JPS6330306B2 - - Google Patents
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- JPS6330306B2 JPS6330306B2 JP17452181A JP17452181A JPS6330306B2 JP S6330306 B2 JPS6330306 B2 JP S6330306B2 JP 17452181 A JP17452181 A JP 17452181A JP 17452181 A JP17452181 A JP 17452181A JP S6330306 B2 JPS6330306 B2 JP S6330306B2
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- chloropyrimidine
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、４―アミノ―２―ハロゲノピリミジ
ン誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、
本発明は一般式 （式中、R1、R2は、同一もしくは異なつて水素
原子又は低級アルキル基あるいは互いに連結して
アルキレン基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表わされる２，４―ジハロゲノピリミジン誘導
体と、一般式 （式中、R3、R4は、同一もしくは異なつて水素
原子又は低級アルキル基を示すか、あるいは互い
に結合してアルキレン基もしくはヘテロ原子１個
を含む２価の炭化水素基を示す）で表わされるア
ミン類とを、二級アルコール又は三級アルコール
中で反応せしめることを特徴とする一般式 （式中、R1、R2、R3、R4、Ｘは前記と同じ）で
示される４―アミノ―２―ハロゲノピリミジン誘
導体の製造方法に関する。
ン誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、
本発明は一般式 （式中、R1、R2は、同一もしくは異なつて水素
原子又は低級アルキル基あるいは互いに連結して
アルキレン基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表わされる２，４―ジハロゲノピリミジン誘導
体と、一般式 （式中、R3、R4は、同一もしくは異なつて水素
原子又は低級アルキル基を示すか、あるいは互い
に結合してアルキレン基もしくはヘテロ原子１個
を含む２価の炭化水素基を示す）で表わされるア
ミン類とを、二級アルコール又は三級アルコール
中で反応せしめることを特徴とする一般式 （式中、R1、R2、R3、R4、Ｘは前記と同じ）で
示される４―アミノ―２―ハロゲノピリミジン誘
導体の製造方法に関する。
従来、上記式〔Ｃ〕で示される４―アミノ―２
―ハロゲノピリミジン誘導体を製造する方法とし
て、上記〔Ａ〕及び〔Ｂ〕を含水溶媒中、あるい
は一級アルコール溶媒中で反応させる方法が知ら
れていたが、この方法によれば、目的化合物
〔Ｃ〕の異性体である一般式 （式中、R1、R2、R3、R4およびＸは前記と同
じ）で表わされる２―アミノ―４―ハロゲノピリ
ミジン誘導体が50％前後の比率で同時に生成して
くるという難点があつた。例えばHilbertらによ
るJ.Amer.chem.Soc 52 1152（1930）には、
２，４―ジクロロピリミジンとアンモニアとを一
級アルコール中で反応させると、２―アミノ―４
―クロロピリミジンと４―アミノ―２―クロロピ
リミジンとが、６：４の比率で生成してくるとい
う報告がある。また、D.J.BrownらによるJ.
Chem.Soc、1962 3172には、２，４―ジクロロ
ピリミジンとメチルアミン水溶液とを反応させた
水蒸気蒸留によつて分離して４―メチルアミノ―
２―クロロピリミジンを30％および２―メチルア
ミノ―４―クロロピリミジンを10％の収率で得た
という報告がある。このように、生成した異性体
の分離、精製には非常に困難でありかつ分離時に
目的化合物の損失を伴うものであつた。
―ハロゲノピリミジン誘導体を製造する方法とし
て、上記〔Ａ〕及び〔Ｂ〕を含水溶媒中、あるい
は一級アルコール溶媒中で反応させる方法が知ら
れていたが、この方法によれば、目的化合物
〔Ｃ〕の異性体である一般式 （式中、R1、R2、R3、R4およびＸは前記と同
じ）で表わされる２―アミノ―４―ハロゲノピリ
ミジン誘導体が50％前後の比率で同時に生成して
くるという難点があつた。例えばHilbertらによ
るJ.Amer.chem.Soc 52 1152（1930）には、
２，４―ジクロロピリミジンとアンモニアとを一
級アルコール中で反応させると、２―アミノ―４
―クロロピリミジンと４―アミノ―２―クロロピ
リミジンとが、６：４の比率で生成してくるとい
う報告がある。また、D.J.BrownらによるJ.
Chem.Soc、1962 3172には、２，４―ジクロロ
ピリミジンとメチルアミン水溶液とを反応させた
水蒸気蒸留によつて分離して４―メチルアミノ―
２―クロロピリミジンを30％および２―メチルア
ミノ―４―クロロピリミジンを10％の収率で得た
という報告がある。このように、生成した異性体
の分離、精製には非常に困難でありかつ分離時に
目的化合物の損失を伴うものであつた。
本発明者らはこれらの状況に鑑み、前記一般式
〔Ｃ〕で表わされる４―アミノ―２―ハロゲノピ
リミジン誘導体の効率的な製造方法について鋭意
検討を重ねた結果、本発明の方法に到達したもの
である。すなわち本発明では、前記一般式〔Ａ〕
で表わされる２，４―ジハロゲノピリミジン誘導
体と前記一般式〔Ｂ〕で表わされるアミン類と
を、二級アルコール又は三級アルコール中で反応
させることによつて、前記一般式〔Ｃ〕で表わさ
れる４―アミノ―２―ハロゲノピリミジン誘導体
の生成比率を大巾に増大せしめることを可能にし
た。その結果本発明の方法を採用することによつ
て、従来異性体である２―アミノ―４―ハロゲノ
ピリミジン誘導体との分離が困難であつた４―ア
ミノ―２―ハロゲノピリミジン誘導体を、単に反
応混合物中から晶析させるだけで得ることがで
き、あるいは水蒸気蒸留によつても短時間に異性
体を効率よく除去することが可能となつた。
〔Ｃ〕で表わされる４―アミノ―２―ハロゲノピ
リミジン誘導体の効率的な製造方法について鋭意
検討を重ねた結果、本発明の方法に到達したもの
である。すなわち本発明では、前記一般式〔Ａ〕
で表わされる２，４―ジハロゲノピリミジン誘導
体と前記一般式〔Ｂ〕で表わされるアミン類と
を、二級アルコール又は三級アルコール中で反応
させることによつて、前記一般式〔Ｃ〕で表わさ
れる４―アミノ―２―ハロゲノピリミジン誘導体
の生成比率を大巾に増大せしめることを可能にし
た。その結果本発明の方法を採用することによつ
て、従来異性体である２―アミノ―４―ハロゲノ
ピリミジン誘導体との分離が困難であつた４―ア
ミノ―２―ハロゲノピリミジン誘導体を、単に反
応混合物中から晶析させるだけで得ることがで
き、あるいは水蒸気蒸留によつても短時間に異性
体を効率よく除去することが可能となつた。
前記一般式〔Ａ〕において、R1、R2としては
水素原子またはメチル基、エチル基、ｎ―プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基、イソブチ
ル基、シクロヘキシル基等の低級アルキル基ある
いは互いに連結してプロピレン基、ブチレン基等
のアルキレン基を示す。またＸとしては塩素、臭
素、沃素等のハロゲン基を示す。また前記一般式
〔Ｂ〕において、R3、R4としては水素原子、また
はメチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ―ブチル基、イソブチル基、シクロ
ヘキシル基等の低級アルキル基、または で表示してピロリジル基、ピペラジル基、ピペリ
ジル基、モルホリノ基（該基はメチル基、エチル
基、ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブチ
ル基、イソブチル基等の低級アルキル基で置換さ
れていてもよい。）等の環状アミノ基を示す。ま
た本発明において溶媒として使用される二級アル
コールとしては、イソプロピルアルコール、sec
―ブチルアルコール、ペンタン―２―オール、シ
クロヘキシルアルコール、シクロペンチルアルコ
ールなど、三級アルコールとしてはtert―ブチル
アルコール、２―メチルブタン―２―オールなど
をそれぞれ例示することができる。これらの中で
は、炭素数３ないし４のアルコールの使用が好ま
しい。これらアルコール溶媒は単独であるいは２
種以上混合して用いることができる。
水素原子またはメチル基、エチル基、ｎ―プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基、イソブチ
ル基、シクロヘキシル基等の低級アルキル基ある
いは互いに連結してプロピレン基、ブチレン基等
のアルキレン基を示す。またＸとしては塩素、臭
素、沃素等のハロゲン基を示す。また前記一般式
〔Ｂ〕において、R3、R4としては水素原子、また
はメチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ―ブチル基、イソブチル基、シクロ
ヘキシル基等の低級アルキル基、または で表示してピロリジル基、ピペラジル基、ピペリ
ジル基、モルホリノ基（該基はメチル基、エチル
基、ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブチ
ル基、イソブチル基等の低級アルキル基で置換さ
れていてもよい。）等の環状アミノ基を示す。ま
た本発明において溶媒として使用される二級アル
コールとしては、イソプロピルアルコール、sec
―ブチルアルコール、ペンタン―２―オール、シ
クロヘキシルアルコール、シクロペンチルアルコ
ールなど、三級アルコールとしてはtert―ブチル
アルコール、２―メチルブタン―２―オールなど
をそれぞれ例示することができる。これらの中で
は、炭素数３ないし４のアルコールの使用が好ま
しい。これらアルコール溶媒は単独であるいは２
種以上混合して用いることができる。
反応に際し、前記一般式〔Ｂ〕で表わされるア
ミン類は、前記一般式〔Ａ〕で表わされる２，４
―ジハロゲノピリミジン誘導体１モルに対して
1.0〜20モル、とくに1.0〜5.0モル用いるのが好ま
しい。
ミン類は、前記一般式〔Ａ〕で表わされる２，４
―ジハロゲノピリミジン誘導体１モルに対して
1.0〜20モル、とくに1.0〜5.0モル用いるのが好ま
しい。
反応温度は、使用するアミンの種類と溶媒の種
類によつて広範に渡つて変えることができるが、
通常−50℃ないし＋100℃であり、好ましくは０
℃ないし50℃である。
類によつて広範に渡つて変えることができるが、
通常−50℃ないし＋100℃であり、好ましくは０
℃ないし50℃である。
反応終了後は、中和、抽出後、有機溶媒より再
結晶するか、水蒸気蒸留によつて分離することに
よつて目的化合物〔Ｃ〕を単離することができ
る。
結晶するか、水蒸気蒸留によつて分離することに
よつて目的化合物〔Ｃ〕を単離することができ
る。
以下、実施例により説明する。
実施例 １
４―エチルアミノ―２―クロロピリミジンの製
造 ２，４―ジクロロピリミジン322.0ｇ（2.162モ
ル）をiso―プロパノール2170mlに溶解させ、次
いで70％エチルアミン溶液525ml（6.486モル）を
添加して５℃で1.0hr反応させた。
造 ２，４―ジクロロピリミジン322.0ｇ（2.162モ
ル）をiso―プロパノール2170mlに溶解させ、次
いで70％エチルアミン溶液525ml（6.486モル）を
添加して５℃で1.0hr反応させた。
反応終了後、過剰のエチルアミンとiso―プロ
パノールを減圧下に溜去して固体を336.1ｇ得た。
これをCHCl3に溶かして、NaHCO3水溶液で中
和した。有機層を分離、濃縮して335.4ｇの固体
を得た。これをガスクロマトグラフイーによつて
分析したところ、４―エチルアミノ―２―クロロ
ピリミジンと４―クロロ―２―エチルアミノピリ
ミジンとの組成比は4.7：１であつた（４―エチ
ルアミノ―２―クロロピリミジンの収率は82％に
相当する）。この固体をトルエン―エーテルから
再結晶を行い、純粋な４―エチルアミノ―２―ク
ロロピリミジンを無色針状結晶として、203.7ｇ
（収率60％）を得た。
パノールを減圧下に溜去して固体を336.1ｇ得た。
これをCHCl3に溶かして、NaHCO3水溶液で中
和した。有機層を分離、濃縮して335.4ｇの固体
を得た。これをガスクロマトグラフイーによつて
分析したところ、４―エチルアミノ―２―クロロ
ピリミジンと４―クロロ―２―エチルアミノピリ
ミジンとの組成比は4.7：１であつた（４―エチ
ルアミノ―２―クロロピリミジンの収率は82％に
相当する）。この固体をトルエン―エーテルから
再結晶を行い、純粋な４―エチルアミノ―２―ク
ロロピリミジンを無色針状結晶として、203.7ｇ
（収率60％）を得た。
融点 58〜59℃
実施例 ２
２，４―ジクロロピリミジン500mg（3.36ミリ
モル）をiso―プロパノール20mlに溶解させ、次
いで70％エチルアミン溶液760mg（16.9ミリモル）
を添加して、−10℃で1.0時間撹拌した。過剰のエ
チルアミンとiso―プロパノールを溜去して得ら
れた固体を実施例１と同様に分析した結果、４―
エチルアミノ―２―クロロピリミジンと４―クロ
ロ―２―エチルアミノピリミジンとの組成比は
5.0で、４―エチルアミノ―２―クロロピリミジ
ンの収率は83％であつた。
モル）をiso―プロパノール20mlに溶解させ、次
いで70％エチルアミン溶液760mg（16.9ミリモル）
を添加して、−10℃で1.0時間撹拌した。過剰のエ
チルアミンとiso―プロパノールを溜去して得ら
れた固体を実施例１と同様に分析した結果、４―
エチルアミノ―２―クロロピリミジンと４―クロ
ロ―２―エチルアミノピリミジンとの組成比は
5.0で、４―エチルアミノ―２―クロロピリミジ
ンの収率は83％であつた。
実施例 ３
２，４―ジクロロピリミジン500mg（3.36ミリ
モル）をiso―プロパノール20mlに溶解させ、次
いで70％エチルアミン溶液456mg（10.14ミリモ
ル）を添加して、５℃で1.0時間撹拌した。過剰
のエチルアミンとiso―プロパノールを溜去して
得られた固体を実施例１と同様にして分析した結
果、４―エチルアミノ―２―クロロピリミジンと
４―クロロ―２―エチルアミノピリミジンとの組
成比は4.7で、４―エチルアミノ―２―クロロピ
リミジンの収率は82％であつた。
モル）をiso―プロパノール20mlに溶解させ、次
いで70％エチルアミン溶液456mg（10.14ミリモ
ル）を添加して、５℃で1.0時間撹拌した。過剰
のエチルアミンとiso―プロパノールを溜去して
得られた固体を実施例１と同様にして分析した結
果、４―エチルアミノ―２―クロロピリミジンと
４―クロロ―２―エチルアミノピリミジンとの組
成比は4.7で、４―エチルアミノ―２―クロロピ
リミジンの収率は82％であつた。
実施例 ４
２，４―ジクロロピリミジン500mg（3.36ミリ
モル）をtert―ブタノール／iso―プロパノール
（１：１）の混合溶媒20mlに溶解させ、次いで70
％エチルアミン溶液760mg（16.9ミリモル）を添
加して５℃で1.0時間撹拌した。過剰のエチルア
ミンと溶媒を溜去して得られた固体を実施例１と
同様にして分析した結果、４―エチルアミノ―２
―クロロピリミジンと４―クロロ―２―エチルア
ミノピリミジンとの組成比は4.9で４―エチルア
ミノ―２―クロロピリミジンの収率は83％であつ
た。
モル）をtert―ブタノール／iso―プロパノール
（１：１）の混合溶媒20mlに溶解させ、次いで70
％エチルアミン溶液760mg（16.9ミリモル）を添
加して５℃で1.0時間撹拌した。過剰のエチルア
ミンと溶媒を溜去して得られた固体を実施例１と
同様にして分析した結果、４―エチルアミノ―２
―クロロピリミジンと４―クロロ―２―エチルア
ミノピリミジンとの組成比は4.9で４―エチルア
ミノ―２―クロロピリミジンの収率は83％であつ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1、R2は、同一もしくは異なつて水素
原子又は低級アルキル基あるいは互いに連結して
アルキレン基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表わされる２，４―ジハロゲノピリミジン誘導
体と、一般式 （式中、R3、R4は、同一もしくは異なつて水素
原子又は低級アルキル基を示すか、あるいは互い
に連結してアルキレン基もしくはヘテロ原子１個
を含む２価の炭化水素基を示す）で表わされるア
ミン類とを、二級アルコール又は三級アルコール
中で反応せしめることを特徴とする一般式 （式中、R1、R2、R3、R4、Ｘは前記と同じ）で
示される４―アミノ―２―ハロゲノピリミジン誘
導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17452181A JPS5877869A (ja) | 1981-11-02 | 1981-11-02 | ４−アミノ−２−ハロゲノピリミジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17452181A JPS5877869A (ja) | 1981-11-02 | 1981-11-02 | ４−アミノ−２−ハロゲノピリミジン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5877869A JPS5877869A (ja) | 1983-05-11 |
| JPS6330306B2 true JPS6330306B2 (ja) | 1988-06-17 |
Family
ID=15979970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17452181A Granted JPS5877869A (ja) | 1981-11-02 | 1981-11-02 | ４−アミノ−２−ハロゲノピリミジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5877869A (ja) |
-
1981
- 1981-11-02 JP JP17452181A patent/JPS5877869A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5877869A (ja) | 1983-05-11 |
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