JPH0342279B2 - - Google Patents

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JPH0342279B2
JPH0342279B2 JP61252786A JP25278686A JPH0342279B2 JP H0342279 B2 JPH0342279 B2 JP H0342279B2 JP 61252786 A JP61252786 A JP 61252786A JP 25278686 A JP25278686 A JP 25278686A JP H0342279 B2 JPH0342279 B2 JP H0342279B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/36—Amides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規アルカロイドのトリエチレンチ
オ燐酸アミド誘導体の製法に関する。
新規化合物は、制癌剤、変異原性物質及び有毒
生物防除剤としても使用できる。
遊離塩基の形の特定のアルカロイドのチオ燐酸
エステルは、既に公知である。このの種の公知誘
導体の例は、クサノオウからのチオ燐酸−ジ−
（エチレンイミド）−Ｎ−ベルベリノール−エチル
アミド、チオ燐酸−トリ−（Ｎ−サンギナリノー
ル）−エチルアミド及び縮合イソキノリン系の全
アルカロイドのチオ燐酸アミド誘導体である。
これらの化合物はすべて、制細胞作用を有す
る。しかしこれらは水に極めて難溶性であり、薬
学的に応用するため有機溶剤に溶解しなければな
らないという欠点を有する。これらを溶解するに
は、水1.5部、分子量400のポリエチレングリコー
ル1.5部及びジメチルスルホキシド２部の溶剤混
合物が特に適当であることが実証された。特に、
注射用溶液を調整するため溶剤として水を使用す
ることは、常に同じ目的で有機溶剤を使用するよ
り好ましいことは別としても、特にジメチルスル
ホキシドは毒性を示すので、製薬の目的に使用す
るには適当でない。ところで意外にも、前記有効
成分を生理学的に許容しうる酸で塩に変えると、
該有効成分をその制細胞作用を失なわず、また好
ましくはない副作用を起こさずに、水に易溶性の
形に変えうることが判つた。
更に、ほとんどすべてのアルカロイドは、常用
の制癌剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤等と
反応させると、出発物質より高い治療効果及びそ
れより著しく少ない中毒作用を有する、特定の化
合物になることが判つた。
従つて、本発明の対象は新規制癌性化合物の製
法であつて、場合により自体制癌作用を有してい
てもよいアルカロイドと、好ましくはアルキル化
剤、代謝拮抗剤及び抗生物質並びにその他の窒素
含有有機化合物の群から成る、他の制癌剤と反応
させ、得られた生成物を場合により製薬に使用し
うる塩に変えることにより達成される。その際塩
基としてはチオ燐酸−トリ−（Ｎ−サンギナリノ
ール）−エチルアミド、チオ燐酸−ジ−（エチレン
イミド）−Ｎ−ベルベリノール−エチルアミド及
びクサノオウの縮合イソキノリン系−アルカロイ
ドのＮ，N′，N″−トリエチレンチオ燐酸アミド
誘導体は除外される。
アルカロイド成分としては、コプチジン、ケリ
ドニン、ケレリトリンが特に適当であることが判
明した。
本発明の反応に使用する制癌剤としては、特に
下記のものが該当する； 本発明は、一般式（）； ［式中Ａは次式のケリドニン−、ケレリトリン
−又はコプチジン−残基： を表わし、ｎは１，２又は３の整数である］のア
ルカロイドのトリエチレンチオ燐酸アミド誘導体
又はその薬物学的に認容性の酸との塩を製造する
方法に関し、これは、アルカロイドケリドニン、
ケレリトリン又はコプチジンをトリエチレンチオ
燐酸アミドと反応させ、反応生成物を場合により
塩に変えることを特徴とする。
塩形成は、実際的には、自体充分水溶性であつ
て、従つて充分水溶性の塩を生ずる生理学的に無
害の酸なら何を用いても実施することができる。
経済的理由から、塩酸を使用し、それにより相応
する塩酸塩を生ずるのが有利である。
本発明により得られる新規アルカロイド−トリ
エチレンチオ燐酸アミド−塩は、制細胞作用及び
従つて薬理作用の点で対応する塩基とは異なるこ
とがない。しかし、本発明による化合物は、その
著しく良好な水溶性に基づき容易かつ正確に計量
でき、従来必ず使用された有機溶剤に基づく有害
な副作用を生じない。
本発明方法は、アルカロイド塩を制細胞剤と、
好ましくは溶剤又は溶剤混合物中で、高めた温度
で反応させることによつて実施する。しかし、ま
ずアルカロイド塩基をトリエチレンチオ燐酸アミ
ドと反応させ、その後反応生成物を塩に変えるこ
ともできる。制細飽剤とアルカロイドとの化合物
を有機溶剤中でその都度所望の酸と反応させるの
が有利であり、その際造塩後、その都度の塩を沈
殿させるか、又は水或いは酸水溶液と振盪するこ
とによつて水溶液中に抽出することが出来る。
次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、
本発明はこれに限定されるものではない。
例 １ 160mg（0.453mモル）のケリドニン（２−メチ
ル−3′−ヒドロキシ−７，８，6′，7′−ビス−メ
チレンジオキシ−１，２，３，４，3′，4′−ヘキ
サヒドロ−（ナフト−1′，2′；３，４−イソキノ
リン））（融点135℃）と120mg（0.634mモル）の
トリエチレンチオ燐酸アミド（以下単にチオ燐酸
アミドと略称する）とを65mlのベンゾール中に溶
かし、この溶液を還流冷却器を付したコルベン中
で２時間還流する。得られた混合物を活性炭で脱
色し溶剤を除去する。乾燥残渣を注意深くエーテ
ルで洗い、未反応の原料を除去する。黄色結晶物
として500mgのチオ燐酸トリ−（Ｎ−ケリドニー
ル）−エチルアミドがえられる。収率17.86重量％
（対理論値）融点は121〜123℃。
（３モルのケリドニン＋１モルのチオ燐酸アミ
ド） 分析値 C66H75N6O18PSとして 計算値 S2.45，P2.37，N6.44，H5.79，C60.82
％ 実験値 C61.14，61.32；H5.76，5.77；N5.94，
5.83；S2.39，1.89；P2.40，2.29％ 例 ２ 950mg（2.6mモル）のケレリトリンと120mg
（0.634mモル）のチオ燐酸アミドとを50mlのクロ
ロホルム中に溶かし、この溶液を還流冷却器を付
したコルベン中で２時間煮沸する。得られた混合
物を活性炭で脱色し溶剤をとばす。乾燥残渣を注
意深くエーテルで洗い、未反応の原料を除去す
る。300mgのチオ燐酸−トリ−（Ｎ−ケレリトノー
ル）−エチルアミドが褐色の固体としてえられる。
収率理論値にに対し28.04重量％、融点は65〜75
℃。
３モルのケレリトリン＋１モルのチオ燐酸アミ
ド 分析値 C66H69N6O15PSとして 計算値 C64.48，H5.40，N6.54，P2.41，S2.49
％ 実験値 C64.92，65.17；H5.37，5.35；N6.22，
5.69；P2.37，2.49；S2.35，2.10％ エーテル中再結晶。融点75〜79（３：１） 実験値 C62.69；N5.37，N6.55 例 ３ 50mg（0.15mモル）のコプチジンと90mg
（0.48mモル）のチオ燐酸アミドとを70mlの無水
ジオキサン中で還流冷却器を付したコルベン中で
２時間煮沸した。得られた混合物を活性炭で脱色
し、溶剤を10mmＨｇの真空中でとばす。乾燥残渣
をエーテルとクロロホルムとで洗い27mgのチオ燐
酸−ジ−（エチレンイミド）−Ｎ−ベルベリノール
−エチルアミドが黄白色の結晶形で得られる。収
率理論値に対し22.5％ 分析値 C25H27N6O5PSとして 計算値 C57.02，H5.16，N10.64，P5.88，S6.08
％ 実験値 C56.98，H5.11，N10.37，P5.64，S6.00
％ 例 ４ 14mg（0.041Mmol）コプチジン（融点300℃）
及び45mg（0.237Mmol）チオ燐酸トリエチレン
イミドとを５mlのベンゾール中で２時間煮沸す
る。得られた混合物を活性炭で脱色し溶剤をとば
す。残渣をエーテルで洗う。12mgのチオ燐酸−ジ
−（エチレンイミド）−Ｎ−コプチジンエチレンイ
ミドが淡灰色生成物として得られる。融点44〜45
℃ コプチジン：チオホスホル酸トリエチレンイミド
＝１：１ 分析値 C25H27N4PO5Sとして 計算値 C57.02，H5.16，N10.64，P5.88，S6.08 実験値 C55.94，H5.12，N11.10，P5.89，S6.10

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中Ａは次式のケリドニン−、ケレリトリン
    −又はコプチジン−残基： を表わし、ｎは１，２又は３の整数である］のア
    ルカロイドのトリエチレンチオ燐酸アミド誘導体
    又はその薬物学的に認容性の酸との塩を製造する
    ため、アルカロイドケリドニン、ケレリトリン又
    はコプチジンをトリエチレンチオ燐酸アミドと反
    応させ、反応生成物を場合により塩に変じること
    を特徴とする、アルカロイドのトリエチレンチオ
    燐酸アミド誘導体の製法。
JP61252786A 1976-06-28 1986-10-23 アルカロイドのトリエチレンチオ燐酸アミドの製法 Granted JPS63183540A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT4728/76 1976-06-28
AT472876A AT377988B (de) 1976-06-28 1976-06-28 Verfahren zur herstellung von neuen phosphorderivaten von alkaloiden

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Publication Number Publication Date
JPS63183540A JPS63183540A (ja) 1988-07-28
JPH0342279B2 true JPH0342279B2 (ja) 1991-06-26

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7642577A Granted JPS5341415A (en) 1976-06-28 1977-06-27 Preparation of novel antitumor agent
JP61252786A Granted JPS63183540A (ja) 1976-06-28 1986-10-23 アルカロイドのトリエチレンチオ燐酸アミドの製法

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JP7642577A Granted JPS5341415A (en) 1976-06-28 1977-06-27 Preparation of novel antitumor agent

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JP (2) JPS5341415A (ja)
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DK (1) DK283377A (ja)
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JPS5341415A (en) 1978-04-14
JPS6222995B2 (ja) 1987-05-20
DK283377A (da) 1977-12-29
AT377988B (de) 1985-05-28
JPS63183540A (ja) 1988-07-28
ATA472876A (de) 1984-10-15
FR2366020A1 (fr) 1978-04-28

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