオエチル］グアニジン１２１　ｒｔｘｇ
　（０，５ミリモル）、ホルマリンのエタノール溶液０
．５ｏｆｔ（ホルムアルデヒド０．７５ミリモルを含む
）、表１のアンモニウム塩６ミリモルおよびエタノール
１０ｍＪ！を入れ、表１の条件で攪拌した。反応で生成
したシメチジンの量を高速液体クロマトグラフィーで次
の条件で分析した。

機　種；島原ＬＣ−６Ａ カラム；　Ｚｏｒｂａｘ　００５４．６ｍｍＸ　２５ｃ
ｍ展開液；水二メタノール：酢酸：トリエチルアミンツ
７００　：　３００　：０．Ｉ３　：０．８流速；　１
．Ｏｍｆ　／＋ａｉｎ 内部標準；ｐ−アセトトルイド 結果を表１に示す。

表　　１ 比較例Ｉ Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”−［２−（ブタン−２
，３−ジオニル）チオエチル］グアニジン１２１　ｍｇ
　（０，５ミリモル）をエタノール１０１１に加え、−
１０℃で攪拌しながら２８％アンモニア水０．３８　ｒ
ｔｒｆｌ、　（アンモニア６ミリ滴下した。同一温度で
２０分間攪拌したのちホルマリンのエタノール溶液０。

５ＩＩＪＺ（ホルムアルデヒド０．７５ミリモルを含む
）を加え、−１０℃で４時間、次いで２５℃で１２時間
攪拌した．その後実施例１と同様に分析したところ、シ
メチジンの収率は２０％であった。尚、未反応のＮ−シ
アノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”　−　［２−　（ブタン−２
．３−ジオニル）チオエチル］グアニジンは反応混合物
中に検出されなかった。

比較例２〜４ エタノール１０　ｍｌに２５℃でＮ−シアノ−Ｎｏ−メ
チル−Ｎ”−［２−（ブタン−２．３−ジオニル）チオ
エチル］グアニジン１　２　１　ｍｇ　（０．５ミリモ
ル）、２８％アンモニア水０．３６　ｍｌ２およびホル
マリンのエタノール溶液０．５ａ＋２（ホルムアルデヒ
ド０．７５ミリモルを含む）を加え、表２の条件で反応
を行なワた。結果を表２に示す。なお、いずれの場合も
未反応のＮ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”−［２−（ブ
タン−２．３−ジオニル）チオエチル］グアニジンは反
応混合物に検出されなかった。

表２ 比較例５ エタノール１０ｔＱに２５℃でＮ−シアノ−Ｎｏ−メチ
ル−Ｎｏ−［２−（ブタン−２．３−ジオニル）チオエ
チル］グアニジン１　２　１　ｔａｇ　（０．５ミリモ
ル）、塩化アンモニウム３２１ｍｇ（６ミリモル）およ
びホルマリンのエタノール溶液０．５ｍｊｌ（ホルムア
ルデヒド０．７５ミリモルを含む）を加え、７８℃で１
時間攪拌した．その後実施例１と同様に分析したところ
、シメチジンの収率は４％であった．なお、反応混合物
中に未反応のＮ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”−［２−
（ブタン−２。

３−ジオニル）チオエチル］グアニジンは検出されなか
った。

実施例６〜８ 実施例４において酢酸アンモニウムを加える代わりに表
３のカルボン酸（６ミルモル）および２８％ア・ンモニ
ウム水０．３６　＋＋＋Ｊ２（アンモニア６ミリ なフた．結果を表３に示す。

表３ 実施例９〜１１ Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”−［２−（ブタン−２
．３−ジオニル）チオエチル］グアニジン１　２　１　
ｍｇ（０．５ミリモル）、８０％バラホルムアルデヒド
２８ｍｇ（ホルムアルデヒド換算で０．７５ミリモル）
および表４のアンモニウム塩（６ミリモル）をエタノー
ルＩＯＩＩＪＺに加え、表４の条件で攪拌した．結果を
表４に示す。

表　　４ 実施例１２ 実施例４において溶媒にプロパツール（１０ｍｊ２）を
用いて反応温度を９７℃とする以外は同様に反応を行っ
たところ、シメチジンの収率は５９％であった。

実施例１３ Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”−［２−（ブタン−２
．３−ジオニル）チオエチル］グアニジン３　８　３＠
ｇ　（１５ミリモル）、酢酸アンモニウム１、３９ｇ　
（　１　８ミリモル）および８０％パラホルムアルデヒ
ド８４Ｂ（ホルムアルデヒド換算で２．２５ミリモル）
をイソプロパツール１０ｍｊｌに加え、８４℃で０．５
時間攪拌した（高速液体クロマトグラフィーによるシメ
チジンの収率５７％）、反応混合物に炭酸ナトリウム１
ｇおよび水１０＋ｏＩＬを加え、蒸発乾固した。残漬に
イソプロパツール２０ｍｌを加えて不溶物を濾別した．
濾液を濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開液；クロロホルム／メタノール冨４
）で精製して白色粉末１９７ｍｇを得た．この白色粉末
は融点（１４０〜１４２℃）、質量スペクトル、ＮＭＲ
スペクトルおよびＩＲスペクトルがシメチジンの標品と
一致した（ＪＩＬ！！を収率５２％）。

実施例１４ Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ’　−　（２−　（ブタ
ン−２．３−ジオニル）チオエチル］グアニジン１２．
１ｇ　（　５　０ミリモル）、酢酸アンモニウム１５、
４ｇ　（　２　０　０ミリモル）および８０％バラホル
ムアルデヒド５．８２ｇ　（　１　５　０ミリモル）を
インプロパツール２５０ｍＪ２に加え、６４℃で２時間
攪拌した．反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析
したところ、シメチジンの収率は８５％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｎ−シアノ−Ｎ’−メチル−Ｎ”−［２−（ブタン−２
   ，３−ジオニル）チオエチル］グアニジンをカルボン酸
   のアンモニウム塩およびホルムアルデヒドと反応させる
   ことを特徴とする式 ［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼　［ I ］ のＮ−シアノ−Ｎ’−メチル−Ｎ”−［２−（５−メチ
   ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル］グアニジン
   の製造法。