JPS632975A - 1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器系作用薬 - Google Patents
1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器系作用薬Info
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Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は新規な1.4−ジヒドロピリジン誘導体及びそ
の塩、これらの製法並びに該化合物又はその基を有効成
分とする循環器系作用薬に係る。
の塩、これらの製法並びに該化合物又はその基を有効成
分とする循環器系作用薬に係る。
(従来の技術)
成る種の7,4−ジヒドロピリジン誘導体が強力なカル
シウム拮抗作用を有していて循環器系作用薬理ち循環器
系疾患の治療薬の有効成分として用いられ得ることは従
来から知られている。
シウム拮抗作用を有していて循環器系作用薬理ち循環器
系疾患の治療薬の有効成分として用いられ得ることは従
来から知られている。
公知のこの種の1.4−ジヒドロピリジン誘導体の代表
例としては1.4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4−
(2−ニトロフェニ/L/)ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ジメチルエステル(−般名:ニフェゾビン)があ
シ、この化合物は冠血管拡張作用、血圧降下作用等を有
している化合物として知られている(: W、 Vat
er等[Arznelm、 −Forsch(Drug
Rea、 )J第22巻第1頁、1972年〕。
例としては1.4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4−
(2−ニトロフェニ/L/)ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ジメチルエステル(−般名:ニフェゾビン)があ
シ、この化合物は冠血管拡張作用、血圧降下作用等を有
している化合物として知られている(: W、 Vat
er等[Arznelm、 −Forsch(Drug
Rea、 )J第22巻第1頁、1972年〕。
又、他の代表的化合物としては1,4−ジヒドロ−2,
6−ノメチルー4−(3−ニトロフェニル)ピリジン−
3,5−ジカルボン酸3−2−(N−ベンゾルーN−メ
チルアミノ)エチル5−メチルエステル(−般名二二カ
ルジピン)がちシ、この化合物は脳血流増加作用を有し
ていることが知られている。
6−ノメチルー4−(3−ニトロフェニル)ピリジン−
3,5−ジカルボン酸3−2−(N−ベンゾルーN−メ
チルアミノ)エチル5−メチルエステル(−般名二二カ
ルジピン)がちシ、この化合物は脳血流増加作用を有し
ていることが知られている。
(発明が解決しようとする問題点及び発明の目的)上記
の両公知化合物の内でニフェジピンは脳血流増加作用を
有しておらず、降圧作用が強力に過ぎるために血流は全
身に廻夛、脳血流量に関してはむしろ減少してしまうこ
とがある点に問題を有している。−方、ニカルジピンは
、ニフェジピンと比較する場合に脳血流量を増加させる
作用が強く脳循環改善剤として開発され既に汎用される
に至っているが選択的に脳血流のみを増加させるには至
っていない。
の両公知化合物の内でニフェジピンは脳血流増加作用を
有しておらず、降圧作用が強力に過ぎるために血流は全
身に廻夛、脳血流量に関してはむしろ減少してしまうこ
とがある点に問題を有している。−方、ニカルジピンは
、ニフェジピンと比較する場合に脳血流量を増加させる
作用が強く脳循環改善剤として開発され既に汎用される
に至っているが選択的に脳血流のみを増加させるには至
っていない。
従うて、本発明の目的は優れたカルシウム拮抗作用ヶ有
しておυ、脳血管に選択的に作用し、強力な脳血流増加
作用會示す1.4−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩
、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器
系作用薬を提供することにある。
しておυ、脳血管に選択的に作用し、強力な脳血流増加
作用會示す1.4−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩
、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器
系作用薬を提供することにある。
(問題点全解決するための手段及び作用)本発明によれ
ば、上記の問題点は、基本的には式 (式中Rはシクロアルキル2を意味し、R2は水素原子
又は低級アルキル基を意味し、R3は水素原子、ヒドロ
キシル基、カルざキシル基、アルコキシカルブニル基、
カルバモイル基、!換4に有していることのできるフェ
ニル基又はトリアルキルシリル基を意味し、又R2とR
は互いに連結されていることができ、 n及びmはそれぞれ1〜6の整数を意味する) にて示される1、4−ジヒドロピリジン誘導体及びその
塩によシ達成される。
ば、上記の問題点は、基本的には式 (式中Rはシクロアルキル2を意味し、R2は水素原子
又は低級アルキル基を意味し、R3は水素原子、ヒドロ
キシル基、カルざキシル基、アルコキシカルブニル基、
カルバモイル基、!換4に有していることのできるフェ
ニル基又はトリアルキルシリル基を意味し、又R2とR
は互いに連結されていることができ、 n及びmはそれぞれ1〜6の整数を意味する) にて示される1、4−ジヒドロピリジン誘導体及びその
塩によシ達成される。
上記式Iの化合物において、シクロアルキル2としては
シクロプロピルメチル基、シクロブチル2、シクロペン
チル2及びフクロヘキシル2を挙げることができ、低級
アルキル基としては2、エチル基及びプロピル基を挙げ
ることができ、置換基を有していることのできるフェニ
ル基としてはフェニル基、4−クロロフェニル基、4−
ブロモフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−メト
キシフェニル基、 4−ニトロフェニル基等を挙げることができ、トリアル
キルシリル基としてはトリメチルシリル基、トリエチル
シリル基、t−ブチルジメチルシリル基等を挙げること
ができ、置換基RとRとが連結した場合としてはRに隣
接する窒素原子と共に複素a# ’t:形成した場合例
えば1−ピロリジニル基、1−ビイリジニル基等を挙げ
ることができる。
シクロプロピルメチル基、シクロブチル2、シクロペン
チル2及びフクロヘキシル2を挙げることができ、低級
アルキル基としては2、エチル基及びプロピル基を挙げ
ることができ、置換基を有していることのできるフェニ
ル基としてはフェニル基、4−クロロフェニル基、4−
ブロモフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−メト
キシフェニル基、 4−ニトロフェニル基等を挙げることができ、トリアル
キルシリル基としてはトリメチルシリル基、トリエチル
シリル基、t−ブチルジメチルシリル基等を挙げること
ができ、置換基RとRとが連結した場合としてはRに隣
接する窒素原子と共に複素a# ’t:形成した場合例
えば1−ピロリジニル基、1−ビイリジニル基等を挙げ
ることができる。
本発明方法によれに、上記式Iの化合物及びその塩は、
式 (式中Rはシクロアルキル2又は−(CH2)nN(C
H2)rnR3に意味しておシ、Rは水素原子又は低級
アルキル基を意味し、Rは水素原子、ヒドロキシル基、
カルボキシル基、アルコキシカルゲニル基、カルバモイ
ル基、置換基を有していることのできるフェニル基又は
トリアルキルシリル基を意味し、又RとRは互いに 連結されていることができ、n及びmはそれぞれ1〜6
の整数を意味する) にて示される化合物と、式 %式%() (式中R5はシクロアルキル2又は−(CH2)nN(
CH2)rr、Ri意味しておシ、R2、R5、n及び
mは前記の意味を有するが R5と弐■のR4とが共に
シクロアルキル2又は−(CH2) nN(CH2)、
R3を意味することはない) にて示される化合物とを、アンモニア又はその塩の存在
下に反応させ、次いで反応生成物全必要に応じ塩に変す
ることによシ製造することができる。
式 (式中Rはシクロアルキル2又は−(CH2)nN(C
H2)rnR3に意味しておシ、Rは水素原子又は低級
アルキル基を意味し、Rは水素原子、ヒドロキシル基、
カルボキシル基、アルコキシカルゲニル基、カルバモイ
ル基、置換基を有していることのできるフェニル基又は
トリアルキルシリル基を意味し、又RとRは互いに 連結されていることができ、n及びmはそれぞれ1〜6
の整数を意味する) にて示される化合物と、式 %式%() (式中R5はシクロアルキル2又は−(CH2)nN(
CH2)rr、Ri意味しておシ、R2、R5、n及び
mは前記の意味を有するが R5と弐■のR4とが共に
シクロアルキル2又は−(CH2) nN(CH2)、
R3を意味することはない) にて示される化合物とを、アンモニア又はその塩の存在
下に反応させ、次いで反応生成物全必要に応じ塩に変す
ることによシ製造することができる。
この場合に、原料化合物用と■との配合モル比はI :
0.8乃至1:1.5程度が適当である。反応は無溶
媒下に又は溶媒の存在下に15ov程度の温度で実施す
ることができ、溶媒としてはメタノール、エタノール、
イソゾロノfノール等のアル−y −ル類、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水−1シー 索類、ツメチルホルムアミド等の非ゾ四トン性極性溶媒
、エチルエーテル、テトラハイトロンラン等のエーテル
類又は水を用いることができる。反応混合物からの目的
物質の分離は濃縮、抽出、カラムクロマトグラフィー、
再結晶等の自体周知の操作によシ行なうことができる。
0.8乃至1:1.5程度が適当である。反応は無溶
媒下に又は溶媒の存在下に15ov程度の温度で実施す
ることができ、溶媒としてはメタノール、エタノール、
イソゾロノfノール等のアル−y −ル類、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水−1シー 索類、ツメチルホルムアミド等の非ゾ四トン性極性溶媒
、エチルエーテル、テトラハイトロンラン等のエーテル
類又は水を用いることができる。反応混合物からの目的
物質の分離は濃縮、抽出、カラムクロマトグラフィー、
再結晶等の自体周知の操作によシ行なうことができる。
一方の原料化合物である弐■のベンジリデンは自体公知
のものであることができ、又例えばGs Jollst
r−Org、 ReaeNons j第15巻第20
4頁(1967年)に開示の方法に従って式にて示され
るアルデヒドと上記の弐mにて示されるエステルとを脱
水縮合して合成したものであることができ、又他方の原
料化台分である弐■のエステルは自体公知のものである
ことができ、又0ren −(11ov Lawess
on等[Org、 8yn、J第V巻−1← 第155頁Cl97.9年)に開示の方法に従って合成
されたものであることもできる。
のものであることができ、又例えばGs Jollst
r−Org、 ReaeNons j第15巻第20
4頁(1967年)に開示の方法に従って式にて示され
るアルデヒドと上記の弐mにて示されるエステルとを脱
水縮合して合成したものであることができ、又他方の原
料化台分である弐■のエステルは自体公知のものである
ことができ、又0ren −(11ov Lawess
on等[Org、 8yn、J第V巻−1← 第155頁Cl97.9年)に開示の方法に従って合成
されたものであることもできる。
弐Iの化合物の合成に際してアンモニア又はその塩が用
いられるが、この場合のアンモニウム塩としては酢酸ア
ンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム
等を用いることができる。
いられるが、この場合のアンモニウム塩としては酢酸ア
ンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム
等を用いることができる。
尚、式■にて示される化合物は上記の本発明方法以外の
各種ルートによって合成することも可能であるので、念
のため以下にこれらについて述べる。
各種ルートによって合成することも可能であるので、念
のため以下にこれらについて述べる。
ルートA
HO
(IV) (III)十CH
C−CHCOOR’ (式中R4及びR5は前記の意味を有する)この合成ル
ートはH、H、F o x等[J、 Org、 Ch@
m、 J第16巻第1259頁(7951年)に開示の
方法に準じて実施することができ、原料化合物の配合モ
ル比としては1 : 0.8 : 0.8乃至J :
1.1;’。
C−CHCOOR’ (式中R4及びR5は前記の意味を有する)この合成ル
ートはH、H、F o x等[J、 Org、 Ch@
m、 J第16巻第1259頁(7951年)に開示の
方法に準じて実施することができ、原料化合物の配合モ
ル比としては1 : 0.8 : 0.8乃至J :
1.1;’。
1.5程度が適当である。この合成反応の条件、溶媒及
び処理操作は本発明方法による場合と同様である。
び処理操作は本発明方法による場合と同様である。
尚、式■のアルデヒドは市場で容易に入手でき、式■の
エステルについては既述の通りであシ、文武■のエナミ
ノエステルも自体公知のもの、或いは例えばS、A、
Gl lakman及びA、C,Cops [J、 A
m。
エステルについては既述の通りであシ、文武■のエナミ
ノエステルも自体公知のもの、或いは例えばS、A、
Gl lakman及びA、C,Cops [J、 A
m。
Chew、 Soe、 J第67巻第1(117頁(1
945年)等に開示の方法に従って合成されたものであ
ることができる。
945年)等に開示の方法に従って合成されたものであ
ることができる。
ノu−トB
(Vl)
(式中R,R,R,n及びmは前記の意味を有する)
この合成ルートはA、 Singer及びS 、M、
McElva in「0r1(、Syn、 J 第■巻
第214頁(1943年)に開示の方法に準するもので
あシ、反応の条件、溶媒及び処理操作は本発明方法によ
る場合と同様である。
McElva in「0r1(、Syn、 J 第■巻
第214頁(1943年)に開示の方法に準するもので
あシ、反応の条件、溶媒及び処理操作は本発明方法によ
る場合と同様である。
式■のジケトエステルは自体公知のものであることがで
き、或いはG、 Jones l Org、 Reac
tions j第15巻第204頁(1967年)等に
おける記載に従い、本発明方法で用いられる式■の化合
物全、弗化カリウム、弗化セシウム等を触媒として反応
させることによシ合成させたものであることもてきる。
き、或いはG、 Jones l Org、 Reac
tions j第15巻第204頁(1967年)等に
おける記載に従い、本発明方法で用いられる式■の化合
物全、弗化カリウム、弗化セシウム等を触媒として反応
させることによシ合成させたものであることもてきる。
ルートC
(■)
!
(式中R1及びR5は前記の意味金屑する)この合成ル
ートはT、 Shlbanuma等「Ch@m。
ートはT、 Shlbanuma等「Ch@m。
Pharm、 Bull、 J 第28巻第2809
頁(1980年)に開示の方法に準するものであシ、式
■のカルゲン酸は自体公知のものであることも、或いは
当該文献に開示の方法に従って合成されたものである−
1ト こともできる。
頁(1980年)に開示の方法に準するものであシ、式
■のカルゲン酸は自体公知のものであることも、或いは
当該文献に開示の方法に従って合成されたものである−
1ト こともできる。
この合成ルートは、溶媒例えば塩化メチジ/、クロロホ
ルム等のハロダン化炭化水素類、ヘンセン、−トルエン
等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラハイ
ドロフラン、ソメトキシェタン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒
又はこれらの混合溶媒中で、等モル量のトリエチルアミ
ン、ピリジン等の存在下に、原料化合物■を先ず等モル
量のチオニルクロライド、五塩化燐又はクロル蟻酸エチ
ルと反応させ、次いで更に等モル量のアルコ−/I/(
■)と反応させることによシ実施することができる。或
いは又、両原料化合物■と■とを等モル量配合しておき
、これに等モル量のジグクロヘキシルカル−?ジイミド
を添加し且つ触媒量のN、N−ジメチルアミノピリジン
の存在下に上記溶媒中で反応させることによっても式■
の化合物全合成することができる。
ルム等のハロダン化炭化水素類、ヘンセン、−トルエン
等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラハイ
ドロフラン、ソメトキシェタン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒
又はこれらの混合溶媒中で、等モル量のトリエチルアミ
ン、ピリジン等の存在下に、原料化合物■を先ず等モル
量のチオニルクロライド、五塩化燐又はクロル蟻酸エチ
ルと反応させ、次いで更に等モル量のアルコ−/I/(
■)と反応させることによシ実施することができる。或
いは又、両原料化合物■と■とを等モル量配合しておき
、これに等モル量のジグクロヘキシルカル−?ジイミド
を添加し且つ触媒量のN、N−ジメチルアミノピリジン
の存在下に上記溶媒中で反応させることによっても式■
の化合物全合成することができる。
本ルートCにおける上記の何れの合成方法であっても、
反応混合物からの目的物質の分離は本発明方法による場
合と同様である。
反応混合物からの目的物質の分離は本発明方法による場
合と同様である。
(発明の効果)
本発明による新規な1,4−ジヒドロピリジン誘導体及
びその塩は優れたカルシウム拮抗作用金示し、選択的に
脳血管に作用して脳血流増加作用を呈するので、脳循環
改善剤として用いるのに好適である。
びその塩は優れたカルシウム拮抗作用金示し、選択的に
脳血管に作用して脳血流増加作用を呈するので、脳循環
改善剤として用いるのに好適である。
一方、本発明方法は、薬理的に優れたこのような化合物
を、市場で容易に入手可能な又は容易に合成可能な物質
から出発して比較的容易に製造することができると謂う
利点を有している。
を、市場で容易に入手可能な又は容易に合成可能な物質
から出発して比較的容易に製造することができると謂う
利点を有している。
(薬剤とする場合の剤型及び投与量)
本発明による新規な1,4−ジヒドロピリジン訪′導体
又はその塩は常法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の
経口投与製剤となすことができ、この場合の投与量は剤
型、疾患の程度、患者の年令等のファクタに依存して変
化するが、−般的には成人に対し1〜100■7日が適
当である。
又はその塩は常法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の
経口投与製剤となすことができ、この場合の投与量は剤
型、疾患の程度、患者の年令等のファクタに依存して変
化するが、−般的には成人に対し1〜100■7日が適
当である。
(製造例等)
次に製造例、薬効薬理試験例及び製剤例に関連して、本
発明全史に具体的に説明する。
発明全史に具体的に説明する。
製造例1
アセト酢酸2− (N、N−ジメチルアミノ)エチルエ
ステル13.(11/ (75,2WLmot) と
、 2−(j−ニトロペンジリデン)アセト酢酸シクロ
プロピルメチルエステル21.711(75,2mmo
L )と、28%アンモニア水6.0 m/ (90,
Om mat )とをエタノール70ゴ中に添加し、7
時間還流させた後に反応混合物ケシリカダルカラムクロ
マトグラフィーに付し、エチルエーテル中に1.4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメデルー4−(3−ニトロフェニル
)ピリジン−3,5−ジカルゲン酸3−シクログロビル
メチル5−2− (N、N−ジメチルアミノ)エチルエ
ステルの結晶14.1 # (42,3%)を析出させ
友。
ステル13.(11/ (75,2WLmot) と
、 2−(j−ニトロペンジリデン)アセト酢酸シクロ
プロピルメチルエステル21.711(75,2mmo
L )と、28%アンモニア水6.0 m/ (90,
Om mat )とをエタノール70ゴ中に添加し、7
時間還流させた後に反応混合物ケシリカダルカラムクロ
マトグラフィーに付し、エチルエーテル中に1.4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメデルー4−(3−ニトロフェニル
)ピリジン−3,5−ジカルゲン酸3−シクログロビル
メチル5−2− (N、N−ジメチルアミノ)エチルエ
ステルの結晶14.1 # (42,3%)を析出させ
友。
融点:125−126℃
Massスイクトル(E r /D I ) m/z
:44 s (M )、71(ベースピーク)’H−N
Ml’lスペクトル(CDCl2)δppm :o・o
n−1,5o (5H,m) 2.27 (6H,s) 2.3o (6H,5) X)、57 ()H,t )3.92
(2)(、d)4.19 (、
?H,t)5.22 (ZH,m) e、so (zH,s) y、go−s、so (4H,m) 元素分析 (C25H2,N306):計算 H,6,
59;C,62,27”、N、9.47実測 H,6・
63;C,62,08’、N、9.47製造例2 7セト酢酸2−CN−(4−クロロベンジル)−N−メ
チルアミノ 〕エチルエステル1o、o g(ss、o
mmoL )と、2−(3−ニトロベンジリデン)ア
セト酢酸シクロプロピルメチルエステル10.29 (
35,0mrnot )と、28%アンモニア水2.9
ml (44,0mmoL )とをエタノ−N50I
nl中に添加し、7時間還流させた後に反応混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
中に1,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4− (、
?−二トロフェニル) ヒIJ シン−3,5−ジカル
ボン(93−2−CN−C4−クロロベンジル)−N−
メチルアミノ〕エチル5−シクログロビルメチルエステ
ルの結晶rx、o y (se、s fy ) k析出
させ友。
:44 s (M )、71(ベースピーク)’H−N
Ml’lスペクトル(CDCl2)δppm :o・o
n−1,5o (5H,m) 2.27 (6H,s) 2.3o (6H,5) X)、57 ()H,t )3.92
(2)(、d)4.19 (、
?H,t)5.22 (ZH,m) e、so (zH,s) y、go−s、so (4H,m) 元素分析 (C25H2,N306):計算 H,6,
59;C,62,27”、N、9.47実測 H,6・
63;C,62,08’、N、9.47製造例2 7セト酢酸2−CN−(4−クロロベンジル)−N−メ
チルアミノ 〕エチルエステル1o、o g(ss、o
mmoL )と、2−(3−ニトロベンジリデン)ア
セト酢酸シクロプロピルメチルエステル10.29 (
35,0mrnot )と、28%アンモニア水2.9
ml (44,0mmoL )とをエタノ−N50I
nl中に添加し、7時間還流させた後に反応混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
中に1,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4− (、
?−二トロフェニル) ヒIJ シン−3,5−ジカル
ボン(93−2−CN−C4−クロロベンジル)−N−
メチルアミノ〕エチル5−シクログロビルメチルエステ
ルの結晶rx、o y (se、s fy ) k析出
させ友。
融点 115−116℃
Massスぜクトル(E T 、”n I ) mlz
:55 J (M )、l81(ベースピーク)1H
−NvIRス4クトル(CDC13)δppm :o、
no−r、ss (5H,m) 2.16 (JR,+り 2.37 (6H,s) z 、ss (2H,t ) 3.43 (2H,s) 3.86 (2H,d) 4.16 (+a、t) 5.16 (JH,s) 6.13(IHlbYS)) v、zo−8,so (8H,m) 元素分析 (C29H32CtN306):計算 H,
5,82;C,62,58”、N、7.58実測 H,
5,90;C,62,52’、N、7.53製造例3 アセト酢酸2−[N−(4−メトキシベンゾイル)−N
−メチルアミノ 〕エエチルエステ/l/8 、8p
(30,OmmoL )と、2−(3−ニトロベンジリ
デン)アセト酢酸シクロプロピルメチルエステルs、s
g (so、n mmot )と、28チアンモニア
水2.51rLl (36、Ommol )と全エタノ
ール50 qJ中に添加し、7時間還流させた後に反応
混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し油
状物として1.4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4−
(3−ニトロフェニル)ピリジン−3,s−)カルデン
酸3−シクロプロピルメチル5−2−〔N−〔4−メト
キシベンジ/I/) −N−メチルアミノコエテルエス
テルv、tt & (4e、v%)?得た。この化合物
をエタノール中に溶解させ、等モル量の7マル酸を添加
してフマル酸塩となした。
:55 J (M )、l81(ベースピーク)1H
−NvIRス4クトル(CDC13)δppm :o、
no−r、ss (5H,m) 2.16 (JR,+り 2.37 (6H,s) z 、ss (2H,t ) 3.43 (2H,s) 3.86 (2H,d) 4.16 (+a、t) 5.16 (JH,s) 6.13(IHlbYS)) v、zo−8,so (8H,m) 元素分析 (C29H32CtN306):計算 H,
5,82;C,62,58”、N、7.58実測 H,
5,90;C,62,52’、N、7.53製造例3 アセト酢酸2−[N−(4−メトキシベンゾイル)−N
−メチルアミノ 〕エエチルエステ/l/8 、8p
(30,OmmoL )と、2−(3−ニトロベンジリ
デン)アセト酢酸シクロプロピルメチルエステルs、s
g (so、n mmot )と、28チアンモニア
水2.51rLl (36、Ommol )と全エタノ
ール50 qJ中に添加し、7時間還流させた後に反応
混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し油
状物として1.4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4−
(3−ニトロフェニル)ピリジン−3,s−)カルデン
酸3−シクロプロピルメチル5−2−〔N−〔4−メト
キシベンジ/I/) −N−メチルアミノコエテルエス
テルv、tt & (4e、v%)?得た。この化合物
をエタノール中に溶解させ、等モル量の7マル酸を添加
してフマル酸塩となした。
融点 11B−130℃
Massス4クトル(ET/DT)mlz :549(
M+)、177(ベースピーク)’H−NMRス啄クト
ル(DりSO−d6)δppm :o、no−x、so
(5H,m) 2.16 (JH,s) z、34 (6H,s) x、4o−z、yo (zH,rn)3.53
(、?H,s) 3−77 (J H* s )3.85
(2H,d) 4.16 (’H,t) 5.12 (JH,s) 6.71 (’H,s) 6.9s (2u、d) 7.24 (、?H,d) 7.35−8.25 (4H,m) 8.13 (JH,br m)元素分析 (
C34H5,N5(111・112H20)計34:
H,6,12”、C,60,43;N、6.22実測
H,6,00’、C,60,48;N、6.22製造
例4 アセト酢酸2−(N−メチル−N−トリメチルシリルメ
チルアミノ)エチルエステル15.31(s3.o m
moL )と、2−(3−ニトロベンジリデン)アセト
酢酸シクロプロピルメチルエステル13.0 g (5
3,0mmot)と、28q6アンモニア水4.4 m
l (64,0mmoL )と全エタノール50m1中
に添加し、7時間還流させた。反応混合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し油状物として1.4−
ジヒドロ−2,6−シメチルー4−(3−ニトロフェニ
ル)ピリジン−3,5−ジカルボン酸3−7クロゾロビ
ルメチル5−2−(N−メチル−N−)リメチルシリル
メチルアミノ)エチルエステル7.0.9 (25,7
%)を得た。この化合物をエタノール中に溶解させ、等
モル量のフマル酸全添加してフマル酸塩となした。
M+)、177(ベースピーク)’H−NMRス啄クト
ル(DりSO−d6)δppm :o、no−x、so
(5H,m) 2.16 (JH,s) z、34 (6H,s) x、4o−z、yo (zH,rn)3.53
(、?H,s) 3−77 (J H* s )3.85
(2H,d) 4.16 (’H,t) 5.12 (JH,s) 6.71 (’H,s) 6.9s (2u、d) 7.24 (、?H,d) 7.35−8.25 (4H,m) 8.13 (JH,br m)元素分析 (
C34H5,N5(111・112H20)計34:
H,6,12”、C,60,43;N、6.22実測
H,6,00’、C,60,48;N、6.22製造
例4 アセト酢酸2−(N−メチル−N−トリメチルシリルメ
チルアミノ)エチルエステル15.31(s3.o m
moL )と、2−(3−ニトロベンジリデン)アセト
酢酸シクロプロピルメチルエステル13.0 g (5
3,0mmot)と、28q6アンモニア水4.4 m
l (64,0mmoL )と全エタノール50m1中
に添加し、7時間還流させた。反応混合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し油状物として1.4−
ジヒドロ−2,6−シメチルー4−(3−ニトロフェニ
ル)ピリジン−3,5−ジカルボン酸3−7クロゾロビ
ルメチル5−2−(N−メチル−N−)リメチルシリル
メチルアミノ)エチルエステル7.0.9 (25,7
%)を得た。この化合物をエタノール中に溶解させ、等
モル量のフマル酸全添加してフマル酸塩となした。
融点 73−76℃
Massスイクトル(E T /D T ) mlz
:s 1 s (M”)、130(ベースピーク)’H
−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm :o
、no (9H,s) 0.03−1.50 (5H,m) 2.13 (2H,s) 2、ss (9に、+) 2.77 (2H−夕t) 3.80 (、?H,d) 5.05 (IHlII) e、es (’H,s) 7.50−8.25 (4H,m) 9.09 (JH,br g)元素分析
(C5oH41N5(11oS1・V2H20)計$
H,6,61;C,56,23;N、6.56実測
H,6,64:C,5e;、stt’、N、6.3゜製
造例5 アセ)酢酸Z−(N−カルバモイルメチル−N ′−メ
チルアミノ)エチルエステルe、5v l/ (go、
4m mat )と、2−(3−ニトロベンジリデン)
アセ+[[シクログロビルメチルエステルlj、791
1(3o、4yrmol )と、28L4アンモニア水
2.4コ(36,0mmot )とをエタノール3θd
中に添加し、7時間還流させた。反応混合物をシリカダ
ル力ラムうロマトグラフィーに付し、エチルエーテル中
に1,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4−(3−ニ
トロフェニル)ピリシン−3,5−ゾカルデン酸3−2
−(N−カルバモイルメチル−N−メチルアミノ)エチ
ル5−シクログロビルメチルエステルの結晶8.67
、? (58,7%)を析出させた。
:s 1 s (M”)、130(ベースピーク)’H
−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm :o
、no (9H,s) 0.03−1.50 (5H,m) 2.13 (2H,s) 2、ss (9に、+) 2.77 (2H−夕t) 3.80 (、?H,d) 5.05 (IHlII) e、es (’H,s) 7.50−8.25 (4H,m) 9.09 (JH,br g)元素分析
(C5oH41N5(11oS1・V2H20)計$
H,6,61;C,56,23;N、6.56実測
H,6,64:C,5e;、stt’、N、6.3゜製
造例5 アセ)酢酸Z−(N−カルバモイルメチル−N ′−メ
チルアミノ)エチルエステルe、5v l/ (go、
4m mat )と、2−(3−ニトロベンジリデン)
アセ+[[シクログロビルメチルエステルlj、791
1(3o、4yrmol )と、28L4アンモニア水
2.4コ(36,0mmot )とをエタノール3θd
中に添加し、7時間還流させた。反応混合物をシリカダ
ル力ラムうロマトグラフィーに付し、エチルエーテル中
に1,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4−(3−ニ
トロフェニル)ピリシン−3,5−ゾカルデン酸3−2
−(N−カルバモイルメチル−N−メチルアミノ)エチ
ル5−シクログロビルメチルエステルの結晶8.67
、? (58,7%)を析出させた。
融点 176−178℃
Massスペクトル(Er、”Dr )m/z :4
s 6 (M”)、469(ベースピーク)’H−NM
Eスペクトル(CDC43+DMSO−d6)δppm
:元素分析 (C24H3oN40.) 計lIH,6,21”、C,59,22;N、11.5
1実測 H,6,52’、C,69,07”、N、11
.46薬効楽理試験例 (推骨及び大腿動脈血流への作用並びに血圧への作用) 体重10〜20 kyの雌雄雑種成人全実験動物とし、
オ・ンプタール(30m?/に9 、1.p、 )
K テ麻酔させ、人工呼吸下においた。
s 6 (M”)、469(ベースピーク)’H−NM
Eスペクトル(CDC43+DMSO−d6)δppm
:元素分析 (C24H3oN40.) 計lIH,6,21”、C,59,22;N、11.5
1実測 H,6,52’、C,69,07”、N、11
.46薬効楽理試験例 (推骨及び大腿動脈血流への作用並びに血圧への作用) 体重10〜20 kyの雌雄雑種成人全実験動物とし、
オ・ンプタール(30m?/に9 、1.p、 )
K テ麻酔させ、人工呼吸下においた。
椎骨動脈及び大腿動脈に電磁血流計用のプローグを装着
して、これら動脈における血流量を測定し、又大腿動脈
にチューブを挿入固定し、これを圧トランスデユーサに
接続して血圧を測定する。
して、これら動脈における血流量を測定し、又大腿動脈
にチューブを挿入固定し、これを圧トランスデユーサに
接続して血圧を測定する。
破検4を50%エタノールに溶解させ、1μg/kgの
投与量で左腕頚静脈に静注した結果は下記表に示される
通りであった。
投与量で左腕頚静脈に静注した結果は下記表に示される
通りであった。
製剤例1(錠剤)
下記処方で鎖成分を配合し、常法によシ混和し、打錠し
て錠剤を得た。
て錠剤を得た。
製造例3によるフマル酸塩 5(■)ポテトスター
チ 55 微品質セルロース 30 ゼラチン 8 ステアリン酸マグネシウム 2 100■/錠 製剤例2(カプセル剤) 下記処方で鎖成分を配合し、常法によシ硬質ゼラチンカ
プセルに装填してカプセル剤を得た。
チ 55 微品質セルロース 30 ゼラチン 8 ステアリン酸マグネシウム 2 100■/錠 製剤例2(カプセル剤) 下記処方で鎖成分を配合し、常法によシ硬質ゼラチンカ
プセルに装填してカプセル剤を得た。
製造例3によるフマル酸塩 5(■)コーンスター
チ 106 乳糖 35 ポリビニルピロリドン 2 ステアリン酸マグネシウム 2150即/カプ
セル =31−
チ 106 乳糖 35 ポリビニルピロリドン 2 ステアリン酸マグネシウム 2150即/カプ
セル =31−
Claims (13)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1はシクロアルキルメチル基を意味し、R^
2は水素原子又は低級アルキル基を意味し、R^3は水
素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、置換基を有しているこ
とのできるフェニル基又はトリアルキルシリル基を意味
し、又R^2とR^3は互いに連結されていることがで
き、n及びmはそれぞれ1〜6の整数を意味する) にて示される1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びその
塩。 - (2)R^1がシクロプロピルメチル基を意味し、R^
2がメチル基を意味し、R^3が水素原子を意味し、n
が2を意味し、mが1を意味しているものであることを
特徴とする、特許請求の範囲第1項に記載の誘導体及び
その塩。 - (3)R^1がシクロプロピルメチル基を意味し、R^
2がメチル基を意味し、R^3が4−クロロフェニル基
を意味し、nが2を意味し、mが1を意味しているもの
であることを特徴とする、特許請求の範囲第1項に記載
の誘導体及びその塩。 - (4)R^1がシクロプロピルメチル基を意味し、R^
2がメチル基を意味し、R^3が4−メトキシフェニル
基を意味し、nが2を意味し、mが1を意味しているも
のであることを特徴とする、特許請求の範囲第1項に記
載の誘導体及びその塩。 - (5)R^1がシクロプロピルメチル基を意味し、R^
2がメチル基を意味し、R^3がトリメチルシリル基を
意味し、nが2を意味し、mが1を意味しているもので
あることを特徴とする、特許請求の範囲第1項に記載の
誘導体及びその塩。 - (6)R^1がシクロプロピルメチル基を意味し、R^
2がメチル基を意味し、R^3がカルバモイル基を意味
し、nが2を意味し、mが1を意味しているものである
ことを特徴とする、特許請求の範囲第1項に記載の誘導
体及びその塩。 - (7)式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中R^4はシクロアルキルメチル基又は−(CH_
2)_nN(CH_2)_mR3[意味しており、R^
2は水素原子又は低級アルキル基を意 味し、R^3は水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル 基、カルバモイル基、置換基を有してい ることのできるフェニル基又はトリアル キルシリル基を意味し、又R^2とR^3は互いに連結
されていることができ、n及び mはそれぞれ1〜6の整数を意味する) にて示される化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中R^5はシクロアルキルメチル基又は▲数式、化
学式、表等があります▼を意味しており、 R^2、R^3、n及びmは前記の意味を有するが、R
^5と式IIのR^4とが共にシクロアルキルメチル基又
は▲数式、化学式、表等があります▼ を意味することはない) にて示される化合物とを、アンモニア又はその塩の存在
下に反応させ、次いで反応生成物を必要に応じ塩に変ず
ることを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1、R^2、R^3、n及びmは前記の意味
を有する) にて示される1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びその
塩の製法。 - (8)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1はシクロアルキルメチル基を意味し、R^
2は水素原子又は低級アルキル基を意味し、R^3は水
素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル 基、カルバモイル基、置換基を有してい ることのできるフェニル基又はトリアル キルシリル基を意味し、又R^2とR^3は互いに連結
されていることができ、n及び mはそれぞれ1〜6の整数を意味する) にて示される1,4−ジヒドロピリジン誘導体又はその
塩を有効成分として含有していることを特徴とする、循
環器系作用薬。 - (9)R^1がシクロプロピルメチル基を意味し、R^
2がメチル基を意味し、R^3が水素原子を意味し、n
が2を意味し、mが1を意味している1,4−ジヒドロ
ピリジン誘導体又はその塩を有効成分としていることを
特徴とする、特許請求の範囲第8項に記載の循環器系作
用薬。 - (10)R^1がシクロプロピルメチル基を意味し、R
^2がメチル基を意味し、R^3が4−クロロフェニル
基を意味し、nが2を意味し、mが1を意味している1
,4−ジヒドロピリジン誘導体又はその塩を有効成分と
していることを特徴とする、特許請求の範囲第8項に記
載の循環器系作用薬。 - (11)R^1がシクロプロピルメチル基を意味し、R
^2がメチル基を意味し、R^3が4−メトキシフェニ
ル基を意味し、nが2を意味し、mが1を意味している
1,4−ジヒドロピリジン誘導体又はその塩を有効成分
としていることを特徴とする、特許請求の範囲第8項に
記載の循環器系作用薬。 - (12)R^1がシクロプロピルメチル基を意味し、R
^2がメチル基を意味し、R^3がトリメチルシリル基
を意味し、nが2を意味し、mが1を意味している1,
4−ジヒドロピリジン誘導体又はその塩を有効成分とし
ていることを特徴とする、特許請求の範囲第8項に記載
の循環器系作用薬。 - (13)R^1がシクロプロピルメチル基を意味し、R
^2がメチル基を意味し、R^3がカルバモイル基を意
味し、nが2を意味し、mが1を意味している1,4−
ジヒドロピリジン誘導体又はその塩を有効成分としてい
ることを特徴とする、特許請求の範囲第8項に記載の循
環器系作用薬。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14603086A JPS632975A (ja) | 1986-06-24 | 1986-06-24 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器系作用薬 |
DE8686308156T DE3677319D1 (de) | 1985-10-22 | 1986-10-21 | Pharmazeutische 1,4-dihydropyridinderivate, ihre salze und herstellung. |
EP86308156A EP0220917B1 (en) | 1985-10-22 | 1986-10-21 | 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof |
US07/119,227 US4824855A (en) | 1985-10-22 | 1987-11-05 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14603086A JPS632975A (ja) | 1986-06-24 | 1986-06-24 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器系作用薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS632975A true JPS632975A (ja) | 1988-01-07 |
Family
ID=15398515
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP14603086A Pending JPS632975A (ja) | 1985-10-22 | 1986-06-24 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器系作用薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS632975A (ja) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5084577A (ja) * | 1973-11-29 | 1975-07-08 | ||
JPS50101365A (ja) * | 1974-01-21 | 1975-08-11 | ||
JPS57175165A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt |
JPS617255A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Fujirebio Inc | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
JPH0655721A (ja) * | 1991-07-30 | 1994-03-01 | Fuajii:Kk | コーティング樹脂膜層の加圧装置 |
-
1986
- 1986-06-24 JP JP14603086A patent/JPS632975A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5084577A (ja) * | 1973-11-29 | 1975-07-08 | ||
JPS50101365A (ja) * | 1974-01-21 | 1975-08-11 | ||
JPS57175165A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt |
JPS617255A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Fujirebio Inc | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
JPH0655721A (ja) * | 1991-07-30 | 1994-03-01 | Fuajii:Kk | コーティング樹脂膜層の加圧装置 |
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