JPS6322019A - 局所用プロスタグランジン配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プロスタグランジン類は、すべての器官の系において種
々の効力のある生物学的活性を有する環状脂肪酸の１つ
の群である。鋭化合物のブロスタン酸は、２０個の炭素
原子の鎖を含有し、そしてシクロペンタン環を有する。

ブロスタン酸 二重結合およびヒドロキシル基の数および位置の変動は
１種々のプロスタグランジン類の生理学的活性を決定す
る。

従来、プロスタグランジン類は、シクロペンタン環にお
ける機能に基づいてＥ、Ｆ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ型に分
割される。下付きの数字は側鎖中の不飽和の数を示し、
モしてαまたはβの下付き文字は環中の置換基の立体的
配ｌを示す。天然に産出するプロスタグランジン類は、
Ｅ、Ｆ、ＡおよびＢ型である。天然に産出するプロスタ
グランジン類のすべては、トランス１３．１４位置の結
合およびＣ１０におけるヒドロキシル基を有する。

ＥおよびＦ型のプロスタグランジン類は、ＣＩ＋に追加
のヒドロキシル基を有する。Ｃりに、Ｅ型ゾロスタグラ
ンジン類はカルボニル官街を有するが、Ｆ型ゾロスタグ
ランジン類はヒドロキシル基を有する。一般に、Ａおよ
びＢ型ゾロスタグランジン類はＥ型ゾロスタグランジン
類の脱水、すなわち、ＣＩ＋　ヒドロキシル基およびシ
クロペンタ環中の二重結合の形成、の生成物であると見
なすことができる。

Ｅ型のプロスタグランジン類の既知の生物学的活性は、
血圧低下剤、気管支拡張剤、および胃腸分泌の阻害剤と
しての活性を有する［ベルグストロモム（Ｂｅｒｇｓｔ
ｒｏｍ）ら、７７−　？　：ＩＯジカル・リビューズ（
Ｐｈａｒｍａｃｏ１、　　Ｒｅｖ−）、２０　：　１　
（１９６８）］　、Ｌかしながら、Ｅ型ゾロスタグラン
ジン類の製薬学的使用はそれらの不安定性によって妨害
される。Ｅ型ゾロスタグランジン類は、一般に、室温以
上においてゆっくり分解し、その分解は少量の酸または
塩基の存在下に促進される。したがって、Ｅ型ゾロスタ
グランジン類は水またはヒドロキシル化合物を含有する
製薬学的配合物中で不安定である。中性の水溶液または
純粋な状態においてさえ、Ｅ型ゾロスタグランジン類の
ＡおよびＢ型ゾロスタグランジン類への漸進的分解が存
在する。

Ｅ型ゾロスタグランジン類のすぐれた安定性は、ある溶
液中においておよび純粋な形態で一２０℃以下の温度に
おいて観察された。しかしながら、このような温度にお
ける貯蔵は不可能である。室温における安定化について
のいくつかの成功は、非アルコール化合物、例えば、酢
酸エチルおよびクロロホルムをＥ型ゾロスタグランジン
類のための溶媒として使用するとき報告された。しかし
ながら、このような溶媒は製薬学的投与の用途のために
不適当である。

より最近、Ｅ型ゾロスタグランジン類のすぐれた安定性
は、溶媒としてクエン酸トリエチルを使用して（米国特
許第４，２１１，７９３号）および脂肪酸のヒドロキシ
ル化誘導体を使用して（米国特許第４，４３１，８３３
号）報告された。

髪の毛はヒトにおいてきわめて重大な機能をはださない
が、過剰の髪の毛または髪の毛の損失からの生理学的衝
撃は非常に大きいことがある。とくにある男性について
、老化および素因を与える遺伝的因子の結果として、頭
皮の無毛は頭皮の髪の毛の完全な損失においてしばしば
生ずる段階で起こる。この無毛は男性のパターンの無毛
または雄核発生性脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃａ
ｌｏｐｅｃｉａ）として知られている。５−α−ジヒド
ロテストステロン、すなわち、組織活性アンドロゲン、
の蓄積は、ある無毛の毛包において、時間経過とともに
、このような毛包における髪の毛の成長を減退させる。

しかしながら、アンドロゲンの生成は、雄核発生性脱毛
症をもつ男性において完全な髪の毛の頭皮をもつ男性に
おいて高くない。

現在の時点において雄核発生性脱毛症のための有効な処
置は存在しない、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）
、すなわち、効力のある脈管拡張剤は、雄核発生性脱毛
症をもつ患者における頭皮の髪の毛を成長させる上で有
効でることについて多少の報告が存在した。しかしなが
ら、いくつかのよく知られた意見と反対に、雄核発生性
脱毛症をもつ患者における頭皮の脈管の不足の証拠は存
在しない。

本発明が特に関係するＥ型プロスタグランジンは、次の
構造式を有する： υｈ メチル（±）−［１１α、５Ｚ　（５Ｅ）、１３Ｅ、１
６Ｒおよび１６Ｓ］−１６エテニル−１１．１６−ジヒ
ドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン−１
−オエート（ケミカルφアブスラクツの命名法） この化合物およびその使用は米国特許第４，１９８．５
２１号および第４，３１１，７０７号（両者を引用によ
ってここに加える）このようなプロスタグランジンは脈
管拡張剤であり、そしてこのような作用のために局所的
に適用することができる。プロスタグランジンは名称ビ
プロストール（ｖｉｐｒｏｓｔｏｌ）で知られている。

頭皮に局所的に適用されたビプロストールは、男性のパ
ターンの無毛をもつ男性における髪の毛の成長を促進で
きることが発見された。このような成長の促進において
ビプロストールが有効である機構は未知である。さらに
、雄核発生性脱毛症をもつ個体の頭皮ヘビプロストール
を局所的に適用するためのビヒクルが開発された。この
ビヒクルは非グリース性であり、そして室温におけるビ
プロストールの分解を防止する。

上の詳述したように、プロスタグランジン類の薬理学的
利用で直面する主要な聞届は、製薬学的配合物が比較的
不安定な性質をもつことにある。

安定な配合物を提供するとき成功したわずかの試みは、
油状の液体組成物１例えば、米国特許第４．２１１，７
９３号のクエン酸トリエチルを生じた。このような配合
物は、皮膚の上にグリースの蓄積を生ずるので１局所的
適用に不満足である。したがって１本発明は、ビプロス
トールが室温において安泰でありかつまたすぐれたアイ
ソメトリック性質をを有するビヒクルを包含する。この
ビヒクルは、それを適用した皮膚の上に感知しうるグリ
スのフィルムを残さない、それは、また、適用部位から
の急速な流れ去りを防止するために十分な粘度を有する
。

その最も広い意味において、本発明の配合物は次のよう
に記載することができる： 成分　　　　　　　濃度（重に％） ビプロストール　　　　　　　　０．００１〜２．０ ポリジメチルシロキサン（２０ 〜ｌ　、０００．０００センチス　１〜５０トークス） 補助溶媒本　　　　　　　　　　２〜６０ビヒクル木　
　　　　　　　　　　　ｌＯＯ本　補助溶媒は、エステ
ル、例えば、Ｃ１２−Ｃｌ３アルコール類のベンゾエー
ト、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステ
ート、ジイソプロピルアジペート、オクチルヒドロキシ
ステアレート、ＰＰＧ−２、ミリスチルエーテルプロピ
オネート、アーモンド油などから選択することができる
。

木本　ビヒクルは、揮発性シリコーン、例えば、オクタ
メチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペン
タシロキサン、ヘキサメチルジシロキサンおよび他の低
分子量のポリジメチルシロキサン、例えば、ダウ・コー
ニング・フルイツト（Ｄｏｗ　　Ｃａｒｎｉｎｇ　　Ｆ
ｌｕｉｄ）１．０センチストークスおよび１．５センチ
ストークスおよび製薬学的に許容されうるクロロフルオ
ロカーボン［例えば、フレオン（Ｆｒｅ。

ｎ）類］から選択することができる。

特定の意味において、本発明による局所用組成物は次の
処方で記載できる。

配合物Ａ 成分　　　　　　　濃度（重量％） ビブロストール　　　　　　　　　　０．０４ポリジメ
チルシロキサン（１ ２，５００センチストークスの　　　１５粘度） Ｃ１２−　　Ｃｌ５アルコール類の　　　２０ペンゾエ
ート シクロメチコンーン（ｃｙｃｌ　　１００とするたｏｍ
ｅｔｉｃｏｎｅ）（オクタ　めに十分量メチルシクロテ
トラシロキサ ン） ガラスのアンプル内に貯蔵した塊状液体（純粋）として
、ガラスのアンプル内に貯蔵したエタノール溶液として
、およびガラスのアンプル内に貯蔵した上の局所用配合
物の一部として、ビブロストールの安定性を比較する次
の研究を実施する。

純粋な　　エタノ− 貯蔵条件　　　化合物　　ル溶液　　配合物Ａ初期　　
　　　　１００　　１００　　　Ｚｏ。

２３℃　１月　　　−−９７ ２月　　　９９　　−　　　　＝ ３月　　　　　　　　７３　　９９ ６月　　　８７　　　５０　　　− １２月　　　２０　　　−　　　　９９１８月　　　１
２　　−　　　− ３７°０２週　　−−１０１ ２月　　　　　　　　３８　　９７ ３月　　　−−１ｏ０ ３７℃　７５％　　−− の相対湿度　　　　−−１００ ２週 ３７℃　７５％　　　−− の相対湿度　　　　　　　　　　　　　　９４１月 ４２℃　２週　　−−１００ ２月　　　　　　　　３７　　− ３月　　　８３　　　２０　　　− ５６℃　２週　　　　　　　１５　　９９２月　　　３
２　　　０　　− ３月　　　　０　　　０　　− 本発明に包含される典型的な配合物の調製を、次に詳述
する。

濃度（重　量　（ｍ　ｇ／ 成分　　　　　１災と−０，３ｍ１） ビプロストール　　　　０．０４２　　　０　、　ｌ　
２ポリジメチルシロキサ ン（１２，５００セン　　１５　　４３チストークスの
粘 度） ＣＩ　２−ＣＩ　Ｓアル　　２０　　　５７．４コール
類のベンゾニー ト シクロメチコ−ン　１００と （ｃｙｃｌｏｍｅｔｉ　　するため　　　−ｃｏｎｅ）
（オクタノ　に十分な チルシクロテトラシロ　量 キサン） ポリジメチルシロキサンを適当な容器内に配置した。シ
クロメチコーンの合計量の１／２をこの容器に添加し、
そして内容物を均質になるまで攪拌した。

ビプロストールを適当な容器に秤量して入れた。この容
器にＣＩ　２−ＣＩ　５アルコール類のベンゾエートの
ほぼ２５％を添加し、この混合物を攪拌し、そして溶解
したプロスタグランジンの部分を第３容器に排出した。

第２容器を残留するＣＩ　２−ＣＩ　５アルコール類の
ベンゾエートでさらに３回洗浄した。各洗浄液を第３容
器に添加した。

得られたプロスタグランジン溶液をポリジメチルシロキ
サン−シクロメチコーン溶液に添加した。

この溶液を均質になるまで攪拌し、シクロメチコーン溶
液の残部を添加し、この最終溶液を均質になるまで攪拌
し、次いで適当な容器に充填した。

頭頂の無毛および前の髪の毛のラインの多少の後退を有
する健康な、男性のボランティア（年令＝１８〜６５才
）を使用する臨床的研究を、前述の配合物Ａを使用して
実施した。ボランティアは高血圧ではなかった。存在す
る髪の毛のライン付近の脳天または頭頂の領域における
はげたまたははげかかった頭皮の半、はぼ直径２．５４
ｃｍ（１インチ）を髪の毛の成長について観察した。

このような−における髪の毛を研究の開始時に計数し、
そして再計数を研究の過程の間に周期的に実施した。顔
料を含まないペルス（ｖｅｌｌｕＳ）および顔料を含む
中間および末端の髪の毛を含むすべての髪の毛を、以後
に示す場合を除外して、計数した。ビブロストールの適
用量はほぼ１２０ｎｅｇであり、その量は１日１回頭皮
のはげた区域およびはげかかった区域に適用した。ビプ
ロストールは前述の配合物Ａ中に含有されていた。この
ような配合物のほぼ０−３ｍ１を大指し指およびこすり
作用によって適用した。適用時に、頭皮は清浄な（最近
シャンプーで洗った）乾燥していた。下の表は、３か月
の研究の結果を要約する。

中間およ び末端の　髪の毛の 髪の毛　　　計数 研究の開始　〉　１０％　　７５％　　７５％時の初期
の　〉　２０％　　６８％　　６４％髪の毛の計　＞　
　３０％　　６３％　　５６％数からの増　〉　５０％
　　７０％　　３９％加％　　　　〉　７０％　　３３
％　　２９％〉１００％　　　３２％　　　１７％ 〉１５０％　　　１７％　　　　５％ 〉２００％　　　１０％　　　　５％ 〉３００％　　　　３％　　　　０％ さらに、３か月を越えて研究が進行するにつれて、結果
を時間経過をともなう平均の髪の毛の計数として記録し
た。第１図は、６か月の期間にわたる髪の毛の合計の平
均の計数を示す、第２図は、６か月の期間にわたる中間
および末端の髪の毛の合計の平均の計数を示す、第３図
は、６か月の期間にわたる中間の髪の毛の平均の計数を
示す、第４図は、６か月の期間にわたる末端の髪の毛の
平均の計数を示す、第５図は、６か月の期間にわたるペ
ルス（ｖｅｌｌｕｓ）の髪の毛の平均の計数を示す。

第１図〜第５図および上の表に示すように、少量のビプ
ロストールの局所的適用は髪の毛を成長させる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、６か月の期間にわたる髪の毛の合計の平均の
計数を示す。 第２図は、６か月の期間にわたる中間および末端の髪の
毛の合計の平均の計数を示す。 第３図は、６か月の期間にわたる中間の髪の毛の平均の
計数を示す。 第４図は、６か月の期間にわたる末端の髪の毛の平均の
計数を示す。 第５図は、６か月の期間にわたるペルス（ｖｅｌｌｕｓ
）の髪の毛の平均の計数を示す。 特許出願人　アメリカン拳すイアナミド嗜カンバ処１の
月 ＦＩＧ、　１ 要１のハ ＦＩＧ、　２ ｐＸ−１月 ＦＩＧ、　　３ 処１の月 処１の８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、影響を受けた頭皮の区域に、有効量のメチル（±）
   −［１１α，５Ｚ（５Ｅ），１３Ｅ，１６Ｒおよび１６
   Ｓ］−１６エテニル−１１，１６−ジヒドロキシ−９−
   オキソプロスター５，１３−ジエン−１−オエートを局
   所的に適用することを特徴とする雄核発生性脱毛症を処
   置する方法。 ２、０．００３５〜１．７４重量％のメチル（±）−［
   １１α，５Ｚ（５Ｅ），１３Ｅ，１６Ｒおよび１６Ｓ］
   −１６エテニル−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキ
   ソプロスタ−５，１３−ジエン−１−オエート、１〜５
   ０重量％の２０〜１，０００，０００センチストークス
   の粘度を有するポリジメチルシロキサン、２〜６０重量
   ％のエステル補助溶媒および１００重量％とするために
   十分な量の揮発性溶媒を含んでなることを特徴とする局
   所用製薬学的組成物。 ３、プロスタグランジンは組成物の０．０４２重量％を
   構成する特許請求の範囲第２項記載の局所用製薬学的組
   成物。 ４、ポリジメチルシロキサンは組成物の１５重量％を構
   成し、そして１２，５００センチストークスの粘度を有
   する特許請求の範囲第２項記載の局所用製薬学的組成物
   。 ５、補助溶媒はＣ＿１＿２−Ｃ＿１＿５アルコール類の
   ベンゾエート、イソプロピルパルミテート、イソプロピ
   ルミリステート、ジイソプロピルアジペート、オクチル
   ヒドロキシステアレート、ＰＰＧ−２、ミリスチルエー
   テルプロピオネート、アーモンド油またはそれらの混合
   物である特許請求の範囲第２項記載の局所用製薬学的組
   成物。 ６、補助溶媒はＣ＿１＿２−Ｃ＿１＿５アルコール類の
   ベンゾエートであり、そして組成物の２０重量％を構成
   する特許請求の範囲第５項記載の局所用製薬学的組成物
   。 ７、揮発性溶媒は、揮発性シリコーン、例えば、オクタ
   メチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペン
   タシロキサン、ヘキサメチルジシロキサン、または他の
   低分子量のポリジメチルシロキサン、または製薬学的に
   許容されうるクロロフルオロカーボンである特許請求の
   範囲第２項記載の局所用製薬学的組成物。