HU176189B - Eljárás DL- és D-2-amino-l-butanol előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás DL— és D-2-amino-l butanol előállítására.

Az említett vegyületek előállítását a 485 108 számú szovjet szerzői tanúsítványban, illetve a 7 403 559 számú publikált holland szabadalmi bejelentésben említik.

A szovjet szerzői tanúsítványban említett megoldás azonban ipari méretekben nem valósítható meg, minthogy a felhasznált kiindulási anyagok közül a . nátriumiór-hldrid és a diazóniumsók nehezen be- ¹ szerezhetők és rendkívül költségesek, ugyanakkor az ismertetett kémiai műveletsorozat túlságosan hosszú.

A publikált holland szabadalmi bejelentés szerinti megoldás végrehajtása során ugyancsak igen nagy . számú kémiai műveletet kell végrehajtani, de a fő hátrány az, hogy közti termékként aziridin-származékok képződnek, amelyek közismert módon karcinogén, vagyis rákkeltő hatásúak. Ez a megoldás tehát szintén teljes mértékben alkalmatlan ipari méretű kivitelezésre.

A DL—2-amino-l -butanolt a találmány értelmében a következőképpen állítjuk elő:

Az eljárás első lépésben, amelyet az 1. reakcióvázlaton mutatunk be, acetonitrilt butén-l-gyel és klónál reagáltatunk. A reagenseket célszerűen egyszerre adagoljuk be. A reakció csekély mennyiségű 1^-diklórbután melléktermék mellett főtömegében N-(l-(klórmetil)-propil)-acetimidoil- kloridot szolgáltat. Az eljárás következő lépésében, amelyet a 2. reakcióvázlaton mutatunk be, a kapott N-(l -(klórmetil)-propil)- acetimidoil-kloridot N-(l-(klórmetil)-propil) acetamiddá 176.189 hidrolizáljuk. A hidrolízist célszerűen az N-(l-(klórmetil)-propil)- acetimidoil-klorid képződési elegyében hajtjuk végre. Az eljárás következő lépésében, amelyet a 3. és 4. reakcióvázlaton mutatunk be, az

N-(l-(klórmetil)-propil)-acetamidot hidrolitikus úton DL-2-amino-1 iutanollá alakítjuk. A hidrolízissel egyidőben a rendszerből célszerűen eltávolítjuk a kiindulási acetonitril fölöslegét és a melléktermékként képződött 1,2-diklór-butánt. A hidrolízis feltehetően ⁰ egy gyűrűs közbenső termék (2-metil-4-etil-2-oxazolin- hidroklorid vagy más méven 2-metil-4-etil-4,5díhidro-oxazol-hidroldorid) képződsén és a gyűrű felhasadásán keresztül megy végbe. A kapott DL—2 amino-1-butanolt célszerűen hídrokloridja formájá5 bán különítjük el.

A DL—2-amino-l-butanolt a gyógyszeriparban széles körben alkalmazzák kiindulási anyagként. E vegyületből például rezolválással elkülönítik a D-izo⁰ mert, majd a kapott D-2-amino-l-butanolt etiléndikloriddal reagáltatva D,D’-2,2’-{etiléndiimino)-di-l -butanol-dihidrokloriddá (etambutol-hidrokloriddá) alakítják.

A találmány szerinti eljárással a DL—2 -amino-1 ⁵ -butanol igen tiszta állapotban állítható elő. A racemátból a találmány szerinti módszerrel igen tiszta állapotban különíthető el a D-izomer, és az így kapott D-2-amino-1 butanolból egyszerű módon állítható elő a gyógyszerkönyvi előírásoknak megfelelő minőségű D,D’-2,2’-(etiléndiimino)-di-l -butanol-dihidroklorid.

176.189

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárás első lépése akkor hajtható végre a legjobb eredménnyel, ha az acetonitrilt fölöslegben használjuk. Figyelembe véve, hogy az első lépésben felhasznált reagensek közül az acetonitril a legköltségesebb, szakember számára előnyösebbnek látszana az a megoldás, amellyel az acetonitril szükséges mennyisége csökkenthető lenne.

A találmány szerinti eljárás első lépésében a klór a beadagolt butén-1 -gyei is reakcióba lép és 1,2-diklór-butént képez. Acetonitril- fölösleg jelenlétében a reakció az N<l-(klórmetil)-propil)-acetimidoil-klorid képződésének irányába tolódik el, tehát visszaszorítható a melléktermék képződése. Az N-(l-{klórmetil)-propil)- acetimidoil-klorid hidrolíziséhez szükséges mennyiségű vizet a klór és a butén-1 beadagolása előtt, alatt vagy után adhatjuk a rendszerhez. A jelenlévő víz hatására az N<1 -(klórmetil)-propil)- acetimidoil-klorid N- ( l-(klórmetil)-propil)-acetamiddá alakul. A hidrolízis során felszabaduló sósav viszonylag lassan reagál a jelenlévő acetonitrillel, így az acetonitril-fölösleg legalább 95%-át csökkentett nyomáson végzett desztillációval elkülöníthetjük a renszerből, és az elkülönített acetonitrilt ismét visszavezethetjük a szintézisbe. Az acetonitril regenerálásának lehetősége fokozza az eljárás gazdaságosságát.

Amennyiben túl nagy acetonitrü-fölösleget alkalmazunk és az eljárást szakaszosan végezzük, a reakció végrehajtásához nagyméretű berendezésekre van szükség. Ezzel szemben ha az eljárást folyamatos üzemben végezzük, kisebb méretű berendezések használatakor is biztosíthatjuk a nagy acetonitríl-fölösleget. Az acetonitril fölöslegét visszavezethetjük a kiindulási lépésbe.

Ha az N-(l- (klórmetil)-propil)-acetimidoil-klorid hidrolízise az acetonitril lepárlásakor még nem ment teljes mértékben végbe, a hidrollízis teljessé tétele érdekében a párlási maradékhoz vizet adhatunk. Az N-(l<klórmetil)-propil)-acetimidoii-klorid N-(l<klórmetil)- propil)- acetamidhoz vezető hidrolízisét gyenge bázisok, például kalcium-karbonát, kalcium-oxid, kalcium-hídroxid, nátriumkarbonát, nátrium -hidrogénkarbonát, kálium-karbonát, kálium-hidrogénkarbonát, bárium-karbonát bagy stroncium-karbonát beadagolásával gyorsíthatjuk. Bázis alkalmazására azonban nincs szükség akkor, ha a képződött N-(l-(kIórmetil)-propil)- acetamidot további hidrolízissel DL—2-amino-l-butanollá kívánjuk alakítani. A hidrolízis lezajlása után az 1,2-diklór-butánt csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk a rendszerből.

Az acetonitril és az 1,2-diklór-bután eltávolítása után kapott N-(l-(klórmetil)-propil)-acetamid megfelelő tisztasági fokkal rendelkezik ahhoz, hogy közvetlenül DL-2-amino-l -butanol-hidrokloriddá alakítható legyen. Ez az utóbbi művelet igen jó minőségű, további reakciókban közvetlenül felhasználható terméket szolgáltat.

Kívánt esetben a találmány szerinti eljárás első lépésében képződött N-(l-(klórmetil)-propil)-acetimidoil)-kloridot elkülöníthetjük, előnyösebben járunk el azonban akkor, ha az N-(l-(klórmetil)-propil)-acetamidoil4íloridot elkülönítés nélkül közvetlenül N-(l — (klórmetil)-propil)-acetamiddá hidrolizáljuk, azaz a találmány szerinti eljárás első két lépését egyszerre hajtjuk végre. Ebben az esetben az exoterm reakciók könnyebben kézbentartahatók, és jelentősen csökken az eljárás idő- és műveletigénye. A klórozás lezajlása után kívánt esetben a hidrolízishez szükségesnél kissé nagyobb mennyiségű vizet adhatunk a rendszerhez.

Az acetonitrilt az N- 1-(klórmetil)-propil)- acetimidoil-klorid vagy az N—(1 -(klórmetil)-propil)- acetamid képződése után egyaránt eltávolíthatjuk; előnyösen úgy járunk el, hogy az acetonitrilt az N—(1 (klórmetil)-propil)- acetmidhoz vezető hidrolízis lezajlása után távolítjuk el. Az 1,2-diklór-butánt az N-(l~ /klórmetil/-propil)-acetimidol-klorid kialakulása vagy azN-(l-/klormetil/-propíl)-acetamidhoz vezető hidrolízis lezajlása után desztiláljuk le; e műveletben az 1,2-diklór- bután egy részét vagy teljes egészét eltávolíthatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az 1,2-diklór-bután egy részét vagy teljes mennyiségét csak a DL-2-amino-l-butanol kialakulása után távolítjuk el a rendszerből. Az 1,2-diklór-butánt célszerűen az N-(l-(klórmetil)-propil)- acetamidhoz vezető hidrolízis lezajlása után távolítjuk el, ekkor ugyanis a szintézis következő lépésében kisebb térfogatú elegyet kell kezelnünk és a második hidrolízis-lépés kisebb térfogatú berendezésekben is megvalósítható. A végtermékként kapott DL—2-amino-l-butanoltól víz jelenlétében, azeotrop desztillációval egyszerűen és teljes mértékben eltávolíthatjuk az 1,2-diklór-butánt.

Az N-(l-(klórmetil)-propil)-acetamid hidrolízisét a következőképpen hajthatjuk végre; Az N-(l -(klórmetü)-propil)-acetamidot tartalmazó vizes reakcióelegyhez metanolt adunk, és a rendszert visszafolyatás közben forraljuk. A hidrolízis során melléktermékként képződött metilacetátot desztillációval távolítjuk el. Maradékként DL—2-amino-1-butanol-hidrokloridot kapunk. Ezt a műveletet célszerűen katalitikus mennyiségű sósav jelenlétében hajtjuk végre.

Amennyiben a találmány szerinti eljárásban közbenső termékként képződő N-(l-(klórmetil)-propil)acetimidoil-kloridot el kívánjuk különíteni, az eljárás első lépését vízmentes körülmények között kell végrehajtanunk, és a kapott elegyből vákuumdesztillációval el kell távolítanunk az acetonitrilt és az 1,2-diklór-butánt. Ha a szintézist az N-(l-(klórmetil)-propil)-acetamid hidrolitikus kialakítása után kívánjuk leállítani, az acetonitrilt és az 1,2-diklór-butánt előnyösen enyhe körülmények között távolítjuk el. A hidrolízis kézbentarthatóságának fokozására a reakcióelegyhez célszerűen gyenge bázist adunk. Ha a szintézist a DL-2 -amino-1 -butanol hidrolitikus kialakításáig kívánjuk folytatni, az első hidrolízis-lépésben felszabadult sósavat a végtermék hidrokloridjának előállítására ra használhatjuk fel.

A DL —2-amino-1-butanol-hidroklorid előállítása során a folyamatba visszavezetendő acetonitrilt az N—(1 -(klórmetil)-propil)- acetamid kialakítása után vákuumdesztillációval el kell távolítanunk a rendszerből. Abban az esetben ugyanis ha az acetonitrilt ebben a szakaszban nem távolítjuk el, a DL-2 -amino-1-butanol-hidrokloridhoz vezető lépés során az acetonitril is hidrolízist szenved, és ecetsavat és ammóniát képez. Az ammónia rendszerint ammoniumkloríd formájában válik ki a rendszerből, az acetonitril hidrolízisekor képződő ecetsav pedig metilésztere formáéban könnyen eltávolítható, így a melléktermékek elkülönítése nem okoz különösebb problémát, a hidrolízis okozta acetonitril-veszteség azonban rontja az eljárás gazdaságosságát.

176.189

Az 1,2-diklór-butánt előnyöen az N-(l-(klórmetil)-propil)-acetamid hidrolitikus kialakítása után legalább!) részben eltávolítjuk a rendszerből. A reakcióelegyben maradó 1,2-diklór-bután a további reakciókat nem zavarja, azonban növeli a szükséges berendezés-méreteket. Az 1,2-diklór-bután maradékát előnyösen a metilacetát ledesztillálásával egyidőben, azeotrop desztillációval különítjük el a termékként kapott DL—2 amino-l-butanol- hidrokloridtól.A DL—2-amino-1-butanol-hidrokloridot előnyösen a közbenső termékként képződő N-(l -(klórmetil)- propilj-acetimidoil-klorid és N—(l-(klórmetil)-propil-acetamid elkülönítése nélkül állítjuk elő.

A fenti eljárással kapott végterméket, amely a DL-2-amino-1-butanolt főtömegében hidrokloridja formájában tartalmazza, metanolban és/vagy izopropanoban oldhatjuk, és a kapott oldatot ammómiával részlegesen semlegesíthetjük. A reakcióelegyből atnmóniumklorid válik ki, és DL-2 -amino-1 -butanolt és D—2- amino-l-butanol- hidrokloridot tartalmazó oldat képződik. Az oldat körülbelül két rész DL—2amino-1-butanolt és egy rész DL-2-amino-1-butanol-hidrokloridot tartalmaz. Ez az arány közel esik a D-2-amino-l-butamol-tartarát elkülönítését lehetővé tevő optimális arányhoz(a D-2-amino-l-butanol tartanát L/+/-borkősawal,vízmentes metanolban végzett levállasztását a 3 553 257 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás részletesen ismerteti).

Ez az elkülönítésmód a találmány szerinti eljárásban igen jelentős és nem várt előnyöket biztosít. A találmány szerinti szintézis első lépésében ugyanis az acetonitril és a klór egy része fordított sorrendben addícionálódik a butén-l-re, így a végtermékként kapott DL-2-amino-l-butanol szennyezésként körülbelül 3-10% DL-l-amíno-2-butanolt tartalmaz. A DL-2-amino-1-butanol optikailag aktív izomerjeinek elkülönítése során a DL-l-amino-2-butanol mindkét optikailag aktív izomerje az anyalúgban oldva marad, így a várhatónál lényegesen tisztább D-2-amino-1 -butanol válik le L(+)-tartarátja alakjában.

A legföljebb körülbelül 10% DL-l-amino-2-butanol szennyezést tartalmazó kiindulási anyagból tehát igen nagy mértékben tisztított, 0,01%-nál kevesebb DL-1-amino-2-butanol-tartarátot tartalmazó D-2-amino-1 -butanol-tartarát választható le. Ha a kivált csapadékot kevésbé gondosan mossuk, az optikailag aktív termék legföljebb 0,1% szennyezőanyagot tartalmazhat, Az igy kapott, rendkívül tiszta D-2-amino-l-butanol-tartarátbál előállított etambutol-hidroklorid minimális további tisztítási művelettel gyógyszerkönyvi minőségűvé tehető.

A találmány szerinti eljárás legfontosabb előnye tehát az, hogy lehetővé teszi a szennyezőanyagok és melléktermékek egyszerű eltávolítását, azaz igen tiszta végterméket szolgáltat. Ezek az előnyök nem voltak előreláthatok.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

DL-2-Amino-1 -butanol-hidroklorid előállítása

Mechanikus keverővei, hőmérővel, két, frittüvegből készült gázbevezető csővel fecskendőhöz csatlakozó injekciós tűvel és szárazjeges hűtővel felszerelt, előre lemért, 500 ml-es négynyakú Morton-lombikba

164 g (4 mól) acetonitrilt mértünk be. A lombik tartalmát jégfürdőn 3—5 C °-ra hűtjük, és az acetonit rilbe erélyes keverés közben, körülbelül 400 ml/perc sebességgel 71 g (1 mól) klórt és 56 g (1 mól) butén-l-et vezetünk. A gázbevezetéssel egyidőben a fecskendőből egyenletes áramban vizet adagolunk a lombikba. A teljes reakcióidő (1 óra) alatt a rendszerhez összesen 10 g (0,55 mól) vizet adunk.

A reakcióelegy 8 percen belül 20 C °-ra melegedik, és a hőmérséklet a reakció lezajlásáig ezen az értéken marad. A reakció' lezajlása után az elegyet további 15—30 percig keverjük, majd a lombik lemérésével ellenőrizzük, hogy az elegy felvette-e a szükséges mennyiségű gázalakú reagenseket. Az acetonitril (fp.: 36—41 C (150-170 Hgmm) fölöslegét tíztányéros desztilláló oszlop alkalmazásával, legföljebb 100 C°-os fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk. Az acetonitril desztillációjának végpontját hirtelen hőmérsékletesés jelzi.

A desztillációval elkülönített acetonitril-frakció 1—2% sósavat és körülbelül 6% 1,2-diklór-butánt tartalmaz.

Ezt az acetonitril-frakciót közvetlenül vagy előzetes tisztítás után visszavezethetjük a folyamatba.

Ezután az elegy hőmérsékletét 70 C °-ra növeljük, és a melléktermékként képződött 1,2-diklór-butánt 70—40 C°-on ledesztilláljuk. A 150 Hgmm kezdeti nyomást 25 Hgmm-re csökkentjük, és a desztillátumot a vákuumvezetékhez csatlakoztatott, szárazjéggel hűtött csapdában fogjuk fel. A desztillátum 35 % hidrogénklorid és 10% 1,2-diklór-bután mellett egy kristályos, szilárd anyagot tartalmaz, amely az acetonitril és vízmentes hidrogén-klorid reakciójában képződik.

A desztillációs maradékhoz, amely főtömegében N—(1-(klórmetil)—propil)-acetamidb ól áll, 45 g (2,5 mol)vizet adunk,és az elegyet forrásig melegitjük.Az 1,2 -diklor-bután maradékátaazeotrop desztillációval eltávolítjuk; a desztillátumot Dean-Stark feltétben fogjuk fel. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd a vizet és a hidrolízis során képződött kevés ecetsavat 80 C°-on, 15—20 Hgmm nyomáson lepároljuk. Viszkózus maradékot kapunk, amelyl N-(l-(klórmetil)-propil)-acetamidból és e vegyület hidrolízistermékeiből áll.

A viszkózus maradékhoz 48 g (1,5 mól) metanolt és 0,5 ml tömény sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony komponenseket (víz, metilacetát stb.) lepároljuk. Színtelen, vizskózus maradékként DL-2-amino-1 -butanol-hidrokloridot kapunk. A termék állás közben kristályosodik.

2. példa

DL-2-Amino-1-butanol előállítása g, az 1. példában ismertetett módon előállított, nyers DL-2-amino-1-butanol-hidrokloridot 100 ml toluol és 20 ml izopropanol elegyében szuszpendálunk, és a szuszpenzió felületére 25 C°-on 10,2 g (0,6 mól) vízmentes ammóniát vezetünk. Eközben a szuszpenziót erélyesen keverjük. Az ammóniaveszteségek kiküszöbölésére a lombikhoz szárazjég/acetonos hűtőt csatalkoztatunk. Az ammóniabevezetéskor azonnal megindul a kristályos arumóniumklorid kiválása. Az elegyet a reeakció teljesség tétele érdekében 15-20 percig keverjük, majd a szárazjég/acetonos

176.189 hűtőt eltávolítjuk, és az ammónia fölöslegét 15—20 perc alatt elpárologtatjuk. A kivált ammóniumkloridot kiszűrjük és kevés toluollal mossuk.

A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, és az oldószert csökkentettt nyomáson lepároljuk. 21,0 g DL-2-amino-1-butanolt kapunk. A termát gáz-folya- 5 dék kromatográfiával meghatározott tisztasági foka 63 %; a termék körülbelül 8% DL-l-amino-2-butanolt tartalmaz.

Ugyanezzel az eljárással szabadíthatjuk fel a Dvagy L-2-amino-l -butanolt a megfelelő optikailag 10 aktív bázisok hidrokloridjaiból.

3. példa

D-2-Amino-1-butanol-tartarát előállítása DL-2-amino1-butanolból g, az 1. példában ismertetett módon kapott DL-2-amino-l-butanol-hidrokloridot 100 ml vízmentes metanolban oldunk, és az oldatba 40 perc alatt 1 20 mól vízmentes ammóniát kondenzáltatunk. (Az ammóniaveszteségek kiküszöbölésére a lombikhoz szárazjég/acetonos hűtő csatlakoztatunk.) Az elegyet fél órán át keverjük, majd a szárazjégíacetonos hűtőt eltávolítjuk, és az ammónia fölöslegét 20-30 perc alatt 25 elpárologtatjuk. A kivált 13,2 g (0,246 mól, 62 %) ammóniumkloridot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Maradékként 43 g viszkózus olajat kapunk, amely 58 % szabad DL—2-amino-1-butanolt és 42 % reagálatlan DL—2-amino-1 - butanol-hidrokloridot tar- 30 talmaz.

g így kapott termák-elegyet 120 ml vízmentes metanolban oldunk, és az oldathoz 35 g (0,233 mól) L(+)—borkősavat adunk. A borkősav beadagolásakor a reakcióelegy hőmérséklete 45-47 C°-ra emelkedik. Az 35 oldatot 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd

4-5 óra alatt 25 C°-ra hűtjük. A kristálykiválás elősegítése érdekében az oldatot D-2-amino-l-butanol-L(+)—tartarát-kristállyal olthatjuk be.

A kivált sót leszűrjük, hideg metanollal négyszer 40 mossuk, majd közömbös atmoszférában szárítjuk. 30 g (0,125 mól, 63%) D—2-amino-1-butanoI-L(+)—tartarátot kapunk; op.: 138—140 C°, [“] D 23,52 ⁰ (c = 5 %, vízben). A kapott termék fizikai állandói teljes mértékben megegyeznek a hiteles mintáéval [op.: ^& 137-141 C°: [e]26D = 23,74 ⁰ (c = 5 %, vízben)].

Miként már közöltük, az acetonitril, klór és butén-1 reakciója során az imido-csoport a butil-lánc 1-es helyzetéhez is kapcsolódhat. Ennek eredménye- „ ként a szintézis során körülbelül 8%-os mennyiségben képződhet DL-1-amino-2-butnaol melléktermék. E melléktermék mindkét optikailag aktív izomerje az anyalúgban oldva marad, és a reakcióelegyből lényegében melléktermék-mentes D-2-amino-1-butanol- „ L(+)—tartarát válik ki.

A D—2-amino-1- butanol-L(+)-tartarátból a 3 553 257 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon szabadíthatjuk fel a D-2-amino-1-butanolt. Ezt a vegyületet a 3 769 347 qq sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon alakíthatjuk át etambutollá.

4. példa

D-2-Amino-l-butanol előállítása g káliumhidroxidot 115 ml desztillált vízben oldunk, és az oldathoz keverés közben 150 g (0,63 mól), a 3. példa szerint előállított D-2-amino-l-butanol-tartarátot adunk. A felszabadult D-2-amino-1-butanolt 2x100 ml tetrahidrofuránnal kivonjuk. A tetrahidrofurános extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers, olajos maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. D-2-Amino-l-butanolt kapunk; fp.: 99—103 C°/30Hgmm. A terméket frakcionált desztillációval tisztítjuk. A kapott tiszta D-2-amino-l -butanol forráspontja 174 C°; fajlagos forgatóképessége: [^al D 9,9°. A desztillált terméket körülbelül 50—70%-os hozammal kapjuk. Több tetrahidrofurános extrakciós lépés beiktatásával a tennék hozamát jelentősen fokozhatjuk.

5. példa

Etambutol-hidroklorid előállítása

Ezt a vegyületet a 3 769 347 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 1. példájában közölt módon állítjuk elő. 462 g, a 4. példa szerint előállított D-2-amino-1-butanol és 32 g etiléndiklorid elegyet 80 C°-ra melegítjük. Λ beinduló exoterm reakció hatására az elegyet körülbelül 130 C°-ra hagyjuk melegedni, majd 1 óra elteltével körülbelül 95 C°-rahűtjük, és lassú ütemben 22,5 g szemcsés (körülbelül 4 nm átmérőjű), szilárd nátriumhidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át körülbelül 112 C°-on tartjuk, majd 70 C°-ra hűtjük, és a reagálatlan D-2-amino-1-butanolt vákuum desztillációval elkülönítjük. A desztillációt 130 C°-nál alcsonyabb hőmérsékleten és 20 Hgmm-nél kisebb nyomáson végezzük; az elegyet a hűtő kapacitásával összhangban lévő sebességgel melegítjük fel.

A desztillációs maradékhoz 90 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten 290 g izopropanolt adunk, majd az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 60 C°-ra hűtjük, a kivált nátriumldoridot kiszűrjük, és a szűrőlepényt 47 g 60 C °-os izopropanollal mossuk. A szűrletet izopropanollal 430 ml végtérfogatra hígítjuk, hőmérsékletét 4045 C°-ra állítjuk, majd 2 g diatomaföldet (szűrési segédanyag) adunk hozzá, és ismét szűrjük.

Az átlátszó szűrlethez 120 g metanolt és 15 g vizet adunk^najd az elegyet nyomásálló edénybe töltjük, az edényt lezárjuk, és az elegy felszínére 3,5-5 atmoszféra nyomáson körülbelül 25 g sósavgázt vezetünk. Eközben az elegyet 55 C°-ra hagyjuk melegedni. A kapott, körülbelül 2-2,5-ös pH-értékű elegyet igen lassú ütemben 28 C° -ra hűtjük, és körülbelül 1 órán át keverjük.

A bevezetendő sósavgáz mennyiségét általában úgy határozzuk meg, hogy az elegyből ismert térfogatú mintát veszünk, a mintát titráljuk, majd kiszámítjuk a sósav szükséges mennyiségét. A reakcióelegy pH-ját kongóvörössel átitatott indikátorpapírral ellenőrizzük, a pH mérésére azonban más módszereket is alkalmazhatunk. A fehér, kristályos anyag formájában kivált DJ)’-2,2’-(etiléndiimino)-di-l- butanol-dihidrokloridot (etambutol-hidrokloridot) leszűrjük, izopropanollal mossuk, és legföljebb 75 C° hőmérsékleten óvatosan szárítjuk. Körülbelül 70 g terméket kapunk; bomláspont: 198,5—204 C°, hamutartalom: 0,1%.

A fenti eljárással kapott etambutol-hidrokloridot minden további tisztítás nélkül közvetlenül tablettáz4

176.189 hatjuk vagy kapszulázhatjuk, A hatóanyag tisztasági foka megfelel a gyógyszerkönyvi előírásoknek.

6. példa

N—(1 -(Klórmetil)-propil)- acetamid előállítása

Keverővei, szárazjég/acetonos hűtőcsapdával, gázbevezető és gázelvezető csővel felszerelt, 250 ml űrtartalmú, háromnyakú lombikba 41,05 g (1,0 mól) acetonitrilt, 25 g (0,25 mól) kalciumkarbonátot, 13,5 ml (0,75 mól) vizet és 26,8 g (0,475 móljj-butént mérünk be. A reakcióelegyet -5 C° és -8 C° közötti hőmérsékletre hűtjük, és az elegybe 2 órán át klórgázt vezetünk. A gázbevezetés során az elegy hőmérsékletét 7 C°-nál laacsonyahb értéken tartjuk. A gázbevezetést akkor állítjuk le, amikor az elegy sárgássá válik (a sárga szín megjelenése klórfölösleg jelenlétét jelzi). Az elegyet szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 28,6 g (az 1-buténre vonatkoztatva 40,2%) N-(l— (klórmetil)—propil)- acetamidot kapunk.

7. példa

N—(1 -(Klórmetil)— propil)— acetamid előállítása

Keverővei és szárazjég/acetonos hűtőcsapdával felszerelt, 500 ml űrtartalmú, háromnyakú lombikba 82,1 g (2,0 mól) acetonitrilt, 27,4 g (1,52 mól) vizet, 27 g (0,25 mól) nátriumkarbonátot és 28,1 g (0,50 mól) 1-butént mérünk be. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük, és az elegybe fél órán át klórgázt vezetünk. Eközben a reakcióelegy 32 C°-ra melegedik. Az elegyet további 2 órán át 25 C°-on keverjük, majd szűrjük, és a szűrőlepényt acetonitrillel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. 33,0 g (az 1-buténre vonatkoztatva 44,0 %) N—(1 -(klórmetil)—propil)-acetamidot kapunk.

8. példa

18,8 g 97%-os tisztasági fokú (=0,46 mól) szemcsés nátriumhidroxidot keverés közben 100 ml vízmentes metanollal elegyítünk, és az elegyhez keverés közben, fél óra alatt 50 g, az 1. példában ismertetett módon előállított 87%-os tisztasági fokú (0,35 mól) DL-2-amino-1 -butanol-hidrokloridot adunk. A reakcióelegy felmelegedik. A kivált nátriumkloridot kiszűrjük metanollal mossuk, majd a szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, és a kapott elegyből csökkentett nyomáson lepároljuk a metanolt és a semlegesítés során képződött vizet. Az olajos maradékot desztilláljuk. 25,68 g (86%) DL-2-amino-l-butanolt kapunk; fp.: 95—100 C°/30—35 Hgmm. A termék körülbelül 9,6 % DL— 1— amono—2-butanolt tartalmaz.

A DL-2-amino-l- butanolt például katalizátorként (lásd a 3 839 652 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást), szerves szilikon-kompozíciók egyik komponenseként (lásd az 1 556 008 sz. francia szabadalmi leírást) vagy lángmentesítő kompozíciók egyik komponenseként (lásd a 3 413 380 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást) használhatjuk fel.

9. példa

DL—2—Amino-1- butanol előállítása

18,8 g 97%-os tisztasági fokú (=0,45 mól) szemcsés nátriumhidroxidot 0,7 ml vizet tartalmazó 100 ml izopropanollal keverünk össze. A nátriumhidroxid egy része feloldódik. A rendszerhez keverés közben, fél óra alatt 50 g nyers, 70 %-os tisztasági fokú (= 0,28 mól) DL—2-amino-l-butanol- hidrokloridot adunk. A reakcióelegy körülbelül 45 C°-ra melegedik fel, és az elegyből kristályos nátriumklorid válik ki. A sót kiszűrjük, izopropanollal mossuk, a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel, és az elegyből csökkentett nyomáson lepároljuk az izopropanolt és a vizet. A maradékot desztilláljuk. 25 g (88,3%) DL-2-amino-l-butanolt kapunk; fp.: 95-105 C°/30 Hgmm. A kapott termék gáz-folyadék kromatográfiás elemzés alapján körülbelül 10% l-amino-2-butanolt

10. példa

D—2-Amino- l-butanol-L(+) tartarát előállítása 15 g, a 2. példában ismertetett módon előállított, nyers, 59%-os tisztasági fokú (=0,1 mól) DL-2-amino-1-butanolt 48 ml metanolban oldunk, és az oldathoz keverés közben, 45C°-on 17,5 g (0,117 mól) L(+)borkösavat adunk. Az oldatot kevés D-2-amino-1-butanol- L(+)- - tartarát- kristállyal oltjuk be, és az elegyet fél órán át 45 C°-on tartjuk. Ekkor az elegyhez további 4,2 g (0,028 mól) L(+)- borkősavat adunk, és a rendszert további fél órán át 45—47 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet 4 óra alatt 16—18 C°-ra hűtjük, majd 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályos D-2-amino-l-butanol-L(+)- tartarátot leszűrjük, 3x3 ml hideg metanollal mossuk, és közömbös atmoszférában szárítjuk. 8,5 g (0,035 mól, 71,0 %) D-2-amino-1- butanol-L(+)—tartarátot kapunk; op.: 137-138 C°, fajlagos forgatóképesség: (α)β = 23,74 ° (c=5 %, vízben). A betáplált nyers DL—2-amino-l-butanol körülbelül 8% DL—1amino-2-butanol szennyezést tartalmazott, ez a szennyezőanyag azonban a rezolválási eljárs során az anyalúgban marad. A rezolválási műveletben elkülönített D-2-amino-l-butanol-L(+)- tartarát gáz-folyadék kromatográfiás elemzés alapján (amely még körülbelül 0,01 % 1-amino-2-butnaol kimutatására is alkalmas) nem tartalmaz észlelehető mennyiségű 1-amino-2-butanol szennyezést.

11. példa

D-2-amino-1-butanol-L(+)- tartarát előállítása 15 g, a 2. példában ismertetett módon előállított, desztillált, gáz-folyadék kromatográfiás elemzés alapján 88,5%-os tisztasági fokú DL-2-amino-l-butanolt 48 ml vízmentes metanolban oldunk, és az oldathoz keverés közben 47 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten

17,5 g (0,117 mól) L(+)- borkősavat adunk. A kapott oldatot fél órán át 45—47 C°-on keverjük, majd további 4,21 g (0,028 mól) L(+)— borkősavat adunk hozzá, és ismét fél órán át 45—47 C°-on keverjük. Az oldatot kevés D-2-amino-1-butanol~L(+)— tartarát-kristállyal beoltjuk, az elegyet 4 óra alatt, lassú üteben 16—17 C -ra hűtjük, majd a kivált kristályos D-2-amino l-butanol-L(+)-tartarátot leszűrjük és 3x3 ml hideg metanollal mossuk. A kristályos anyagot közömbös atmoszférában szárítjuk. 14,5 g(0,061 mól, 81,9%) fehér, kristályos terméket kapunk; op.: 136-140 C°, [a]g = 23,74 ° (c=5%, vízben). A betáplált DL-2-ammo-l-butanol körülbelül 8% DL—1-amino-2-butanolt tartalmazott szennyezésként, ez a szennyezőanyag azonban a rezolválási művelet során az anyalúgban marad. A rezolválási műveletben elkülönített D-2-amino-l-butanol-L(+)- tartarát gáz5

176.189

-folyadék kromatográfiás elemzés alapján (amely még körülbelül 0,01 % l-amono-2-butanol kimutatására is alkalmas) nem tartalmaz észlelhető mennyiségű l-amino-2-butanol szennyezést.

12. példa 5

DL—2-Amino-l- butanol előállítása (A) 137 g káliumhidroxid 200 ml vízzel készített oldatához 137 g, az 1. példában ismertetett módon előállított nyers DL-2-amino-l -butanol- hidrokloridot 10 adunk. Az elegyet tetrahidrofuránnal háromszor extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük, nátriumszuífát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 95 g nyers, olajos maradékot kapunk, amely 60,6 % DL—2-amino-l-butanolt és 15 6% DL-l-amino-2-butanolt tartalmaz.

(B) 250 g, az 1. példában ismertetett módon előállított, nyers DL-2-amino-l- butanol-hidrokloridot 200 ml vízmentes metanolban oldunk, és az oldathoz 3 mól vízmentes ammóniagázt adunk. A 20 reakcióelegyet néhány órán át keverjük, majd az ammónia fölsölegét elpárologtatjuk. A kivált szilárd ammóniumkloridot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 174,5 g olajos maradékot kapunk amely DL-2-amino-l-butanolt, DL-2-amino-l-butanol-hidroklo- 25 ridot, DL-l-amino-2- butanolt és DL-l-amino-2-butanol-hidrokloridot tartalmaz. Az olajos maradék gáz-folyadék kromatográfiás elemzés szeiint összesen

58,9 % DL-2-amino-l- butanolt tartalmaz, ennek egy része hidroklorid formáj áb an van jelen. 30 (C) 7,5 g, az (A) lépésben kapott nyers DL-2-amino-l-butanolhoz 7,5g, a (B) lépésben kapott nyers bázis/só keveréket adunk, és az elegyet 80 térfogatrész vízmentes metanol és 20 térfogatrész izopropanol elegyében oldjuk. A kapott oldat 0,1 mól DL-2-ami- 35 no-l-butanolt tartalmaz; 0,097 mól DL-2-amino-l-butanol- szabad bázis formájában van jelen. Az elegyhez lassú ütemben 15 g (0,1 mól) L(+)-borkősavat adunk, amelynek hatására exoterm reakció indul be. Ügyelnünk kell arra, hogy a reakcióelegy ne 40 melegedjék 45 C°-nál magasabb hőmérsékletre. A rezolválószer beadagolása után az oldatot 1 órán át 45 C°-on keverjük, majd lassú ütemben lehűtjük, és amikor az oldat hőmérséklete 40 C°-ot ér el, az oldathoz kevés D-2-amino-l-butanol—L(+)— tartarát 45 oltókristályt adunk. A rendszert lassú ütemben, 4 óra alatt 18 C °-ra hűtjük. A kristályos anyag formájában kivált D-2-amino-l-butanol-L(+)— tartarátot leszűrjük, 3x3 ml hideg metanollal mossuk, majd szárazra szívatjuk. 9,0 g (75,2%, 0,036 mól) terméket kapunk: 50 op.: 137,5-139,5 C°, [a] ²D⁵ = 23,84° (c=5%, vízben).

13. példa

N<l-(Klórmetil)-propil)- acetimidoil-klorid elő- _5& állítása „ , .

Mechanikus keverővei, hőmérővel es két, trittüvegből készült gázbevezető csővel felszerelt, 500 ml őrtartalmú háromnyakú gömblombikba 82 g (2 mól) reagens-minőségű acetonitrilt mérünk be. A lombikba „ erélyes keverés és hűtés közben, -20 C -on, egyidejűleg 28 g (0,5 mól) 1-butént és 35,5 g (0,5 mól) klórt vezetünk. A gázáramok bevezetési sebessége körülbelül 375-400 ml/perc. A gázalakú reagensek beadagolása körülbelül 37 percet vesz igénybe; ez idő elteltével a reakcióelegy hőmérséklete körülbelül —10 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet frakcionáltan desztilláljuk. A következő frakciókat különítjük el:

I. frakció:

g folyadék (főtömegében acetonitril), amely 50

C° fürdőhőmérsékleten 20 Hgmm nyomáson desztillál;

II. frakció:

12,5 g folyadék (70 % 1,2-diklór-bután + 30 %

N—[l-(klórmetil)-propil]- acetimidoil- klorid), amely 65 C° fürdőhőmérsékleten 20 Hgmm nyomáson desztillál; és

III. frakció:

35,9 g folyadék (körülbelül 90 %-a N-[l-(klórmetil)-propilj- acetimidoil-klorid), amely 60 C° fürdőhőmérsékleten 2 Hgmm nyomáson desztillál.

A lombikban 6,7 g sötétbarna, viszkózus, olajos anyag marad vissza. A fenti adatok szerint a reakcióban összesen 39,7 g (48 %) N—(l-(klórmetil)-propil)acetimidoil-klorid képződik.

A IILfrakció egy részletét ismét desztilláljuk. Halványsárga, olajos, tionilkloridra emlékeztető szagú anyagként N-(í-(klórmetil)-propil)- acetimidoil-kloridot kapunk.

A termék infravörös abszorpciós spektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: 3000, 1705, 1430,1370, 1085, 960, 920, 840 és 740 cm .

NMR-spektrum sávjai (CDC1₃): 0,88 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,62 (m, 2H, -CH₂C1) és kb. 3,9 (m, 1H, CH) ppm.

Egyes esetekben az N-(l-(klőrmetií)-propiI)- acetimidoil-klorid egy része vagy túlnyomó többsége szilárd izomer formájában képződik. A két izomer bizonyos oldószerekben egymásba kölcsönösen átalakítható. Víz hatására mindkét izomerből N-(l-(klórmetilj-propil)- acetamid képződik. A szilárd izomer infravörös abszorpciós spektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: 3000, 1650, 1550, 1480, 1365,1280,1045 és 740 cm-1.

14. példa

N-(l-(Klórmetil)-propil)- acetamid előállítása A 13. példában ismertetett módon előállított

N-(í-(klórmetil>propil)- acetimidoil-klorid minátját szobahőmérsékleten fölöslegben vett 10 %-os, vizes nátriumkarbonát-oldattal kezeljük. A szerves anyagot éterrel kivonjuk, az éteres fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Kristályos, szilárd maradékként N-(l-(klórmetil)-propil)- acetamidot kapunk; a termék közel kvantitatív hozammal képződik. A termék infravörös spektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: 3300 (közepes), 3100 (gyenge), 1650 (erős) és 550 (erős) cm'L NMR-spektrum sávjai (CDC1₃): 0,95 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,67 (d, 2H, CHjCl) és 3,8-4,4 (m, 1H) ppm.

15—38. példa

A reakciókörülmények hatásának vizsgálata a közbenső termékek, illetve a végtermék hozamára

Az első kísérletsorozatban azt vizsgáljuk, hogyan befolyásolja a reakciókörülmények változása az N-(l-(klórmetil>propil> acetimidoil- klorid hozamát. A klórozás hőmérsékletét -3 C° és +23 C° között, az acetonitril/klór arányt 2 & 4 között változtatjuk. Ezen túlmenően az 1-butén kezdeti koncentrációját is változtatjuk, mégpedig úgy, hogy az 1-butént és a

176.189 klórgázt egyidejűleg vezetjük be (azaz kis kezdeti l-butén-koncentrádót tartunk fenn), vagy az acetonitrilbe először —5 C°on 1-butént kondenzáltatunk (azaz nagy kezdeti 1-butén-koncentrációt biztosítunk), és ezután kezdjük meg a klórgáz bevezetését. A kísérletek eredményeit az 1. táblázatban közöljük.

Megjegyzések az 1. táblázathoz:

(a) Valamennyi reakciót Morton-lombikban, erélyes keverés közben, atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre.

(b) Előre lemért mennyiségű 1-butént —5 C°-ra előhűtött acetonitrilbe töltünk.

(c) Az 1-butént és a klórt egyidejűleg vezetjük be, kalibrált áramlásmérőn keresztül.

(d) Hozamként az illékony komponensek ledesztillálása után kapott maradék súlyát tüntetjük fel. A termék tisztasági fokát gáz-folyadék kromatográfiával, valamint infravörös és NMR spektrum felvételével határozzuk meg.

Int. = N-(l-(klónnetil)-propil)- acetimidoil-klorid in táblázat

1.

(1—Zx-íorBe»ll/—prűpill-acefaliaiáoil-tclojiü előállítása 0,5 mól x-butérj, 0,5 iaol klór és változó

-’smi.-ljé;?( acetoalbril loakclojával·^·³^, változó reakcioköjülmtaf/ek között

ssix	...... ,nö ZiOulöi ö«i.j-S w >	.icetonitiil/kior siolsráuiy	.-.ior bevezetési sebessége ui/perc		x^ezaeti 1-bubéű kuuceiitrácio	Iut. hozama^ Ϊ%
15.	C >	0	100	2		56
io·	0 17	2	100	d		57,8
j-7-	25 2?	4	400	0,5		57,0
	-2 20	4	400	o,5	nagy 0)	45,8
is-	-5 >2	4	400	0,5		46,0
20.	0 5	4	400	0,5		54,0
2.1·	ύ 5	4	100	2	ki2ü)	55,0

Az 1. táblázatban felsorolt adatokból megállapít- „ ható, hogy az N-(l-(klórmetil)-propü)- acetimidoilklorid hozama elsősorban az acetonitril/klór mólaránytól fügően változik. Ha az acetonitril/klór ³⁵ mólarány 4 vagy ahhoz közel eső érték, a fenti közbenső terméket 50—55 %-os hozammal kapjuk.

Az N-(l-(klónnetil)-propil)- acetimidoil-klorid hidrolízisét nagymértékben befolyásolja a közeg pHJa. 40 Azt tapasztaltuk, hogy a hidrolízis igen egyszerűen végrehajtható. Ha az N<l<klórmetil)-propil> acetimidoil-kloridot vízben forraljuk, 1 óra elteltével 77% DL-2-amino-l-butanolból, 17 % DL-2-amino-l- butanol-acetát-hidrokloridból, 7% N-(l-(hidroximetil)- 45 -propil)- acetamidból és ecetsavból álló termék-elegyet kapunk. Az elegy Összetétele egyensúlyinak tekinthető, ugyanis a komponensek aránya hosszabb (14 órán át tartó) forralás hatására gyakorlatilag nem változik. Abban az esetben viszont, ha a hidrolízist 50 vizes metanolban vagy etanolban végezzük, a hidrolízis 2 órán belül lezajlik, és a hidrolitikusan lehasadó acetü- csoport metilacetát vagy etilacetát formájában desztillációval eltávolítható a rendszerből. Ezzel az eljárásmóddal nemcsak a hidrolízis időigénye csők- 55 kenthető, hanem megakadályozható a sók felhalmozódása a reakcíóelegyben, és az N-(l-(klórmetil)-propil)- acetimidoil-ldoridból N-(l-(klórmetil)-propil)acetamidon keresztül gyakorlatilag kvantitatív hozammai állítható elő DL-2-amino-l-butanol. Ez egyben azt 60 is jelenti, hogy a reakcióelegy könnyebben dolgozható fel. Az 57 C° fonáspontú metilacetát desztülációval könnyen eltávolítható a rendszerből.

Gazdaságossági okokból kerülnünk kell a túl nagy gg menniségű vizes metanol alkalmazását. Abban az esegben, ha a hidrolízishez túl kevés (az N-[l-(klórmetil)-propil]- acetimidoil-klorid : víz : metanol = 13:3 mólaránynál kisebb mennyiségű) víz áll rendelkezésre, és különösen akkor, ha a hidrolízist a 35 melléktermékként képződött 1,2-diklór-bután jelenlétében hajtjuk végre, az N-(l-(klórmetil)-propiíj -acetimidoil-klorid körülbelül 3—15 %-a hidrolízis révén 2-amino-l-klór-bután-hidrokloriddá alakul. E melléktennék képződését teljes mértékben Yisszaszoríthatjuk, ha a vizet és a metanolt a megadott sorrendben, egymás után juttatjuk a rendszerbe. Víz hatására az N<l-(klórmetü)-propü)- acetimidoil-klorid csaknem azonnal N-(l-(klórmetil)-propil)-acetamiddá alakul, és ez utóbbi vegyület oxazolin-típusú közbenső tennék képződésén keresztül DL-2-amino-l-butanollá hidrolizál.

A következőkben három kísérletsorozat („A.”, „B” és „C” kísérletsorozat) eredményeit ismertetjük. 50 Mindhárom kísérletsorozatban technikai minőségű (Kari—Fischer módszerrel végzett meghatározás szerint 0,059—0,2% vizet tartalmazó) acetonitrilt használunk fel. A reakció első lépésében 0,5 Mó 1-butént és> 0,5 mól klórt reagáltatunk változó mennyiségű 55 acetonitrillei; az acetonitril/klór (=acetonitril/l-butén) mólarányt 1 és 8 között változtatjuk.

Az „A” kísérietsorozatban a klórgázt és az 1-bugg tént egyszerre vezetjük be a 0 C °-on tartott acetonitrilbe. A gázbevezetés 1 órát vesz igénybe. Az acetonitrilt 40—50 C°-on, 50 Hgmm nyomáson eltávolítjuk, majd az N-(l-(klórmetil)-propil)- acetimidoil-kloridot és í,2-diklór-butánt tartalmazó, nyers reakgg cióelegyet vizes metanolban forralva hidrolizáljuk. A kísérletsorozat eredményeit a 2. táblázatban közöljük.

176.189

16.

Nyers 2-amino-l-butsnol-hiüroklorid huzarna, %

Példa száiia

Í5

2. táblázat

Hőmérséklet

G° l-jjutén mól

AcetODÍtrilsl-bu- klór bevezetés klór mól- tési sebesarány sóge ml/perc

Reakcióidő óra

22.	0	1,0	l:lsl	400	1,0	31,6
23.	0	0,5	2slíl	200	1,0	43,6
24.	0	0,5	4:lsl	200	1,0	52,5
25.	0	0,5	bílíl	200	1,0	61,0
26.	0	u,5	bílsj.	200	1,0	67,0

Az 1. és 2. táblázat adatainak összevetéséből megállapíthatjuk, hogy az N-(l-(klórmetil)-propil)acetimidoil-klorid lényegében kvantitatív hozammal hidrolizálható N-(l-(klórmetil)-propil)-acetamiddá, és ez utóbbi vegyidet hidrolízisével lényegében kvantitatív hozammá állítható elő DL-2-amino-l-butanol. A ² reakció összhozamát célszerűen a szilárd DL-2-amino-1-butanol-hidroklorid mennyiségének mérésével határozzuk meg, ekkor ugyanis elkerülhetjük az illékony komponensek mennyiségének mérésekor adódó hibákát. A 2. táblázatban megadott hozam adatok a ² képződött kis mennyiségű DL-Í-amino-2-butanolhidroklorid mennyiségét is megukban foglalják. A 2. táblázat adataiból megállapíthatjuk, hogy a DL-2-amino-l-butanol-hidrokloridot már akkor is viszonylag jó (31%-os) hozammal kapjuk, ha az acetonitril/ldór ³ mólarányt 1-re állítjuk be. Ha az acetonitril/klór mólarányt 1-ről 2-re növeljük, a hozam 12%-kal nő (azaz a terméket 43%-os hozammal kapjuk).

Az acetonitril/klór mólarány további növelésével to- 3! vább fokozhatjuk a hozamot; a 3-tól 5-ig terjedő acetonitril/klór mólarány -tartományban a mólarány 1 egységgel történő növelése körülbelül 6%-os hozamnövekedést eredményez. Az acetonitril/klór mólarány további növelésével már kevésbé hatásos mértékben 41 fokozhatjuk a hozamot; a 6-tól 8-ig terjedő mólarány -tartományban a mólarány 1 egységgel történő növelése csak körülbelül 3%-os hozamnövekedést eredményez. A reaktorméretek és az acetonitril visszaveze41 tése szempontjából viszont nem kedvező az acetonitril mennyiségének növelése. Valamennyi szempontot figyelembe véve a körülbelül 4:1-nek megfelelő acetonitril/klór mólarányt tekinthetjük optimálisnak. .

A „B” és „C” kísérletsorozatban a gázalakú reagenseket fél órán át vezetjük az acetonitrilbe. A klórgáz bevezetésének sebességét 400 ml/perc értékre állítjuk be. Az elegy hőmérsékletét kezdetben 0 C°-on tartjuk, és a reakció előrehaldtával az elegyet legföljebb 35 C°-ra hagyjuk melegedni. A ,,B” kísérletsorozatban (27-33. példa) az 1-butént előzetesen adjuk az acetonitrilbe, és a klórgázt az 1-butén acetonitrillel készített oldatába vezeztjük, azaz nagy kezdeti 1-butén-koncentrációt tartunk fenn. A „C” kísérletsorozatban (34—38. példa) a klórgázt és az 1-butént egyszerre vezetjük az acetonitrilbe, azaz kis kezdeti 1-butén koncentrációt tartunk fenn. A „B” és „C” kísérletsorozat eredményeit a 3. táblázatban közöljük.

Megjegyzések a 3. táblázathoz:

(a) Kivételt képez a 34. példa; ebben az esetben 2 mól klórt és 2 mól 1-butént vezetünk 2 mól acetonitrilbe (reakcióidő: 2 óra).

(b) A hozamot a buténre vonatkoztatva adjuk meg. A közölt %-os értékek nem tartalmazzák az 1,2-diklór-bután kidesztillálásakor bekövetkező, körülbelül 3—5 %-os N-(l-(klónnetil)-propil)- acetimidoil-klorid-veszteséget.

előnllítága 0,5.mól· 1-butén, 0,5 mól· klór/³) éa változó , aeníir.’iöéiút acetonitril reakciójával

Félon

Lűtiiirsékiet

0° j-tcetoni b jjil/klor mólarány i-(l-/kloriaetil/-proiJÍl)- 1,2-ciiklor- ^K (l-/klórmetil/-pro- Regene-üCefcinitioil-klJriu iíjzan -bután pil)-acefcimidöíl-klo- rált anól ,-j (b) mól ^{riü +} 1,2-öiklór-butá.n cetonit(mol) ril, % kapott számított

27.	0-55	1,1
2b.	Ü-9O	1,5
29-	0-25	2
	0-23	4
51.	0-25	4
52.	0-25	ó
»·	0-15	Ö
54.	0-25	1
95.	0-24	2
Λ 5 ·	0-27	4
>*/·	0-22	V
5ö.	0-21	b

Ü,lo4

0, lo2 0,192 0,229 u,241 0,291 O,2o9

0,74 0,222 0,24o 0,2ol 0,957

52,3	0,350	0,514	0,5	90
p2,o	0,340	0,502	0,5	92
38,0	0,ólu	0,502	0,5	97
43,5	0,250	0,475	0,5	95
4?,ö	—	—
37,o	0,270	0,561	0,5	94
54,3	Ü,löO	0,459	0,5	99
95,6	1,26	2,00	2,0	102
45,9	0,270	0,492	0,5	99
47,1	0,270	0,516	0,5	99
54,0	0,240	0,521	0,5	97
bu,ü	0,150	0,-+67	0,5	99

8'

176.189

A 3. táblázatban feltüntetett anyagmérlegek· az acetonitril konverziójára és regenerálására vonatkozó adatokat tartalmazzák. Az 1,2-diklór-butánból és acetonitrilből álló desztillátumban az egyes komponensek mennyiségét gáz-folyadék kromatográfiával határozzuk meg. 5

Amennyiben az N-(l-(klórmetil)-propil)- acetimidoil-kloridot feldolgozás előtt 40-50 órán át állnihagyjuk, kevésbé tiszta terméket kapunk.

A 3. táblázat adataiból a következőket állapíthat- -,θ juk meg:

1) A nyers DL-2-amino-l-butanol-hidroJdorid [illetve az N-(l-(klórmetií)-propil)-acetirnidoil-kloridJ hozama elsősorban az acetonitril/klór mólaránytól függően változik. Ha az acetonitril/klór/l-butén mól- ^5 arányt 1:1:1-ről 8:l:l-re növeljük, a tennék hozama %-ról 66%-ra nő.

2) A klórgáz és 1-butén egyszerre történő bevezetése előnyösebb annál az eljárásváltozatnál, amikor a klórgázt 1-butén és acetonitril elegyébe vezetjük. Az 20 előbbi esetben ugyanis a reakció kevésbé exoterm, tehát könnyebben kézbentartható, és a DL-2-amino-1-butanol-hidroklorid valamivel nagyobb hozammal képződik. 1 órás reakcióidő betartása esetén általában jól kézbentarthatjuk az exoterm reakciót. 25

3) A reakció hőmérséklete nem befolyásolja különösebb mértékben az eljárás hozamát. Figyelembe véve azonban, hogy az N-(l-(klórmetil)-propÍl)- acetimidoil-klorid 50 C°-nál magasabb hőmérsékleten instabil, a reakciót célszerűen 0-25 C°-on hajtjuk 30 végre.

Az eljárást a reagáltatandó anyagok mennyiségétől függően módosíthatjuk. A példákban szakaszos eljárást ismertetünk, megjegyezzük azonban, hogy az eljárás ipari méretekben folyamatos üzemben is végrehajtható. Ebben az esetben az 1-butént és a klórgázt folyamatosan vezetjük be a reaktorba, és az acetonitril fölöslegének kidesztillálását és visszavezetését szintén folyamatosan végezzük. Folyamatos üzemelés esetén nagyobb acetonitril/klór mólarány (illetve acetonitril/1-butén mólarány) biztosítható. Szakaszos eljárás esetén az acetonitril/klór, illetve acetonitril/1-butén mólarányt előnyösen legalább 2-re állítjuk be, lónál nagyobb mólarány esetén azonban az eljárás már 45 gazdaságtalanná válik, mert ül nagy térfogatú reakció35 elegyet kell feldolgozni. Folyamatos üzemelés esetén ezzel szemben a fenti határértéknél nagyobb acetonitril/klór, illetve acetonitril/1-butén mólarányt is fenntarthatunk.

Az 1-butén és a klór szobahőmérsékleten (körülbelül 20 C°-on) gázalakú, így a reakciót célszerűen alacsony (0 C° körüli vagy annál alacsonyabb) hőmérsékleten hajtjuk végre. Abban az esetben azonban, ha a reakciót nyomásálló reaktorban, atmoszferikusnál nagyobb nyomáson végezzük, magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk, azaz kisebb mértékű hűtésre van szükség. Azt a tényt, hogy az atmoszferikusnál nagyobb nyomás alkalmazása vagy további hűtőberendezések behatása gazdaságosabb-e, a rendelkezésre álló reaktor típusa szabja meg.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Eljárás DL-2-amino-l-butanol vagy D-2-amino-l-butanol, valamint hidrokloridjaik és tart araijaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a₃ egy mólekvivalens 1-butént és 1 mólekvívalens klórt legalább két mólekvivalens acetonitrillel reagáltatunk, majd az 1,2-diklór-bután melléktermék mellett főtermékként képződő N-[l(klórmetil)-propil]acetimidoil-kloridot vízzel hidrolizáljuk, és a kapott N-[-l-(ldórmetil)-propil]- acetamidot rövídszénláncú - alkanol és víz jelenlétében hevítjük, vagy ^a2 N-[l-(klórmetil)-propil]- acetimidoil- kloridot vízzel hidrolizálunk, majd a kapott N-[l-(klórmetil)~ propil]- acetamidot rövídszénláncú alkanol és víz jelenlétében hevítjük, vagy a₃ N-[l-(klórmetÚ)-propil]- acetamidot rövidszén· láncú alkanol és víz jelenlétében hevítünk.

   és kívánt esetben az aj) —a₃) változatok bármelyikével kapott D,L-2-amino-l-butanol- hidrokloridból a szabad bázist felszabadítjuk bázissal végzett kezelés útján, és kívánt esetben a D,L-2-amino-l-butanolt vagy hidrokloridját L-(+)-borkősawal kezeljük és a képződött D-2-amino-l-butanol-L-((+)- tartarátot elkülönítjük, és kívánt esetben a kapott D-2-amino-l-butanol-L-(+)-tartarátból a szabad bázist fölszabadítjuk bázissal végzett kezelés útján és kívánt esetben a szabad bázist hidrokloridsóvá alakítjuk.