JPS63183540A

JPS63183540A - アルカロイドのトリエチレンチオ燐酸アミドの製法

Info

Publication number: JPS63183540A
Application number: JP61252786A
Authority: JP
Inventors: バシリイ・ノビシキー
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1976-06-28
Filing date: 1986-10-23
Publication date: 1988-07-28
Also published as: JPS5341415A; DK283377A; JPS6222995B2; FR2366020A1; AT377988B; JPH0342279B2; ATA472876A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規制癌剤の製法に関する。

新規化合物は、変異原性物質及び有毒生物防除剤として
も使用できる。

遊離塩基の形の特定のアルカロイドのチオ燐酸エステル
は、既に公知である。この種の公知誘導体の例は、クサ
ノオウからのチオ燐酸−ジー（エチレンイミド）−Ｎ−
ベルベリノール−エチルアミド、チオ燐酸−トリ−（Ｎ
−サンギナリノール）−エチルアミド及び縮合イソギノ
リン系の全アルカロイドのチオ燐酸アミド誘導体である
。

これらの化合物はすべて、制細胞作用を有する。しかし
これらは水に極めて難溶性であり、薬学的に応用するた
め有機溶剤に溶解しなければならないという欠点を有す
る。これらを溶解するには、水１．５部、分子量４００
のポリエチレングリコール１．５部及びジメチルスルホ
キシド２部の溶剤混合物が特に適当であることが実証さ
れた。特に、注射用溶液を調整するため溶剤として水を
使用するどとは、常に同じ目的で有機溶剤を使用するよ
り好ましいことは別としても、特にジメチルスルホキシ
ドは毒性を示すので、製薬の目的に使用するには適当で
ない。ところで意外にも、前記有効成分を生理学的に許
容しうる酸で塩に変えると、該有効成分をその制細胞作
用を失なわす、また好ましくない副作用を起こさすに、
水に易溶性の形に変えうることか判った。

更に、はとんとすべてのアルカロイドは、常用の制癌剤
、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤等と反応させると、
出発物質より高い治療効果及びそれより著しく少ない中
毒作用を有する、特定の化合物になることが判った。

従って、本発明の対象は新規制癌性化合物の製法であっ
て、場合により自体制癌作用を有していてもよいアルカ
ロイドと、好ましくはアルキル化剤、代謝拮抗剤及び抗
生物質並びにその他の窒素含有を機化合物の群から成る
、他′の制癌剤と反応させ、得られた生成物を場合によ
り製薬に使用しつる塩に変え、その際塩基チオ燐酸−ト
リー（Ｎ−サンギナリノール）−エチルアミド、チオ燐
酸−ンー（エチレンイミド）−Ｎ−ベルベリノール−エ
チルアミド及び縮合イソキノリン系−アルカロイドのＮ
１Ｎ′、Ｎ”−トリエチレンチオ燐酸アミド誂導体はク
サノオウから抽出されていることを特徴とする。

アルカロイド成分としては、コプチシン、スチロピン、
ベルベリン、プロトピン、アロークリプトピン、スパル
テイン、コリサミン、ケリジメタン、オキシサンギナリ
ン、サンギナリン、ジヒドロキシサンギナリン、ケリド
ニン、ホモケリドニン、メトキシケリドニン、ケレリス
リン、ケリルチン、ウィンプラスチンが特に適当である
ことか判明した。

本発明の反応に使用する制癌剤としては、特に下記のも
のが該当する；（ＸＸＸ工Ｘ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＬ
）（ＬＩＶ）　　　　　　　　　　　　　　（ＬＶ）（
ＬＶ工）　　　　　　　　　　　　　（ＬＶＩＩ：）（
ＬＶＩエエ）　　　　　　　　　　　　（ＬＩＸ　）（
・ＬＸ）　　　　　　　　　　　　　（ＬＸＩ）（ＬＸ
工■）（ＬＸＶ）窒素ロスト（Ｓｔ　Ｉｃｋｓｔｏｆ　ｆ　１ｏｓｔ）、
シクロホスファミド、トリアムシコン、クロラムブシル
、ブサルファン、ナイトミン、マンニトール−窒素ロス
ト、アメトプテリン、６−メルカプト−プリン、５−フ
ルオロウラシル、シトシンーアラビノシド、ヴインカロ
イコブラスチン、ヴインクリステン、ボドフイリン、ア
クナノマイシンＣ１アクチノマイシンＤ１　ミトラマイ
シン、マイトマイシンＣ１アドリアマイシン、プレオマ
イシン、アスパラギナーゼ、イベンズメチシン（Ｉｂｅ
ｎｚｍｅｔｈｙｃｊｎ）、Δ （ＸＸＩ）　　　　　　　　　（ＸＸエエ■）（式中Ｒ
はＨ又はＣＨ３を表す）。

本発明は、また、一般式（■）；キシ基を表し、その際Ｒ１とＲ２又はＲ２とＲ３は一緒
のメチレンジオキシ基を表してもよく、Ｒ４及びＲ５は
、これらが結合している炭素原子と共に、場合により全
部又は一部分脱水素されたフェニル基又はナフチル基を
形成し、これらはメトキシ、ヒドロキシ又はジオキシメ
チルで置換されていてよく、その際Ｒ７はＨ又は＝０又
はＣＨ２−Ｃｏ−ＣＨ２−鎖を介して結合し、た同じ環
系を表し、Ｒ８はＣＨ３を表し、１，２位及び／又は７
，８位には二重結合が存在していてよく、またＲ６及び
Ｒ７は、これらが結合している炭素原子及び窒素原子と
共に、場合により一部分脱水素されたベンゼン環若くは
ナフタリン環を形成し、これらの環はメトキシ基、オキ
ソ基、メチル基又はジオキシメチル基で置換されていて
よく、その際Ｃ−Ｎ−結合は１，２−位には存在しなく
てよく、Ｒ４及びＲ５は水素を表し、Ｒ８＋Ｒ９及びＲ
Ｉｌ＋ＲＩ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ｙ＝Ｓ、Ｘ
＝Ｎ及びｐ＝２の場合、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−１−
ＣＨ２−ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３を表し、Ｙ＝Ｎｚ　ｎ＝２の場合、Ｒ，は−ＣＨ２−Ｃ
Ｈを表し、ｙ＝ｓ、ｘ＝ｏ、ｎ＝１の場合、Ｒｚは２−
ＣＨ２−ＣＬを表し、Ｒ１１は水素を表し、ＲＩＯ＋Ｒ
１２は−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ
２−を表し、Ｙ＝Ｓ１Ｘ＝Ｎ１ｐ＝１の場合、Ｒ３は−
ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。但しクサノオウからのチオ燐
酸−トリ−（Ｎ−サンギナリノール）−エチルアミド、
チオ燐酸−ジー（エチレンイミド）−Ｎ−ベルベリノー
ル−エチルアミド並びに縮合イソキノリン系アルカロイ
ドのＮ１Ｎ′、Ｎ”−トリエチレンチオ燐酸アミド誘導
体は除く］で示されるアルカロイドの新規燐誘導体及び
その、薬理学的に許容しうる酸との塩を製法に関し、一
般式（ｎ）［式中Ｒ１−Ｒ７は前記のものを表すコで示されるアル
カロイド又はその塩を一般式；［式中Ｘ１Ｙ、ｐ及びＲ８〜ＲＩ２は前記のものを表す
］の化合物と反応させ、反応生成物を場合により塩に変
えることを特徴とする。

塩形成は、実際的には、自体充分水溶性であって、従っ
て充分水溶性の塩を生ずる生理学的に無害の酸なら何を
用いても実施することができる。経済的理由から、塩酸
を使用し、それにより相応する塩酸塩を生するのが有利
である。

本発明により得られる新規アルカロイド−チオ燐酸アミ
ド−塩は、制細胞作用及び従って薬理作用の点て対応す
る塩基とは異なることがなり。しかし、本発明による化
合物は、その著しく良好な水溶性のため容易かつ正確に
計量でき、従来必す使用された有機溶剤に基づく有害な
副作用を生じない。

式（ＩＩ）のアルカロイドの塩の形のものとしては、ベ
ルベリン、サンギナリンの塩、特に塩酸塩、並びにクサ
ノオウ及びその他のアルカロイドの塩が問題になる。

本発明方法は、アルカロイド塩を制細胞剤と、好ましく
は溶剤又は溶剤混合物中で、晶めた温度で反応させるこ
とによって実施させる。しかし、まずアルカロイド塩基
をチオ燐酸アミドと反応させ、その後反応生成物を塩に
変えることもできる。制細胞剤とアルカロイドとの化合
物を有機溶剤中でその都度所望の酸と反応させるのが有
利であり、その際造塩後、その都度の塩を沈殿させるか
、又は水或いは酸水溶液と振盪することによって水溶液
中に抽出することが出来る。

次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、本発明は
これに限定されるものではない。

例１１６０ｍｇ（０，４５３ｍモル）のプロピレン（２−メ
チル−３′−ヒドロキシ−７、８，６“、７′−ビス−
メチレンジオキシ−１，２，３，４，３’　、　　４’
−へキサヒドロ−（ナフト−１’、２’　　；３，４−
イソキノリン））（融点１３５″Ｃ）と１２０ｎｇ（０
，６３４ｍモル）のトリエチレンチオ燐酸アミド（以下
単にチオ燐酸アミドと略称する）とを６５ｍ１のペンゾ
ールに溶かし、この溶液を還流冷却器を付したコルベン
中で２時間還流する。得られた混合物を活性炭で脱色し
溶剤を除去する。

乾燥残渣を注意深くエーテルで洗い、未反応の原料を除
去する。黄色結晶物として５００ｍｇのチオ燐酸トリー
（Ｎ−’ｆ’）ドニール）−エチルアミドがえられる。

収率１７．８６重量％（対理論値）融点は１２１〜１２
３″Ｃ。

（３モルのケリドニン＋１モルのチオ燐酸アミド）分析
値　ＣＥｉＧＨ７５ＮＥｉ　０１８ＰＳとして計算値　
Ｂ２．４５、Ｐ２．３７、Ｈ８，４４、Ｈ５，７９，Ｃ
ｏ０．８２％実験値　Ｃ６１，１４，６１，３２；Ｈ５，７Ｅ３．５
．７７；Ｈ５，９４，５，８３；８２．３９．１．８９；Ｐ２，４０．２．２９％例２９５０ｍｇ（２，６ｍモル）のケレリトリンと１２０ｍ
ｇ（０，６３４ｍモル）のチオ燐酸アミドとを５０ｍ１
のクロロホルムに溶かし、この溶液を還流冷却器を付し
たフルペン中で２時間煮沸する。得られた混合物を活性
炭で脱色し溶剤をとばす。乾燥残渣を注意深くエーテル
で洗い、未反応の原料を除去する。３００ｍｇのチオ燐
酸−トリ−（Ｎ−ケレリトリノール）−エチルアミドが
褐色の固体としてえられる。収率理論値に対し２８．０
４重量％、融点は６５〜７５°Ｃ０３モルのケレリトリン＋１モルのチオ燐酸アミド分析値
　ＣＥｉＧＨＩｌｉ９ＮＢ　０１５ＰＳとして計算値　
ＣＥ３４．４８、Ｈ５，４０、Ｈ６，５４、Ｐ２．４１
、Ｂ２，４９％実験値　Ｃ６４，９２，６５，１７；Ｈ５，３７，５，
３５；Ｎｏ、２２．５．ｌ；Ｐ２．３７．２．４９；Ｂ２．３５．２．１０％エーテル中再結晶。融点７５〜７９　（３：　１）実験
値　ＣＢ２．６９；Ｈ５，３７，ＮＯ，５５例３５０ｍｇ（０，１５ｍモル）のコプチジンと９０ｍｇ（
０゜４８ｍモル）のチオ燐酸アミドとを７０ｍ１の無水
ジオキサン中で還流冷却器を付したコルベン中で２時間
煮沸した。得られた混合物を活性炭で脱色し、溶剤を１
０ｍｎ＋Ｈｇの真空中でとばす。乾燥残渣をエーテルと
クロロホルムとで洗い２７ｍｇのチオ燐酸−ジー（エチ
レンイミド）−Ｎ−ベルベリノール−エチルアミドが黄
白色の結晶形で得られる。収率理論値に対し２２．５％
分析値　Ｃ２５Ｈ２７ＮＢ　０５　ＰＳとして計算値　
Ｃ５７，０２、Ｈ５，１Ｂ、ＮＩｏ、８４、Ｐ５．８８
、Ｂ８．０８％実験値　Ｃ５８，９８、Ｈ５，Ｉ　Ｌ　Ｎ１０．３７、
Ｐ５．６４、ｓｅ、ｏｏ％例４３００ｍｇ（０，７０９ｍモル）のし−スパルテインと
１０５１０５ｌ１．５５５ｍモル）のチオ燐酸アミドと
をペンソール２１１中で還流冷却器を付したコルベン中
で２時間煮沸する。溶剤をとばし乾燥残渣を注意深くエ
ーテルで洗い、未反応の原料をのぞく。２０１１ｇの黄
色樹脂状物が得られる。理論値に対し４；９４重量％の
収率である。

１モルのＬ−スパルテイン＋２モルのチオ燐酸アミド分
析値実験値　Ｃ４０，８９、Ｈ６，５１、Ｈ９，９９、Ｂ９
．Ｅｉ６％例５３００ｍｇ（０，７０９ｍモル）のし−スパルテインと
５００ｍｇ（１，７９１ｍモル）のＮ、　Ｎ−ビス−（
２−クロルエチル）Ｎ’、Ｏ−プロピレン燐酸エステル
ジアミドとを８５＋＋Ｉクロロホルム中、還流冷却器を
付したコルベン中で２時間煮沸する。得られた化合物を
活性炭で脱色し溶剤をとばす。乾燥残渣をエーテルで注
意深く洗い、未反応の原料をのぞく。２８０＋ｎｇの白
色固形物が得られる。理論値に対し収率３５重量％。

１モルのＬ−スパルテイン＋２モル（Ｎ、　Ｎ−ビス−
（２−クロルエチル）Ｎ’、Ｏ−プロピレン燐酸エステ
ルジアミド）。

分析値実験値　Ｃ３８，２９，３８，２４、Ｈ７，Ｏｌ、７、
Ｏｆ、Ｎ８．７６．８゜７４；Ｐ８．４１．８．５２％メタノール溶解性生成物ｉ融点３７°Ｃ例６ケリドニウムマジスの遊離縁アルカロイド（平均分子量
３Ｅ３３．６７）の１ｇと１ｇのＮ、　Ｎ−ビス−（２
−クロルエチル）Ｎ’、Ｏ−プロピレン燐酸エステルジ
アミドとを５０ｍ１のクロロホルムにとかし還流冷却器
を付したコルベン中で２時間煮沸する。得られた生成物
を活性炭で脱色し溶剤をとばす。乾燥残渣を注意深くエ
ーテルで洗い、未反応の原料をのぞく。３００ｍｇの淡
褐色の固形目的物が得られる。収率１５重量％。

融点　　６０〜６５°Ｃ１５６〜１６０°Ｃ（１−１）１モルのゲリドニウムマヂウスの総アルカロ
イド＋１モルの（Ｎ、　Ｎ、　　−ビス−（２−クロル
エチル）Ｎ′、０−プロピレン燐酸エステルジアミド分
析計算値　Ｎ６．６４、Ｐ４．８９、ＣＬ　１１．２０％
実験値　Ｃ４８，７０，４８，４６、Ｈ５，３４，５，
３８、Ｎ５．７Ｌ　５．７４；Ｐ３．９５、ＣＬ　１９．０６％例７２１５−２５Ｏ０，１５ｍモル）、サンギナリン（融点
２６７°Ｃ）と３２３０ｍｇ（１１，５７ｍモル）のＮ
。

Ｎ−ビス−（２−クロルエチル）−Ｎ’　、Ｏ−プロピ
レン−燐酸エステルジアミドを用いて例６同様の反応を
行う。褐色固形の目的物１０９０ｍｇが得られる。融点
２７４″Ｃ−２７６°Ｃ収率３３．７４重量％。

（１−１）１モルのサンキナリン＋１モルの（Ｎ、　Ｎ
−ビス−（２−クロルエチル）−Ｎ’、Ｏ−プロピレン
燐酸エステルジアミド分析　　Ｃ２７Ｈ３２Ｎ３０８　ＰＣｌ３として計算値
　Ｎ５１．Ｅ３０、Ｈ５，１３、Ｎ６．６９、Ｐ４．９
３、ＣＬ　１１．２９％実験値　Ｃ５０，１、Ｈ５，１０、Ｎ６．５１、Ｐ４．
８Ｌ　ＣＬ　１４．２％Ｃ５０，３、Ｈ５，１２、Ｎ６．４７、Ｐ４．７２．Ｃ
Ｌ　１３．８％例８２５８０ｍｇ（７，３０ｍモル）のケリドニンと１５５
０ｍｇ（５，５５ｍモル）のＮ、　Ｎ−ビス−（β−ク
ロルエチル）−Ｎ’　、Ｏ−プロピレン−燐酸エステル
ジアミドを用いて例６同様の反応を行う。２３００ｍｇ
の黄色結晶状の目的物が得られる。融点２７０°Ｃ−２
７４°Ｃ収率５５．Ｅ３９重量％。

（１−１）１モルのケリドニン＋１モルの（Ｎ、　Ｎ−
ビス−（β−クロルエチル）−Ｎ’、Ｏ−プロピレン燐
酸ニスチルジアミド分析　　Ｃ［１７Ｈ７４Ｈ５０１ＢＰＣ１２として計算
値　Ｎ４９．８５、Ｈ５，８Ｂ、Ｎ６．４５、Ｐ４．７
Ｂ、ＣＬ　１０．９０％実験値　Ｃ５０，７２、Ｈ５，３１、Ｎ５．４１．５０
．２１、　５．２４、５．３７、Ｐ　　３．８１、ＣＬ　７．２０％３．８７、　　７．３５％例９５００ｍｇ（１，４１５ｍモル）のプロトピンと４９１
゜６６ｍｇ（１，７６２ｍモル）のＮ、　Ｎ−ビス−（
β−クロルエチル）　−Ｎ’　、０−プロピレン−燐酸
エステルジアミドとを用いる例６同様の反応を行う。Ｅ
３１０ｍｇの帯黄結晶状の目的物が得られる。融点２３
９°Ｃ−２４０°Ｃ収率６１．５１３重量％。

（２−１）２モルのプロトピン＋１モルの（Ｎ、　Ｎ−
ビス−（β−クロルエチル）−Ｎ“、Ｏ−プロピレン燐
酸エステルジアミド分析　　Ｃ４７Ｈ５５Ｎ４０１３ＰＣＬ２として計算値
　Ｎ５５．２４、Ｈ５，８１、Ｎ５．４８、Ｐ３．０３
、ＣＬ　６．９３％実験値　Ｃ５６，１４、Ｈ５，２５、Ｎ４．８５．５５
．８９、５．２２、４．６９Ｐ２．９８、ＣＬ９．１０％２．９５、　８．２１％例１０Ｅ３５０ｍｇ（１，７７９ｍモル）のケレリトリンと４
９１．８ｍｇ（１，７６２ｍモル）のＮ、　Ｎ−ビス−
（β−−クロルエチル）−Ｎ’、Ｏ−プロピレン−燐酸
エステルジアミドを用いて例６同様の反応を行う。５２
０ｍｇの褐色固形物が得られる。融点１８５″Ｇ−１９
０°Ｃ収率４５．５４７重量％。

（１−１）１モルのケレリトリン＋１モルの（Ｎ、　Ｎ
−ビス−（β−クロルエチル）−Ｎ’　、Ｏ−プロピレ
ン燐酸エステルジアミド。

分析　　Ｃ２８Ｈ３ＢＮ３０８　ＰＣｌ３として計算値
　Ｃ５２，１８、Ｈ５，８３、Ｎ６．５１、Ｐ４．８０
、ＣＬ　１１．０％実験値　Ｃ５０，９８、Ｈ５，２４、Ｎ６．Ｃ６，５１
，６７、５，３１、８，２２％Ｐ４．９５、ＣＬ　１３．１０例１１７００ｍｇ（１，８９５ｍモル）のアロクリプトピンと
５６６．６ｍｇ（２，０３ｍモル）のＮ、　Ｎ−ビス−
（β−クロルエチル）−Ｎ’、Ｏ−プロピレン燐酸エス
テルジアミドを用いて例６同様の反応を行う。ｆ３５０
ｍｇの帯黄結晶生成物が得られる。融点１５５°Ｃ−１
６０°Ｃ収率５１．３１重量％。

（２−１）２モルのアロクリプトピン＋１モルの（Ｎ。

Ｎ−ビス−（β−クロルエチル）−Ｎ’　、Ｏ−プロピ
レン燐酸エステルジアミド。

分析　　Ｃ４９ＨＧ３Ｎ４０１３ＰＣ１２として計算値
　Ｎ５７．８１、Ｈｅ、２３、Ｈ５，５０、Ｐ３．０４
、ＣｌＦ３．９６％実験値　Ｃ５８，２５，５４，８４、Ｈｅ、２７．６．
１６、Ｈ５，４０１５，６２、Ｐ２．５３２．５Ｌ　Ｃ
Ｌ　７．４１　；５．２６％例１２５０ｍｇ（０，１５６ｍモル）のコプチジンと１５０ｍ
ｇ（０，５３７ｍモル）のＮ、　Ｎ−ビス−（β−クロ
ルエチル）−Ｎ’　、Ｏ−プロピレン燐酸エステルジア
ミドとを反応させる。

２３ｍｇの白色結晶状の目的物が得られる。収率１１．
５重量％。

（２−１）２モルのコプチジン及び１モルの（Ｎ、　Ｎ
−ビス−（β−クロルエチル）−Ｎ’、Ｏ−プロピレン
燐酸エステルジアミド。

分析　　Ｃ４５Ｈ７５Ｎ４　ＰＣｌ３０＋１として分析
値　Ｎ５８．７Ｂ、Ｈ４，９３、Ｈ６，０９、Ｐ３．３
８、ＣＬ　７．７０％実験値　Ｃ５８，５２、Ｈ４，７９、Ｈ６，００、Ｐ３
．Ｉ　Ｌ　ＣＬ　７．９８％例１３７０ｍｇ（０，１７５ｍモル）のコルヒチンと４５ｍｇ
（０，２３７ｍモル）のチオ燐酸アミドとを２０＋ａｌ
の７００ホルムにとかし、混合物を還流冷却器を付した
コルベン中で２時間煮沸する。得られた混合物を活性炭
て脱色し溶剤をとばす。乾燥した残渣を注意深くエーテ
ルで洗い、未反応の原料を除く。５．２ｍｇのチオ燐酸
−ジー（エチレンイミド）−Ｎ−コルヒチノールアミド
が帯黄固形物として得られる収率理論値に対し４５．２
１７重量％（１−１）コルヒチン＋１モルのチオホスホル酸アミド
分析　　Ｃ２８Ｈ３７Ｎ４０［ｉ　ＰＳとして計算値　
Ｎ５７．１３、Ｈｅ、３３、Ｈ９，５１、Ｐ５．２Ｂ、
８５．４４％実験値　Ｃ５７，２３、Ｈ６，３８、Ｈ９，５９、ＰＳ
、００．８６．０１％Ｃ５７，１４、Ｈ６，３１、Ｈ９，４８、Ｐ５．７０、
Ｓ５．６９％例１４６０ｍｇ（０，１５ｍモル）のコルヒチンと１５０顧ｇ
（０，５４ｍモル）のＮ、　Ｎ−ビス−（２−クロルエ
チル）−Ｎ’、Ｏ−プロピレン燐酸エステルジアミドと
を２５ｍ１のクロロホルムにとかし、その混合物を還流
冷却器を付したコルベン中で２時間煮沸する。得られた
混合物を活性炭で脱色し溶剤をとばす。乾燥残渣を注意
深くエーテルで洗い、未反応の原料を除く。９０＋ｇの
白色結晶状の目的物が得られる。エーテル溶解部分の融
点は３９〜４１°Ｃ２Ｏ− （１−１）１モルのコルヒチン＋１モルのＮ、　Ｎ−ビ
ス−（２−クロルエチル）−Ｎ’　、Ｏ−プロピレン燐
酸エステルジアミド分析　　Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３　ＰＣＬ２０９として計算値
　Ｎ５１．３２、Ｈｅ、２３、Ｈ６，１９、Ｐ４．５９
、ＣＬ　１０．４４％実験値　Ｃ５１，１０、Ｈ８，２０、Ｈ６，１４、Ｐ４
．０９、ＣＬ　１１．３８％例１５１０００ｍｇの５−フルオルウラシル（トリス−（ヒド
ロキシメチル）−アミノメタン塩として）と４００＋ｎ
ｇのＬ−スパルテイン硫酸塩とを２５ｍ１の蒸留水にと
かし、混合物を還流冷却器を付したコルベン中で２時間
煮沸する。得られた混合物を活性炭で脱色し溶剤をとば
す。乾燥した残渣を注意深（エーテル及びクロロホルム
で洗う。

１３００ｍｇの白色結晶状の目的物が得られる。融点２
４０°Ｃ（分解）、収率理論値に対し９３重量％（添付
図面参照）分析分析値実験値　Ｃ１９，８５、Ｈ４，３４、Ｎ１１．４３％Ｃ
ＨＣＬ３溶解性　　　ＣＨＣＬ３＋水溶性Ｃ５５，０４
Ｃ６９，７１Ｈ８，１５Ｈ９，８５Ｎ　　１１．７２　　　　　Ｎ　　１０．８Ｏ融点　２
７５°Ｃ例１６７００ｍｇのケリドニウムマジウスの総アルカロイド（
平均分子量３５３．８７）と２５０ｍｇの５−フルオル
ウラシル（トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタ
ン塩として）とを用い１９０ｍｇの黄金褐色の結晶目的
物を得た。収率は理論量に対し２０重量％で融点は１８
５〜２２０°Ｃである。

分析分析値実験値　Ｃ２９，２４、Ｈ２，５１、Ｎ１２．８７％例
１７７００＋ａｇのケリドニンヒドロクロリドと２５０ｍｇ
の５−フルオルウラシル（トリス−（ヒドロキシメチル
）−アミノメタン塩として）を用い２５０ｍｇの帯黄色
結晶状目的物を得られた。収率理論量に対し２６．３重
量％分析分析値　Ｃ３７，９９、Ｈ３，３１、Ｈ８，０１％ＣＨ
ＣＬ３溶解性　Ｃ５Ｂ、０４、Ｈ４，７８、Ｎ３．１８融点　１１８〜１１９°Ｃ例１８５００ｍｇのプロトピンと２５０ｍｇの５−フルオルウ
ラシル（トリス−（ヒドロキンメチル）−アミノメタン
塩として）を用いて４８０ｍｇの白色結晶状の目的物が
得られた。収率理論値に対し６４重量％。

分析分析値　Ｃ３５，５７、Ｈ２，８８、Ｎ１１．０４％Ｃ
ＨＣＬ３溶解性　Ｃ５９，１１、Ｈ４，９８、Ｈ４，３
８％（融点　１９５〜１９７°Ｃ）例１９１００ｍｇのデスアセチル−Ｎ−メチルーコルヒニンと
２５０ｍｇの５−フルオルウラシル（トリス−（ヒドロ
キンメチル）−アミノメタン塩として）を使用し３４０
ｍｇのバラ色の結晶状目的物を得られる。収率理論値に
対し９７重量％、融点　２５７°Ｃ分析値実験値　Ｃ２１，２５、Ｈ２，０２、Ｎｌ　１．６０％
例２０７５０ＩＩ１ｇの５−フルオルウラシル（トリス−（ヒ
ドロキシメチル）−アミノメタン塩として）と１６５０
ｍｇのサンギナリンクロリドとを２５ｍ１の蒸留水に溶
かし、混合物を還流冷却器を付したフルペン中で２時間
煮沸する。

反応混合物を溜去し、乾燥した残渣を注意深くエーテル
とクロロホルムで洗う。

８５０ｍｇの灰色の結晶性の生成物が得られる。このも
のを水で処理する。次記結果かえられる。

Ａ）クロロホルム溶液を溜去することにより実験値　Ｃ
Ｂ２．７７、Ｈ４，４８、Ｎ３．５８％融点　１０７°
ＣＢ）水溶液を溜去することにより実験値　Ｃ３２，６４、Ｈ５，５８、Ｎ１３．４％融点
　１３５°Ｃ，２３０°ＣＣ）クロロホルム溶解性残渣及び水溶性残渣実験値　Ｃ３ｆ３．２３、Ｈ５，３３、Ｎ１１．３３％
例２１７５０ｍｇの５−フルオルウラシル（トリス−（ヒドロ
キシメチル）−アミノメタン塩として）と１７５０ｍｇ
のケレリトリンとを２５ｍ１の蒸留水に溶かし、その混
合物を還流冷却器を付したコルベン中で２時間煮沸する
。乾燥残渣を注意深くエーテルとクロロホルムとで洗う
。

１４００ｍｇの暗色の結晶性の生成物で水処理されるも
のが得られる。次記結果かえられる。

Ａ）クロロホルム溶解性生成物実験値　Ｃ６７、Ｌ　Ｈ４，７４、Ｈ４，０２％融点　
１８０’ＣＢ）水溶性生成物実験値　Ｃ３７，４Ｌ　Ｈｅ、５４、Ｎ１４．８３％例
２２７５０ｍｇの５−フルオルウラシル（トリス−（ヒドロ
キシメチル）−アミノメタン塩として）と１８００ｍｇ
のベルベリン−ＨＣｌ塩とを３５ｍ１の蒸留水に溶かし
、混合物を還流冷却器を付したコルベン中で２時間煮沸
する。

乾燥した残渣を注意深くエーテルとクロロホルムで続い
て水で洗う。

次の結果かえられる。

Ａ）水溶性生成物実験値　Ｃ３Ｂ、７７、Ｈ６，８８、ＮＩｏ、７８％融
点　１１６〜１１８°ＣＢ）不溶解性生成物実験値　Ｃ５３，８１、Ｈ４，８７、Ｎ３．１６％Ｃ）
クロロホルム溶解性及び水溶性生成物実験値　Ｃ３６，
０３、Ｈ６，４８、Ｎｌ　１．８５％Ｄ）クロロホルム
溶解性実験値　Ｃ４８，５３、Ｈ７，７、Ｈ７゜４％例２３〜
３３上記と同様に反応を行った。以下に反応原料及び溶剤を
記載する。

比率はその割合で（元素分析）原料が反応させられてい
るものについてのものである。

例２３１９０ｍｇのアコニチン、４５１ｇのチオテーパを２０
ｍｌのクロロホルム中で。２：１白色結晶　融点　１９
７〜２０００Ｃ１Ｃｏｏ、３０、Ｈ７，２２、Ｈ４，３
８％Ｐ２．０９、Ｂ２．１８％１：１　黄色結晶　融点　２１０〜２１１６Ｃ１Ｃ５７
，５４、Ｈ７，１２、Ｈ８，７１、Ｐ３．６Ｓ３．７３針状　融点　１９０〜１９２°Ｃ１Ｃ５４，８３、Ｈｅ、９８、Ｈ８，７４％例２４１１ｍ１のクロロホルム中１３０ｍｇのブルシン、４５
ｍｇのチオテーパ３：１　融点　２４５〜２４８″ＣＣ４７，９８、ＨＥｉ、５７、Ｈ９，０８Ｐ２．２．８
２．２３白色結晶融点　２３１〜２３３°ＣＣ５０，１７、Ｈ５，５４、Ｈ８，４４Ｐ２．８５無色結晶融点　２４０〜２４３°ＣＣ４８，２２、Ｈ５，３３、Ｈ７，９１Ｐ３．２５例２５１２ｍｌのクロロホルム、１５０ｍｇのチンコミン、４
５ｍｇのチオテーパ融点　２４０〜２５８°Ｃ１Ｃ５５，ＯＬ　Ｈｅ、８５
、Ｎ１８．２８、Ｐ９．０３、Ｂ９．４７融点　４５〜
４６°Ｃ１Ｃ４５，７３、Ｈｅ、Ｅ３４Ｎ１９．２１、
ＰＩ３．７３例２６３２０ｍｇナルコチン、４９ｍｇのチオテーパ、１０ｗ
１ｌりロロホルム。

（１：　１）融点　２２５〜２２６°ＣＣ５５，３４、
Ｂ５．８９、Ｈ９，５２、Ｐ４．９ｇ、８５．２９例２
７１８０ｍｇのベラトリン、４５ｍｇのチオテーバ、９ｍ
１（７）クロロホルム融点　ｌｉｅ　〜１２０°Ｃ，Ｃ５７，０２、Ｈ７，９
１、Ｈ６，９８、Ｐａ、８、Ｂ４．Ｏ％融点　１０８〜１２０’　Ｃ，Ｃ５６，７２、Ｈ７，５
０゜Ｈ５，７９、Ｐａ、２５融点　１０４〜１０６°Ｃ１Ｃ５３，４０，Ｈｅ、８２
、Ｈ５，４１、Ｐ２．Ｃ３５例２８２００ｍｇピロカルピン、ＨＣＬ　Ｎ　５０　ｍｇのメ
トトレキサートーＮａ　（Ｎ−（Ｐ−＜　［（２，４−
ジアミノ−６−プテリジニル）−メチル］−メチルアミ
ノ〉−ベンゾイル）−グルタミン酸、７．５ｍｌ水。

室温での反応。

Ｃ５３，６１、Ｈｅ、７６、Ｎ１２．２８％、融点　１
７５〜１８０°ＣＣ５２，２２、Ｈｅ、７０、Ｎ１２．２２％、融点　１
４７〜１５７°Ｃ（クロロホルム可溶性）、Ｃ４８，７２、Ｈ６，４１、ＮＩｏ、４９％、融点　１
８９〜１９７°Ｃ（水溶性）、Ｃ５０，７７、Ｈｅ、２４、ＮＩｏ、５６％、融点　１
４７〜１６７°Ｃ（エーテル可溶性）例２９タリノ７００１１１ｇ１エンドキサン５００　ｍｇ１ク
ロロホルムＩ　Ｅ＋ｎ１１　：２　　Ｃ５３，ＯＥｉ、ＨＥ３．２０、Ｈ７，０
６、Ｐ５．３、ＣＬ　１１．６７％、融点　２６８〜２７０°Ｃ例３０ナルコチン３６０　ｕｓエンドキサン５ＱＱｍｇ、クロ
ロホルム９ｍ１Ｃ４７，５０、Ｂ５．６７、ＮＯ，８Ｅ３、Ｐ５．９６
、ＣＬ　１４．５１％　　融点１４３ｅＣ１クロロホル
ム可溶性。

Ｃ４Ｂ、０２、Ｂ５．５２、Ｈ７，１４、Ｐａ、１１、
ＣＬ　１Ｂ、０２％、融点７８’Ｃ，エーテル可溶性。

例３１ケリドニンＨＣＬ　１００ｍｇ１メトトレキサート５０
ｍｇ１水７ｍ１．３時間煮沸。沈殿をろ別する。

Ｃ５９，８８、Ｂ５．１Ｂ、Ｈ５，１３％、融点２６０
〜２６５°Ｃ例３２プロトピン６０１１ｇ１チオテーパ４５ｍｇ１クロロホ
ルム＝２８− １２ｍｌ。収量３８ｍｇ＝理論量の３４．３％Ｃ４４，
７２、Ｈｅ、３０、Ｎ１７＆７７、ＰＩ３．０４、Ｓ１
２．７１％、融点４５〜４７°Ｃ例３３アロトリプトピン５０１ｇＮチオテーパ４５ｍｇ１クロ
ロホルム９ｍ１０収量３２ｍｇ＝理論量の３３．７％Ｃ
４５，２２、Ｈ６，３Ｂ、Ｎ１７．４２％融点　８５〜
８６°ＣＣ５７，Ｉ　Ｌ　Ｈｅ、２８、ＮＩｏ、８９％融点　１
１５〜１１８°Ｃ針状晶例３４ケリドニン０．２２Ｍｍｏｌ　　（８０ｍｇ）及びジピ
ヌム（１，４−ジー［Ｎ、　Ｎ−（ジエチレン）−ホス
ファミドコーピペラジン）０．１２Ｍｍｏｌ　　（４０
ｍｇ）をりｏロホルム１２ｍｌにとかし、この混合物を
還流冷却器付きフラスコ中で２時間煮沸する。得られた
混合物を活性炭で脱色し、残分を注意深くエーテルで洗
浄して、未反応の出発物質を除去する。こうして最終生
成物３０ｍｇを得た。

分析値　Ｃ９２Ｈ１０８Ｎｌ０Ｐ２０２Ｂとして計算値
　Ｃ６０，３２％、Ｂ５．９４％、Ｈ７，６４％Ｐ３．
３８％実験値　ＣＢ１．１１％、Ｂ５．９２％、Ｈ７，１８％
Ｐ３．２９％例３５ケレリトリン８０ｍｇ（０，２２Ｍｅｏｌ）及びジピヌ
ム４０ｍｇ（０，１２Ｍｍｏ＋）を用いて例１と同様に
反応を実施する。こうして最終生成物３２ｍｇを得た。

Ｃ９［１Ｈ１００Ｎｌ０Ｐ２０２２として計算値　ＣＢ
３．７８％、８５．５７％、Ｈ７，７４％Ｐ３．４２％実験値　Ｃ６２，１５％、Ｂ５．１２％、Ｈ７，０８％
Ｐ３．０２％例３６サンギナリン８０ｍｇ（０，２３Ｍｍｏｌ）及びジピヌ
ム４０ｍｇ　（０，１２Ｍｎ＋ｏｌ）を用いて例３４と
同様に反応を行う。３Ｅｉ＋ｎｇの最終生成物を得た。

Ｃ９２Ｈ８４ＮＩＯＰ２０２２として計算値　ＣＥ３３．３７％、Ｈ４，８５％、Ｈ８，０３
％Ｐ３．５５％実験値　ＣＢ３．３４％、Ｈ４，８１％、Ｈ８，１０％
Ｐ３．２１％例３７クサノオウ（Ｃｈｅｌｉｄｏｎｌｕｍ　ｍａｊｕｓ　Ｌ
）の全アルカロイド（平均分子量３５３）　１２０ｏ＋
ｇ　（０，３４Ｍｍｏｌ）及びジピヌム４０＋ｇ（０，
１２Ｍｍｏｌ）を用いて例３４により反応を行う。２７
−ｇの最終生成物を得た。

計算値　Ｎ：６９．３３％、Ｐ：３０．６６％実験値　
Ｎ：８７．０３％、Ｐ：２８．９２％例３８ケリドニン０．３２Ｍｍｏ！（１２０ｍｇ）及びチオジ
ピヌム０．１８Ｍｍｏ＋（７０ｍｇ）をクロロホルム１
２１に溶がし、混合物を還流冷却器付きフラスコ中で２
時間煮沸する。得られた混合物を活性炭で脱色し、溶剤
を除去する。

乾燥した残分を注意深くエーテルで洗浄して、未反応の
出発物質を除去する。３８ｍｇの最終生成物を得た。

Ｃ９２ＨＩ０８　Ｎ１０Ｐ２８２０２４として計算値　
Ｃ５９，２８％、Ｈ５，８４％、Ｈ７，５１％Ｐ３．３
２％、８３．４％実験値　Ｃ５９，０２％、Ｈ５，７９％、Ｈ７，２７％
Ｐ３．０３％、８３．０１％例３９ケレリトリン１２０ｍｇ　（０，３３Ｍｍｏｌ）及びチ
オジピヌム７０＋ｎｇ（０，１８Ｍ１ｏｌ）を用いて例
５と同様に反応を行う。４９ｍｇの最終生成物を得た。

Ｃ９ＧＨＩ００　Ｎｌ０Ｐ２８２０２０として計算値　
Ｃ６２，６６９４、Ｈ５，４７％、Ｈ７，８１％Ｐ３．
３６％、８３．４８％実験値　ＣＢ１．８７％、Ｈ５，１２％、Ｈ７，３８％
Ｐ３．０４％、８３．１７％例４０サンギナリン１２０ｍｇ　（０，３４Ｍｍｏｌ）及びチ
オジピヌＡ７０＋＊ｇ（０，１８Ｍｍｏｌ）を用いて例
５と同様に反応を行う。３１ｍｇの最終生成物を得た。

３ｌ− Ｃ９２Ｈ８４Ｎ１０Ｐ２　Ｂ２０２０として計算値　Ｃ
６２，２２％、Ｈ４，７６％、Ｈ７，８８％Ｐ３．４８
％、８３．６１％実験値　ＣＢ２．０２％、Ｈ４，７１％、Ｈ７，８０％
Ｐ３．３７％、８３．５２％例４１クサノオウ（Ｃｈｅｌｊｄｏｎｉｕｍ　ｍａｊｕｓ　Ｌ
）の全アルカロイド（平均分子量３５３）１６０ｍｇ（
０，４５Ｍｍｏｌ）及びチオジピヌム７０ｍｇを用いて
例５と同様に反応を行う。２５ｍｇの最終生成物を得た
。

計算値　Ｎ５２．Ｅ３２％、Ｐ２３．２７％、８２４．
０９％実験値　Ｎ５０．１６％、Ｐ２Ｏ，９７％、８２１．９
９％例４２ケリドニン０．３２Ｍｍｏ１ｍ及びペンゼテヒュム９８
ｍｇ（０，４１Ｍｍｏｌ）をクロロホルム１２ｍｌ中に
溶かし、還流冷却器付きフラスコ中で２時間煮沸する。

得られた生成物を活性炭で脱色し、溶剤を除去する。乾
燥した残分を注意深くエーテルで洗浄して、未反応の出
発物質を除去する。３７ｍｇの最終生成物を得た。

Ｃ５１Ｈ５ＢＮ５　ＰＯ１３として、計算値　Ｎ６２．６３％、Ｈ５，７７％、Ｈ７，１６％
Ｐ３．１６％実験値　ＣＢ２．１２％、Ｈ５，８９％、ＮＯ，９８％
Ｐ２．９７％例４３ケレリトリン１２０ｅｇ（０，３３Ｍｍｏｌ）及びペン
ゼテヒュム９６ｍｇ　（０，４１Ｍｍｏｌ）を用いて例
９と同様にして反応を行う。４２ｍｇの最終生成物を得
た。

Ｃ５３Ｈ５２Ｎ５　Ｐｏ１ｌとして、計算値　Ｎ６５．８９％、Ｈ５，４２％、Ｈ７，２４％
８３．２０％実験値　Ｎ８４．７１％、Ｈ５，０９％、Ｈ８，９２％
Ｐ２．９８％例４４サンギナリン１２０ｍｇ　（０，３４Ｍｍｏｌ）及びペ
ンゼテヒュム９６ｍｇ　（０，４１Ｍｍｏｌ）を用いて
例９と同様に反応を行う。４９ｍｇの最終生成物を得た
。

Ｃ５１Ｈ７４Ｎ５　Ｐ２０１＋として計算値　Ｃ６３，５３％、Ｈ７，７３％、Ｈ７，２６％
Ｐ３．２１％実験値　Ｃ６２，１７％、Ｈ７，０７％、Ｈ７，０１％
Ｐ２．９９％例４５クサノオウ（Ｃｈｅｌｌｄｏｎｌｕｍ　ｎ＋ａｊｕｓ　
Ｌ）の全アルカロイド１７０ｍｇ　（０，４８Ｍ＋＋＋
ｏｌ）　（平均分子量３５３）及びペンゼテヒュム８８
ｍｇ　（０，４１Ｍｍｏｌ）を用いて例９と同様に反応
を行う。２１ｍｇの最終生成物を得た。

計算値　Ｎ６９．３３％、Ｐ２Ｏ，６８％実験値　Ｎ６
７．４９％、Ｐ２８．８７％例４６ケリドニン０．１０７Ｍｍｏｌ（４０ｍｇ）及びトリア
ムシコン（１，２，４−）リアシリシノーベンゾキノン
）０゜０８８Ｍｍｏ＋（２０ｍｇ）をクロロホルム１２
ｍｌ中に溶かし、還流冷却器付きフラスコ中で２時間煮
沸する。得られた生成物を活性炭で脱色し、溶剤を除去
する。乾燥した残分を注意深（エーテルで洗浄して、未
反応の出発物質を除去する。１８ｍｇの最終生成物を得
た。

Ｃ７２Ｈ７ＧＮ［ｉ　０２０として、計算値　Ｎ６４．２７％、Ｈ５，６９％、Ｈ８，２４％
実験値　Ｃ６４，２０％、Ｈ５，６５％、Ｎ１３．１０
％他の溶剤、例えばベンゼンを用いてもこの反応は実施
できる。

例４７ケレリトリン４０ｍｇ　（０，１１４Ｍｍｏｌ）及びト
リアムシコン２０ｍｇ（０，０８６Ｍｍｏｌ）を用いて
例１５と同様にして反応を実施する。こうして最終生成
物１６ｍｇを得た。

分析　　Ｃ７５Ｈ７ＯＮＢ　０１７として計算値　ＣＣ
ｌ２．８６％、Ｈ５，３１％、Ｈ６，３３％実験値　Ｃ
Ｃｌ２．１２％、Ｈ５，１２％、Ｈ５，９８％例４８サンギナリン４０ｍｇ　（０，１１４Ｍｍｏｌ）及びト
リアムシコン２０ｍｇ（０，０８６Ｍ１ｏｌ）を用いて
、例１５と同様に反応を実施する。こうして最終生成物
１７ｍｇを得た。

Ｃ７２Ｈ５ＢＮＧ　Ｏｆ７として計算値　ＣＢ７．５９％、Ｈ４，５６％、ＮＦ２．５Ｅ
３％実験値　Ｃ６７，１０％、Ｈ４，４９％、ＮＯ，４
７％例４９クサノオウの全アルカロイド（平均分子量３５３）４０
ｍｇ　（０，１１３Ｍｍｏｌ）及びトリアムシ：＋７２
０ｍｇ（０゜０８６Ｍｍｏりを用いて、例１５と同様に
反応させる。こうして最終生成物１８ｍｇを得た。

分析計算値　Ｎ：６．５１％実験値　Ｎ：６．１２％以下の実施例では、前記のように実施する。反応成分及
び分析結果だけを示す。

例５０ナルセイ７　　　Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ８１５０ｍｇチオテ
ーパ　　Ｃ１ｉ　Ｈ１２Ｎ３　ＰＳ　　　４５ｍｇクロ
ロホルム　　　　　　　　　　　１２ｍｇ３モルのＣ２
３Ｈ２７ＮＯ３・３Ｈ２０＋１モルのＣ６Ｈ１２Ｎ３　
ＰＳ＝Ｃ７５ＨＩＩＩ　ＮＥｉ　０３３ＰＳとして、計
算値　Ｃ５３，３７％、Ｈｅ、６２％、Ｈ４，９７％Ｐ
１．８３％、８１．８９％実験値ＨＮＰＳ５３．７８　％、　５．７０％、　４．００％、　２．
３５％、　　２．７％５３．３１　％、　６．６０％、
　４．８１　％、　１．５７％５７．３９　％、　５．
８８％、　３．７８％、　３．４９％例５１２５０ｍｇのピロカルピン、Ｃ１１ＨＩＢＮ２０２．４
５ｍｇのチオテーパＣＥｉ　ＨＩ２ＮＢ　ＰＳ、１００
１１クロロホルム分析　３モルＣ１１Ｈ１［ｉＮ２０２
　＋１モルＣ［ｉ　ＨＩ２Ｎ３　ＰＳ＝Ｃ３９Ｈ６ＯＮ
９　ＣＢ　ＰＳとしてＣ５７，５５％、Ｈ７，４３％、
Ｎ１５．４８％；Ｐ３．８０％、８３．９３％実験値　Ｃ５７，４８％、Ｈ７，３９％、Ｎ１５．１２
％、Ｐ３．７４％、Ｂ３゜８％Ｃ５５，８６％、Ｈ７，５０％、Ｎ１３．３５％、Ｐｉ
、５４％例５２１８０ｍｇのスコポラミンＨＢｒ　　ＣＣｌ７Ｈ２２Ｂ
ｒＮＯ４４５１ｉチオテーパＣｈｉ　ＨＩ２Ｎ３　ＰＳ
ｌ　１２ｍ１りｏｏホルム分析結果実験値　Ｃ３７，２Ｂ、Ｈ５，０５、Ｈ５，８１、Ｐ３
．　１５例５３９ｍｇ（０，０３６Ｍｍｏｌ）ｚリプチシン、１５ｍｌ
　（０゜０７９Ｍｍｏｌ）チオテーパ、例１と同じ様に
反応を行う。

溶剤としてはクロロホルムを用いる。

分析結果実験値　Ｃ７０，２１、Ｈ５，６７、Ｎ１３．６４例５
３−（ｂ）７ｍｇ　（０，０２１Ｍｍｏｌ）のスチロピン、１５ｍ
ｇ　（０゜０７９Ｍｍｏｌ）のチオテーパを原料とし溶
剤としてクロロホルムを使用し例１同様に反応を行う。

黄白色の生成物が得られる。

実験値　Ｃ５Ｂ、１７、Ｈ５，５２、ＮＩｏ、９８％例
５４７ｍｇ　（０，０８７Ｍｍｏｌ）ケリジメリン、１５＋
ｎｇ（０゜０７９Ｍｍｏｌ）チオテーパを用いて例１同
様の反応を行う。

を機溶剤としてクロロホルムを使用する。

分析結果分析値　Ｃ−１，１８、Ｈ４，５４；Ｈ６，８３％例５
５２００ｍｇ　（１，０２９Ｍｍｏｌ）のカフェイン、４
５ｍｇ（０，２３７Ｍｍｏｌ）のチオ燐酸トリエチレン
イミドを７ｍｌのクロロホルム中で４時間煮沸する。得
られた混合物を活性炭で脱色し、溶剤をとばす。残渣を
エーテルで洗い、白色結晶としてチオ燐酸トリー（Ｎ−
カフェインエチルチレンイミド＝３＝１゜分析　　Ｃ３０Ｈ４２ＮＩ５ＰＳ０６計算値　Ｃ４６，８８、Ｈ５，’４’８、Ｎ２７．２２
、Ｐ４．Ｏｆ、８４．１５実験値　Ｃ４７，３７、Ｈ５，４４、Ｎ２７．２５、Ｐ
４．０２、Ｂ４．１５例５６１００ｍｇ　（０，１６４Ｍｍｏｌ）レセルピンと９０
ａｇ（Ｑ。

４７５Ｍｍｏｌ）のチオ燐酸トリエチレンイミドとを５
＋ｎｌのクロロホルム中で２時間煮沸する。得られた混
合物を活性炭で脱色、溶剤をとばす。残渣をエーテルで
洗い、ペンゾールで再結晶する。融点１１０〜１１２°
Ｃ０レセルピン対チオ燐酸トリエチレンイミド２：１　
融点１１０〜１２０°Ｃ分析結果Ｃ７２Ｈ８２Ｎ７　ＰＳＯ１８として計算値　
ＣＢ１．４８、ＮＦ３．５９、Ｈ８，９７Ｐ２．２、Ｂ
２．２７実験値　Ｃ５９，８９、Ｈｅ、８２、ＮＦ２．８２、Ｐ
２．２１、Ｂ２．２Ｂ例５７１４＋ｇ　（０，０４１Ｍｍ＋０１）：ＩＩブチジン（
融点３００’Ｃ）及び４５ｍｇ（０，２３７Ｍｍｏｌ）
チオ燐酸トリエチレンイミドとを５ｍｌのペンゾール中
で２時間煮沸する。得られた混合物を活性炭で脱色し溶
剤をとばす。残渣をエーテルで洗う。１２＋ｎｇのチオ
燐酸−ジー（エチレンイミド）−Ｎ−コプチジンエチレ
ンイミドが淡灰色生成物として得られる。融点４４〜４
５°Ｃコブチジン：チオホスホル酸トリエチレンイミド＝１：
分析　　Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４　ＰＯ５Ｓとして計算値　Ｃ
５７，０２、Ｈ５，１Ｂ、ＮＩｏ、６４、Ｐ５．８８、
Ｓ６．０８実験値　Ｃ５５，９４、Ｈ５，１２、Ｎｌ　１．１０゜
Ｐ５．８９、Ｓｏ、１０例５８２００ｍｇケリドニンＨＣＬ、１ｍ１ＰＯＣＬ３の混合
物を２ヶ月間放置、目的物をエーテルから再結晶する。

融点１１５〜１２０°Ｃ分析結果実験値　Ｃ２９，７５、Ｈ４，４Ｌ　Ｎ１．６９例５９１００ｍｇケリドニンＨＣＬと１ｍ１ＰＯＣＬ３の混合
物を２ケ月間放置する。融点　６０〜６２６Ｃの目的物
が得られる。融点６０〜６２６Ｃ実験値　Ｃ１８，１２、Ｈ４，２４、Ｎ１．０１場合に
より自体制癌剤作用を有するアルカロイド化合物は、そ
の他の制癌剤又は別の窒素含有有機化合物と反応させて
、得られた生成物を医薬として使用出来る塩にすること
ができる。

アルカロイドとしては下記のものが例示できる。ビスベ
ンジルイソキノリン−アルカロイド、アポルフィン−ベ
ンジルイソキノリン−アルカロイド、イボガーアルカロ
イド、インドール−インドリン−アルカロイド、トロボ
ロン−アルカロイド、イソキノリン−アルカロイド、イ
ンドール−イソキノリン−アルカロイド、インドール−
アルカロイド、キノリン−インドリジン−アルカロイド
、ピロリン−アルカロイド、ピロリジジン−アルカロイ
ド、アクリジン−アルカロイド、フエナントロインドリ
ジジンーアルカロイド、イミダゾール−アルカロイド、
キノリジジンーアルカロイド、キナゾロン−アルカロイ
ド、ペンザゼピンーアルカロイド、ステロイド−アルカ
ロイド、脂肪族ジアミノアミド及びその他のアルカロイ
ド。

例６０２０１ｎｇビンカロイｂブラスチンサルフェート（ビン
プラスサルフェート）及び４５ｍｇのチオ燐酸アミド（
チオテーパ）を７ｍｌのクロロホルムに溶かし混合物を
還流冷却器を有するコルベン中に２時間煮沸する。次い
で混合物を熱い中に濾過しクロロホルムが完全にとぶま
で放置する。乾燥した残渣を注意深くエーテルで洗う。

この残渣ヲｉｎ＋Ｉのクロロホルムに溶かし、エーテル
を少しづつ加えて結晶を析出させる。この結晶を濾過し
ペンゾールとエーテルとで注意深く洗う。こうして１２
ｎｇの白色結晶性の目的物が得られる。収率１８．４８
重量％　３２０〜３３０°Ｃで着色と分解が起こる。

融点　２４５〜２５０°Ｃ分析結果　Ｃ５２Ｈ７４Ｎ７０１４ＰＳ２として計算値
　　Ｃ５５，８、Ｈｅ、６Ｂ、Ｈ８−，７６、４Ｏ− Ｐ２．７６実験値　　Ｃ５５，１１、Ｈ８；５１、Ｎ２．７４、Ｐ
２．７４１モルのビンカロイコブラスチンをｎ−モルのチオ燐酸
アミドと反応させ（ｎ＝Ｌ　２＋　３．４）ペンゾール
から再結晶させる。融点１５５〜１５６°Ｃ分析結果実験値　　Ｃ５８，３６、Ｈ６，６２、Ｈ７，３７例６
１７０ｍｇのタリノと４５１ｇのチオ燐酸アミドとを１２
ｍｌのクロロホルムに溶かし混合物を還流冷却器を付し
たコルベン中で２時間煮沸する。次いで混合物を活性炭
で脱色し熱時濾過し溶剤をとばす。乾燥した残を注意深
くエーテルを洗い、未反応のチオテーパを除去する。エ
ーテルを傾斜し残渣を溶かし結晶する。（再結晶）２２
ｍｇのチオ燐酸−トリ−（Ｎ−タリノ）−エチルアミド
が白色帯結晶物質として得られる。収率１９．１３重量
％　融点　１６５〜１７２°Ｃペンゾールに溶解するもの分析結果　Ｃｌ１ｌ　ＨＩ２［ｉ　Ｈ９０１８ＰＳとし
て計算値　　Ｃ６０，３Ｂ、Ｈ６，３８、ＮＯ，３８、
Ｐｉ、５７、Ｓｌ、８２％実験値　　Ｃ６８，９６、Ｈｅ、　３４、Ｈ８，２７、
Ｐｉ、７９、Ｓｌ、６３％クロロホルム溶解　融点　２２０〜２３１°Ｃ２６５〜
２７２°　Ｃ実験値　　Ｃ８４，２８、ＨＦ２．　１６、ＮＯ，７７
、Ｐ２．３９、Ｓ２．４Ｌ　ＣＬ　１．３０％２．４２エーテル溶解性　　融点　２５５〜２６２°Ｃ実験値　
　Ｃ５６，２２、Ｈ６，３Ｌ　ＮＩｏ、６３メタノール
＋アルコール溶解　融点２５６〜２６０°Ｃ実験値　　
Ｃ５Ｂ、５９、Ｈ５，７７、Ｈ７，４８不溶性物　融点
　２６０〜２７５°Ｃ実験値　　Ｃ５７，２７、Ｈ５，８３、Ｈ７，７４％ア
ルコール溶解　融点実験値　　Ｃ５４，０７、Ｈ５，５４、ＮＯ，９１、Ｐ
３．４７、Ｓ３．３Ｂ、ＣＬ　１．７３％３．３５

【図面の簡単な説明】

第１図と第２図は実施例１５で得られた生成物の物理的
性質を示す説明図である。代理人　弁理士　砂　川　五　部手続補正書（方式）昭和６２年５月１２日

Claims

【特許請求の範囲】

遊離の形及び塩の形のアルカロイドをアルキル化剤、代
謝拮抗剤及び抗生物質並びにその他の窒素含有化合物の
群からなる制癌剤化合物と反応せしめること、そうして
場合により得られた反応生成物を生理的に許容される酸
との塩に変えることを特徴とする新規制癌剤の製法。