JPH0114907B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−［１−（クロロメチル）プロピ
ル］アセトイミドイル クロリドを弱塩基の存在
下に水と反応させ、Ｎ−［１−（クロロメチル）プ
ロピル］アセト］アミドに加水分解するＮ−［１
−（クロロメチル）プロピル］アセトアミドの合
成法に関する。さらにはブテン−１、塩素及びア
セトニトリルを反応させてある程度の量の副生
１，２−ジクロロブタンとともにＮ−［１−（クロ
ロメチル）プロピル］アセトイミドイル クロリ
ドを生成し、これを弱塩基の存在下に可水分解し
てＮ−［１−（クロロメチル）プロピル］アセトア
ミドを合成し、過剰のアセトニトリル及び１，２
−ジクロロブタンを適宜除去し、時にはアセトニ
トリルを回収する方法に関する。 本発明の方法で得られたＮ−［１−（クロロメチ
ル）プロピル］アセトアミドを閉環及び再開裂階
段によつてさらにdl−２−アミノ−１−ブタノー
ルに加水分解することによつてdl−２−アミノ−
１−ブタノールを、便宜には塩酸塩として、製造
する。dl−２−アミノ−１−ブタノールはそのま
ま多くの用途を有するが、これにはｄ−２−アミ
ノ−１−ブタノールへの分割も含まれ、このｄ−
体を二塩化エチレンと反応させるとエタンブトー
ル塩酸塩、ｄ，d′−２，2′−（エチレンジイミノ）
ジ−１−ブタノール二塩酸塩を生ずる。この方法
で得られるdl−２−アミノ−１−ブタノールは調
剤用にすぐれた品質のエタンブトール塩酸塩を生
ずる。この方法では二塩化エチレンとの反応によ
り調剤用にすぐれた品質のｄ，d′−２，2′−（エ
チレンジイミノ）ジ−１−ブタノール二塩酸塩を
製造するのに特に容認できる形でｄ−２−アミノ
−１−ブタノールが得られる。 本発明の方法において、ブテン−１、塩素及び
アセトニトリルからＮ−［１−（クロロメチル）プ
ロピル］アセトアミドを得る式は次のように表わ
してもよい。 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイ
ミドイル クロリド又はＮ−〔１−（クロロメチ
ル）プロピル〕エタンイミドイル クロリド Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトア
ミド 本発明の方法で得られたＮ−［１−（クロロメチ
ル）プロピル］アセトアミドからは、次の式に従
つてdl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩を得
ることができる。 ４−エチル−２−メチル−２−オキサゾリン塩
酸塩又は４，５−ジヒドロ−４−エチル−２−メ
チル−オキサゾール塩酸塩 意外にも、アセトニトリルとの反応において、
アセトニトリルを過剰に用いると最良の結果が得
られる。アセトニトリルは高価な成分であるが、
日常高価な成分を一層少なく用いようとすること
が習慣である。この場合塩素はまたブテン−１と
反応して１，２−ジクロロブタンを生ずる。アセ
トニトリルが過剰であると、反応はＮ−〔１−（ク
ロロメチル）プロピル〕アセトイミドイル クロ
リドの方に押し進められる。Ｎ−〔１−（クロロメ
チル）プロピル〕アセトイミドイル クロリドの
加水分解に必要な量に相当する量の水を、塩基及
びブテンを加える前にまたは加えながら若しくは
加えた後に、反応混合物に加えＮ−〔１−（クロロ
メチル）プロピル〕アセトイミドイル クロリド
をＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトア
ミドに加水分解してもよい。アセトニトリルと加
水分解において形成された塩酸との反応は充分遅
いので過剰のアセトニトリルの少くとも95％を反
応混合物から減圧下に蒸留し循環することが出来
る。工程に循環できる形態でアセトニトリルを経
済的に回収することは低コストで製造しようとす
るために重要である。 アセトニトリルが余りにも過剰すぎると余りに
も大きい反応容器が必要となる。連続反応を使用
してもよく、それによれば比較的小さい装置およ
び大過剰のアセトニトリルが可能となり、後者は
出発原料に循環される。 アセトニトリルをストリツプして除いた後、、
反応中にＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕ア
セトイミドイル クロリドのＮ−〔１−（クロロメ
チル）プロピル〕アセトアミドへの加水分解が完
了していないときにはポツト残留物に水を加える
ことにより加水分解を終らせる。Ｎ−〔１−（クロ
ロメチル）プロピル〕アセトイミドイル クロリ
ドの加水分解によるＮ−〔１−（クロロメチル）プ
ロピル〕アセトアミドの製造は炭酸カルシウム、
酸化カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは
重炭酸カリウム、炭酸バリウム又は炭酸ストロン
チウムのような弱塩基の存在によつて有利にな
る。 弱塩基は、Ｎ−［１−（クロロメチル）プロピ
ル］アセトイミドイル クロリドを選択的にＮ−
［１−（クロロメチル）プロピル］アセトアミドに
加水分解させる目的で添加するものであり、上記
の弱塩基であればその種類を問わずこの目的を達
成することができる。強塩基を添加するとＮ−
［１−（クロロメチル）プロピル］アセトイミドイ
ル クロリドの環化反応が進行するので好ましく
ない。Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセ
トアミドをさらに加水分解してdl−２−アミノ−
１−ブタノールに持つていくときには塩基は必要
ではない。加水分解後、１，２−ジクロロブタン
を減圧下に蒸留して除く。 アセトニトリル及び１，２−ジクロロブタンを
除去した後、Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトアミドの純度は、分割工程あるいは他
の目的に使用してもよい品質にdl−２−アミノ−
１−ブタノール塩酸塩に便宜に処理するのに充分
な程高い。 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイ
ミドイル クロリドはこれを形成した後回収し利
用してもよい。好都合にも水を反応器に加えると
Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイミ
ドイル クロリドがＮ−〔１−（クロロメチル）プ
ロピル〕アセトアミドに加水分解するので、事実
上初めの２工程を同時に行い、発熱を一層良好に
制御し、また処理段階が同時であるので時間及び
操作が省かれる。塩素化が完了した後、Ｎ−〔１
−（クロロメチル）プロピル〕アセトイミドイル
クロリドをＮ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトアミドに加水分解するのに必要な計算
量より僅かに過剰に水を加えてもよい。 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイ
ミドイル クロリド又はＮ−〔１−（クロロメチ
ル）プロピル〕アセトアミドからアセトニトリル
を分離してもよい。Ｎ−〔１−（クロロメチル）プ
ロピル〕アセトアミドに加水分解した後それを分
離するのが好都合である。Ｎ−〔１−（クロロメチ
ル）プロピル〕アセトイミドイル クロリドの合
成後、あるいはＮ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトアミドに加水分解した後蒸留により
１，２−ジクロロブタンを全体又は一部分分離し
てもよい。dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸
塩の合成が終わるまで１，２−クロロブタンの少
くとも一部を残して置いてもよい。Ｎ−〔１−（ク
ロロメチル）プロピル〕アセトアミドまで加水分
解した後、１，２−ジクロロブタンを分離すると
通常一層好都合である。というのは反応混合物が
一層少くなりＮ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトアミドを反応させてdl−２−アミノ−
１−ブタノール塩酸塩にするのに一層コンパクト
な装置を使用してもよいからである。水との共沸
蒸留によりdl−２−アミノ−１−ブタノールから
１，２−ジクロロブタンを便宜かつ有効に完全な
除去をすることができる。 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイ
ミドイル クロリドの製造には水の存在を避ける
べきであり、またアセトニトリル及び１，２−ジ
クロロブタンを除去するために真空蒸留が必要で
ある。Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセ
トアミドに加水分解すると、アセトニトリル及び
１，２−ジクロロブタンの両者の除去には隠やか
な条件が好ましい。弱塩基が制御された加水分解
に役立つ。 本発明の方法で得られたＮ−〔１−（クロロメチ
ル）プロピル〕アセトアミドからdl−２−アミノ
−１−ブタノールを、便宜には塩酸塩として製造
する方法を次に説明する。 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトア
ミドを含有する水性反応混合物にメタノールを、
好ましくは触媒量の塩酸とともに加える。塩酸は
還流されて加水分解して副生酢酸メチルを伴な
う、dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩を生
ずる。酢酸メチルを蒸留によつて除去するとdl−
２−アミノ−ブタノール塩酸塩が残る。dl−２−
アミノ−１−ブタノールへの加水分解にあたつて
は、クロリドからアミドへの加水分解において生
じた酸を生成物の塩酸塩を形成させるのに使用で
きる。 dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩の製造
において、アセトニトリルは循環するためにＮ−
〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトアミドの
段階で真空蒸留すべきである。dl−２−アミノ−
１−ブタノール塩酸塩への加水分解中にアセトニ
トリルを残留させると、アセトニトリルはアンモ
ニアを、通常塩化アンモニウムとして生じて、酢
酸まで加水分解する傾向がある。アセトニトリル
の加水分解で生じた酢酸はメチルエステルとして
除去は容易ではあるけれども、アセトニトリルの
損失はプロセスの効率を低下する。 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトア
ミド段階で、真空蒸留によつて１，２−ジクロロ
ブタンを少くとも一部分除去することが好まし
い。これは必要な反応器の寸法を増大する以外に
は何ら複雑な問題を生じない。便宜にも最後の
１，２−ジクロロブタンは酢酸をメチルエステル
として除去するときにdl−２−アミノ−１−ブタ
ノール塩酸塩から共沸蒸留により除去される。便
宜なことにdl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸
塩への中間反応をＮ−〔１−（クロロメチル）プロ
ピル〕アセトイミドイル クロリド及びＮ−〔１
−（クロロメチル）プロピル〕アセトアミドを単
離することなく重複させることが出来る。 メチルアルコール若しくはイソプロパノール又
はそれらの混合物中に溶解することにより、dl−
２−アミノ−１−ブタノールの溶液が主として塩
酸塩として得られ、これをアンモニアで一部分中
和するとdl−２−アミノ−１−ブタノールとdl−
２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩および塩化ア
ンモニウムとの混合物が形成されるが塩化アンモ
ニウムは去する。残留する混合物は凡そ２部の
dl−アミノ−１−ブタノールと１部のdl−２−ア
ミノ−１−ブタノール塩酸塩であり、米国特許第
3553257号明細書に詳細に示されているようにそ
の割合は、無水メタノールの存在下にＬ（＋）−酒
石酸と反応させてｄ−２−アミノ−１−ブタノー
ル酒石酸塩の分離を可能にするのに望ましい最適
条件に近い。 この方法はこの方式に独特且つ予想外の利点を
有するものである。というのはブテン−１の一部
が所望の位置とは逆に塩素及びアセトニトリルを
付加するのでdl−２−アミノ−１−ブタノール中
に不純物として約３〜10％のdl−１−アミノ−２
−ブタノールが見出されるからである。dl−２−
アミノ−１−ブタノールのｄ−異性体とｌ−異性
体との分離において、dl−１−アミノ−２−ブタ
ノールの両異性体は母液とともに残留し、非常に
精製されたｄ−２−アミノ−１−ブタノールがＬ
（＋）−酒石酸塩として分離される。 約10％までのdl−１−アミノ−２−ブタノール
を含有する出発物質は、0.01％以下の含量のdl−
１−アミノ−２−ブタノールをその酒石酸塩とし
て有する精製されたｄ−２−アミノ−１−ブタノ
ールを酒石酸塩として生ずる。洗浄が十分でない
と0.1％まで存在し得る。さらに最少の精製を追
加することによつて調剤用品質のエタンブトール
の出発原料として使用できる純度が容易に得られ
る。 不純物及び副生物の分離の容易さは自明のこと
ではなくまたこの反応方式の骨子である。 参考例 １ dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩の製造 機械的撹拌機、温度計、２本のガラス球をつめ
たガラスガス導入管、注入針（注入ポンプに接続
す）及びドライアイス冷却器を取り付けたタール
を塗つた500mlの四つ口モルトンフラスコにアセ
トニトリル（164ｇ、４モル）を入れる。氷水溶
中でフラスコを３〜５℃まで冷却する。塩素（71
ｇ、１モル）とブテン−１（56ｇ、１モル）とを
各約400ml／分の速さで良く撹拌したアセトニト
リル中に通し、この間同時に反応過程中（１時
間）注入ポンプを用いて直線状の速度で水（10
ｇ、0.05モル）を加える。 反応温度は８分以内に20℃まで上り反応過程中
この温度に一定に留まる。反応混合物をさらに15
〜30分間撹拌する。反応混合物を秤量してガス反
応体が適量導入されたことを確かめる。過剰のア
セトニトリル（沸点36〜41℃／150〜170mm）を10
段蒸留塔を用いて蒸留（浴温100℃まで）により
除去する。不意の温度の低下がアセトニトリルの
蒸留の終りを示す。 アセトニトリ留分は１〜２％のHCl及び約６％
の１，２−ジクロロブタンを含有し、そしてさら
に処理することなく次のバツチに循環することが
でき、あるいは循環前に精製することができる。 加熱温度を70℃まであげ、副生物１，２−ジク
ロロブタンを150乃至25mmで70〜40℃の間に溜去
する。真空管路に接続したドライアイス捕捉器は
HCl35％、１，２−ジクロロブタン10％及びアセ
トニトリルと無水HClとの反応から誘導された結
晶質固体からなる物質15〜25ｇを含有する。フラ
スコ中の残留物は主にＮ−〔１−（クロロメチル）
プロピル〕アセトアミドである。 これに水（45ｇ、2.5モル）を混合し次いで混
合物を還流する。混合物を２時間還流する間に残
留１，２−ジクロロブタンを共沸蒸留（デイー
ン・スタークトラツプ）により除去する。水と若
干の酢酸（水との加水分解中に生成する）とを80
℃（15〜20mmの減圧下）で除去するとＮ−〔１−
（クロロメチル）プロピル〕アセトアミド及びそ
の加水分解生成物からなる粘性残留物が残る。 メタノール（48ｇ、1.5モル）及び濃塩酸（0.5
ml）を残留物に加えてから反応混合物を２時間還
流する。揮発分（H₂O、酢酸メチルなど）を除
去した後dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩
が無色の粘性物質として得られこれは放置すると
結晶化する。 参考例 ２ dl−２−アミノ−１−ブタノールの製造 参考例１で得られた粗dl−２−アミノ−１−ブ
タノール塩酸塩30ｇをトルエン100mlとイソプロ
パノール20mlとの混合物中に懸濁する。無水アン
モニア（10.2ｇ、0.6モル）を25℃で良く撹拌し
た懸濁液の表面上に導入する。ドライアイス−ア
セトン冷却器により反応中のアンモニア損失を制
御する。結晶した塩化アンモニウムが直ちに沈澱
し始め次いで撹拌を15〜20分間続けて反応を確実
に終らせる。ドライアイス−アセトン冷却器を取
り除き過剰のNH₃を揮発するに任せる（15〜20
分）。沈澱したNH₄Clを去して少量のトルエン
で洗浄する。 液と洗液とを併せてから溶媒を減圧下に蒸発
するとdl−２−アミノ−１−ブタノール（21.0
ｇ）が得られる。気液クロマトグラフイーによる
と生成物の純度は63％であり、また約８％のdl−
１−アミノ−２−ブタノールを含有する。同様の
操作を用いてｄ−又はｌ−光学異性体をその塩酸
塩から遊離塩基として得ることができる。 参考例 ３ dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩からの
ｄ−２−アミノ−１−ブタノール酒石酸塩の製
造 参考例１で得られたdl−２−アミノ−１−ブタ
ノール塩酸塩の試料50ｇを無水メタノール100ml
に中に溶解する。無水NH₃1モルを40分の間凝縮
させる（ドライアイス−アセトン冷却器を用いて
反応中のアンモニア損失を防止する）。0.5時間撹
拌した後ドライアイス−アセトン冷却器を取り除
き過剰にNH₃を揮発するに任せる（20〜30分）。
沈澱したNH₄Clを去し（13.2ｇ、0.246モル、
62％）、次いで液を濃縮すると遊離dl−２−ア
ミノ−１−ブタノール58重量％を含有する（残り
は未反応のdl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸
塩である）粘性の油（43ｇ）が残る。 混合物（42ｇ）を無水メタノール120ml中に溶
解してから溶液をＬ（＋）−酒石酸35ｇ（0.233モ
ル）で処理する。反応温度は酒石酸の添加中に45
〜47℃まで上がる。溶液を１時間この温度に保つ
てから４〜５時間かけて25℃まで冷却する。結晶
化は塩の結晶化を誘発させるためｄ−２−アミノ
−１−ブタノールＬ（＋）−酒石酸塩の種を溶液に
加えることによつて促進できる。 沈澱した塩を過し冷メタノールで４回洗浄し
次いで不活性雰囲気中で乾燥する。塩は無色の結
晶質固体として得られ〔（30ｇ、0.125モル、63
％）；mp138〜140℃；〔ａ〕²⁶ _D＝23.52゜（Ｃ＝５％、
H₂O）〕また典型的な試験において真正のｄ−２
−アミノ−１−ブタノールＬ（＋）−酒石酸塩
〔mp.137〜141℃；〔ａ〕²⁶ _D＝23.74゜（Ｃ＝５％、
H₂O）〕とは区別されなかつた。ブテン−１の１
−位置、事実上所望の逆の位置にイミド基が付加
して約８％までのdl−１−アミノ−２−ブタノー
ルが反応中に形成されるであろう。類似の反応に
よりこれはdl−１−アミノ−２−ブタノールに転
化される。ｄ−異性体もｌ−異性体も結晶化にお
いて母液とともに残留するので不純物を事実上含
まないｄ−２−アミノ−１−ブタノールＬ（＋）−
酒石酸塩の分離が可能である。 塩からのｄ−２−アミノ−１−ブタノールの単
離は前記米国特許第3553257号明細書に記載され
ている。 エタンブトールへの転化は米国特許第3769347
号明細書に記載されている。 参考例 ４ ｄ−２−アミノ−１−ブタノールの製造 蒸留水115mlにKOH76ｇを溶解して作つた
KOHの水溶液に参考例３で得られたｄ−２−ア
ミノ−１−ブタノール酒石酸塩（150ｇ、0.63モ
ル）を撹拌しながら加える。上層を形成するｄ−
２−アミノ−１−ブタノールをテトラヒドロフラ
ン（100ml×２）で抽出する。テトラヒドロフラ
ン抽出物を乾燥（Na₂SO₄）してから減圧下に濃
縮する。粗製の油状残留物を減圧下に蒸留すると
ｄ−２−アミノ−１−ブタノール（bp.99〜
103゜／30mm）が得られる。この物質をさらに分別
すると174゜の沸点〔ａ〕²⁵ _D＝9.9を有する純ｄ−２
−アミノ−１−ブタノールが得られる。蒸留した
物質の収率は約50乃至76％でありまたテトラヒド
ロフランでさらに抽出を行うと収率は事実上改善
できる。 参考例 ５ エタンブトール塩酸塩の製造 米国特許第3769347号明細書実施例１記載の手
順に従い、参考例４の手順によつて製造したｄ−
２−アミノ−１−ブタノール462ｇと二塩化エチ
レン32ｇとの混合物を80℃まで加熱し温度は発熱
的に約130℃まで上らせる。１時間後、混合物を
約95℃まで冷却し、水酸化ナトリウム22.5ｇを
徐々に添加してから約112℃の温度を１時間維持
する。水酸化ナトリウムは約４mm直径の小粒状で
ある。混合物を70℃まで冷却してから未反応のｄ
−２−アミノ−１−ブタノールを真空蒸留によつ
て回収する。蒸留は20mm水銀柱以下の圧力、130
℃以下であり、熱は冷却器の能力以内の速さで適
用する。 蒸留残留物に90℃を越えない温度でイソプロパ
ノール（290ｇ）を加え、次いで30分間還流する。
混合物を60℃まで冷却してからこの温度で過し
て塩化ナトリウムを除去し、過ケークを60℃で
イソプロパノール47ｇを用いて洗浄する。液の
容積をイソプロパノールで430mlに薄めてから温
度を40〜45℃に調整し、珪藻土過助剤２ｇを加
え、次いで２回目の過を行なう。 透明な過にメタノール120ｇと水15ｇとを加
える。容器を閉じ温度を55℃まで上らせながらPH
２乃至2.5まで塩化水素（約25ｇ）を約0.35〜0.5
Kg／cm²ゲージ（５〜7psig）のガス圧で装填物表
面の上に導入する。装填物を28℃まで非常にゆつ
くり冷却してから約１時間撹拌する。 少量の試料を適定して計算量の塩化水素を添加
するのが便利である。適当な最終PHは湿したコン
ゴーレツド試験紙に酸として試験することにより
確認する。PH測定の他の方法を使用できる。白色
結晶生成物ｄ，d′−２，2′−（エチレンジミノ）
ジ−１−ブタノール二塩酸塩を過により分離し
イソプロパノールで洗浄する。最高温度75℃で注
意深く乾燥した生成物は約70ｇであり、198.5〜
204℃の分解温度範囲及び灰分0.1％を有する。 これはさらに処理又は精製することなく調剤的
に容認されるすぐれた品質のエタンブトール塩酸
塩である。生成物は常用手順により成形又は包封
してもよい。 実施例 １ Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトア
ミドの製造 撹拌機、ドライアイス−アセトン捕捉器、ガス
出口及び入口を取付けた250mlの三つ口フラスコ
中へアセトニトリル41.05ｇ（1.0モル）、
CaCO₃25ｇ（0.25モル）、水13.5ml（0.75モル）及
び１−ブテン26.8ｇ（0.475モル）を装填する。
混合物を−５乃至−８℃まで冷却してから温度を
７℃以下に維持しながら２時間の間反応混合物が
黄色に変り塩素が僅かに過剰であることを示すま
で塩素を添加する。混合物を過してから溶媒を
減圧下に蒸留するとＮ−〔１−（クロロメチル）プ
ロピル〕アセトアミド28.6ｇが得られる（１−ブ
テンを基にした収率4.02％）。 実施例 ２ Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトア
ミドの製造 撹拌機及びドライアイス−アセトン捕捉器を取
付けた500mlの三つ口フラスコにアセトニトリル
8.21ｇ（2.0モル）、水27.4ｇ（1.52モル）、
Na₂CO₃27ｇ（0.25モル）及び１−ブテン28.1ｇ
（0.50モル）を装填し、次いで０℃に冷却する。
塩素（0.50モル）を１／２時間の間添加すると反
応温度は32℃ほどに達する。２時間25℃で撹拌し
た後、反応混合物を過する。固相のアセトニト
リル洗浄と液とを合せてから真空蒸留によつて
溶媒を除去するとＮ−〔１−（クロロメチル）プロ
ピル〕アセトアミド33.0ｇが得られる（１−ブテ
ンを基にした収率44.0％）。 参考例 ６ dl−２−アミノ−１−ブタノールの製造 小粒状水酸化ナトリウム（97％純度、18.8ｇ、
0.45モル）を無水メタノール100mlとともに撹拌
する。次いで参考例１と同様の操作で得られた粗
dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩50ｇ（実
部87％、0.35モル）を30分に亘つて撹拌しながら
添加する。反応混合物を温め沈殿した塩化ナトリ
ウムを過して除き、メタノールで洗浄して、洗
液を主液に併せる。メタノール及び水（中和の
間に生じた）を減圧下に除去してから残留すると
dl−２−アミノ−ブタノール（沸点95〜100℃／
30〜35mm）26.68ｇが得られる（理論値の86％）。
この物質はdl−１−アミノ−２−ブタノール約
9.6％を含有する。 dl−２−アミノ−１−ブタノールは米国特許第
3539652号（CA、74、23499）に記載のように触
媒として、フランス国特許第1556008号（CH、
71、115）記載のオルガノシリコーン組成物の成
分として或いは米国特許第3413380号（CA、70、
40）記載の難燃剤組成物中の成分として使用でき
る。 参考例 ７ dl−２−アミノ−１−ブタノールの製造 粒状水酸化ナトリウム（97％純度、18.8ｇ、
0.45モル）を水0.7mlを含有するイソプロパノー
ル100mlとともに撹拌する。水酸化ナトリウム分
は溶液になる。粗dl−２−アミノ−１−ブタノー
ル塩酸塩50ｇ（実部70％、0.28モル）を0.5時間
の間撹拌しながら添加する。反応混合物を約45℃
まで温めると結晶性塩化ナトリウムが反応混合物
から沈殿する。塩を過して除去し、イソプロパ
ノールで洗浄し洗浄液を主体の液に併せる。
液を減圧下に蒸留する。イソプロパノール及び水
を前の試験のように除いてからdl−２−アミノ−
１−ブタノールを30mmで95〜105℃で蒸留する
（25ｇ、88.3％収率）。気液クロマトグラフイーで
分析するとこの生成物は約10％の１−アミノ−２
−ブタノールを含有することが示される。 参考例 ８ ｄ−２−アミノ−１−ブタノールの製造 メタノール48ml中に溶解した参考例２と同様の
操作で得られた未蒸留の粗dl−２−アミノ−１−
ブタノール15ｇ（実部59％、0.1モル）に温度を
45℃に維持しながら撹拌下にＬ（＋）−酒石酸17.5
ｇ（0.117モル）を加える。溶液を少量のｄ−２
−アミノ−１−ブタノールのＬ（＋）−酒石酸塩の
結晶種を加えてから0.5時間45℃に温度を維持す
る。酒石酸4.2ｇ（0.028モル）を追加してさらに
0.5時間45〜47℃に混合物を保持する。次いで温
度を４時間かけて16〜18℃にまで下げてから１時
間この温度に保つ。結晶性ｄ−２−アミノ−１−
ブタノールのＬ（＋）−酒石酸塩を過して分離
し、冷メタノール（３ml×３）で洗浄し次いで不
活性雰囲気中で乾燥する。この操作１回でｄ−２
−アミノ−１−ブタノールＬ（＋）−酒石酸塩は
8.5ｇ（0.035モル、71％）秤量され、137〜138℃
で融解し、 比旋光度〔ａ〕²⁶ _D＝23.74（Ｃ＝５％、H₂O）を
有する。仕込んだ粗ｄ−２−アミノ−１−ブタノ
ールは不純物として約８％のdl−１−アミノ−２
−ブタノールを含有した。この不純物は分割操作
を通過して運ばれてはこない。分割後得られたｄ
−２−アミノ−１−ブタノールのＬ（＋）−酒石酸
塩は気液クロマトグラフイーによつて検出できる
程の量の１−アミノ−２−ブタノールを含有しな
いことが見出される。上記気液クロマトグラフイ
ーは１−アミノ−２−ブタノール約0.01％まで感
ずる。 参考例 ９ ｄ−２−アミノ−１−ブタノールの製造 参考例２と同様の操作で得られた蒸留したdl−
２−アミノ−１−ブタノール15ｇ（気液クロマト
グラフイーによる純度88.5％）を無水メタノール
48ml中に溶解したものに47℃以下に温度を維持し
ながら撹拌下にＬ（＋）−酒石酸17.5ｇ（0.117モ
ル）を加える。得られた溶液を45〜47℃で0.5時
間撹拌してから酒石酸4.21ｇ（0.028モル）を追
加し溶液をさらに0.5時間45〜47℃で撹拌する。
溶液に少量のｄ−２−アミノ−１−ブタノールの
Ｌ（＋）−酒石酸塩の種を加える。混合物を４時間
かけて16〜17℃まで徐冷し、結晶ｄ−２−アミノ
−１−ブタノールのＬ（＋）−酒石酸塩を過によ
つて分離し、冷メタノール（３ml×３）で洗浄し
てから不活性雰囲気中で乾燥する。白色結晶質物
質（14.5ｇ、0.061モル、81.9％収率）は136〜140
℃で融解し、また〔ａ〕²⁵ _D＝23.74（Ｃ＝５％、
H₂O）の比旋光度を有する。分割に用いた仕込
みdl−２−アミノ−１−ブタノールには不純物と
して約８％のdl−１−アミノ−２−ブタノールが
含有される。しかしながらこの不純物は分割操作
を通つて運ばれてはこない。分割後に得られたｄ
−２−アミノ−１−ブタノールのＬ（＋）−酒石酸
塩は気液クロマトグラフイーによつて検出できる
量のｄ−又はｌ−１−アミノ−２−ブタノールを
どちらも含有しないことが見出される。気液クロ
マトグラフイーは１−アミノ−２−ブタノール
0.01％まで感ずる。明らかに、ｄ−ｌ−アミノ−
２−ブタノールはすべて母液とともに残留するの
で、メタノール中のｌ−２−アミノ−１−ブタノ
ールとともに除去される。 参考例 10 dl−２−アミノ−１−ブタノールの製造 (A) 参考例１と同様の操作によつて得られた粗dl
−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩の試料
137ｇを水200ml中にKOH137ｇを溶解した溶液
で処理する。混合物をテトラヒドロフランで３
回抽出してから抽出物を併せて乾燥する
（Na₂SO₄）。溶媒を減圧下に除去すると粗油
（dl−２−アミノ−１−ブタノール60.6％及び
dl−１−アミノ−２−ブタノール６％）95ｇが
得られる。 (B) 別の試験において、無水メタノール200ml中
に溶解した同様に粗dl−２−アミノ−１−ブタ
ノール塩酸塩の試料250ｇを無水アンモニア３
モルで処理する。数時間撹拌した後、過剰のア
ンモニアを蒸発するに任せる。沈澱した塩化ア
ンモニウムを過によつて除去し液を濃縮す
ると油174.5ｇが得られ、これはdl−２−アミ
ノ−１−ブタノールとその塩酸塩とを若干量の
dl−１−アミノ−２−ブタノール及びその塩酸
塩とともに含有する（気液クロマトグラフイー
によるとdl−２−アミノ−１−ブタノールは合
計58.9％）。 (C) 初めの試験(A)で得られた粗dl−２−アミノ−
１−ブタノールの試料7.5ｇを第２の試験で得
られた物質（dl−２−アミノ−１−ブタノール
とその塩酸塩）7.5ｇと混合しその混合物を無
水メタノール80部とイソプロパノール20部
（ｖ／ｖ）との混合物中に溶解する（溶液はdl
−２−アミノ−１−ブタノール実部0.1モル％
を含有しその0.097モルが遊離塩基として存在
する）。発熱がやむまで45℃以下に温度を保つ
てＬ（＋）−酒石酸（15g、0.1モル）を徐々に加
える。溶液を１時間45℃で撹拌した後、温度を
徐々に下げ40℃で混合物に少量のｄ−２−アミ
ノ−１−ブタノールのＬ（＋）−酒石酸塩の種を
加え、次いで４時間かけて18゜まで徐冷する。
反応混合物中に形成した結晶ｄ−２−アミノ−
ブタノールのＬ（＋）−酒石酸塩を過によつて
分離し、冷メタノール（３ml×３）で洗浄して
からポンプで吸引して乾燥する。物質の収量は
9.0ｇ（0.036モル、75.2％）である；融点137.5
〜139.5； 〔ａ〕²⁵ _D＝23.84（Ｃ＝５％、H₂O） 参考例 11 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトミ
ドイル クロリドの製造 機械的撹拌機、低温温度計及び２個のガラス球
をつめた導入管を取付けた500mlの三つ口フラス
コに試薬級アセトニトリル（82ｇ、２モル）を入
れる。激しく撹拌し冷却（−20℃）しながら、と
もに約375〜400ml／分の速さでブテン−１（28ｇ、
0.5モル）と塩素（35.5ｇ、0.5モル）とを同時に
加える。添加は約37分で終りまたこの時間の終り
には反応温度は−10℃（浴温−20℃）まで上が
る。混合物を分溜すると次のものが得られる：留
分1.89ｇ（主にアセトニトリル）20mm圧の下で浴
温50℃での留分；留分、12.5ｇ、20mm圧の下で
浴温65℃での留分、１，２−ジクロロブタン70
％、Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセト
イミドイル クロリド30％；留分、35.9ｇ浴温
60℃で２mmの圧での留分、Ｎ−〔１−（クロロメチ
ル）プロピル〕アセトイミドイル クロリド約90
％；残留分6.7ｇの暗褐色粘性油。留分及び
を基にするとＮ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトイミドイル クロリドの収量は39.7ｇ
（48ｇ）である。留分の部分を再蒸留すると塩
化チオニルに似た特徴のある臭いを有する薄黄色
油が得られる。生成物のＮ−〔１−（クロロメチ
ル）プロピル〕アセトイミドイル クロリドは
3000、1705、、1430、1370、1085、960、920、840
及び740cm^-1に強い赤外バンドを示す。NMR
（CDCl₃）：0.88ppm（ｔ、3H）、1.4〜1.8ppm（ｍ、
2H）、245ppm（ｓ、3H）、3.62ppm（ｍ、2H、−
CH₂Cl）及び約3.9ppm（ｍ、1H、CH）。 往々にしてＮ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトイミドイル クロリドの固状異性体
（しばしば主生成物）もまた得られる。両形態は
ある溶媒中で相互に転換できるように思われる。
水と反応すると、ともにＮ−〔１−（クロロメチ
ル）プロピル〕アセトアミドに加水分解する。固
状のものは3000、1650、1550、1480、1365、
1280、1045、及び740cm^-1に赤外バンドを有する。 実施例 ３ Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトア
ミド 参考例11で得られたＮ−〔１−（クロロメチル）
プロピル〕アセトイミドイル クロリドの試料を
室温で過剰の炭酸ナトリウム10％水溶液で処理す
る。有機物をエーテルで抽出してMgO₄上で乾燥
する。減圧下に溶媒を除去すると結晶質固体とし
てＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトア
ミドがほぼ定量的収量で残る。赤外スペクトルは
3300（Ｍ）、3100（Ｗ）、1650（Ｓ）、及び550（Ｓ）c
m
^-1にピークを示し；核磁気共鳴（CDCl₃）は
0.95ppm（ｔ、3H）、1.4〜1.8ppm（ｍ、2H）、
2.03ppm（ｓ、3H）3.67ppm（ｄ、2H、CH₂Cl）、
3.8〜4.4ppm（ｍ、1H）のピークを示す。 種々の条件の収率に対する影響を次の参考例に
示すが、これらの参考例において塩素化反応を当
初の温度の零下３℃から＋23℃までの温度で行な
い、アセトニトリルのCl₂に対する比率を２から
４まで変えた。さらにブテン−１の初期濃度は、
アセトニトリル中へブテン−１とCl₂とを同時に
通す（ブテン−１の低い初期濃度）かあるいは初
めに−５℃でアセトニトリル中へブデンを凝縮さ
せ次いでその混合物にCl₂を通す（ブテン−１の
高い初期濃度）かによつて変えた。表１のこれら
試験の結果はＮ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトイミドイル クロリドの収率が主にア
セトニトリルのCl₂に対するモル比に左右され、
またこの比を４に近づけたときに約50〜55％にな
ることを示す。 【表】 () Ｉ＝Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕
アセトイミドイル クロリド Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイ
ミドイル クロリドの加水分解はPHに非常に左右
される。簡単な加水分解手順が有効であることが
現在見出されている。Ｎ−〔１−（クロロメチル）
プロピル〕アセトイミドイル クロリドを水とと
もに還流すると１時間以内にdl−２−アミノ−１
−ブタノール（77％）、dl−２−アミノ−１−ブ
タノールアセテート塩酸塩（17％）、Ｎ−〔１−
（ヒドロキシメチル）プロピル〕アセトアミド
（７％）及び酢酸の混合物に転換される。生成物
の割合は平衡組成を示すように思われるがこれが
これはさらに加熱（14時間）してもそれらの分布
が本質的には変わらないからである。しかし加水
分解をメタノール又はエタノール水溶液で行なう
ときには加水分解は２時間以内に完了し、または
生成物のアセチル成分は蒸留によつて酢酸メチル
又は酢酸エチルとして除去できる。この手順は加
水分解時間を短かくするばかりでなく、また反応
混合物中に塩の累積するのを避け、Ｎ−〔１−（ク
ロロメチル）プロピル〕アセトイミドイル クロ
リドからＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕ア
セトアミドを経てdl−２−アミノ−１−ブタノー
ルを実質上定量的収率で生成しまた生成物の仕上
げを容易にする。酢酸メチルは75℃で沸騰するの
で留去が容易である。 この方法をできるだけ経済的にするため、、過
度に大量のメタノール水溶液は避けるべきであ
る。若し不十分な量の水（（Ｎ−〔１−（クロロメ
チル）プロピル〕アセトイミドイル クロリド：
H₂O：MeOHのモル比が１：３：３以下））を用
いまたは特に加水分解を１，２−ジクロロブタン
副生物の存在下に行なうと、Ｎ−〔１−（クロロメ
チル）プロピル〕アセトイミドイル クロリドの
少部分（３〜15％）が２−アミノ−１−クロロブ
タン塩酸塩に加水分解する。２−アミノ−１−ク
ロロブタン塩酸塩の形成は水とメタノールとを一
緒に一段階で加えるよりも遂次そしてこの順に加
えると全く抑えることができる。Ｎ−〔１−（クロ
ロメチル）プロピル〕アセトイミドイル クロリ
ドに水を添加するとそれは殆んど瞬間的にＮ−
〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトアミドに
転化し、次いでオキサゾリン中間体を経て加水分
解される。 アセトニトリル〔水濃度（カール・フイツシヤ
ー）＝0.059〜0.2％〕をそのまま用いて三系列の
反応（Ａ、Ｂ及びＣ）を行なつた。これらの系列
のそれぞれにおいて反応はブテン0.5モル、塩素
0.5モルを用いて行ない、またアセトニトリル：
Cl₂モル比（アセトニトリル：ブテン比に等しい）
を１から８まで変えた。 系列Ａ（反応時間１時間）においてはアセトニ
トリル中へ１時間の間塩素及びブテンを同時に通
しながら反応温度を０℃に維持した。アセトニト
リルを除去した後（40〜50℃、50mm）、Ｎ−〔１−
（クロロメチル）プロピル〕アセトイミドイル
クロリド及び１，２−ジクロロブタンを含有する
粗反応混合物をメタノール水溶液と共に還流する
ことによつて加水分解した。 【表】 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイ
ミドイル クロリドを事実上定量的に、Ｎ−〔１
−（クロロメチル）プロピル〕アセトアミドに加
水分解し次いでdl−２−アミノ−１−ブタノール
に加水分解できることを述べるのは有意義であ
る。dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩とし
て示すことは収率を示す非常に便利な方法であ
る。揮発性成分による誤差が避けられる。dl−１
−アミノ−２−ブタノールの少量がdl−２−アミ
ノ−１−ブタノールとともに示されている。アセ
トニトリル：Cl₂が１という低いモル比でもdl−
２−アミノ−１−ブタノール・HClの収率は31％
ほどである。アセトニトリル：Cl₂モル比を１か
ら２まであげると収率が43％まで改善され12％の
増加である。アセトニトリル：Cl₂比をさらに増
すこともまた収率を改善する。合計５モルまでア
セトニトリルを１モル増す毎に（AN：Cl₂比３
乃至５）dl−２−アミノ−１−ブタノール・HCl
の収率が平均約６％増加する。なおアセトニトリ
ルを増すことは（AN：Cl₂モル比６乃至８）著
しく効率が低く；dl−２−アミノ−１−ブタノー
ル・HClの収率の平均増分はアセトニトリルモル
当り約３％程度である。約４：１の比率は収率と
合理的寸法の反応器及びアセトニトリルの循環割
合との良好な妥協の結果である。 Ｂ列とＣ列においてはともにガス状反応体を
0.5時間の間アセトニトリル中へ通した。初期反
応温度は０℃であつた。これは反応過程中に最高
35℃まで上るのを許した。さらにＢ列においては
ブテンのアセトニトリル溶液に塩素を通して、ブ
テンの高い初期濃度を維持した。Ｃ列においては
ブテンの初期濃度を低くするため塩素及びブテン
の両者をアセトニトリルに同時に通した。異なる
アセトニトリル／Cl₂モル比でブテンと塩素とを
同時に添加すること並びに遂次添加することのＮ
−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイミド
イル クロリドの収率に対して及ぼす結果を表３
に示す。 【表】 Ｂ及びＣの系列において物質収支はアセトニト
リルに対する転化率及び回収データを示す。どの
場合においても、留出物（１，２−ジクロロブタ
ン＋アセトニトリル）は１，２−ジクロロブタン
及びアセトニトリルについて気液クロマトグラフ
イーを使用して分析した。 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトミ
ドイル クロリドを仕上げる前に40〜50時間放置
すると純度の一層低い生成物が得られる。 表のデータから次のことが示される： (1) 粗dl−２−アミノ−１−ブタノール・HCl
（又はＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕ア
セトイミドイル クロリド）の収率は主にアセ
トニトリル：Cl₂のモル比に左右され、またア
セトニトリル：Cl₂：ブテンのモル比を１：
１：１から８：１：１まで変えると31乃至66％
の間で変る。 (2) アセトニトリルに塩素とブテンとを同時に添
加する方が、ブテンとアセトニトリルとの混合
物に塩素を添加する代替法よりもむしろ有利で
ある。反応は発熱が比較的少ないためにその制
御が一層容易であり、またdl−２−アミノ−１
−ブタノール・HClの収率がいくらか良好であ
る。反応時間が１時間であることが一般に反応
の発熱をより制御できるようにすると思われ
る。 (3) 反応温度は総合収率を決定する制御因子であ
るようには思えない。しかしながら、Ｎ−〔１
−（クロロメチル）プロピル〕アセトイミドイ
ル クロリドが50℃以上において熱的に不安定
であることを考慮に入れると０〜25℃の間の反
応温度が一層好ましい。 この方法はバツチに大きさによつて変えること
ができる。参考例は模範的なものではあるけれど
も、大規模生産のためには、撹拌されている連続
反応器にブテン−１と塩素とを連続的に供給しな
がらこの方法を連続的に操作するのがよいであろ
う。循環アセトニトリルは連続的に蒸留され循環
される。このような連続方式ではブテン−１及び
塩素に対するアセトニトリルの一層高い比率が可
能になる。一方回分法に対してはブテン−１及び
塩素に対するアセトニトリルのモル比は少くとも
２であることが好ましく、16以上のモル比は経済
的でないほど大きい反応器が必要となるかもしれ
ない。連続法では一層高い比率でさえも好都合で
ある。 ブテン−１と塩素はともに約20℃の室温でガス
状であるので、約０℃及びそれ以下の低温が好都
合であるが、加圧容器が利用できるならば冷却の
必要性を減らすため一層高い温度を使用してもよ
い。 付加する冷凍と圧力容器の費用にいづれを選択
するかは利用できる装置によつて変るであろう。 特許請求の範囲に記載する本発明の範囲内での
他の改良はもちろん当業者に明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 炭酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カ
   ルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、
   炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸バリウム及
   び炭酸ストロンチウムからなる群から選んだ少な
   くともモル当量の弱塩基の存在下にＮ−〔１−（ク
   ロロメチル）プロピル〕アセトイミドイルクロリ
   ドを水と反応させ、そうすることによつてＮ−
   〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイミドイ
   ル クロリドをＮ−〔１−（クロロメチル）プロピ
   ル〕アセトアミドに加水分解することを特徴とす
   るＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトア
   ミドの合成方法。 ２ ブテン−１、塩素及びアセトニトリルを反応
   させて副生物１，２−ジクロロブタンの同時生成
   を伴ないつつＮ−〔１−（クロロメチル）プロピ
   ル〕アセトイミドイル クロリドを形成し、次い
   でこのＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセ
   トイミドイル クロリドをＮ−〔１−（クロロメチ
   ル）プロピル〕アセトアミドに加水分解すること
   により、Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕ア
   セトアミドを合成する方法において、炭酸カルシ
   ウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸
   ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
   重炭酸カリウム、炭酸バリウム及び炭酸ストロン
   チウムからなる群から選んだ少くともモル当量の
   弱塩基の存在下にＮ−〔１−（クロロメチル）プロ
   ピル〕アセトイミドイル クロリドをＮ−〔１−
   （クロロメチル）プロピル〕アセトアミドに加水
   分解するに充分な量の水を加え、次いでアセトニ
   トリルと１，２−ジクロロブタンとを減圧下に溜
   去することを特徴とする改良法。 ３ 少くとも２モルのアセトニトリルを１モルの
   塩素及び１モルのブテン−１と反応させて１，２
   −ジクロロブタンを同時に生成しつつＮ−〔１−
   （クロロメチル）プロピル〕アセトイミドイル
   クロリドを生成し、炭酸カルシウム、酸化カルシ
   ウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭
   酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、
   炭酸バリウム及び炭酸ストロンチウムからなる群
   から選んだ少くともモル当量の弱塩基の存在下に
   水を加え、そうすることによつてこのＮ−〔（クロ
   ロメチル）プロピル〕アセトイミドイル クロリ
   ドをＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセト
   アミドに加水分解し、このＮ−〔１−（クロロメチ
   ル）プロピル〕アセトアミドの生成後過剰のアセ
   トニトリルを減圧下に溜去し回収することを特徴
   とする特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセト
   イミドイル クロリドが生成するとほぼ同じ速さ
   で水を加えそれによりこのＮ−〔１−（クロロメチ
   ル）プロピル〕アセトイミドイル クロリドがさ
   らに塩素化される前にこれをＮ−〔１−（クロロメ
   チル）プロピル〕アセトアミドに加水分解し、ま
   た反応の過程中加水分解の熱を放出して等温温度
   の上昇を制御する、特許請求の範囲第３項記載の
   方法。 ５ 分離したアセトニトリルをさらに精製するこ
   となく循環する、特許請求の範囲第４項記載の方
   法。 ６ ブテン−１、塩素、及び水のアセトニトリル
   への添加は連続工程であり、そしてアセトニトリ
   ルの循環は連続的である、特許請求の範囲第５項
   記載方法。