JPS632948B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
ブテン−1と塩基とを、好ましくは同時にアセ
トニトリルに添加してある程度の量の副生1,2
−ジクロロブタンとともにN−〔1−(クロロメチ
ル)プロピル〕アセトイミドイルクロリドを生成
し;N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセト
イミドイルクロリドを、好便にはその場所でN−
〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトアミドに
加水分解し、過剰のアセトニトリル及び1,2−
ジクロロブタンを便宜に除去しつつ、それをおそ
らく閉環及び再開裂階段によつてさらにdl−2−
アミノ−1−ブタノールに加水分解することによ
つてdl−2−アミノ−1−ブタノールを、便宜に
は塩酸塩として、製造する。dl−2−アミノ−1
−ブタノールはそのまま多くの用途を有するが、
これにはd−2−アミノ−1−ブタノールへの分
割も含まれ、本発明はこのd体を二塩化エチレン
と反応させエタンブトール塩酸塩、d,d′−2,
2′−(エチレンジイミノ)ジ−1−ブタノール二
塩酸塩を生ずる方法に関する。この方法で得られ
るdl−2−アミノ−1−ブタノールは調剤用にす
ぐれた品質のエタンブトール塩酸塩を生ずる。こ
の方法では二塩化エチレンとの反応により調剤用
にすぐれた品質のd,d′−2,2′−(エチレンジ
イミノ)ジ−1−ブタノール二塩酸塩を製造する
のに特に容認できる形でd−2−アミノ−1−ブ
タノールが得られる。 これらの式は次のように表わしてもよい。 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリド又はN−〔1−(クロロメチル)
プロピル〕エタンイミドイルクロリド N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトア
ミド 4−エチル−2−メチル−2−オキサゾリン塩
酸塩又は4,5−ジヒドロ−4−エチル−2−メ
チル−オキサゾール塩酸塩 dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩酢酸メ
チル 意外にも、アセトニトリルとの反応において、
アセトニトリルを過剰に用いると最良の結果が得
られる。アセトニトリルは高価な成分であるが、
日常高価な成分を一層少なく用いようとすること
が習慣である。この場合塩素はまたブテン−1と
反応して1,2−ジクロロブタンを生ずる。アセ
トニトリルが過剰であると、反応はN−〔1−(ク
ロロメチル)プロピル〕アセトイミドイルクロリ
ドの方に押し進められる。N−〔1−(クロロメチ
ル)プロピル〕アセトイミドイルクロリドの加水
分解に必要な量に相当する量の水を、塩基及びブ
テンを加える前にまたは加えながら若しくは加え
た後に、反応混合物に加えN−〔1−(クロロメチ
ル)プロピル〕アセトイミドイルクロリドをN−
〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトアミドに
加水分解してもよい。アセトニトリルと加水分解
において形成された塩酸との反応は充分遅いので
過剰のアセトニトリルの少くとも95%を反応混合
物から減圧下に蒸留し循環することが出来る。工
程に循環できる形態でアセトニトリルを経済的に
回収することは低コスストで製造しようとするた
めに重要である。 アセトニトリルが余りにも過剰すぎると余りに
も大きい反応容器が必要となる。連続反応を使用
してもよく、それによれば比較的小さい装置およ
び大過剰のアセトニトリルが可能となり、後者は
出発原料に循環される。 アセトニトリルをストリツプして除いた後、反
応中にN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセ
トイミドイルクロリドのN−〔1−(クロロメチ
ル)プロピル〕アセトアミドへの加水分解が完了
していないときにはポツト残留物に水を加えるこ
とにより加水分解を終らせる。N−〔1−(クロロ
メチル)プロピル〕アセトイミドイルクロリドの
加水分解によるN−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトアミドの製造は炭酸カルシウム、酸化
カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは
重炭酸カリウム、炭酸バリウム又は炭酸ストロン
チウムのような弱塩基の存在によつて有利にな
る。N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセト
アミドをさらに加水分解してdl−2−アミノ−1
−ブタノールに持つていくときには塩基は必要で
はない。加水分解後、1,2−ジクロロブタンを
減圧下に蒸留して除く。 アセトニトリル及び1,2−ジクロロブタンを
除去した後、N−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトアミドの純度は、分割工程あるいは他
の目的に使用してもよい品質にdl−2−アミノ−
1−ブタノール塩酸塩に便宜に処理するのに充分
な程高い。 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドはこれを形成した後回収し利用
してもよい。好都合にも水を反応器に加えるとN
−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイミド
イルクロリドがN−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトアミドに加水分解するので、事実上初
めの2工程を同時に行い、発熱を一層良好に制御
し、また処理段階が同時であるので時間及び操作
が省かれる。塩素化が完了した後、N−〔1−(ク
ロロメチル)プロピル〕アセトイミドイルクロリ
ドをN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセト
アミドに加水分解するのに必要な計算量より僅か
に過剰に水を加えてもよい。 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリド又はN−〔1−(クロロメチル)
プロピル〕アセトアミドからアセトニトリルを分
離してもよい。N−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトアミドに加水分解した後それを分離す
るのが好都合である。N−〔1−(クロロメチル)
プロピル〕アセトイミドイルクロリドの合成後、
あるいはN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕ア
セトアミドに加水分解した後蒸留により1,2−
ジクロロブタンを全体又は一部分分離してもよ
い。dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩の合
成が終わるまで1,2−ジクロロブタンの少くと
も一部を残して置いてもよい。N−〔1−(クロロ
メチル)プロピル〕アセトアミドまで加水分解し
た後、1,2−ジクロロブタンを分離すると通常
一層好都合である。というのは反応混合物が一層
少くなりN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕ア
セトアミドを反応させてdl−2−アミノ−1−ブ
タノール塩酸塩にするのに一層コンパクトな装置
を使用してもよいからである。水との共沸蒸留に
よりdl−2−アミノ−1−ブタノールから1,2
−ジクロロブタンを便宜かつ有効に完全な除去を
することができる。 次にN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセ
トアミドを含有する水性反応混合物にメタノール
を、好ましくは触媒量の塩酸とともに加える。塩
酸は還流されて加水分解して副生酢酸メチルを伴
なう、dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩を
生ずる。酢酸メチルを蒸留によつて除去するとdl
−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩が残る。 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドの製造には水の存在を避けるべ
きであり、またアセトニトリル及び1,2−ジク
ロロブタンを除去するために真空蒸留が必要であ
る。N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセト
アミドに加水分解するとき、アセトニトリル及び
1,2−ジクロロブタンの両者の除去には穏やか
な条件が好ましい。弱塩基が制御された加水分解
に役立つ。dl−2−アミノ−1−ブタノールへの
加水分解を望む場合には、加水分解において生じ
た酸を生成物の塩酸塩を形成させるのに使用でき
る。 dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩の製造
において、アセトニトリルは循環するためにN−
〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトアミドの
段階で真空蒸留すべきである。dl−2−アミノ−
1−ブタノール塩酸塩への加水分解中にアセトニ
トリルを残留させると、アセトニトリルはアンモ
ニアを、通常塩化アンモニウムとして生じて、酢
酸まで加水分解する傾向がある。アセトニトリル
の加水分解で生じた酢酸はメチルエステルとして
除去は容易ではあるけれども、アセトニトリルの
損失はプロセスの効率を低下する。 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトア
ミド段階で、真空蒸留によつて1,2−ジクロロ
ブタンを少くとも一部分除去することが好まし
い。これは必要な反応器の寸法を増大する以外に
は何ら複雑な問題を生じない。便宜にも最後の
1,2−ジクロロブタンは酢酸をメチルエステル
として除去するときにdl−2−アミノ−1−ブタ
ノール塩酸塩から共沸蒸留により除去される。便
宜なことにdl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸
塩への中間反応をN−〔1−(クロロメチル)プロ
ピル〕アセトイミドイルクロリド及びN−〔1−
(クロロメチル)プロピル〕アセトアミドを単離
することなく重複させることが出来る。 メチルアルコール若しくはイソプロパノール又
はそれらの混合物中に溶解することにより、dl−
2−アミノ−1−ブタノールの溶液が主として塩
酸塩として得られ、これをアンモニアで一部分中
和するとdl−2−アミノ−1−ブタノールとdl−
2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩および塩化ア
ンモニウムとの混合物が形成されるが塩化アンモ
ニウムは去する。残留する混合物は凡そ2部の
dl−2−アミノ−1−ブタノールと1部のdl−2
−アミノ1−ブタノール塩酸塩であり、米国特許
第3553257号明細書に詳細に示されているように
その割合は、無水メタノールの存在下にL(+)−
酒石酸と反応させてd−2−アミノ−1−ブタノ
ール酒石酸塩の分離を可能にするために望ましい
最適条件に近い。 この方法はこの方式に独特且つ予想外の利点を
有するものである。というのはブテン−1の一部
が所望の位置とは逆に塩素及びアセトニトリルを
付加するのでdl−2−アミノ−1−ブタノール中
に不純物として約3〜10%のdl−1−アミノ−2
−ブタノールが見出されるからである。dl−2−
アミノ−1−ブタノールのd−異性体とl−異性
体との分離において、dl−1−アミノ−2−ブタ
ノールの両異性体は母液とともに残留し、非常に
精製されたd−2−アミノ−1−ブタノールL
(+)−酒石酸塩として分離される。 約10%までのdl−1−アミノ−2−ブタノール
を含有する出発物質は、0.1%以下の含量のdl−
1−アミノ−2−ブタノールをその酒石酸塩とし
て有する精製されたd−2−アミノ−1−ブタノ
ールを酒石酸塩として生ずる。洗浄が十分でない
と0.1%まで存在し得る。さらに最少の精製を追
加することによつて調剤用品質のエタンブトール
の出発原料として使用できる純度が容易に得られ
る。 不純物及び副生物の分離の容易さは自明のこと
ではなくまたこの反応方式の骨子である。 実施例 1 dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩の製造 機械的撹拌機、温度計、2本のガラス球をつめ
たガラスガス導入管、注入針(注入ポンプに接続
す)及びドライアイス冷却器を取り付けたタール
を塗つた500mlの四つ口モルトンフラスコにアセ
トニトリル(164g、4モル)を入れる。氷水浴
中でフラスコを3〜5℃まで冷却する。塩素
(71g、1モル)とブテン−1(56g、1モル)と
を各約400ml/分の速さで良く撹拌したアセトニ
トリル中に通し、この間同時に反応過程中(1時
間)注入ポンプを用いて直線状の速度で水
(10g、0.05モル)を加える。 反応温度は8分以内に20℃まで上り反応過程中
この温度に一定に留まる。反応混合物をさらに15
〜30分間撹拌する。反応混合物を秤量してガス反
応体が適量導入されたことを確かめる。過剰のア
セトニトリル(沸点36〜41℃/150〜170mm)を10
段蒸留塔を用いて蒸留(浴温100℃まで)により
除去する。不意の温度の低下がアセトニトリルの
蒸留の終りを示す。 アセトニトリル留分は1〜2%のHCl及び約6
%の1,2−ジクロロブタンを含有し、そしてさ
らに処理することなく次のバツチに循環すること
ができ、あるいは循環前に精製することができ
る。 加熱温度を70℃まであげ、副生物1,2−ジク
ロロブタンを150乃至25mmで70〜40℃の間に溜去
する。真空管路に接続したドライアイス捕捉器は
HCl35%、1,2−ジクロロブタン10%及びアセ
トニトリルと無水NClとの反応から誘導された結
晶質固体からなる物質15〜25gを含有する。 フラスコ中の残留物は主にN−〔1−(クロロメ
チル)プロピル〕アセトアミドであり、これに水
(45g、2.5モル)を混合し次いで混合物を還流す
る。混合物を2時間還流する間に残留1,2−ジ
クロロブタンを共沸蒸留(デイーン・スタークト
ラツプ)により除去する。水と若干の酢酸(水と
の加水分解中に生成す)とを80°(15〜20mmの減圧
下)で除去するとN−〔1−(クロロメチル)プロ
ピル〕アセトアミド及びその加水分解生成物から
なる粘性残留物が残る。 メタノール(48g、1.5モル)及び濃塩酸(0.5
ml)を残留物に加えてから反応混合物を2時間還
流する。揮発分(H2O、酢酸メチルなど)を除
去した後dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩
が無色の粘性物質として得られこれは放置すると
結晶化する。 dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩からの
d−2−アミノ−1−ブタノール酒石酸塩の製
造 得られたdl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸
塩の試料50gを無水メタノール100ml中に溶解す
る。無水NH31モルを40分の間凝縮させる(ドラ
イアイス−アセトン冷却器を用いて反応中のアン
モニア損失を防止する)。0.5時間撹拌した後ドラ
イアイス−アセトン冷却器を取り除き過剰に
NH3を揮発するに任せる(20〜30分)。沈澱した
NH4Clを去し(13.2g、0.246モル、62%)、次
いで液を濃縮すると遊離dl−2−アミノ−1−
ブタノール58重量%を含有する(残りは未反応の
dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩である)
粘性の油(43g)が残る。 混合物(42g)を無水メタノール120ml中に溶
解してから溶液をL(+)−酒石酸塩35g(0.233モ
ル)で処理する。反応温度は酒石酸の添加中に45
〜47℃まで上がる。溶液を1時間この温度に保つ
てから4〜5時間かけて25℃まで冷却する。結晶
化は塩の結晶化を誘発させるためd−2−アミノ
−1−ブタノールL(+)−酒石酸塩の種を溶液に
加えることによつて促進できる。 沈澱した塩を過し冷メタノールで4回洗浄し
次いで不活性雰囲気中で乾燥する。塩は無色の結
晶質固体として得られ〔(30g、0.125モル、63
%);mp138〜140℃;〔a〕26 D=23.52゜(C=5%、
H2O)〕また典型的な試験において真正のd−2
−アミノ−1−ブタノールL(+)−酒石酸塩
〔mp.137〜141℃;〔a〕26 D=23.74゜(C=5%、
H2O)〕とは区別されなかつた。ブテン−1の1
−位置、事実上所望の逆の位置にイミド基が付加
して約8%までのdl−2−アミノ−1−ブタノー
ルが反応中に形成されるであろう。類似の反応に
よりこれはdl−1−アミノ−2−ブタノールに転
化される。d−異性体もl−異性体も結晶化にお
いて母液とともに残留するので不純物を事実上含
まないd−2−アミノ−1−ブタノールL(+)−
酒石酸塩の分離が可能である。 塩からのd−2−アミノ−1−ブタノールの単
離は前記米国特許第3553257号明細書に記載され
ている。 エタンブトールへの転化は米国特許第3769347
号明細書に記載されている。 d−2−アミノ−1−ブタノールの製造 蒸留水115mlにKOH76gを溶解して作つたKOH
の水溶液に得られたd−2−アミノ−1−ブタノ
ール酒石酸塩(150g、0.63モル)を撹拌しながら
加える。上層を形成するd−2−アミノ−1−ブ
タノールをテトラヒドロフラン(100ml×2)で
抽出する。テトラヒドロフラン抽出物を乾燥
(Na2SO4)してから減圧下に濃縮する。粗製の
油状残留物を減圧下に蒸留するとd−2−アミノ
−1−ブタノール(bp.99〜103゜/30mm)が得ら
れる。この物質をさらに分別すると174゜の沸点
〔a〕25 D〕9.9を有する純d−2−アミノ−1−ブ
タノールが得られる。蒸留した物質の収率は約50
乃至76%でありまたテトラヒドロフランでさらに
抽出を行うと収率は事実上改善できる。 エタンブトール塩酸塩の製造 米国特許第3769347号明細書実施例1記載の手
順に従い、製造したd−2−アミノ−1−ブタノ
ール462gと二塩化エチレン32gとの混合物を80℃
まで加熱し温度は発熱的に約130℃まで上らせる。
1時間後、混合物を約95℃まで冷却し、水酸化ナ
トリウム22.5gを徐々に添加してから約112℃の温
度を1時間維持する。水酸化ナトリウムは約4mm
直径の小粒状である。混合物を70℃まで冷却して
から未反応のd−2−アミノ−1−ブタノールを
真空蒸留によつて回収する。蒸留は20mm水銀柱以
下の圧力、130℃以下であり、熱は冷却器の能力
以内の速さで適用する。 蒸留残留物に90℃を越えない温度でイソプロパ
ノール(290g)を加え、次いで30分間還流する。
混合物を60℃まで冷却してからこの温度で過し
て塩化ナトリウムを除去し、過ケークを60℃で
イソプロパノール47gを用いて洗浄する。液の
容積をイソプロパノールで430mlに薄めてから温
度を40〜45℃に調整し、珪藻土過助剤2gを加
え、次いで2回目の過を行なう。 透明な過にメタノール120gと水15gとを加え
る。容器を閉じ温度を55℃まで上らせながらPH2
乃至2.5まで塩化水素(約25g)を約0.35〜0.5Kg/
cm2ゲージ(5〜7psig)のガス圧で装填物表面の
上に導入する。装填物を28℃まで非常にゆつくり
冷却してから約1時間撹拌する。 少量の試料を適定して計算量の塩化水素を添加
するのが便利である。適当な最終PHは湿したコン
ゴーレツド試験紙に酸として試験することにより
確認する。PH測定の他の方法を使用できる。白色
結晶生成物d,d′−2,2′−(エチレンジミノ)
ジ−1−ブタノール二塩酸塩を過により分離し
イソプロパノールで洗浄する。最高温度75℃で注
意深く乾燥した生成物は約70gであり、198.5〜
204℃の分解温度範囲及び灰分0.1%を有する。 これはさらに処理又は精製することなく調剤的
に容認されるすぐれた品質のエタンブトール塩酸
塩である。生成物は常用手順により成形又は包封
してもよい。 製造例 1 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトア
ミドの製造 撹拌機、ドライアイス−アセトン捕捉器、ガス
出口及び入口を取付けた250mlの三つ口フラスコ
中へアセトニトリル41.05g(1.0モル)、CaCO325g
(0.25モル)、水13.5ml(0.75モル)及び1−ブテ
ン26.8g(0.475モル)を装填する。混合物を−5
乃至−8℃まで冷却してから温度を7℃以下に維
持しながら2時間の間反応混合物が黄色に変り塩
素が僅かに過剰であることを示すまで塩素を添加
する。混合物を過してから溶媒を減圧下に蒸留
するとN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセ
トアミド28.6gが得られる(1−ブテンを基にし
て収率4.02%)。 製造例 2 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトア
ミドの製造 撹拌機及びドライアイス−アセトン捕捉器を取
付けた500mlの三つ口フラスコにアセトニトリル
8.21g(2・0モル)、水27.4g(1.52モル)、
Na2CO327g(0.25モル)及び1−ブテン28.1g
(0.50モル)を装填し、次いで0℃に冷却する。
塩素(0.50モル)を1/2時間の間添加すると反応
温度は32℃ほどに達する。2時間25℃で撹拌した
後、反応混合物を過する。固相のアセトニトリ
ル洗浄と液とを合せてから真空蒸留によつて溶
媒を除去するとN−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトアミド33.0gが得られる(1−ブテン
を基にした収率44.0%)。 製造例 3 dl−2−アミノ−1−ブタノールの製造 小粒状水酸化ナトリウム(97%純度、18.8g、
0.45モル)を無水メタノール100mlとともに撹拌
する。次いで実施例1と同様の操作で得られた粗
dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩50g(実部
87%、0.35モル)を30分に亘つて撹拌しながら添
加する。反応混合物を温め沈殿した塩化ナトリウ
ムを過して除き、メタノールで洗浄して、洗液
を主液に併せる。メタノール及び水(中和の間
に生じた)を減圧下に除去してから残留するとdl
−2−アミノ−1−ブタノール(沸点95〜100
℃/30〜35mm)26.68gが得られる(理論値の86
%)。この物質はdl−1−アミノ−2−ブタノー
ル約9.6%を含有する。 dl−2−アミノ−1−ブタノールは米国特許第
3539652号(CA,74,23499)に記載のように触
媒として、フランス国特許第1556008号(CH,
71,115)記載のオルガノシリコーン組成物の成
分として或いは米国特許第3413380号(CA,70,
40)記載の難燃剤組成物中の成分として使用でき
る。 製造例 4 dl−2−アミノ−1−ブタノールの製造 粒状水酸化ナトリウム(97%純度、18.8g、
0.45モル)を水0.7mlを含有するイソプロパノー
ル100mlとともに撹拌する。水酸化ナトリウム分
は溶液になる。粗dl−2−アミノ−1−ブタノー
ル塩酸塩50g(実部70%、0.28モル)を0.5時間の
間撹拌しながら添加する。反応混合物を約45℃ま
で温めると結晶性塩化ナトリウムが反応混合物か
ら沈殿する。塩を過して除去し、イソプロパノ
ールで洗浄し洗浄液を主体の液に併せる。液
を減圧下に蒸留する。イソプロパノール及び水を
前の試験のように除いてからdl−2−アミノ−1
−ブタノールを30mmで95〜105℃で蒸留する
(25g、88.3%収率)。気液クロマトグラフイーで
分析するとこの生成物は約10%の1−アミノ−2
−ブタノールを含有することが示される。 製造例 5 d−2−アミノ−1−ブタノールの製造 メタノール48ml中に溶解した未蒸留の粗dl−2
−アミノ−1−ブタノール15g(実部59%、0.1モ
ル)に温度を45℃に維持しながら撹拌下にL(+)
−酒石酸17.5g(0.117モル)を加える。溶液を少
量のd−2−アミノ−1−ブタノールのL(+)−
酒石酸塩の結晶種を加えてから0.5時間45℃に温
度を維持する。酒石酸4.2g(0.028モル)を追加し
てさらに0.5時間45〜47℃に混合物を保持する。
次いで温度を4時間かけて16〜18℃にまで下げて
から1時間この温度に保つ。結晶性d−2−アミ
ノ−1−ブタノールのL(+)−酒石酸塩を過し
て分離し、冷メタノール(3ml×3)で洗浄し次
いで不活性雰囲気中で乾燥する。この操作1回で
d−2−アミノ−1−ブタノールL(+)−酒石酸
塩は8.5g(0.035モル、71%)秤量され、137〜138
℃で融解し、比旋光度〔a〕26 D=26.74(C=5%、
H2O)を有する。仕込んだ粗d−2−アミノ−
1−ブタノールは不純物として約8%のdl−1−
アミノ−2−ブタノールを含有した。この不純物
は分割操作を通過して運ばれてはこない。分割後
得られたd−2−アミノ−1−ブタノールのL
(+)−酒石酸塩は気液クロマトグラフイーによつ
て検出できる程の量のl−2−アミノ−2−ブタ
ノールを含有しないことが見出だされる。上記気
液クロマトグラフイーは1−アミノ−2−ブタノ
ール約0.01%まで感ずる。 製造例 6 d−2−アミノ−1−ブタノールの製造 蒸留したdl−2−アミノ−1−ブタノール15g
(気液クロマトグラフイーによる純度88.5%)を
無水メタノール48ml中に溶解したものに47℃以下
に温度を維持しながら撹拌下にL(+)−酒石酸
17.5g(0.117モル)を加える。得られた溶液を45
〜47℃で0.5時間撹拌してから酒石酸4.21g(0.028
モル)を追加し溶液をさらに0.5時間45〜47℃で
撹拌する。溶液に少量のd−2−アミノ−1−ブ
タノールのL(+)−酒石酸塩の種を加える。混合
物を4時間かけて16〜17℃まで徐冷し、結晶d−
2−アミノ−1−ブタノールのL(+)−酒石酸塩
を過によつて分離し、冷メタノール(3ml×
3)で洗浄してから不活性雰囲気中で乾燥する。
白色結晶質物質(14.5g、0.061モル、81.9%収率)
は136〜140℃で融解し、また〔a〕25 D=23.74(C
=5%、H2O)の比旋光度を有する。分割に用
いた仕込みdl−2−アミノ−1−ブタノールには
不純物として約8%のdl−1−アミノ−2−ブタ
ノールが含有される。しかしながらこの不純物は
分割操作を通つて運ばれてはこない。分割後に得
られたd−2−アミノ−1−ブタノールのL(+)
−酒石酸塩は気液クロマトグラフイーによつて検
出できる量のd−又はl−1−アミノ−2−ブタ
ノールをどちらも含有しないことが見出だされ
る。気液クロマトグラフイーは1−アミノ−2−
ブタノール0.01%まで感ずる。明らかに、dl−1
−アミノ−2−ブタノールはすべて母液とともに
残留するので、メタノール中のl−2−アミノ−
1−ブタノールとともに除去される。 製造例 7 dl−2−アミノ−1−ブタノールの製造 (A) 実施例1同様に操作によつて得られた粗dl−
2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩の試料
137gを水200ml中にKOH137gを溶解した溶液
で処理する。混合物をテトラヒドロフランで3
回抽出してから抽出物を併せて乾燥する
(Na2SO4)。溶媒を減圧下に除去すると粗油
(dl−2−アミノ−1−ブタノール60.6%及び
dl−1−アミノ−2−ブタノール6%)95gが
得られる。 (B) 別の試験において、無水メタノール200ml中
に溶解した同様に粗dl−2−アミノ−1−ブタ
ノール塩酸塩の試料250gを無水アンモニア3
モルで処理する。数時間撹拌した後、過剰のア
ンモニアを蒸発するに任せる。沈殿した塩化ア
ンモニウムを過によつて除去し過を濃縮す
ると油174.5gが得られ、これはdl−2−アミノ
−1−ブタノールとその塩酸塩とを若干量のdl
−1−アミノ−2−ブタノール及びその塩酸塩
とともに含有する(気液クロマトグラフイーに
よるとdl−2−アミノ−1−ブタノールは合計
58.9%)。 (C) 初めの試験(A)で得られた粗dl−2−アミノ−
1−ブタノールの試料7.5gを第2の試験で得ら
れた物質(dl−2−アミノ−1−ブタノールと
その塩酸塩)7.5gと混合しその混合物を無水メ
タノール80部とイソプロパノール20部(v/
v)との混合物中に溶解する(溶液はdl−2−
アミノ−1−ブタノール実部0.1モル%を含有
しその0.097モルが遊離塩基として存在する)。
発熱がやむまで45℃以下に温度を保つてL(+)
−酒石酸(15g、0.1モル)を徐々に加える。溶
液を1時間45℃で撹拌した後、温度を徐々に下
げ40℃で混合物に少量のd−2−アミノ−1−
ブタノールのL(+)−酒石酸塩の種を加え、次
いで4時間かけて18゜まで徐冷する。反応混合
物中に形成した結晶d−2−アミノ−1−ブタ
ノールのL(+)−酒石酸塩を過によつて分離
し、冷メタノール(3ml×3)で洗浄してから
ポンプで吸引して乾燥する。物質の収量は9.0g
(0.036モル、75.2%)である;融点137.5〜
139.5;〔a〕25 D=23.84(C=5%、H2O) 製造例 8 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドの製造 機械的撹拌機、低温温度計及び2個のガラス球
をつめた導入管を取付けた500mlの三つ口フラス
コに試薬級アセトニトリル(82g、2モル)を入
れる。激しく撹拌し冷却(−20℃)しながら、と
もに約375〜400ml/分の速さでブテン−1(28g、
0.5モル)と塩素(35.5g、0.5モル)とを同時に加
える。添加は約37分で終りまたこの時間の終りに
は反応温度は−10℃(浴温−20℃)まで上がる。
混合物を分溜すると次のものが得られる:留分
1、89g(主にアセトニトリル)20mm圧の下で浴
温50℃での留分;留分、12.5g、20mm圧の下で
浴温65℃での留分、1,2−ジクロロブタン70
%、N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセト
イミドイルクロリド30%;留分、36.9g浴温60
℃で2mmの圧での留分、N−〔1−(クロロメチ
ル)プロピル〕アセトイミドイルクロリド約90
%;残留分6.7gの暗褐色粘性油。留分及びを
基にするとN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕
アセトイミドイルクロリドの収量は39.7g(48g)
である。留分の部分を再蒸留すると塩化チオニ
ルに似た特徴のある臭いを有する薄黄色油が得ら
れる。生成物のN−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトイミドイルクロリドは3000,1705,
1430,1370,1085,960,920,840及び740cm-1に
強い赤外バンドを示す。NMR(CDCl3):
0.88ppm(t,3H)、1.4〜1.8ppm(m,2H)、
245ppm(s,3H)、3.62ppm(m,2H,−CH2Cl)
及び約3.9ppm(m,1H,CH)。 往々にしてN−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトイミドイルクロリドの固状異性体(し
ばしば主生成物)もまた得られる。両形態はある
溶媒中で相互に転換できるように思われる。水と
反応すると、ともにN−〔1−(クロロメチル)プ
ロピル〕アセトアミドに加水分解する。固状のも
のは3000,1650,1550,1480,1365,1280,
1045,及び740cm-1に赤外バンドを有する。 製造例 9 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトア
ミド 実施例13で得られたN−〔1−(クロロメチル)
プロピル〕アセトイミドイルクロリドの試料を室
温で過剰の炭酸ナトリウム10%水溶液で処理す
る。有機物をエーテルで抽出してMgSO4上で乾
燥する。減圧下に溶媒を除去すると結晶質固体と
してN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセト
アミドがほぼ定量的収量で残る。赤外スペクトル
は3300(M)、3100(W)、1650(S)、及び550(S
)
cm-1にピークを示し;核磁気共鳴(CDCl3)は
0.95ppm(t,3H)、1.4〜1.8ppm(m,2H)、
2.03ppm(s,3H)3.67ppm(d,2H,CH2Cl)、
3.8〜4.4ppm(m,1H)のピークを示す。 種々の条件の収率に対する影響を次の実施例に
示すが、これらの実施例において塩素化反応を当
初の温度の零下3℃から+23℃までの温度で行な
い、アセトニトリルのCl2に対する比率を2から
4まで変えた。。さらにブテン−1の初期濃度は、
アセトニトリル中へブテン−1とCl2とを同時に
通す(ブテン−1の低い初期濃度)かあるいは初
めに−5℃でアセトニトリル中へブテンを凝縮さ
せ次いでその混合物にCl2を通す(ブテン−1の
高い初期濃度)かによつて変えた。表1のこれら
試験の結果はN−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトイミドイルクロリドの収率が主にアセ
トニトリルのCl2に対するモル比に左右され、ま
たこの比を4に近づけたときに約50〜55%になる
ことを示す。 【表】 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドの加水分解はPHに非常に左右さ
れる。簡単な加水分解手順が有効であることが現
在見出されている。N−〔1−(クロロメチル)プ
ロピル〕アセトイミドイルクロリドを水とともに
還流すると1時間以内にdl−2−アミノ−1−ブ
タノール(77%)、dl−2−アミノ−1−ブタノ
ールアセテート塩酸塩(17%)、N−〔1−(ヒド
ロキシメチル)プロピル〕アセトアミド(7%)
及び酢酸の混合物に転換される。生成物の割合は
平衡組成を示すように思われるがこれはさらに加
熱(14時間)してもそれらの分布が本質的には変
わらないからである。しかし加水分解をメタノー
ル又はエタノール水溶液で行なうときには加水分
解は2時間以内に完了しまた生成物のアセチル成
分は蒸留によつて酢酸メチル又は酢酸エチルとし
て除去できる。この手順は加水分解時間を短かく
するばかりでなく、また反応混合物中に塩の累積
するのを避け、N−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトイミドイルクロリドからN−〔1−(ク
ロロメチル)プロピル〕アセトアミドを経てdl−
2−アミノ−1−ブタノールを実質上定量的収率
で生成しまた生成物の仕上げを容易にする。酢酸
メチルは75℃で沸騰するので留去が容易である。 この方法をできるだけ経済的にするため、過度
に大量のメタノール水溶液は避けるべきである。
若し不十分な量の水((N−〔1−(クロロメチル)
プロピル〕アセトイミドイルクロリド:H2O:
MeOHのモル比が1:3:3以下))を用いまた
は特に加水分解を1,2−ジクロロブタン副生物
の存在下に行なうと、N−〔1−(クロロメチル)
プロピル〕アセトイミドイルクロリドの少部分
(3〜15%)が2−アミノ−1−クロロブタン塩
酸塩に加水分解する。2−アミノ−1−クロロブ
タン塩酸塩の形成は水とメタノールとを一緒に一
段階で加えるよりも逐次そしてこの順に加えると
全く抑えることができる。N−〔1−(クロロメチ
ル)プロピル〕アセトイミドイルクロリドに水を
添加するとそれは殆んど瞬間的にN−〔1−(クロ
ロメチル)プロピル〕アセトアミドに転化し、次
いでオキサゾリン中間体を経て加水分解される。 アセトニトリル〔水濃度(カール・フイツシヤ
ー)=0.059〜0.2%〕をそのまま用いて三系列の
反応(A,B及びC)を行なつた。これらの系列
のそれぞれにおいて反応はブテン0.5モル、塩素
0.5モルを用いて行ない、またアセトニトリル:
Cl2モル比(アセトニトリル:ブテン比に等しい)
を1から8まで変えた。 系列A(反応時間1時間)においてはアセトニ
トリル中へ1時間の間塩素及びブテンを同時に通
しながら反応温度を0℃に維持した。アセトニト
リルを除去した後(40〜50℃、50mm)、N−〔1−
(クロロメチル)プロピル〕アセトイミドイルク
ロリド及び1,2−ジクロロブタンを含有する粗
反応混合物をメタノール水溶液と共に還流するこ
とによつて加水分解した。 【表】 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドを事実上定量的に、N−〔1−
(クロロメチル)プロピル〕アセトアミドに加水
分解し次いでdl−2−アミノ−1−ブタノールに
加水分解できることを述べるのは有意義である。
dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩として示
すことは収率を示す非常に便利な方法である。揮
発性成分による誤差が避けられる。dl−1−アミ
ノ−2−ブタノールの少量がdl−2−アミノ−1
−ブタノールとともに示されている。アセトニト
リル:Cl2が1という低いモル比でもdl−2−ア
ミノ−1−ブタノール・HClの収率は31%ほどで
ある。アセトニトリル:Cl2モル比を1から2ま
であげると収率が43%まで改善され12%の増加で
ある。アセトニトリル:Cl2比をさらに増すこと
もまた収率を改善する。合計5モルまでアセトニ
トリルを1モル増す毎に(AN:Cl2比3乃至5)
dl−2−アミノ−1−ブタノール・HClの収率が
平均約6%増加する。なおアセトニトリルを増す
ことは(AN:Cl2モル比6乃至8)著しく効率
が低く;dl−2−アミノ−1−ブタノール・HCl
の収率の平均増分はアセトニトリルモル当り約3
%程度である。約4:1の比率は収率と合理的寸
法の反応器及びアセトニトリルの循環割合との良
好な妥協の結果である。 B列とC列においてはともにガス状反応体を
0.5時間の間アセトニトリル中へ通した。初期反
応温度は0℃であつた。これは反応過程中に最高
35℃まで上るのを許した。さらにB列においては
ブテンのアセトニトリル溶液に塩素を通して、ブ
テンの高い初期濃度を維持した。C列においては
ブテンの初期濃度を低くするため塩素及びブテン
の両者をアセトニトリルに同時に通した。異なる
アセトニトリル/Cl2モル比でブテンと塩素と同
時に添加すること並びに逐次添加することのN−
〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイミドイ
ルクロリドの収率に対して及ぼす結果を表3に示
す。 【表】 B及びCの系列において物質収支はアセトニト
リルに対する転化率及び回収データを示す。どの
場合においても、留出物(1,2−ジクロロブタ
ン+アセトニトリル)は1,2−ジクロロブタン
及びアセトニトリルについて気液クロマトグラフ
イーを使用して分析した。 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドを仕上げる前に40〜50時間放置
すると純度の一層低い生成物が得られる。 表のデータから次のことが示される: (1) 粗dl−2−アミノ−1−ブタノール・HCl
(又はN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕ア
セトイミドイルクロリド)の収率は主にアセト
ニトリル:Cl2のモル比に左右され、またアセ
トニトリル:Cl2:ブテンのモル比を1:1:
1から8:1:1まで変えると31乃至66%の間
で変る。 (2) アセトニトリルに塩素とブテンとを同時に添
加する方が、ブテンとアセトニトリルとの混合
物に塩素を添加する代替法よりもむしろ有利で
ある。反応は発熱が比較的少ないためにその制
御が一層容易であり、またdl−2−アミノ−1
−ブタノール・HClの収率がいくらか良好であ
る。反応時間が1時間であることが一般に反応
の発熱をより制御できるようにすると思われ
る。 (3) 反応温度は総合収率を決定する制御因子であ
るようには思えない。しかしながら、N−〔1
−(クロロメチル)プロピル〕アセトイミドイ
ルクロリドが50℃以上において熱的に不安定で
あることを考慮に入れると0〜25℃の間の反応
温度が一層好ましい。 この方法はバツチに大きさによつて変えること
ができる。製造例は模範的なものではあるけれど
も、大規模生産のためには、撹拌されている連続
反応器にブテン−1と塩素とを連続的に供給しな
がらこの方法を連続的に操作するのがよいであろ
う。循環アセトニトリルは連続的に蒸留され循環
される。このような連続方式ではブテン−1及び
塩素に対するアセトニトリルの一層高い比率が可
能になる。一方回分法に対してはブテン−1及び
塩素に対するアセトニトリルのモル比は少くとも
2であることが好ましく、16以上のモル比は経済
的でないほど大きい反応器が必要となるかもしれ
ない。連続法では一層高い比率でさえも好都合で
ある。 ブテン−1と塩素はともに約20℃の室温でガス
状であるので、約0℃及びそれ以下の低温が好都
合であるが、加圧容器が利用できるならば冷却の
必要性を減らすため一層高い温度を使用してもよ
い。 付加する冷凍と圧力容器の費用にいづれを選択
するかは利用できる装置によつて変るであろう。 特許請求の範囲に記載する本発明の範囲内での
他の改良はもちろん当業者に明らかである。
トニトリルに添加してある程度の量の副生1,2
−ジクロロブタンとともにN−〔1−(クロロメチ
ル)プロピル〕アセトイミドイルクロリドを生成
し;N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセト
イミドイルクロリドを、好便にはその場所でN−
〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトアミドに
加水分解し、過剰のアセトニトリル及び1,2−
ジクロロブタンを便宜に除去しつつ、それをおそ
らく閉環及び再開裂階段によつてさらにdl−2−
アミノ−1−ブタノールに加水分解することによ
つてdl−2−アミノ−1−ブタノールを、便宜に
は塩酸塩として、製造する。dl−2−アミノ−1
−ブタノールはそのまま多くの用途を有するが、
これにはd−2−アミノ−1−ブタノールへの分
割も含まれ、本発明はこのd体を二塩化エチレン
と反応させエタンブトール塩酸塩、d,d′−2,
2′−(エチレンジイミノ)ジ−1−ブタノール二
塩酸塩を生ずる方法に関する。この方法で得られ
るdl−2−アミノ−1−ブタノールは調剤用にす
ぐれた品質のエタンブトール塩酸塩を生ずる。こ
の方法では二塩化エチレンとの反応により調剤用
にすぐれた品質のd,d′−2,2′−(エチレンジ
イミノ)ジ−1−ブタノール二塩酸塩を製造する
のに特に容認できる形でd−2−アミノ−1−ブ
タノールが得られる。 これらの式は次のように表わしてもよい。 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリド又はN−〔1−(クロロメチル)
プロピル〕エタンイミドイルクロリド N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトア
ミド 4−エチル−2−メチル−2−オキサゾリン塩
酸塩又は4,5−ジヒドロ−4−エチル−2−メ
チル−オキサゾール塩酸塩 dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩酢酸メ
チル 意外にも、アセトニトリルとの反応において、
アセトニトリルを過剰に用いると最良の結果が得
られる。アセトニトリルは高価な成分であるが、
日常高価な成分を一層少なく用いようとすること
が習慣である。この場合塩素はまたブテン−1と
反応して1,2−ジクロロブタンを生ずる。アセ
トニトリルが過剰であると、反応はN−〔1−(ク
ロロメチル)プロピル〕アセトイミドイルクロリ
ドの方に押し進められる。N−〔1−(クロロメチ
ル)プロピル〕アセトイミドイルクロリドの加水
分解に必要な量に相当する量の水を、塩基及びブ
テンを加える前にまたは加えながら若しくは加え
た後に、反応混合物に加えN−〔1−(クロロメチ
ル)プロピル〕アセトイミドイルクロリドをN−
〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトアミドに
加水分解してもよい。アセトニトリルと加水分解
において形成された塩酸との反応は充分遅いので
過剰のアセトニトリルの少くとも95%を反応混合
物から減圧下に蒸留し循環することが出来る。工
程に循環できる形態でアセトニトリルを経済的に
回収することは低コスストで製造しようとするた
めに重要である。 アセトニトリルが余りにも過剰すぎると余りに
も大きい反応容器が必要となる。連続反応を使用
してもよく、それによれば比較的小さい装置およ
び大過剰のアセトニトリルが可能となり、後者は
出発原料に循環される。 アセトニトリルをストリツプして除いた後、反
応中にN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセ
トイミドイルクロリドのN−〔1−(クロロメチ
ル)プロピル〕アセトアミドへの加水分解が完了
していないときにはポツト残留物に水を加えるこ
とにより加水分解を終らせる。N−〔1−(クロロ
メチル)プロピル〕アセトイミドイルクロリドの
加水分解によるN−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトアミドの製造は炭酸カルシウム、酸化
カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは
重炭酸カリウム、炭酸バリウム又は炭酸ストロン
チウムのような弱塩基の存在によつて有利にな
る。N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセト
アミドをさらに加水分解してdl−2−アミノ−1
−ブタノールに持つていくときには塩基は必要で
はない。加水分解後、1,2−ジクロロブタンを
減圧下に蒸留して除く。 アセトニトリル及び1,2−ジクロロブタンを
除去した後、N−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトアミドの純度は、分割工程あるいは他
の目的に使用してもよい品質にdl−2−アミノ−
1−ブタノール塩酸塩に便宜に処理するのに充分
な程高い。 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドはこれを形成した後回収し利用
してもよい。好都合にも水を反応器に加えるとN
−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイミド
イルクロリドがN−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトアミドに加水分解するので、事実上初
めの2工程を同時に行い、発熱を一層良好に制御
し、また処理段階が同時であるので時間及び操作
が省かれる。塩素化が完了した後、N−〔1−(ク
ロロメチル)プロピル〕アセトイミドイルクロリ
ドをN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセト
アミドに加水分解するのに必要な計算量より僅か
に過剰に水を加えてもよい。 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリド又はN−〔1−(クロロメチル)
プロピル〕アセトアミドからアセトニトリルを分
離してもよい。N−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトアミドに加水分解した後それを分離す
るのが好都合である。N−〔1−(クロロメチル)
プロピル〕アセトイミドイルクロリドの合成後、
あるいはN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕ア
セトアミドに加水分解した後蒸留により1,2−
ジクロロブタンを全体又は一部分分離してもよ
い。dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩の合
成が終わるまで1,2−ジクロロブタンの少くと
も一部を残して置いてもよい。N−〔1−(クロロ
メチル)プロピル〕アセトアミドまで加水分解し
た後、1,2−ジクロロブタンを分離すると通常
一層好都合である。というのは反応混合物が一層
少くなりN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕ア
セトアミドを反応させてdl−2−アミノ−1−ブ
タノール塩酸塩にするのに一層コンパクトな装置
を使用してもよいからである。水との共沸蒸留に
よりdl−2−アミノ−1−ブタノールから1,2
−ジクロロブタンを便宜かつ有効に完全な除去を
することができる。 次にN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセ
トアミドを含有する水性反応混合物にメタノール
を、好ましくは触媒量の塩酸とともに加える。塩
酸は還流されて加水分解して副生酢酸メチルを伴
なう、dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩を
生ずる。酢酸メチルを蒸留によつて除去するとdl
−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩が残る。 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドの製造には水の存在を避けるべ
きであり、またアセトニトリル及び1,2−ジク
ロロブタンを除去するために真空蒸留が必要であ
る。N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセト
アミドに加水分解するとき、アセトニトリル及び
1,2−ジクロロブタンの両者の除去には穏やか
な条件が好ましい。弱塩基が制御された加水分解
に役立つ。dl−2−アミノ−1−ブタノールへの
加水分解を望む場合には、加水分解において生じ
た酸を生成物の塩酸塩を形成させるのに使用でき
る。 dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩の製造
において、アセトニトリルは循環するためにN−
〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトアミドの
段階で真空蒸留すべきである。dl−2−アミノ−
1−ブタノール塩酸塩への加水分解中にアセトニ
トリルを残留させると、アセトニトリルはアンモ
ニアを、通常塩化アンモニウムとして生じて、酢
酸まで加水分解する傾向がある。アセトニトリル
の加水分解で生じた酢酸はメチルエステルとして
除去は容易ではあるけれども、アセトニトリルの
損失はプロセスの効率を低下する。 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトア
ミド段階で、真空蒸留によつて1,2−ジクロロ
ブタンを少くとも一部分除去することが好まし
い。これは必要な反応器の寸法を増大する以外に
は何ら複雑な問題を生じない。便宜にも最後の
1,2−ジクロロブタンは酢酸をメチルエステル
として除去するときにdl−2−アミノ−1−ブタ
ノール塩酸塩から共沸蒸留により除去される。便
宜なことにdl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸
塩への中間反応をN−〔1−(クロロメチル)プロ
ピル〕アセトイミドイルクロリド及びN−〔1−
(クロロメチル)プロピル〕アセトアミドを単離
することなく重複させることが出来る。 メチルアルコール若しくはイソプロパノール又
はそれらの混合物中に溶解することにより、dl−
2−アミノ−1−ブタノールの溶液が主として塩
酸塩として得られ、これをアンモニアで一部分中
和するとdl−2−アミノ−1−ブタノールとdl−
2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩および塩化ア
ンモニウムとの混合物が形成されるが塩化アンモ
ニウムは去する。残留する混合物は凡そ2部の
dl−2−アミノ−1−ブタノールと1部のdl−2
−アミノ1−ブタノール塩酸塩であり、米国特許
第3553257号明細書に詳細に示されているように
その割合は、無水メタノールの存在下にL(+)−
酒石酸と反応させてd−2−アミノ−1−ブタノ
ール酒石酸塩の分離を可能にするために望ましい
最適条件に近い。 この方法はこの方式に独特且つ予想外の利点を
有するものである。というのはブテン−1の一部
が所望の位置とは逆に塩素及びアセトニトリルを
付加するのでdl−2−アミノ−1−ブタノール中
に不純物として約3〜10%のdl−1−アミノ−2
−ブタノールが見出されるからである。dl−2−
アミノ−1−ブタノールのd−異性体とl−異性
体との分離において、dl−1−アミノ−2−ブタ
ノールの両異性体は母液とともに残留し、非常に
精製されたd−2−アミノ−1−ブタノールL
(+)−酒石酸塩として分離される。 約10%までのdl−1−アミノ−2−ブタノール
を含有する出発物質は、0.1%以下の含量のdl−
1−アミノ−2−ブタノールをその酒石酸塩とし
て有する精製されたd−2−アミノ−1−ブタノ
ールを酒石酸塩として生ずる。洗浄が十分でない
と0.1%まで存在し得る。さらに最少の精製を追
加することによつて調剤用品質のエタンブトール
の出発原料として使用できる純度が容易に得られ
る。 不純物及び副生物の分離の容易さは自明のこと
ではなくまたこの反応方式の骨子である。 実施例 1 dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩の製造 機械的撹拌機、温度計、2本のガラス球をつめ
たガラスガス導入管、注入針(注入ポンプに接続
す)及びドライアイス冷却器を取り付けたタール
を塗つた500mlの四つ口モルトンフラスコにアセ
トニトリル(164g、4モル)を入れる。氷水浴
中でフラスコを3〜5℃まで冷却する。塩素
(71g、1モル)とブテン−1(56g、1モル)と
を各約400ml/分の速さで良く撹拌したアセトニ
トリル中に通し、この間同時に反応過程中(1時
間)注入ポンプを用いて直線状の速度で水
(10g、0.05モル)を加える。 反応温度は8分以内に20℃まで上り反応過程中
この温度に一定に留まる。反応混合物をさらに15
〜30分間撹拌する。反応混合物を秤量してガス反
応体が適量導入されたことを確かめる。過剰のア
セトニトリル(沸点36〜41℃/150〜170mm)を10
段蒸留塔を用いて蒸留(浴温100℃まで)により
除去する。不意の温度の低下がアセトニトリルの
蒸留の終りを示す。 アセトニトリル留分は1〜2%のHCl及び約6
%の1,2−ジクロロブタンを含有し、そしてさ
らに処理することなく次のバツチに循環すること
ができ、あるいは循環前に精製することができ
る。 加熱温度を70℃まであげ、副生物1,2−ジク
ロロブタンを150乃至25mmで70〜40℃の間に溜去
する。真空管路に接続したドライアイス捕捉器は
HCl35%、1,2−ジクロロブタン10%及びアセ
トニトリルと無水NClとの反応から誘導された結
晶質固体からなる物質15〜25gを含有する。 フラスコ中の残留物は主にN−〔1−(クロロメ
チル)プロピル〕アセトアミドであり、これに水
(45g、2.5モル)を混合し次いで混合物を還流す
る。混合物を2時間還流する間に残留1,2−ジ
クロロブタンを共沸蒸留(デイーン・スタークト
ラツプ)により除去する。水と若干の酢酸(水と
の加水分解中に生成す)とを80°(15〜20mmの減圧
下)で除去するとN−〔1−(クロロメチル)プロ
ピル〕アセトアミド及びその加水分解生成物から
なる粘性残留物が残る。 メタノール(48g、1.5モル)及び濃塩酸(0.5
ml)を残留物に加えてから反応混合物を2時間還
流する。揮発分(H2O、酢酸メチルなど)を除
去した後dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩
が無色の粘性物質として得られこれは放置すると
結晶化する。 dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩からの
d−2−アミノ−1−ブタノール酒石酸塩の製
造 得られたdl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸
塩の試料50gを無水メタノール100ml中に溶解す
る。無水NH31モルを40分の間凝縮させる(ドラ
イアイス−アセトン冷却器を用いて反応中のアン
モニア損失を防止する)。0.5時間撹拌した後ドラ
イアイス−アセトン冷却器を取り除き過剰に
NH3を揮発するに任せる(20〜30分)。沈澱した
NH4Clを去し(13.2g、0.246モル、62%)、次
いで液を濃縮すると遊離dl−2−アミノ−1−
ブタノール58重量%を含有する(残りは未反応の
dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩である)
粘性の油(43g)が残る。 混合物(42g)を無水メタノール120ml中に溶
解してから溶液をL(+)−酒石酸塩35g(0.233モ
ル)で処理する。反応温度は酒石酸の添加中に45
〜47℃まで上がる。溶液を1時間この温度に保つ
てから4〜5時間かけて25℃まで冷却する。結晶
化は塩の結晶化を誘発させるためd−2−アミノ
−1−ブタノールL(+)−酒石酸塩の種を溶液に
加えることによつて促進できる。 沈澱した塩を過し冷メタノールで4回洗浄し
次いで不活性雰囲気中で乾燥する。塩は無色の結
晶質固体として得られ〔(30g、0.125モル、63
%);mp138〜140℃;〔a〕26 D=23.52゜(C=5%、
H2O)〕また典型的な試験において真正のd−2
−アミノ−1−ブタノールL(+)−酒石酸塩
〔mp.137〜141℃;〔a〕26 D=23.74゜(C=5%、
H2O)〕とは区別されなかつた。ブテン−1の1
−位置、事実上所望の逆の位置にイミド基が付加
して約8%までのdl−2−アミノ−1−ブタノー
ルが反応中に形成されるであろう。類似の反応に
よりこれはdl−1−アミノ−2−ブタノールに転
化される。d−異性体もl−異性体も結晶化にお
いて母液とともに残留するので不純物を事実上含
まないd−2−アミノ−1−ブタノールL(+)−
酒石酸塩の分離が可能である。 塩からのd−2−アミノ−1−ブタノールの単
離は前記米国特許第3553257号明細書に記載され
ている。 エタンブトールへの転化は米国特許第3769347
号明細書に記載されている。 d−2−アミノ−1−ブタノールの製造 蒸留水115mlにKOH76gを溶解して作つたKOH
の水溶液に得られたd−2−アミノ−1−ブタノ
ール酒石酸塩(150g、0.63モル)を撹拌しながら
加える。上層を形成するd−2−アミノ−1−ブ
タノールをテトラヒドロフラン(100ml×2)で
抽出する。テトラヒドロフラン抽出物を乾燥
(Na2SO4)してから減圧下に濃縮する。粗製の
油状残留物を減圧下に蒸留するとd−2−アミノ
−1−ブタノール(bp.99〜103゜/30mm)が得ら
れる。この物質をさらに分別すると174゜の沸点
〔a〕25 D〕9.9を有する純d−2−アミノ−1−ブ
タノールが得られる。蒸留した物質の収率は約50
乃至76%でありまたテトラヒドロフランでさらに
抽出を行うと収率は事実上改善できる。 エタンブトール塩酸塩の製造 米国特許第3769347号明細書実施例1記載の手
順に従い、製造したd−2−アミノ−1−ブタノ
ール462gと二塩化エチレン32gとの混合物を80℃
まで加熱し温度は発熱的に約130℃まで上らせる。
1時間後、混合物を約95℃まで冷却し、水酸化ナ
トリウム22.5gを徐々に添加してから約112℃の温
度を1時間維持する。水酸化ナトリウムは約4mm
直径の小粒状である。混合物を70℃まで冷却して
から未反応のd−2−アミノ−1−ブタノールを
真空蒸留によつて回収する。蒸留は20mm水銀柱以
下の圧力、130℃以下であり、熱は冷却器の能力
以内の速さで適用する。 蒸留残留物に90℃を越えない温度でイソプロパ
ノール(290g)を加え、次いで30分間還流する。
混合物を60℃まで冷却してからこの温度で過し
て塩化ナトリウムを除去し、過ケークを60℃で
イソプロパノール47gを用いて洗浄する。液の
容積をイソプロパノールで430mlに薄めてから温
度を40〜45℃に調整し、珪藻土過助剤2gを加
え、次いで2回目の過を行なう。 透明な過にメタノール120gと水15gとを加え
る。容器を閉じ温度を55℃まで上らせながらPH2
乃至2.5まで塩化水素(約25g)を約0.35〜0.5Kg/
cm2ゲージ(5〜7psig)のガス圧で装填物表面の
上に導入する。装填物を28℃まで非常にゆつくり
冷却してから約1時間撹拌する。 少量の試料を適定して計算量の塩化水素を添加
するのが便利である。適当な最終PHは湿したコン
ゴーレツド試験紙に酸として試験することにより
確認する。PH測定の他の方法を使用できる。白色
結晶生成物d,d′−2,2′−(エチレンジミノ)
ジ−1−ブタノール二塩酸塩を過により分離し
イソプロパノールで洗浄する。最高温度75℃で注
意深く乾燥した生成物は約70gであり、198.5〜
204℃の分解温度範囲及び灰分0.1%を有する。 これはさらに処理又は精製することなく調剤的
に容認されるすぐれた品質のエタンブトール塩酸
塩である。生成物は常用手順により成形又は包封
してもよい。 製造例 1 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトア
ミドの製造 撹拌機、ドライアイス−アセトン捕捉器、ガス
出口及び入口を取付けた250mlの三つ口フラスコ
中へアセトニトリル41.05g(1.0モル)、CaCO325g
(0.25モル)、水13.5ml(0.75モル)及び1−ブテ
ン26.8g(0.475モル)を装填する。混合物を−5
乃至−8℃まで冷却してから温度を7℃以下に維
持しながら2時間の間反応混合物が黄色に変り塩
素が僅かに過剰であることを示すまで塩素を添加
する。混合物を過してから溶媒を減圧下に蒸留
するとN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセ
トアミド28.6gが得られる(1−ブテンを基にし
て収率4.02%)。 製造例 2 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトア
ミドの製造 撹拌機及びドライアイス−アセトン捕捉器を取
付けた500mlの三つ口フラスコにアセトニトリル
8.21g(2・0モル)、水27.4g(1.52モル)、
Na2CO327g(0.25モル)及び1−ブテン28.1g
(0.50モル)を装填し、次いで0℃に冷却する。
塩素(0.50モル)を1/2時間の間添加すると反応
温度は32℃ほどに達する。2時間25℃で撹拌した
後、反応混合物を過する。固相のアセトニトリ
ル洗浄と液とを合せてから真空蒸留によつて溶
媒を除去するとN−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトアミド33.0gが得られる(1−ブテン
を基にした収率44.0%)。 製造例 3 dl−2−アミノ−1−ブタノールの製造 小粒状水酸化ナトリウム(97%純度、18.8g、
0.45モル)を無水メタノール100mlとともに撹拌
する。次いで実施例1と同様の操作で得られた粗
dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩50g(実部
87%、0.35モル)を30分に亘つて撹拌しながら添
加する。反応混合物を温め沈殿した塩化ナトリウ
ムを過して除き、メタノールで洗浄して、洗液
を主液に併せる。メタノール及び水(中和の間
に生じた)を減圧下に除去してから残留するとdl
−2−アミノ−1−ブタノール(沸点95〜100
℃/30〜35mm)26.68gが得られる(理論値の86
%)。この物質はdl−1−アミノ−2−ブタノー
ル約9.6%を含有する。 dl−2−アミノ−1−ブタノールは米国特許第
3539652号(CA,74,23499)に記載のように触
媒として、フランス国特許第1556008号(CH,
71,115)記載のオルガノシリコーン組成物の成
分として或いは米国特許第3413380号(CA,70,
40)記載の難燃剤組成物中の成分として使用でき
る。 製造例 4 dl−2−アミノ−1−ブタノールの製造 粒状水酸化ナトリウム(97%純度、18.8g、
0.45モル)を水0.7mlを含有するイソプロパノー
ル100mlとともに撹拌する。水酸化ナトリウム分
は溶液になる。粗dl−2−アミノ−1−ブタノー
ル塩酸塩50g(実部70%、0.28モル)を0.5時間の
間撹拌しながら添加する。反応混合物を約45℃ま
で温めると結晶性塩化ナトリウムが反応混合物か
ら沈殿する。塩を過して除去し、イソプロパノ
ールで洗浄し洗浄液を主体の液に併せる。液
を減圧下に蒸留する。イソプロパノール及び水を
前の試験のように除いてからdl−2−アミノ−1
−ブタノールを30mmで95〜105℃で蒸留する
(25g、88.3%収率)。気液クロマトグラフイーで
分析するとこの生成物は約10%の1−アミノ−2
−ブタノールを含有することが示される。 製造例 5 d−2−アミノ−1−ブタノールの製造 メタノール48ml中に溶解した未蒸留の粗dl−2
−アミノ−1−ブタノール15g(実部59%、0.1モ
ル)に温度を45℃に維持しながら撹拌下にL(+)
−酒石酸17.5g(0.117モル)を加える。溶液を少
量のd−2−アミノ−1−ブタノールのL(+)−
酒石酸塩の結晶種を加えてから0.5時間45℃に温
度を維持する。酒石酸4.2g(0.028モル)を追加し
てさらに0.5時間45〜47℃に混合物を保持する。
次いで温度を4時間かけて16〜18℃にまで下げて
から1時間この温度に保つ。結晶性d−2−アミ
ノ−1−ブタノールのL(+)−酒石酸塩を過し
て分離し、冷メタノール(3ml×3)で洗浄し次
いで不活性雰囲気中で乾燥する。この操作1回で
d−2−アミノ−1−ブタノールL(+)−酒石酸
塩は8.5g(0.035モル、71%)秤量され、137〜138
℃で融解し、比旋光度〔a〕26 D=26.74(C=5%、
H2O)を有する。仕込んだ粗d−2−アミノ−
1−ブタノールは不純物として約8%のdl−1−
アミノ−2−ブタノールを含有した。この不純物
は分割操作を通過して運ばれてはこない。分割後
得られたd−2−アミノ−1−ブタノールのL
(+)−酒石酸塩は気液クロマトグラフイーによつ
て検出できる程の量のl−2−アミノ−2−ブタ
ノールを含有しないことが見出だされる。上記気
液クロマトグラフイーは1−アミノ−2−ブタノ
ール約0.01%まで感ずる。 製造例 6 d−2−アミノ−1−ブタノールの製造 蒸留したdl−2−アミノ−1−ブタノール15g
(気液クロマトグラフイーによる純度88.5%)を
無水メタノール48ml中に溶解したものに47℃以下
に温度を維持しながら撹拌下にL(+)−酒石酸
17.5g(0.117モル)を加える。得られた溶液を45
〜47℃で0.5時間撹拌してから酒石酸4.21g(0.028
モル)を追加し溶液をさらに0.5時間45〜47℃で
撹拌する。溶液に少量のd−2−アミノ−1−ブ
タノールのL(+)−酒石酸塩の種を加える。混合
物を4時間かけて16〜17℃まで徐冷し、結晶d−
2−アミノ−1−ブタノールのL(+)−酒石酸塩
を過によつて分離し、冷メタノール(3ml×
3)で洗浄してから不活性雰囲気中で乾燥する。
白色結晶質物質(14.5g、0.061モル、81.9%収率)
は136〜140℃で融解し、また〔a〕25 D=23.74(C
=5%、H2O)の比旋光度を有する。分割に用
いた仕込みdl−2−アミノ−1−ブタノールには
不純物として約8%のdl−1−アミノ−2−ブタ
ノールが含有される。しかしながらこの不純物は
分割操作を通つて運ばれてはこない。分割後に得
られたd−2−アミノ−1−ブタノールのL(+)
−酒石酸塩は気液クロマトグラフイーによつて検
出できる量のd−又はl−1−アミノ−2−ブタ
ノールをどちらも含有しないことが見出だされ
る。気液クロマトグラフイーは1−アミノ−2−
ブタノール0.01%まで感ずる。明らかに、dl−1
−アミノ−2−ブタノールはすべて母液とともに
残留するので、メタノール中のl−2−アミノ−
1−ブタノールとともに除去される。 製造例 7 dl−2−アミノ−1−ブタノールの製造 (A) 実施例1同様に操作によつて得られた粗dl−
2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩の試料
137gを水200ml中にKOH137gを溶解した溶液
で処理する。混合物をテトラヒドロフランで3
回抽出してから抽出物を併せて乾燥する
(Na2SO4)。溶媒を減圧下に除去すると粗油
(dl−2−アミノ−1−ブタノール60.6%及び
dl−1−アミノ−2−ブタノール6%)95gが
得られる。 (B) 別の試験において、無水メタノール200ml中
に溶解した同様に粗dl−2−アミノ−1−ブタ
ノール塩酸塩の試料250gを無水アンモニア3
モルで処理する。数時間撹拌した後、過剰のア
ンモニアを蒸発するに任せる。沈殿した塩化ア
ンモニウムを過によつて除去し過を濃縮す
ると油174.5gが得られ、これはdl−2−アミノ
−1−ブタノールとその塩酸塩とを若干量のdl
−1−アミノ−2−ブタノール及びその塩酸塩
とともに含有する(気液クロマトグラフイーに
よるとdl−2−アミノ−1−ブタノールは合計
58.9%)。 (C) 初めの試験(A)で得られた粗dl−2−アミノ−
1−ブタノールの試料7.5gを第2の試験で得ら
れた物質(dl−2−アミノ−1−ブタノールと
その塩酸塩)7.5gと混合しその混合物を無水メ
タノール80部とイソプロパノール20部(v/
v)との混合物中に溶解する(溶液はdl−2−
アミノ−1−ブタノール実部0.1モル%を含有
しその0.097モルが遊離塩基として存在する)。
発熱がやむまで45℃以下に温度を保つてL(+)
−酒石酸(15g、0.1モル)を徐々に加える。溶
液を1時間45℃で撹拌した後、温度を徐々に下
げ40℃で混合物に少量のd−2−アミノ−1−
ブタノールのL(+)−酒石酸塩の種を加え、次
いで4時間かけて18゜まで徐冷する。反応混合
物中に形成した結晶d−2−アミノ−1−ブタ
ノールのL(+)−酒石酸塩を過によつて分離
し、冷メタノール(3ml×3)で洗浄してから
ポンプで吸引して乾燥する。物質の収量は9.0g
(0.036モル、75.2%)である;融点137.5〜
139.5;〔a〕25 D=23.84(C=5%、H2O) 製造例 8 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドの製造 機械的撹拌機、低温温度計及び2個のガラス球
をつめた導入管を取付けた500mlの三つ口フラス
コに試薬級アセトニトリル(82g、2モル)を入
れる。激しく撹拌し冷却(−20℃)しながら、と
もに約375〜400ml/分の速さでブテン−1(28g、
0.5モル)と塩素(35.5g、0.5モル)とを同時に加
える。添加は約37分で終りまたこの時間の終りに
は反応温度は−10℃(浴温−20℃)まで上がる。
混合物を分溜すると次のものが得られる:留分
1、89g(主にアセトニトリル)20mm圧の下で浴
温50℃での留分;留分、12.5g、20mm圧の下で
浴温65℃での留分、1,2−ジクロロブタン70
%、N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセト
イミドイルクロリド30%;留分、36.9g浴温60
℃で2mmの圧での留分、N−〔1−(クロロメチ
ル)プロピル〕アセトイミドイルクロリド約90
%;残留分6.7gの暗褐色粘性油。留分及びを
基にするとN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕
アセトイミドイルクロリドの収量は39.7g(48g)
である。留分の部分を再蒸留すると塩化チオニ
ルに似た特徴のある臭いを有する薄黄色油が得ら
れる。生成物のN−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトイミドイルクロリドは3000,1705,
1430,1370,1085,960,920,840及び740cm-1に
強い赤外バンドを示す。NMR(CDCl3):
0.88ppm(t,3H)、1.4〜1.8ppm(m,2H)、
245ppm(s,3H)、3.62ppm(m,2H,−CH2Cl)
及び約3.9ppm(m,1H,CH)。 往々にしてN−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトイミドイルクロリドの固状異性体(し
ばしば主生成物)もまた得られる。両形態はある
溶媒中で相互に転換できるように思われる。水と
反応すると、ともにN−〔1−(クロロメチル)プ
ロピル〕アセトアミドに加水分解する。固状のも
のは3000,1650,1550,1480,1365,1280,
1045,及び740cm-1に赤外バンドを有する。 製造例 9 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトア
ミド 実施例13で得られたN−〔1−(クロロメチル)
プロピル〕アセトイミドイルクロリドの試料を室
温で過剰の炭酸ナトリウム10%水溶液で処理す
る。有機物をエーテルで抽出してMgSO4上で乾
燥する。減圧下に溶媒を除去すると結晶質固体と
してN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセト
アミドがほぼ定量的収量で残る。赤外スペクトル
は3300(M)、3100(W)、1650(S)、及び550(S
)
cm-1にピークを示し;核磁気共鳴(CDCl3)は
0.95ppm(t,3H)、1.4〜1.8ppm(m,2H)、
2.03ppm(s,3H)3.67ppm(d,2H,CH2Cl)、
3.8〜4.4ppm(m,1H)のピークを示す。 種々の条件の収率に対する影響を次の実施例に
示すが、これらの実施例において塩素化反応を当
初の温度の零下3℃から+23℃までの温度で行な
い、アセトニトリルのCl2に対する比率を2から
4まで変えた。。さらにブテン−1の初期濃度は、
アセトニトリル中へブテン−1とCl2とを同時に
通す(ブテン−1の低い初期濃度)かあるいは初
めに−5℃でアセトニトリル中へブテンを凝縮さ
せ次いでその混合物にCl2を通す(ブテン−1の
高い初期濃度)かによつて変えた。表1のこれら
試験の結果はN−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトイミドイルクロリドの収率が主にアセ
トニトリルのCl2に対するモル比に左右され、ま
たこの比を4に近づけたときに約50〜55%になる
ことを示す。 【表】 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドの加水分解はPHに非常に左右さ
れる。簡単な加水分解手順が有効であることが現
在見出されている。N−〔1−(クロロメチル)プ
ロピル〕アセトイミドイルクロリドを水とともに
還流すると1時間以内にdl−2−アミノ−1−ブ
タノール(77%)、dl−2−アミノ−1−ブタノ
ールアセテート塩酸塩(17%)、N−〔1−(ヒド
ロキシメチル)プロピル〕アセトアミド(7%)
及び酢酸の混合物に転換される。生成物の割合は
平衡組成を示すように思われるがこれはさらに加
熱(14時間)してもそれらの分布が本質的には変
わらないからである。しかし加水分解をメタノー
ル又はエタノール水溶液で行なうときには加水分
解は2時間以内に完了しまた生成物のアセチル成
分は蒸留によつて酢酸メチル又は酢酸エチルとし
て除去できる。この手順は加水分解時間を短かく
するばかりでなく、また反応混合物中に塩の累積
するのを避け、N−〔1−(クロロメチル)プロピ
ル〕アセトイミドイルクロリドからN−〔1−(ク
ロロメチル)プロピル〕アセトアミドを経てdl−
2−アミノ−1−ブタノールを実質上定量的収率
で生成しまた生成物の仕上げを容易にする。酢酸
メチルは75℃で沸騰するので留去が容易である。 この方法をできるだけ経済的にするため、過度
に大量のメタノール水溶液は避けるべきである。
若し不十分な量の水((N−〔1−(クロロメチル)
プロピル〕アセトイミドイルクロリド:H2O:
MeOHのモル比が1:3:3以下))を用いまた
は特に加水分解を1,2−ジクロロブタン副生物
の存在下に行なうと、N−〔1−(クロロメチル)
プロピル〕アセトイミドイルクロリドの少部分
(3〜15%)が2−アミノ−1−クロロブタン塩
酸塩に加水分解する。2−アミノ−1−クロロブ
タン塩酸塩の形成は水とメタノールとを一緒に一
段階で加えるよりも逐次そしてこの順に加えると
全く抑えることができる。N−〔1−(クロロメチ
ル)プロピル〕アセトイミドイルクロリドに水を
添加するとそれは殆んど瞬間的にN−〔1−(クロ
ロメチル)プロピル〕アセトアミドに転化し、次
いでオキサゾリン中間体を経て加水分解される。 アセトニトリル〔水濃度(カール・フイツシヤ
ー)=0.059〜0.2%〕をそのまま用いて三系列の
反応(A,B及びC)を行なつた。これらの系列
のそれぞれにおいて反応はブテン0.5モル、塩素
0.5モルを用いて行ない、またアセトニトリル:
Cl2モル比(アセトニトリル:ブテン比に等しい)
を1から8まで変えた。 系列A(反応時間1時間)においてはアセトニ
トリル中へ1時間の間塩素及びブテンを同時に通
しながら反応温度を0℃に維持した。アセトニト
リルを除去した後(40〜50℃、50mm)、N−〔1−
(クロロメチル)プロピル〕アセトイミドイルク
ロリド及び1,2−ジクロロブタンを含有する粗
反応混合物をメタノール水溶液と共に還流するこ
とによつて加水分解した。 【表】 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドを事実上定量的に、N−〔1−
(クロロメチル)プロピル〕アセトアミドに加水
分解し次いでdl−2−アミノ−1−ブタノールに
加水分解できることを述べるのは有意義である。
dl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩として示
すことは収率を示す非常に便利な方法である。揮
発性成分による誤差が避けられる。dl−1−アミ
ノ−2−ブタノールの少量がdl−2−アミノ−1
−ブタノールとともに示されている。アセトニト
リル:Cl2が1という低いモル比でもdl−2−ア
ミノ−1−ブタノール・HClの収率は31%ほどで
ある。アセトニトリル:Cl2モル比を1から2ま
であげると収率が43%まで改善され12%の増加で
ある。アセトニトリル:Cl2比をさらに増すこと
もまた収率を改善する。合計5モルまでアセトニ
トリルを1モル増す毎に(AN:Cl2比3乃至5)
dl−2−アミノ−1−ブタノール・HClの収率が
平均約6%増加する。なおアセトニトリルを増す
ことは(AN:Cl2モル比6乃至8)著しく効率
が低く;dl−2−アミノ−1−ブタノール・HCl
の収率の平均増分はアセトニトリルモル当り約3
%程度である。約4:1の比率は収率と合理的寸
法の反応器及びアセトニトリルの循環割合との良
好な妥協の結果である。 B列とC列においてはともにガス状反応体を
0.5時間の間アセトニトリル中へ通した。初期反
応温度は0℃であつた。これは反応過程中に最高
35℃まで上るのを許した。さらにB列においては
ブテンのアセトニトリル溶液に塩素を通して、ブ
テンの高い初期濃度を維持した。C列においては
ブテンの初期濃度を低くするため塩素及びブテン
の両者をアセトニトリルに同時に通した。異なる
アセトニトリル/Cl2モル比でブテンと塩素と同
時に添加すること並びに逐次添加することのN−
〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイミドイ
ルクロリドの収率に対して及ぼす結果を表3に示
す。 【表】 B及びCの系列において物質収支はアセトニト
リルに対する転化率及び回収データを示す。どの
場合においても、留出物(1,2−ジクロロブタ
ン+アセトニトリル)は1,2−ジクロロブタン
及びアセトニトリルについて気液クロマトグラフ
イーを使用して分析した。 N−〔1−(クロロメチル)プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドを仕上げる前に40〜50時間放置
すると純度の一層低い生成物が得られる。 表のデータから次のことが示される: (1) 粗dl−2−アミノ−1−ブタノール・HCl
(又はN−〔1−(クロロメチル)プロピル〕ア
セトイミドイルクロリド)の収率は主にアセト
ニトリル:Cl2のモル比に左右され、またアセ
トニトリル:Cl2:ブテンのモル比を1:1:
1から8:1:1まで変えると31乃至66%の間
で変る。 (2) アセトニトリルに塩素とブテンとを同時に添
加する方が、ブテンとアセトニトリルとの混合
物に塩素を添加する代替法よりもむしろ有利で
ある。反応は発熱が比較的少ないためにその制
御が一層容易であり、またdl−2−アミノ−1
−ブタノール・HClの収率がいくらか良好であ
る。反応時間が1時間であることが一般に反応
の発熱をより制御できるようにすると思われ
る。 (3) 反応温度は総合収率を決定する制御因子であ
るようには思えない。しかしながら、N−〔1
−(クロロメチル)プロピル〕アセトイミドイ
ルクロリドが50℃以上において熱的に不安定で
あることを考慮に入れると0〜25℃の間の反応
温度が一層好ましい。 この方法はバツチに大きさによつて変えること
ができる。製造例は模範的なものではあるけれど
も、大規模生産のためには、撹拌されている連続
反応器にブテン−1と塩素とを連続的に供給しな
がらこの方法を連続的に操作するのがよいであろ
う。循環アセトニトリルは連続的に蒸留され循環
される。このような連続方式ではブテン−1及び
塩素に対するアセトニトリルの一層高い比率が可
能になる。一方回分法に対してはブテン−1及び
塩素に対するアセトニトリルのモル比は少くとも
2であることが好ましく、16以上のモル比は経済
的でないほど大きい反応器が必要となるかもしれ
ない。連続法では一層高い比率でさえも好都合で
ある。 ブテン−1と塩素はともに約20℃の室温でガス
状であるので、約0℃及びそれ以下の低温が好都
合であるが、加圧容器が利用できるならば冷却の
必要性を減らすため一層高い温度を使用してもよ
い。 付加する冷凍と圧力容器の費用にいづれを選択
するかは利用できる装置によつて変るであろう。 特許請求の範囲に記載する本発明の範囲内での
他の改良はもちろん当業者に明らかである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 dl−1−アミノ−2−ブタノール塩酸塩を含
有するdl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩の
一部分を中和して得られた10%までのdl−1−ア
ミノ−2−ブタノール及びその塩酸塩を含有する
dl−2−アミノ−1−ブタノール及びその塩酸塩
とL(+)酒石酸とを無水メタノール中に混合し、
メタノール中に溶液のまま残るdl−2−アミノ−
1−ブタノールとd−,l−1−アミノ−2−ブ
タノールのそれぞれの塩から結晶したd−2−ア
ミノ−1−ブタノールの酸性酒石酸塩を分離し、
このd−2−アミノ−1−ブタノールL(+)−酒
石酸塩を水中に溶解し、アルカリ水酸化合物若し
くはアルカリ土類水酸化合物を加え、生じたL
(+)−酒石酸のアルカリ塩若しくはアルカリ土類
塩を分離してd−2−アミノ−1−ブタノールを
単離し、残留水を溜去し、二塩化エチレンを加え
て反応させd,d′−2,2′−(エチレンジイミノ)
ジ−1−ブタノールを形成させ、次いで形成した
d,d′−2,2′−(エチレンジイミノ)ジ−1−
ブタノールを二塩酸塩として単離することを特徴
とするd,d′−2,2′−(エチレンジイミノ)ジ
−1−ブタノールを製造する方法。 2 dl−2−アミノ−1−ブタノール及びその塩
酸塩の約1/3は塩酸塩として存在する、特許請求
の範囲第1項記載の方法。 3 塩素とブテン−1とを過剰のアセトニトリル
に添加してN−[1−(クロロメチル)プロピル]
アセトイミドイルクロリドを形成させ、これに水
を加えてN−[1−(クロロメチル)プロピル]ア
セトアミドに加水分解し、次いで水と酸の存在下
に加水分解して得られたdl−1−アミノ−2−ブ
タノール塩酸塩を含有するdl−2−アミノ−1−
ブタノール塩酸塩の一部分を中和して、生成した
10%までのdl−1−アミノ−2−ブタノール及び
その塩酸塩を含有するdl−2−アミノ−1−ブタ
ノール及びその塩酸塩をL(+)−酒石酸の存在下
に無水メタノール中に溶解し、メタノール中に溶
液のまま残留するl−2−アミノ−1−ブタノー
ル及びd−,l−1−アミノ−2−ブタノールの
塩から結晶したd−2−アミノ−1−ブタノール
の酸性L(+)−酒石酸塩を分離し、このd−2−
アミノ−1−ブタノールL(+)−酒石酸塩を溶媒
に溶解しアルカリ若しくはアルカリ土類の水酸化
物を加え、生じたアルカリ若しくはアルカリ土類
のL(+)−酒石酸塩を分離してd−2−アミノ−
1−ブタノールを単離し、溶媒を溜去し、二塩化
エチレンを加えて反応させてd,d′−2,2′−
(エチレンジイミノ)ジ−1−ブタノールを形成
させ、次いで形成したd,d′−2,2′−(エチレ
ンジイミノ)ジ−1−ブタノールを二塩酸塩とし
て単離することを特徴とするd,d′−2,2′−
(エチレンジイミノ)ジ−1−ブタノールの合成
方法。 4 低級アルカノール及び水の存在下にN−[1
−(クロロメチル)プロピル]アセトアミドを加
熱してdl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩に
加水分解し、同時に生成したアルカノールの酢酸
エステルを溜去して副反応を抑えdl−2−アミノ
−1−ブタノール塩酸塩への加水分解を実質的に
定量的ならしめることによつてdl−2−アミノ−
1−ブタノール塩酸塩を合成する特許請求の範囲
第3項記載の方法。 5 N−[1−(クロロメチル)プロピル]アセト
イミドイルクロライドを弱塩基の存在下に水と反
応させ、よつてN−[1−(クロロメチル)プロピ
ル]アセトイミドイルクロライドをN−[1−(ク
ロロメチル)プロピル]アセトアミドに加水分解
してN−[1−(クロロメチル)プロピル]アセト
アミドを製造する特許請求の範囲第3項記載の方
法。 6 塩素とブテン−1とを過剰のアセトニトリル
に添加し1,2−ジクロロブタンを同時に生成し
つつN−[1−(クロロメチル)プロピル]アセト
イミドイルクロリドを形成し、水を加えてN−
[1−(クロロメチル)プロピル]アセトイミドイ
ルクロリドをN−[1−(クロロメチル)プロピ
ル]アセトアミドに加水分解し、過剰のアセトニ
トリルを溜去し回収して循環し、水を加え副生物
1,2−ジクロロブタンの少くとも最後の部分を
共沸的に溜去し、少くとも若干のN−[1−(クロ
ロメチル)プロピル]アセトアミドとdl−2−ア
ミノ−1−ブタノール塩酸塩を含有する一部加水
分解された混合物にメタノールと塩酸とを加え、
還流してdl−2−アミノ−1−ブタノール塩酸塩
に完全に加水分解し、次いで残留水及び副生酢酸
メチルを溜去し、このdl−2−アミノ−1−ブタ
ノール塩酸塩をメタノール中に溶解し、無水アン
モニアを加え、固体塩化アンモニウムを分離する
ことによつてdl−2−アミノ−1−ブタノールを
遊離塩基及び塩酸塩の混合物として残し、L(+)
−酒石酸を加え、結晶したd−2−アミノ−1−
ブタノールL(+)−酒石酸塩を溶液から分離して
l−2−アミノ−1−ブタノール及びd−,l−
1−アミノ−2−ブタノールを塩酸塩及び/又は
L(+)−酒石酸塩として後に残し、このd−2−
アミノ−1−ブタノールL(+)−酒石酸塩を溶媒
に溶解し、水酸化カリウムを加え、L(+)−酒石
酸カリウムを分離してd−2−アミノ−1−ブタ
ノールを単離し、溶媒を蒸発し去り、精製d−2
−アミノ−1−ブタノールを溜出させ、蒸留した
d−2−アミノ−1−ブタノールのモル当り1/
6モルを越えない二塩化エチレンを加え、細かく
した水酸化ナトリウムを加えて存在する塩化水素
と反応させ、未反応のd−2−アミノ−1−ブタ
ノールを溜去し、炭素数2乃至4のアルカノール
を加え、溶液から塩化ナトリウムを分離し、塩化
水素を加えて生成物d,d′−2,2′−(エチレン
ジイミノ)ジ−1−ブタノールをその二塩酸塩に
転化し、次いで溶液からこの塩を調剤用にすぐれ
た形で分離することを特徴とするd,d′−2,
2′−(エチレンジイミノ)ジ−1−ブタノールを
製造する方法。 7 塩素が約1モル、ブテン−1が約1モル、ア
セトニトリルが少くとも約2モルである特許請求
の範囲第6項記載の方法。 8 N−[1−(クロロメチル)プロピル]アセト
イミドイルクロリドが生成するとほぼ同じ速さで
水を添加し、それによりN−[1−(クロロメチ
ル)プロピル]アセトイミドイルクロリドがさら
に塩素化される前にこれをN−[1−(クロロメチ
ル)プロピル]アセトアミドに加水分解し、また
反応の過程中加水分解の熱を放出させて等温温度
の上昇を制御する特許請求の範囲第6項記載の方
法。 9 分離したアセトニトリルをさらに精製するこ
となく循環する、特許請求の範囲第6項記載の方
法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8913485A JPS60243051A (ja) | 1985-04-26 | 1985-04-26 | d,d′‐2,2′‐(エチレンジイミノ)ジ‐1‐ブタノールを製造する方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8913485A JPS60243051A (ja) | 1985-04-26 | 1985-04-26 | d,d′‐2,2′‐(エチレンジイミノ)ジ‐1‐ブタノールを製造する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60243051A JPS60243051A (ja) | 1985-12-03 |
JPS632948B2 true JPS632948B2 (ja) | 1988-01-21 |
Family
ID=13962407
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8913485A Granted JPS60243051A (ja) | 1985-04-26 | 1985-04-26 | d,d′‐2,2′‐(エチレンジイミノ)ジ‐1‐ブタノールを製造する方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60243051A (ja) |
-
1985
- 1985-04-26 JP JP8913485A patent/JPS60243051A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS60243051A (ja) | 1985-12-03 |
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