JPS6330305B2 - - Google Patents
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- JPS6330305B2 JPS6330305B2 JP14886081A JP14886081A JPS6330305B2 JP S6330305 B2 JPS6330305 B2 JP S6330305B2 JP 14886081 A JP14886081 A JP 14886081A JP 14886081 A JP14886081 A JP 14886081A JP S6330305 B2 JPS6330305 B2 JP S6330305B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、４―アミノ―２―ハロゲノピリミジ
ン誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、
本発明は一般式 （式中、R1、R2は、同一もしくは異なつて水素
原子又は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を示
す）で表わされる２，４―ジハロゲノピリミジン
誘導体と、一般式 （式中、R3、R4は、同一もしくは異なつて水素
原子又は低級アルキル基を示すか、あるいは互い
に結合してアルキル基もしくはヘテロ原子１個を
含む２価の炭化水素基を示す）で表わされるアミ
ン類とを、非プロトン性極性溶媒中で反応せめる
ことを特徴とする一般式 （式中、R1、R2、R3、R4、Ｘは前記と同じ）で
示される４―アミノ―２―ハロゲノピリミジン誘
導体の製造方法に関する。 従来、上記式〔Ｃ〕で示される４―アミノ―２
―ハロゲノピリミジン誘導体を製造する方法とし
て、上記〔Ａ〕及び〔Ｂ〕を含水溶媒中、あるい
はアルコール溶媒中で反応させる方法が知られて
いたが、この方法によれば、目的化合物〔Ｃ〕の
異性体である一般式 〔式中、R1、R2、R3、R4およびＸは前記と同
じ〕で表わされる２―アミノ―４―ハロゲノピリ
ミジン誘導体が50％前後の比率で同時に生成して
くるという難点があつた。例えばHilbertらによ
るJ.Amer.chem.Soc 521152（1930）には、２，
４―ジクロロピリミジンとアンモニアとをアルコ
ール中で反応させると、２―アミノ―４―クロロ
ピリミジンと４―アミノ―２―クロロピリミジン
とが、６：４の比率で生成してくるという報告が
ある。また、Ｄ・J.BrownらによるJ.chem.Soc、
1962 3172には、２，４―ジクロロピリミジンと
メチルアミン水溶液とを反応させて水蒸気蒸留に
よつて分離して４―メチルアミノ―２―クロロピ
リミジンを30％および２―メチルアミノ―４―ク
ロロピリミジンを10％の収率で得たという報告が
ある。このように、生成した異性体の分離、精製
は非常に困難でありかつ分離時に化合物の損失を
伴うものであつた。 本発明者らはこれらの状況に鑑み、前記一般式
〔Ｃ〕で表わされる４―アミノ―２―ハロゲノピ
リミジン誘導体の効率的な製造方法について鋭意
検討を重ねた結果、本発明の方法に到達したもの
である。すなわち本発明では、前記一般式〔Ａ〕
で表わされる２，４―ジハロゲノピリミジン誘導
体と前記一般式〔Ｂ〕で表わされるアミン類と
を、非プロトン性の極性溶媒中で反応させること
によつて、前記一般式〔Ｃ〕で表わされる４―ア
ミノ―２―ハロゲノピリミジン誘導体の生成比率
を大巾に増大せしめることを可能にした。その結
果本発明の方法を採用することによつて、従来異
性体である２―アミノ―４―ハロゲノピリミジン
誘導体との分離が困難であつた４―アミノ―２―
ハロゲノピリミジン誘導体を、単に反応混合中か
ら晶析させるだけで得ることができ、あるいは水
蒸気蒸留によつても短時間に異性体を効率よく除
去することが可能となつた。 前記一般式〔Ａ〕において、R1、R2としては
水素原子またはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基、イソブチル
基、シクロヘキシル基等の低級アルキル基を示
す。またＸとしては塩素、臭素、沃素等のハロゲ
ン基を示す。また前記一般式〔Ｂ〕において、
R3、R4としては水素原子、またはメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブチ
ル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、等の低
級アルキル基、またはR3 R4＞Ｎ―としてはピロリ
ジル基、ピペラジル基、ピペリジル基、モルホリ
ノ基（該基はメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ｎ―ブチル基、イソブチル基等
の低級アルキル基で置換されていてよい。）等の
環状アミノ基を示す。 また本発明において使用される非プロトン性の
極性溶媒としては、好ましくは誘電率が20〜80D
とくに30〜50Dのものであつて、その好適な具体
例としてアセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサ
メチルホスホルアミド、Ｎ―メチルピロリトン等
を示すことができる。 反応に際し、前記一般式〔Ｂ〕で表わさせられ
るアミン類は、前記一般式〔Ａ〕で表わされる
２，４―ジハロゲノピリミジン誘導体１モルに対
して1.0〜20モル、とくに1.0〜5.0モル用いるのが
好ましい。 反応温度は、使用するアミンの種類と溶媒の種
類によつて広範に渡つて変えることができるが、
通常−70℃ないし＋100℃であり好ましくは０℃
ないし50℃である。 反応終了後は、中和、抽出後、有機溶媒より再
結晶するか、水蒸気蒸留によつて分離することに
よつて目的化合物〔Ｃ〕を単離することができ
る。 以下、実施例により説明する。 実施例 １ ４―エチルアミノ―２―クロロピリミジンの製
造 ２，４―ジクロロピリミジン26.0ｇ（0.174モ
ル）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド620mlに溶
解させ、次いでエチルアミン40.0ｇ（0.890モル）
を添加して５℃で1.0hr反応させた。 反応終了後、過剰のエチルアミンとＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミドを減圧下に溜去して固体を
27.3ｇ得た。これをCHCl3に溶かしてNaHCO3水
溶液で中和した。有機層を分離、濃縮して27.0ｇ
の固体を得た。これをガスクロマトグラフイーに
よつて分析したところ４―エチルアミノ―２―ク
ロロピリミジンと４―クロロ―２―エチルアミノ
ピリミジンとの組成比は4.6：１であつた。（４―
エチルアミノ―２―クロロピリミジンの収率は82
％に相当する。）この固体をトルエン―エーテル
から再結晶を行い、純粋な４―エチルアミノ―２
―クロロピリミジンを無色針状結晶として16.4ｇ
得た。（収率60％） 融点 58〜59℃ n.m.r δ（ppm）；1.24（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.38（2H、d.t.J＝14、７Hz）、6.31（1H、d.
J＝７Hz）、6.34（1H、brs）、7.93（1H、d.J
＝７Hz）． ir νcm-1；3400、1588、1325、976. 元素分析値（C6H8N3Cl） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 45.73 5.12 26.66 分析値 45.81 5.19 26.65 実施例 ２〜５ ２，４―ジクロロピリミジン500mg（3.36ミリ
モル）を各種溶媒20mlに溶解させ、次いでエチル
アミン760mg（16.9ミリモル）を添加して50℃で
1.0時間撹拌した。過剰のエチルアミンと溶媒と
を溜去して得られた固体を実施例１と同様にして
分析して、４―エチルアミノ―２―クロロピリミ
ジンと４―クロロ―２―エチルアミノピリミジン
との組成比を求めた。次の表１にその結果を示
す。 【表】 実施例 ６ ２，４―ジクロロピリミジン500mg（3.36ミリ
モル）をジメチルスルホキサイド20mlに溶解さ
せ、次いでエチルアミン760mg（16.9ミリモル）
を添加して25℃で1.0時間撹拌した。反応終了後
実施例１と同様にしてガスクロマトグラフで分析
した結果、４―エチルアミノ―２―クロロピリミ
ジンの収率は80％であつた。
ン誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、
本発明は一般式 （式中、R1、R2は、同一もしくは異なつて水素
原子又は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を示
す）で表わされる２，４―ジハロゲノピリミジン
誘導体と、一般式 （式中、R3、R4は、同一もしくは異なつて水素
原子又は低級アルキル基を示すか、あるいは互い
に結合してアルキル基もしくはヘテロ原子１個を
含む２価の炭化水素基を示す）で表わされるアミ
ン類とを、非プロトン性極性溶媒中で反応せめる
ことを特徴とする一般式 （式中、R1、R2、R3、R4、Ｘは前記と同じ）で
示される４―アミノ―２―ハロゲノピリミジン誘
導体の製造方法に関する。 従来、上記式〔Ｃ〕で示される４―アミノ―２
―ハロゲノピリミジン誘導体を製造する方法とし
て、上記〔Ａ〕及び〔Ｂ〕を含水溶媒中、あるい
はアルコール溶媒中で反応させる方法が知られて
いたが、この方法によれば、目的化合物〔Ｃ〕の
異性体である一般式 〔式中、R1、R2、R3、R4およびＸは前記と同
じ〕で表わされる２―アミノ―４―ハロゲノピリ
ミジン誘導体が50％前後の比率で同時に生成して
くるという難点があつた。例えばHilbertらによ
るJ.Amer.chem.Soc 521152（1930）には、２，
４―ジクロロピリミジンとアンモニアとをアルコ
ール中で反応させると、２―アミノ―４―クロロ
ピリミジンと４―アミノ―２―クロロピリミジン
とが、６：４の比率で生成してくるという報告が
ある。また、Ｄ・J.BrownらによるJ.chem.Soc、
1962 3172には、２，４―ジクロロピリミジンと
メチルアミン水溶液とを反応させて水蒸気蒸留に
よつて分離して４―メチルアミノ―２―クロロピ
リミジンを30％および２―メチルアミノ―４―ク
ロロピリミジンを10％の収率で得たという報告が
ある。このように、生成した異性体の分離、精製
は非常に困難でありかつ分離時に化合物の損失を
伴うものであつた。 本発明者らはこれらの状況に鑑み、前記一般式
〔Ｃ〕で表わされる４―アミノ―２―ハロゲノピ
リミジン誘導体の効率的な製造方法について鋭意
検討を重ねた結果、本発明の方法に到達したもの
である。すなわち本発明では、前記一般式〔Ａ〕
で表わされる２，４―ジハロゲノピリミジン誘導
体と前記一般式〔Ｂ〕で表わされるアミン類と
を、非プロトン性の極性溶媒中で反応させること
によつて、前記一般式〔Ｃ〕で表わされる４―ア
ミノ―２―ハロゲノピリミジン誘導体の生成比率
を大巾に増大せしめることを可能にした。その結
果本発明の方法を採用することによつて、従来異
性体である２―アミノ―４―ハロゲノピリミジン
誘導体との分離が困難であつた４―アミノ―２―
ハロゲノピリミジン誘導体を、単に反応混合中か
ら晶析させるだけで得ることができ、あるいは水
蒸気蒸留によつても短時間に異性体を効率よく除
去することが可能となつた。 前記一般式〔Ａ〕において、R1、R2としては
水素原子またはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基、イソブチル
基、シクロヘキシル基等の低級アルキル基を示
す。またＸとしては塩素、臭素、沃素等のハロゲ
ン基を示す。また前記一般式〔Ｂ〕において、
R3、R4としては水素原子、またはメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブチ
ル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、等の低
級アルキル基、またはR3 R4＞Ｎ―としてはピロリ
ジル基、ピペラジル基、ピペリジル基、モルホリ
ノ基（該基はメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ｎ―ブチル基、イソブチル基等
の低級アルキル基で置換されていてよい。）等の
環状アミノ基を示す。 また本発明において使用される非プロトン性の
極性溶媒としては、好ましくは誘電率が20〜80D
とくに30〜50Dのものであつて、その好適な具体
例としてアセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサ
メチルホスホルアミド、Ｎ―メチルピロリトン等
を示すことができる。 反応に際し、前記一般式〔Ｂ〕で表わさせられ
るアミン類は、前記一般式〔Ａ〕で表わされる
２，４―ジハロゲノピリミジン誘導体１モルに対
して1.0〜20モル、とくに1.0〜5.0モル用いるのが
好ましい。 反応温度は、使用するアミンの種類と溶媒の種
類によつて広範に渡つて変えることができるが、
通常−70℃ないし＋100℃であり好ましくは０℃
ないし50℃である。 反応終了後は、中和、抽出後、有機溶媒より再
結晶するか、水蒸気蒸留によつて分離することに
よつて目的化合物〔Ｃ〕を単離することができ
る。 以下、実施例により説明する。 実施例 １ ４―エチルアミノ―２―クロロピリミジンの製
造 ２，４―ジクロロピリミジン26.0ｇ（0.174モ
ル）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド620mlに溶
解させ、次いでエチルアミン40.0ｇ（0.890モル）
を添加して５℃で1.0hr反応させた。 反応終了後、過剰のエチルアミンとＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミドを減圧下に溜去して固体を
27.3ｇ得た。これをCHCl3に溶かしてNaHCO3水
溶液で中和した。有機層を分離、濃縮して27.0ｇ
の固体を得た。これをガスクロマトグラフイーに
よつて分析したところ４―エチルアミノ―２―ク
ロロピリミジンと４―クロロ―２―エチルアミノ
ピリミジンとの組成比は4.6：１であつた。（４―
エチルアミノ―２―クロロピリミジンの収率は82
％に相当する。）この固体をトルエン―エーテル
から再結晶を行い、純粋な４―エチルアミノ―２
―クロロピリミジンを無色針状結晶として16.4ｇ
得た。（収率60％） 融点 58〜59℃ n.m.r δ（ppm）；1.24（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.38（2H、d.t.J＝14、７Hz）、6.31（1H、d.
J＝７Hz）、6.34（1H、brs）、7.93（1H、d.J
＝７Hz）． ir νcm-1；3400、1588、1325、976. 元素分析値（C6H8N3Cl） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 45.73 5.12 26.66 分析値 45.81 5.19 26.65 実施例 ２〜５ ２，４―ジクロロピリミジン500mg（3.36ミリ
モル）を各種溶媒20mlに溶解させ、次いでエチル
アミン760mg（16.9ミリモル）を添加して50℃で
1.0時間撹拌した。過剰のエチルアミンと溶媒と
を溜去して得られた固体を実施例１と同様にして
分析して、４―エチルアミノ―２―クロロピリミ
ジンと４―クロロ―２―エチルアミノピリミジン
との組成比を求めた。次の表１にその結果を示
す。 【表】 実施例 ６ ２，４―ジクロロピリミジン500mg（3.36ミリ
モル）をジメチルスルホキサイド20mlに溶解さ
せ、次いでエチルアミン760mg（16.9ミリモル）
を添加して25℃で1.0時間撹拌した。反応終了後
実施例１と同様にしてガスクロマトグラフで分析
した結果、４―エチルアミノ―２―クロロピリミ
ジンの収率は80％であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1、R2は、同一もしくは異なつて水素
原子又は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を示
す）で表わされる２，４―ジハロゲノピリミジン
誘導体と、一般式 （式中、R3、R4は、同一もしくは異なつて水素
原子又は低級アルキル基を示すか、あるいは互い
に結合してアルキレン基もしくはヘテロ原子１個
を含む２価の炭化水素基を示す）で表わされるア
ミン類とを、非プロトン性極性溶媒中で反応せし
めることを特徴とする一般式 （式中、R1、R2、R3、R4、Ｘは前記と同じ）で
示される４―アミノ―２―ハロゲノピリミジン誘
導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14886081A JPS5852276A (ja) | 1981-09-22 | 1981-09-22 | ４−アミノ−２−ハロゲノピリミジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14886081A JPS5852276A (ja) | 1981-09-22 | 1981-09-22 | ４−アミノ−２−ハロゲノピリミジン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5852276A JPS5852276A (ja) | 1983-03-28 |
| JPS6330305B2 true JPS6330305B2 (ja) | 1988-06-17 |
Family
ID=15462354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14886081A Granted JPS5852276A (ja) | 1981-09-22 | 1981-09-22 | ４−アミノ−２−ハロゲノピリミジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5852276A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1193590B (it) * | 1983-01-07 | 1988-07-08 | Loris Jacopo Bononi | Derivati amino-alchil-solfonici,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
-
1981
- 1981-09-22 JP JP14886081A patent/JPS5852276A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5852276A (ja) | 1983-03-28 |
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