JPS63203682A

JPS63203682A - 新規フラボノイド配糖体及びその製造方法

Info

Publication number: JPS63203682A
Application number: JP62035485A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kanda; 博史神田; Hiroshi Ito; 博伊東
Original assignee: OTA ISAN KK
Current assignee: OTA ISAN KK
Priority date: 1987-02-20
Filing date: 1987-02-20
Publication date: 1988-08-23
Anticipated expiration: 2011-02-14
Also published as: JPH0813833B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明はタデ科植物、殊に例えばｆｎ　（Ｐｏｌｙｇ
ｏｎｕｓ　Ｔｌｎｃｔｏｒｉｕｓ　　Ｌｏｕｒ、）より
単離される新規フラボノイド又はその配糖体、並びにそ
れらの製造方法に関する。

・詳しくは本発明は−・般式（Ｉ）式中、Ｚは水素又はグルコピラノシル基を意味する、で
示されるフラボノイド誘導体及びその配糖体並びにその
製造方法に関する。

それら物質は、優れた抗トロンビン様の生理活性を有し
ているから、それら物質を有効成分として含イｒする抗
トロンビン様の生理作用を有する薬剤を製造することが
出来る。

フラボノイド類化合物は植物界に広く存在しており、例
えば、くだもの、野菜、堅果、種ｒ１葉、花、樹皮笠に
含有されているが、それらは全て、２−フェニール−ク
ロモン又は２−フェニルベンズピロンを基本とした化合
物とされている（Ｅｌｌｌｏｔｔ　Ｍｌｄｄｌｅｔｏｎ
　Ｊｒ　；Ｔｒｅｎｄｓ　Ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｌｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　Ｖｏｌ　、５　ｐ３３
５１９８４）　ａそのことは薬用とし用いられる植物に
於いても同様である。そして、それらフラボノイド類は
マメ科、キク科、アヤメ科、バラ科、クワ科、マキ科、
ヒュ科等に分布していて、殊にマメ科に多いと云われて
いる。

タデ（４植物に於いても、これらフラボノイドの存在は
知られており、例えば、川崎”Ｉ　（Ｂｏｔ　Ｎａｇ　
Ｔｏｋｙｏ　Ｖｏｌ　、９９゜１１ｏ、ｌ０５３　ｐ８
３−７４１９８６　）はタデ科に属する２ＳｆＩｌ類の
生薬の葉中より３３ｔＩ類のフラボノイドを分離してい
る。

しかし、タデ科に関するフラボノイドの報告は少ない。

一方、これらフラボノイド類化合物の生理活性は極めて
多岐に亘っていて、既に、例えば、毛細血管抵抗性（Ａ
　、５ｚｅｎｔ　−Ｇｙａｒｇｙ　Ｉ　、Ｓ　、Ｒｕ５
ｚｎｙａｋ　；Ｎａ　ｔ　ｕｒｅ　、　１３Ｂ　、ｐ２
７　、１９３６　）、心臓、特に冠状血管拡張作用（に
、Ｂｏｈｍ　；Ａｒｚｎｅｌ＠１ｔｔｅｒ−Ｆ。

ｒｓｃｈ　、（Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、）　、６．３８１９
５８）、抗肝臓島作用（０，Ｅｌｃｈｌｅｒ、［Ｉａｈ
ｎ；入ｒｃｈ、ｅｘｐｅｒ、Ｐａｔｈ　、ＰｈａｒＵＫ
ｏｌ　、＋２０１ｉｉ、８７４．１９４９）、消炎作用
、抗アレルギー作用、抗出血作用（にｕｈｎａｕ、Ｊ、
Ｗｏｒｌｄ　Ｒｅｖ、Ｎｕｔｒ、ｄｌｅｔ、　２４１１
７−１９１１９７１１ｆ）（Ｇａｂｏｒ、Ｍ、：１ｎｈ
ａｎｄ　ｂｏｏｋ　ｏｆ　　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
　　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　：Ａｎｔｌ−１ｎｆｌ
ａ龍ａＩＯｒｙｄｒｕｇｓ　（％’ａｎｅ　＋Ｊ、Ｒａ
ｎｄ　ＦｅｒｒｅｌｒａＩＳ、Ｈ，１ｅｄＳ）＋９８９
８−７３９．Ｓｐｒｌｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ　、！ｌ
ｅｔ　Ｙｏｒｋ　１９７９Ｌ　ｍ工作用（Ｈ，ｏｓｈｌ
ｏ、Ｍ、ｍｌｙａｍｏｔｏ、Ｙ、５ａｎｎｏ、Ｙ、ｋａ
ｓｅ、Ｙａｋｕｇａｋｕ　　Ｚａｓｓｈｌ、！１５，４
８４．１９７５）　、　鎮痙作用（Ｍ、Ｇａｂｏｒ　１
Ｔｈｅ　Ａｎｔｉ−１ｎｆｌａｍｓ＋ａｔｏｒｙ　　Ａ
ｃｔｉｏｎ　　ｏｆ　　ＦＩａｖｏｏｏｌｄｓ、＋ムｃ
ａｄａｍｌａｌ　　ＫＩａｄｏ、ｂｕｄａｐｅｓｔ、１
９７２）　、抗ウィルス作用（帽ｄｄｌｅｔｏｎ、Ｅｊ
ｒ　ａｎｄ　Ｄｒｅｚｅｖｌｅｃｋｌ　、ｆｌ：：Ｂｌ
ｏｃｈｅｍ、Ｐｂａｒｍａｃｏｌ　、３１．１４４９−
１４５３　１９８２）及びアラキドン酸代謝に対する作
用、殊にフォスフｔリパーゼＡ２の阻害作用（Ｌｅｅ　
、ＴＰ　、　ｊｌａｔｅｅＬｌａｎｏ　、ＩＩ　、Ｔ　
、ａｎｄ　ＭＩｄｄｌｅｔｏｎ、Ｅ、Ｊｒ　；ＬＩｆｅ
　Ｓｃ１．３１，２７ｆｉ５−２７７４１９８２　）等
が報告されている。

アイは、タデ科の一年草で、古くから全修を染料として
用いているが、葉は＊Ｘ、果実は１実と呼ばれて漢方で
は解熱・解８ｔに用いている。

ところで、この１中に含イＩされるフラボノイド類化合
物に関しての成分的研究は少な（、これまで、ケンフェ
ロール−３−〇−グリコシド類等に関する極めて限られ
たものに過ぎない。

今、タデ科の藍の含イ１°する１１１１記Ｉ式で示され
る新規７ラポノイド及びその配糖体が優れた血小板凝集
制御作用をイ１°することが見出された。

近年、食生活のγ工風化、医学薬学の進歩、・ド均寿命
のＥ長、老年人口の増大に伴い、虚血性心疾患、脳血管
、糖尿病など血栓性疾患の重装性がますます高まってき
ている。そして近時、血栓の形成には血管内皮細胞の障
害、血小板の活性化、フィブリン形成、線溶系の破綻、
血液の変化、網内系の開基が組視されている。特に血栓
形成の開始時に重装なのは障害血管壁への血小板の粘ｎ
１血小板内容物の放出、凝集反応である。

従って、それら疾患に対する血小板凝集抑制作用を持つ
薬物の臨床的意義は極めて大きい。

血液の凝固は血漿中に溶存しているフィブリノーゲンが
トロンビンの働きによってそのアＪレギニンーグリシン
結合が切断され、血漿に不溶のフィブリンを生成析出し
、フィブリンは史に、カルシウムイオンの存在で重合固
化し、凝固する現象である。この過程に於いて血小板膜
燐脂質からアラキドン酸が遊離される際にホスホリパー
ゼの作用が必要である。このホスホリパーゼを活性化す
るのがトロンビンである。所謂、この作用を阻害して血
小板凝集の抑制効果を発現する作用が抗トロンビン作用
、或は抗トロンビン様作用と呼ばれる。

既に述べたように、本発明によって、初めて、藍から分
離せられ、上述の構造式を有することが明らかにされた
本発明のフラボノイド配糖体が優れた抗トロンビン様作
用を自゛している。そして、この３．４’、５−）リハ
イドロオキシ−８，７−（メチレンジオキシ）フラボン
−３−グリコシドなる配糖体を加水分解することにより
、容すに３．４’　、５−）リハイドロオキ７−８．７
−（メチレンツオキシ）フラボンを製造することが出来
る。

それらは、しかし、別途合成法によっても、容易に合成
することができることは云うまでもない。

以ド、本発明になる３、４’、５−トリハイドロオキシ
−６，７−（メチレンジオキシ）フラボン−３−グリコ
ンドの物性をｔ％す。

性状：　無色粉末状結晶、融点：　　２９４−２９７°
Ｃド記の構造式中に該当する核磁気ノ（鳴スペクトルは
ド記のきおりである。

【′ ＋３Ｃ−ＮＭＲ（δ　　ｉｎ　　　ＤＭＳＯ−ｄＢ）Ｃ
−２：　　１５６．　θ（ｓ）Ｃ−３：　　１３３．２　（ｓ）Ｃ−４：　　１７７．８　（ｓ）Ｃ−５：　　１５１．８　（ｓ）Ｃ−Ｅ３　　：　　１４０．３　（ｓ）Ｃ−７：　　１
５３．７　（ｓ）Ｃ−８：　　　８９．３（ｄ）Ｃ−９：　　１５９．９　（ｓ）Ｃ−１０：　　１０Ｂ、８　（ｓ）Ｃ−１（−０−ＣＨ２−０−）　：１０２．８　（ｔ）
Ｃ−１’　　　　　：　　１２０．８　　　　（ｓ）Ｃ
−２’、Ｅｌ’：　　１３０゜８ｘ２（ｄ）Ｃ−３’、
５’　　：　　１１５．Ｏｘ　　２（ｄ）Ｃ−４’　　
　　：　　１５９．９　　　　（ｓ）Ｇ−１’　　　　
：　　１００．７　　　（ｄ）−２”　　　　：　　　
７４．１　　　（ｄ）−３”　　　　：　　　７Ｅ３．
３　　　（ｄ）−４”　　　　：　　　６９．８　　　
（ｄ）−５”　　　　：　　　７７．４　　　（ｄ）−
８”　　　　：　　　８０．８　　　（ｔ）Ｉ　Ｈ−Ｎ
ＭＲ（δ　ｉ　ｎ　　　ＤＭＳＯ−ｄｆｉ　）Ｃ−１（
−０−ＣＨ２−０−）：６．　１６　（２Ｈ，５）Ｃ−
８（−Ｈ）　　　　：６．８８（ＩＨ，５）Ｃ−３’　
Ｃ−５’　（−Ｈ）：　６．９１　（２Ｈ，ｄ　　Ｊ＝
９）Ｃ−２’　、Ｃ−６’　（−■）７８．０８　（２
Ｈ，ｄ　　Ｊ＝９）Ｃ−５（−ＯＨ）　　　　：１２．
４０　（ＩＨ，ｂｒＳ）この配糖体は、例えば、β−グ
リコシターゼを用いて加水分解すると、Ｃ−３位の核磁
気共鳴のスペクトルの糖に基づくシグナルが消失する。

又、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４に基づくカーボンシグナル
により、ケンフェロールのそれに良く　一致しているこ
とが判る。

以Ｆ１木発明の化合物の製造法を、実施例によって説明
するが、本発明はそれに限られるものではない。

実施例アイの地１４品を細切し、その２ＫｇをＬＯＬのメタノ
ールで熱時抽出する。この操作を３回繰り返し、溶剤を
除去して、２００．９ｇの抽出物を得た。その６０ｇを
ダイアイオンクロマトグラフィーＤ１ムＩＯＮ　ＨＰ−
２０で水、３０％メタノール、５０ｏＡメタノール、７
０％メタノール、１００％メタノール及びクロロホルム
で順次流下させ、７０％メタノール抽出部８．０６　ｇ
　（以下、この抽出物をＭｅＯＨｅｘｔ、と略称）を得
る。このうち、６．４ｇをクロロホルム、メタノールを
展開溶剤としてンリカゲルカラムクロマトグラフィー（
カラム径３．２０■、長さ５０Ｃ鵬）を１ｔい１０自分
を得る。うち、第６−８画分を集め、６３９■ｇの物質
を得た。これを常法でクロロホルム、メタノール混液で
１１）結晶し、２００１ｇの熾色扮末状の結晶３．４’
　、５−）リハイドロオキシ−６，７−（メチレンツオ
キシ）フラボン−３−グリコシド（以ドこのものをＰｔ
−Ｉと略称する）を得た。

次いで、このものをβ−グリコシターゼを用いて加水分
解して、３．４’　、５−）リハイドロオキシ−６，７
−（メチレンジオキン）フラボンを得た。

それらの分画を使用してその血小板凝集３１０１１作用
につき試験を行った。

夫験■：血小板凝集抑制試験実験には社用なヒトの血液を用いた。採血には前２週間
薬物使用順のない被検者を選んだ。血小板凝集能の試験
は、Ｂｏｒｎの比濁法を用い、調整した多血小板血漿（
ＰＲＰ）の凝東能を測定した。即ち、３０万個／ａｎ３
に調整したＰＲＰ４４０　Ｉｌｌを３７Ｃに保ち、撹蚤
↑しながら被＠桑物３，４°、５−トリハイドロオキシ
−６，７−（メチレンジオキシ）フラボン−３−グリコ
ンド（以下、ｐｔ−ｔと略称）の溶液又は藍のメタノー
ルエキスを加え、１分間インキュベーションした後、凝
集剤ＡＩ）Ｐ５０μｌ（最終ｃｉ度５μｌ）を加えて、
凝集によって生じる透過光りの経時的変化を凝集特性と
し、これを電気信号に変えてチャートｈに描写した。次
いで、Ｐｔ−１の濃度的効果を検討しＩＣ５Ｇ（５０％
阻ｔｈ濃度）を算出した。

第１図は、縦軸に透過率の百分率、横軸に時間を取り、
対照群、ＭｅＯＨｅｘｔ、群、Ｐｔ−１群に就いて行っ
た試験結果を示すものである。

その結果から明らかなように、Ｐｔ−１には対照に比較
し苔しい細小ｅｔ凝集抑制作用が認められた。一方、Ｍ
ｅＯＨｅｘｔ、はその効果が低かった。

第２図はＰｔ−１の濃度を変化させ５０％阻止イ１効ｌ
ロ度を検討した結果で、縦軸は対照を基準としその透過
率をｆ′ｉ分・ドで示し、横軸はＰｔ−１の投５闇をｍ
ｇ／■１で表した図である。第２図に明らかにようにｐ
ｔ−ｔのＩＣ５０（４は約４．ＯＸＩＯ−４Ｍであって
、血小板凝集抑制剤として一般によく知られているエタ
フェノン及びトラビンン（民家新生外、１薬理誌、　８
１４９３−４９８国）と殆と同しであるか、その効果に
匹敵しており、極めて優れたものであることを示してい
る。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は、本発明になるフラボノイド配糖体
の効果を示す説明図である。

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｚは水素又はグルコピラノシル基を意味する、で
示されるフラボノイド誘導体、並びにその配糖体２）タデ科植物、殊に藍より得られる特許請求の範囲１
項記載のフラボノイド誘導体、並びにその配糖体３）藍の低級脂肪族アルコールエキスをクロマトグラフ
ィーに付し、そのメタノール溶出画分を更にクロマトグ
ラフィーに付しクロロホルム、メタノールで溶出、必要
により更に、その溶出物を化学的に処理することを特徴
とする特許請求の範囲第１−３項記載のフラボノイド又
はその配糖体の製造方法。